Таблетка замедленного высвобождения сенсибилизатора к инсулину и других антидиабетических агентов

011633 Данное изобретение относится к новой композиции в форме таблетки, в особенности к композиции с замедленным высвобождением, и к ее применению в медицине, особенно к применению для лечения сахарного диабета, предпочтительно диабета типа 2, и состояний, связанных с сахарным диабетом. Антигипергликемические агенты, ингибирующие альфа-глюкозидазу (или ингибиторы альфа-глюкозидазы), и бигуанидные антигипергликемические агенты (или бигуаниды) обычно используются при лечении диабета типа 2. Акарбоза, воглибоза, эмиглитат и миглитол являются примерами ингибиторов альфа-глюкозидазы. 1,1-Диметилбигуанидин (или метформин) является конкретным примером бигуанида. Стимуляторы секреции инсулина представляют собой соединения, которые активизируют повышенную секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Хорошо известными примерами стимуляторов секреции инсулина являются сульфонилмочевины. Сульфонилмочевины действуют как гипогликемические агенты и применяются при лечении диабета типа 2. Примеры сульфонилмочевин включают глибенкламид (или глибурид), глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид и толбутамид. Европейская патентная заявка,публикации 0306228, относится к некоторым производным тиазолидиндиона, раскрытым как обладающие антигипергликемической и гиполипидемической активностью. Один конкретный тиазолидиндион, раскрытый в ЕР 0306228, представляет собой 5-[4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (далее здесь упоминается как "соединение (I)"). WO 94/05659 раскрывает некоторые соли соединения (I), включая малеат, приведенный в примере 1 указанного документа. Соединение (I) является примером агента, относящегося к классу антигипергликемических агентов,известных как "сенсибилизаторы к инсулину". В особенности, соединение (I) представляет собой тиазолидиндионовый сенсибилизатор к инсулину. Европейские патентные заявки спубликаций 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663,0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; международные патентные заявки,публикаций 92/18501, 93/02079, 93/22445, и патенты США,5104888 и 5478852,также раскрывают некоторые тиазолидиндионовые сенсибилизаторы к инсулину. Другими видами соединений, обычно распознаваемых как обладающие сенсибилизирующей к инсулину активностью, являются типичные примеры соединений, раскрытых в международных патентных заявках, опубликованных подWO 93/21166 и WO 94/01420. Данные соединения упоминаются здесь как "ациклические сенсибилизаторы к инсулину". Другие примеры ациклических сенсибилизаторов к инсулину раскрыты в патенте США 5232945 и в международных патентных заявках, опубликованных подWO 92/03425, WO 91/19702. Примеры других сенсибилизаторов к инсулину раскрыты в европейской патентной заявке,публикации 0533933, патентной заявке Японии,публикации 05271204, и патенте США,5264451. Вышеупомянутые публикации включены в данном описании в качестве ссылок. В настоящее время показано, что некоторые фармацевтические композиции с модифицированным высвобождением создают возможность для введения разовой дневной дозы соединения (I) и другого антидиабетического агента, такого как ингибитор альфа-глюкозидазы, бигуанид или стимулятор секреции инсулина, с целью обеспечения выгодной доставки лекарственного препарата для поддержания эффективного гликемического контроля при отсутствии неблагоприятных побочных эффектов. Таким образом,считается, что модифицированное высвобождение особенно может применяться для доставки сенсибилизаторов к инсулину в сочетании с другими антидиабетическими агентами, предназначенными для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа 2 и состояний, связанных с сахарным диабетом. Соответственно, данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, подходящую для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа 2, и состояний, связанных с сахарным диабетом, у млекопитающего, такого как человек, причем данная композиция включает: сенсибилизатор к инсулину,такой как соединение (I), и другой антидиабетический агент, такой как ингибитор альфа-глюкозидазы,бигуанид или стимулятор секреции инсулина, и фармацевтически приемлемый носитель, где композиция составлена так, чтобы обеспечить модифицированное высвобождение по меньшей мере одного: или сенсибилизатора к инсулину, или другого антидиабетического агента. В другом аспекте данное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию с модифицированным высвобождением, подходящую для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа 2, и состояний, связанных с сахарным диабетом, у млекопитающего, такого как человек, причем данная композиция включает сенсибилизатор к инсулину, такой как соединение (I), и другой антидиабетический агент,такой как ингибитор альфа-глюкозидазы, бигуанид или стимулятор секреции инсулина, и фармацевтически приемлемый носитель, где носитель составлен так, чтобы обеспечить модифицированное высвобождение по меньшей мере одного: или сенсибилизатора к инсулину, или другого антидиабетического агента. Подходящим является, если высвобождение как сенсибилизатора к инсулину, так и другого антидиабетического агента является модифицированным. Однако предусматривается, что модифицированным является только высвобождение сенсибилизатора к инсулину. Также предусматривается, что модифицированным является высвобождение только другого антидиабетического агента. Остающийся активный агент, несомненно, будет являться предметом немодифицированного высвобождения.-1 011633 Подходящим образом, модифицированное высвобождение является отсроченным, пульсирующим или замедленным высвобождением. В одном аспекте модифицированное высвобождение представляет собой отсроченное высвобождение. Отсроченное высвобождение обычно достигается в результате применения устойчивого в желудке состава, такого как энтеральный состав, такой как таблетка, покрытая полимером, устойчивым в желудке,например Eudragit L100-55. Другие устойчивые в желудке полимеры включают метакрилаты, ацетат фталат целлюлозы, ацетат фталат поливинила, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, особенно Aquateric,Sureteric, HPMCP-HP-55S. Энтеральная покрытая таблетка может представлять собой однослойную таблетку, где активные агенты смешивают перед прессованием в таблеточную форму, или многослойную таблетку, такую как двух- или трехслойная таблетка, где каждый активный агент присутствует в отдельном слое в прессованной таблеточной форме. Отдельные слои таблетки могут быть скомпонованы так, как требуется для обеспечения модифицированного или немодифицированного высвобождения каждого активного агента. В дальнейшем аспекте модифицированное высвобождение представляет собой замедленное высвобождение, например обеспечивающее эффективное высвобождение активных агентов в течение периода времени до 26 ч, обычно в интервале от 4 до 24 ч. Замедленное высвобождение обычно обеспечивается путем применения матрицы для замедленного высвобождения, обычно в форме таблетки, такой как дезинтегрирующая, недезинтегрирующая или размываемая матрица. Замедленное высвобождение, соответственно, получают путем применения таблеточного состава с недезинтегрирующей матрицей, например путем включения Eudragit RS в таблетку. Альтернативно, таблеточные составы с недезинтегрирующей матрицей получают путем включения в таблетку метакрилатов, ацетатцеллюлоз, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, особенно Eudragit L и RL, Carbopol 971P,HPMCP-HP-55S. Кроме того, замедленное высвобождение получают путем применения таблеточного состава с дезинтегрирующей матрицей, например путем включения в таблетку метакрилатов, метилцеллюлозы, особенно Eudragit L, Methocel K4M. Замедленное высвобождение может быть также достигнуто путем применения таблетки, покрытой полупроницаемой мембраной, например путем нанесения на таблетку метакрилатов, этилцеллюлозы,ацетатцеллюлозы, особенно Eudragit RS, Surelease. Замедленное высвобождение может быть также достигнуто путем применения многослойной таблетки, где каждый активный ингредиент включен вместе с другими слоями или как отдельный слой, например, в виде матричной таблетки, обеспечивая дополнительный контроль за замедленным высвобождением одного или обоих активных агентов. В следующем аспекте модифицированное высвобождение представляет собой пульсирующее высвобождение, например, обеспечивая до 4, например 2, импульсов активного агента в течение 24 ч. Одной из форм пульсирующего высвобождения является сочетание немодифицированного высвобождения активного агента и отсроченного высвобождения. Подходящее модифицированное высвобождение включает контролируемое высвобождение. Композиция данного изобретения также предусматривает сочетание пульсирующего, отсроченного и/или замедленного высвобождения для каждого активного агента, посредством чего становится возможным,например, высвобождение реагентов в разное время. Например, если композиция включает сенсибилизатор к инсулину и бигуанид, такой как метформин, композиция может быть скомпонована так, чтобы высвобождение метформина происходило в течение ночи. Подходящим ингибитором альфа-глюкозидазы является акарбоза. Другими подходящими ингибиторами альфа-глюкозидазы являются эмиглитат и миглитол. Другим подходящим ингибитором альфа-глюкозидазы является воглибоза. Подходящие бигуаниды включают метформин, буформин или фенформин, особенно метформин. Подходящие стимуляторы секреции инсулина включают сульфонилмочевины. Подходящие сульфонилмочевины включают глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид и толбутамид. Другие сульфонилмочевины включают ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глиборнурид, глихидон, глисентид, глизоламид, глизоксепид, гликлопиамид и глициламид. Также включена сульфонилмочевина глипентид. Другие подходящие стимуляторы секреции инсулина включают репаглинид. Дополнительным стимулятором секреции инсулина является натеглинид. Предпочтительным тиазолидиндионовым сенсибилизатором к инсулину является соединение (I). Другие подходящие тиазолидиндионовые сенсибилизаторы к инсулину включают (+)-5-4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2 Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион(или троглитазон), 5-[4-[(1-метилциклогексил)метокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или циглитазон), 5[4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон) или 5-[(2-бензил-2,3 дигидробензопиран)-5-илметил]тиазолидин-2,4-дион (или энглитазон). Особым тиазолидиндионовым сенсибилизатором к инсулину является 5-[4-[2-(5-этилпиридин-2-2 011633 ил)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон). Особым тиазолидиндионовым сенсибилизатором к инсулину является (+)-5-4-[(3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2 Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]метил]-2,4-тиазолидиндион (или троглитазон). Подходящие дозировки, предпочтительно разовые дозировки, сенсибилизатора к инсулину и другого антидиабетического агента, такого как ингибитор альфа-глюкозидазы, бигуанид или стимулятор секреции инсулина, включают известные допустимые дозы данных соединений, как описывается или упоминается в справочниках, таких как British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (например,см. 31 ое издание, стр. 341 и страницы, которые цитируются здесь), или в упомянутых выше публикациях. Дозировки каждого конкретного активного агента в любой данной композиции могут по потребности варьировать в пределах интервала доз, который, как известно, является необходимым в отношении принятых дозировочных режимов данного соединения. При необходимости дозировки каждого активного ингредиента могут быть также подобраны так, чтобы учитывались благоприятные эффекты, достигающиеся в результате объединения агентов, как указано здесь. В одном особом аспекте композиция включает от 2 до 12 мг соединения (I). Подходящая композиция включает 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг соединения (I). В особенности, композиция включает от 2 до 4, от 4 до 8 или от 8 до 12 мг соединения (I). В особенности, композиция включает от 2 до 4 мг соединения (I). В особенности, композиция включает от 4 до 8 мг соединения (I). В особенности, композиция включает от 8 до 12 мг соединения (I). Предпочтительно композиция включает 2 мг соединения (I). Предпочтительно композиция включает 4 мг соединения (I). Предпочтительно композиция включает 8 мг соединения (I). Подходящие разовые дозы других сенсибилизаторов к инсулину включают от 100 до 800 мг троглитазона, например 200, 400, 600 или 800 мг, или от 5 до 50 мг, включая от 10 до 40 мг, пиоглитазона, например 20, 30 или 40 мг, включая также 15, 30 и 45 мг пиоглитазона. Как указано выше, разовые дозы дополнительных антидиабетических агентов, включая ингибитор альфа-глюкозидазы, бигуанид и стимулятор секреции инсулина, включают дозы, указанные в справочниках, упомянутых здесь, и включают дозы, приведенные ниже. Для ингибитора альфа-глюкозидазы подходящее количество акарбозы находится в интервале от 25 до 600 мг, включая интервал от 50 до 600 мг, например 100 или 200 мг. Для бигуанида подходящая доза метформина составляет от 100 до 3000 мг, например 250, 500, 850 или 1000 мг. Для стимулятора секреции инсулина подходящее количество глибенкламида находится в интервале от 2,5 до 20 мг, например 10 или 20 мг; подходящее количество глипизида находится в интервале от 2,5 до 40 мг; подходящее количество гликлазида находится в интервале от 40 до 320 мг; подходящее количество толазамида находится в интервале от 100 до 1000 мг; подходящее количество толбутамида находится в интервале от 1000 до 3000 мг; подходящее количество хлорпропамида находится в интервале от 100 до 500 мг; и подходящее количество глихидона находится в интервале от 15 до 180 мг. А также подходящее количество глимепирида составляет от 1 до 6 мг и подходящее количество глипентида составляет от 2,5 до 20 мг. Подходящее количество репаглинида находится в интервале от 0,5 до 20 мг, например 16 мг. А также подходящее количество натеглинида составляет от 90 до 360 мг, например 270 мг. Соединения, упомянутые в данном документе, особенно тиазолидиндионы, такие как соединение(I), могут существовать в одной из нескольких таутомерных форм, все они охватываются данным изобретением как индивидуальные таутомерные формы или их смеси. Соединения, упомянутые в данном документе, могут содержать один или несколько хиральных атомов углерода и, следовательно, могут существовать в двух или более стереоизомерных формах, все они охватываются данным изобретением как индивидуальные изомеры или смеси изомеров, включая рацематы. Следует понимать, что сенсибилизатор к инсулину, такой как соединение (I), и другой антидиабетический агент находятся в фармацевтически приемлемой форме, включая фармацевтически приемлемые производные, такие как их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и сольваты, соответствующей подходящему выбранному фармацевтически активному агенту. В некоторых случаях в данном описании названия, использующиеся для антидиабетического агента, могут относиться к конкретной фармацевтической форме подходящего активного агента. Следует понимать, что все фармацевтически приемлемые формы активных агентов сами по себе охватываются данным изобретением. Подходящие фармацевтически приемлемые формы сенсибилизатора к инсулину и другого антидиабетического агента зависят от конкретного используемого агента, но включенными являются известные фармацевтически приемлемые формы выбранного конкретного агента. Такие производные или ссылки на них можно обнаружить в стандартных справочниках, таких как British and US Pharmacopoeias, Remington's-3 011633 публикациях. Например, одной из форм метформина является гидрохлорид метформина, одной из форм репаглинида является соль бензойной кислоты и одной из форм толбутамида является натриевая соль. Подходящие фармацевтически приемлемые формы соединения (I) включают формы, описанные в ЕР 0306228 и WO 94/05659, особенно фармацевтически приемлемые солевые или сольватные формы. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солевой формой соединения (I) является малеат. Предпочтительной фармацевтически приемлемой сольватной формой соединения (I) является гидрат. Предпочтительной формой пиоглитазона является такая, как соль хлористо-водородной кислоты. Выбранный антигипергликемический агент, стимулятор секреции инсулина или ингибитор альфаглюкозидазы, получают в соответствии с известными методами, такие методы или ссылки на них можно найти в стандартных справочниках, таких как British and US Pharmacopoeias, Remington's PharmaceuticalSciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (например, см. 31 ое издание, стр. 341 и страницы, которые цитируются здесь), или в упомянутых выше публикациях. Соединение (I) или его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтически приемлемый сольват могут быть получены с помощью известных методов, например раскрытых в ЕР 0306228 и WO 94/05659. Описания ЕР 0306228 и WO 94/05659 включены в данное описание в качестве ссылки. В данном описании термин "состояния, связанные с диабетом" включает состояния, связанные с преддиабетическим статусом, состояния, связанные непосредственно с сахарным диабетом и с осложнениями, связанными с сахарным диабетом. В данном документе термин "состояния, связанные с преддиабетическим статусом" включает такие состояния, как устойчивость к инсулину, включая наследственную устойчивость к инсулину, пониженная толерантность к глюкозе и гиперинсулинемия."Состояния, связанные непосредственно с сахарным диабетом" включают гипергликемию, устойчивость к инсулину, включая приобретенную устойчивость к инсулину, и ожирение. Другие состояния,связанные непосредственно с сахарным диабетом, включают гипертензию и сердечно-сосудистое заболевание, особенно атеросклероз, и состояния, связанные с устойчивостью к инсулину. Состояния, связанные с устойчивостью к инсулину, включают синдром поликистоза яичников и стероидиндуцированную устойчивость к инсулину, а также диабет беременных."Осложнения, связанные с сахарным диабетом" включают почечную болезнь, особенно почечную болезнь, связанную с диабетом типа 2, невропатию и ретинопатию. Почечные заболевания, связанные с диабетом типа 2, включают нефропатию, гломерулонефрит,клубочковый склероз, нефротический синдром, гипертонический нефросклероз и конечную стадию почечной болезни. В данном описании термин "фармацевтически приемлемый" охватывает применение как на человеке, так и в ветеринарии: например, термин "фармацевтически приемлемый" охватывает соединение, приемлемое в ветеринарии. Для избежания неопределенности, если не определено иначе, когда в данном описании делают ссылку на скалярные количества, включая мг количества, активного соединения, такого как соединение(I), в фармацевтически приемлемой форме, то упоминаемое скалярное количество относится к самому активному соединению: например 2 мг соединения (I) в виде малеатной соли означает такое количество малеатной соли, которое предоставляет 2 мг соединения (I). Сахарный диабет предпочтительно представляет собой диабет типа 2. Гликемический контроль может быть охарактеризован с помощью традиционных методов, например путем измерения обычно используемого индекса гликемического контроля, такого как уровень глюкозы в плазме на голодный желудок или гликозилированного гемоглобина (Hb Alc). Такие индексы определяют с помощью стандартной методологии, например, описанной в Tuescher A., Richterich, P., Schweiz. med.Measurements", Clinical Products 1988. В предпочтительном аспекте дозировочный уровень каждого активного агента при применении в соответствии со способом лечения согласно данному изобретению будет меньше, чем тот, который требовался бы, исходя из чистого аддитивного эффекта при гликемическом контроле. Существует также свидетельство того, что способ лечения согласно данному изобретению будет влиять на улучшение, связанное с немодифицированным высвобождением индивидуальных агентов,уровней конечных продуктов повышенного гликозилирования (AGEs), лептина и сывороточных липидов, включая общий холестерин, HDL-холестерин, LDL-холестерин, включая улучшение их соотношения, особенно улучшение уровней сывороточных липидов, включая общий холестерин, HDL-холестерин,LDL-холестерин, включая улучшение их соотношения. Обычно композиции применяют для перорального введения. Однако они могут применяться для других способов введения, например парентерального введения, подъязычного или чрескожного введения. В следующем аспекте данное изобретение также предоставляет способ получения фармацевтической композиции, подходящей для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа 2, и состояний,связанных с сахарным диабетом, у млекопитающих, таких как человек, данная композиция включает сенсибилизатор к инсулину, такой как соединение (I), и другой антидиабетический агент, такой как ин-4 011633 гибитор альфа-глюкозидазы, бигуанид или стимулятор секреции инсулина, и фармацевтически приемлемый носитель для них, данный способ включает получение состава, в который входят сенсибилизатор к инсулину, другой антидиабетический агент и фармацевтически приемлемый носитель, таким образом,что создается возможность для модифицированного высвобождения по меньшей мере одного из: или сенсибилизатора к инсулину, или другого антидиабетического агента. В следующем аспекте изобретение предоставляет способ получения фармацевтической композиции с модифицированным высвобождением, подходящей для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа 2, и состояний, связанных с сахарным диабетом, у млекопитающих, таких как человек, причем данная композиция включает сенсибилизатор к инсулину, такой как соединение (I), и другой антидиабетический агент, такой как ингибитор альфа-глюкозидазы, бигуанид или стимулятор секреции инсулина, и фармацевтически приемлемый носитель для них, где данный способ включает получение состава, в который входят сенсибилизатор к инсулину, другой антидиабетический агент и фармацевтически приемлемый носитель, таким образом, что создается возможность для модифицированного высвобождения по меньшей мере одного из: или сенсибилизатора к инсулину, или другого антидиабетического агента. Композиции, обеспечивающие модифицированное высвобождение активных агентов, получают согласно соответствующим требуемым методам, например методам, раскрытым в Sustained and ControlledDavis and C.G. Wilson, a также со ссылкой на такие публикации, как British and US Pharmacopoeias,Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London,The Pharmaceutical Press) (например, см. 31 ое издание, стр. 341 и страницы, которые цитируются здесь) иHarry's Cosmeticology (Leonard Hill Books). Предпочтительно композиции представлены в дозированной лекарственной форме. Дозированные лекарственные формы могут быть представлены в виде таблетки или капсулы и при необходимости могут содержать традиционные эксципиенты, такие как связующие агенты, наполнители, смазывающие,улучшающие скольжение, дезинтегрирующие и увлажняющие агенты. Примеры связывающих агентов включают гуммиарабик, альгиновую кислоту, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, декстраты, декстрин, декстрозу,этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, гуаровую смолу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, силикат магния алюминия, мальтодекстрин, метилцеллюлозу, полиметакрилаты, поливинилпирролидон, прежелатинизированный крахмал, альгинат натрия, сорбит, крахмал, сироп, трагакант. Примеры наполнителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, сульфат кальция, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, прессуемый сахар, кондитерский сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, дигидрат двухосновного фосфата кальция, двухосновный фосфат кальция, фруктозу, пальмитостеарат глицерина, глицин, гидрированное растительное масло типа 1, каолин, лактозу, маисовый крахмал, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрин, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, полиметакрилаты, хлорид калия, порошкообразную целлюлозу, прежелатинизированный крахмал, хлорид натрия, сорбит, крахмал, сахарозу, сахарные шарики, тальк, трехосновный фосфат кальция, ксилит. Примеры смазывающих агентов включают стеарат кальция, моностеарат глицерина, пальмитостеарат глицерина, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу, бензоат натрия, хлорид натрия, лаурилсульфат натрия, стеариновую кислоту, стеарилфумарат натрия, тальк, стеарат цинка. Примеры агентов, улучшающих скольжение, включают коллоидный диоксид кремния, порошкообразную целлюлозу, трисиликат магния, диоксид кремния, тальк. Примеры дезинтегрирующих агентов включают альгиновую кислоту, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, коллоидный диоксид кремния, натриевую соль кроскармеллозы, кросповидон, гуаровую смолу, силикат магния алюминия, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полакрилин калия, прежелатинизированный крахмал, альгинат натрия, лаурилсульфат натрия, натриевую соль гликолят крахмала. Примером фармацевтически приемлемого увлажняющего агента является лаурилсульфат натрия. Как требуется, твердые композиции для перорального применения могут быть получены с помощью традиционных методов смешивания, наполнения или таблетирования. Повторяющиеся операции смешивания могут использоваться для распределения активного агента по всему объему композиций,содержащих большие количества наполнителей. Такие операции, конечно, являются общепринятыми в данной области. Таблетки могут быть покрыты в соответствии с методами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике. При желании, композиции могут находиться в упакованном виде и сопровождаться написанными или напечатанными инструкциями к применению. Предполагается, что композиции данного изобретения в вышеуказанных интервалах дозировок не оказывают неблагоприятных токсикологических эффектов.-5 011633 Примеры, включающие сенсибилизатор к инсулину и бигуанид Пример 1. Композиция с отсроченным высвобождением. Отсроченное высвобождение достигают путем покрытия устойчивым в желудке полимером,Eudragit L100-55, однослойных или двухслойных таблеток, включающих 4 или 8 мг соединения (I) в виде чистого свободного основания (pfb) и 500, предпочтительно, или 1000, или 1500 мг метформина HCl. Энтеральное покрытие состоит из Пример 2. Замедленное высвобождение путем применения полупроницаемой мембраны. Полупроницаемая мембрана состоит из Данную мембрану наносят на однослойные или двухслойные таблетки, каждая из которых включает 4 или 8 мг соединения (I) и 500, предпочтительно, или 1000, или 1500 мг метформина HCl. Пример 3. Замедленное высвобождение путем применения таблетки с недезинтегрирующей матрицей. Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси:(b) Двухслойная таблетка для обеспечения замедленного высвобождения соединения (I) и немедленного (т.е. немодифицированного) высвобождения метформина HCl. Пример 4. Замедленное высвобождение путем применения матричной таблетки со смесью Eudragit. Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси: Пример 5. Замедленное высвобождение путем применения таблетки с дезинтегрирующей матрицей. Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси в виде однослойной таблетки: Пример 6. Замедленное высвобождение путем применения матричной таблетки со смесью Carbopol. Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси в виде однослойной или двухслойной таблетки: Отсроченное высвобождение может быть достигнуто путем покрытия гранулированного содержимого Eudragit L100-55, устойчивым в желудке полимером, как указано в примере 1. Примеры, включающие сенсибилизатор к инсулину и стимулятор секреции инсулина Пример 1. Композиция с отсроченным высвобождением. Отсроченное высвобождение достигают путем покрытия устойчивым в желудке полимером,Eudragit L100-55, однослойных или двухслойных таблеток, включающих 4 или 8 мг соединения (I) в виде чистого свободного основания (pfb) и 2,5, 10 или 20 мг глибенкламида.-7 011633 Энтеральное покрытие состоит из Пример 2. Замедленное высвобождение путем применения матричной таблетки (однослойной). Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси в виде однослойной таблетки: Пример 3. Замедленное высвобождение и немодифицированное высвобождение путем применения матричной таблетки (двухслойной). Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси в виде двухслойной таблетки для обеспечения замедленного высвобождения соединения (I) и немедленного (т.е. немодифицированного) высвобождения глибенкламида: Пример 4. Замедленное высвобождение путем применения полупроницаемой мембраны. Полупроницаемая мембрана состоит из Данную мембрану наносят на однослойные или многослойные таблетки, каждая из которых включает 4 или 8 мг соединения (I) и 2,5, 10 (предпочтительно) или 20 мг глибенкламида. Пример 5. Замедленное высвобождение путем применения матричной таблетки со смесью Eudragit. Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси: Пример 6. Замедленное высвобождение путем применения матричной таблетки со смесью Carbopol. Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси в виде однослойной или двухслойной таблетки: Отсроченное высвобождение может быть достигнуто путем покрытия гранулированного содержимого Eudragit L100-55, устойчивым в желудке полимером, как указано в примере 1. Примеры, включающие сенсибилизатор к инсулину и ингибитор альфа-глюкозидазы Пример 1. Композиция с отсроченным высвобождением. Отсроченное высвобождение достигают путем покрытия устойчивым в желудке полимером,Eudragit L100-55, однослойных или двухслойных таблеток, включающих 4 или 8 мг соединения (I) в виде чистого свободного основания (pfb) и 100 мг акарбозы. Энтеральное покрытие состоит из-9 011633 Пример 2. Замедленное высвобождение путем применения матричной таблетки. Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси:(b) двухслойная таблетка для обеспечения замедленного высвобождения соединения (I) и немодифицированного (т.е. немедленного) высвобождения акарбозы: Пример 3. Замедленное высвобождение путем применения полупроницаемой мембраны. Полупроницаемая мембрана состоит из Данную мембрану наносят на однослойные или многослойные таблетки, каждая из которых включает 4 или 8 мг соединения (I) (pfb) и 100 мг акарбозы. Пример 4. Замедленное высвобождение путем применения матричной таблетки со смесью Eudragit. Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси: Пример 5. Замедленное высвобождение путем применения таблетки с дезинтегрирующей матрицей. Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси в виде однослойной таблетки: Пример 6. Замедленное высвобождение путем применения матричной таблетки со смесью Carbopol. Матричную таблетку получают путем таблетирования следующей смеси в виде однослойной или двухслойной таблетки: Отсроченное высвобождение может быть достигнуто путем покрытия гранулированного содержимого Eudragit L100-55 устойчивым в желудке полимером, как указано в примере 1.- 11011633 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Таблетка замедленного высвобождения, включающая композицию, содержащую от 2 до 12 мг 5[4-[2-(N-метил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-диона, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, от 100 до 3000 мг метформина, необязательно в форме его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый для него носитель, где замедленное высвобождение обеспечивается матрицей, выбранной из дезинтегрирующей, недезинтегрирующей или размываемой матрицы. 2. Таблетка замедленного высвобождения по п.1, включающая дезинтегрирующую матрицу. 3. Таблетка замедленного высвобождения по п.2, где дезинтегрирующая матрица образуется путем включения в таблетку метакрилатов или метилцеллюлозы. 4. Таблетка замедленного высвобождения по п.3, где дезинтегрирующая матрица образуется путем включения в таблетку Eudragit L или Methocel K4M. 5. Таблетка замедленного высвобождения по п.1, включающая недезинтегрирующую матрицу. 6. Таблетка замедленного высвобождения по п.5, где недезинтегрирующая матрица образуется путем включения в таблетку метакрилатов, ацетатцеллюлоз, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. 7. Таблетка замедленного высвобождения по п.6, где недезинтегрирующая матрица образуется путем включения в таблетку Eudragit L и RL, Carbopol 971P или HPMCP-HP-55S. 8. Таблетка замедленного высвобождения по любому из предшествующих пунктов, где таблетка представляет собой многослойную таблетку. 9. Таблетка замедленного высвобождения по п.8, где оба активных агента объединены или каждый из них представлен в виде отдельного слоя. 10. Таблетка замедленного высвобождения по любому из предшествующих пунктов, где 5-[4-[2-(Nметил-N-(2-пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион представлен в форме малеатной соли.