Композиция и лекарственное средство для лечения респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и/или хронических обструктивных заболеваний легких и способ получения лекарственного средства

008981 Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к новой комбинации глюкокортикоида, а именно, этабоната лотепреднола, и ингибитора фосфодиэстеразы-4 (ингибитора PDE-4), а именно, гидроксииндольного производного N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамида, для одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении респираторных заболеваний,аллергических заболеваний, астмы и хронических обструктивных заболеваний легких (COPD). Предшествующий уровень техники В основе аллергических заболеваний и хронических обструктивных заболеваний легких (COPD) лежат воспалительные процессы, характеризующиеся повышенным числом воспалительных клеток и повышенным выходом или секрецией медиаторов воспаления. Исследования, проведенные в последние 20 лет, показали, что воспаление дыхательных путей занимает центральное место в дисфункции дыхания при астме и COPD. Сравнимые изменения наблюдали при аллергических воспалениях носа и глаз. Как правило, происходит инфильтрация в слизистую оболочку большого числа клеток, включая мастоциты,эозинофилы и лимфоциты. Данные клетки выделяют ряд медиаторов, включая, в частности, интерлейкин-4 (ИЛ-4), GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) и фактор некроза опухолей(TNF-), которые в конечном счете обусловливают воспаления и симптомы аллергических заболеваний и COPD. В настоящее время аналогичным подходом, основанным на противовоспалительной терапии, руководствуются при всех аллергических заболеваниях. Патология данных заболеваний показала, что воспалительный процесс в слизистой оболочке пациентов в основном определяет проявление симптомов. Из противовоспалительных соединений, имеющихся в настоящее время для лечения астмы, ринита или конъюнктивита, наиболее эффективными являются глюкокортикоиды. Для лечения можно использовать все глюкокортикоиды. Предпочтительно использование так называемых мягких стероидов. Примерами являются беклометазон, (9-хлор-11,17,21-тригидрокси-16-метил-1,4 прегнадиен-3,20-дион), в частности, беклометазон дипропионат, будесонид (16,17-бутилидендиокси 11,21-дигидрокси-1,4-прегнадиен-3,20-дион), циклесонид (см., например, заявку WO 98/52542 и приведенную в ней литературу), флутиказон (S-(фторметил)-6,9-дифтор-11-карботиоат), в частности, флутиказон пропионат, мометазон (9,21-дихлор-11,17-дигидрокси-16-метил-1,4-прегнадиен-3,20-дион), в частности, мометазон фуроат и лотепреднол, в частности лотепреднол этабонат (хлорметил-17 а[(этоксикарбонил)окси]-11-гидрокси-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карбоксилат). Получение лотепреднола и лотепреднола этабоната описано, например, в немецком патенте DE 3126732, соответствующем патенте США 4996335 и соответствующем японском патенте JP-89011037. Другие мягкие стероиды описаны, например, в немецком патенте DE 3786174, соответствующем патенте ЕР 0334853 и соответствующем патенте США 4710495. Предпочтительно использовать активные ингредиенты, которые можно применять наружно посредством ингаляционного, интраназального или внутриглазного введения. Основываясь на успешном применении ингаляционных глюкокортикоидов для лечения и профилактики респираторных воспалений и постоянного повреждения легких у больных астмой, данный терапевтический подход был использован также в отношении пациентов с COPD, несмотря на отсутствие данных, которые могли бы однозначно показать долгосрочную эффективность данных активных ингредиентов у пациентов с COPD (см. статьюWhittaker A.J., Spiro S.G., Curr. Opin. Pulm. Med., 6:104-9, (2000. Одно из наиболее важных противовоспалительных свойств глюкокортикоидов является результатом подавления выхода цитокинов. Известно, что некоторые цитокины, такие как ИЛ-4, ИЛ-5, GM-CSF иTNF- участвуют в воспалении дыхательных путей. Эффективность глюкокортикоидов отчасти можно объяснить ингибирующим эффектом на синтез и выход цитокинов (см. статью Marx и соавт., Pulm. Pharmacol. Ther., 15:7-15, (2002. Один из недостатков глюкокортикоидов обусловлен их возможными системными побочными эффектами, такими как, например, задержка роста и, кроме того, остеопороз. Рациональные меры снижения риска побочных эффектов при наружном применении глюкокортикоидов включают применение минимально эффективной дозы или ограничение системной доступности активного ингредиента. Применение так называемых мягких стероидов открывает новое направление. В отличие от других глюкокортикоидов, большинство из которых подвергаются разложению до фармакодинамически неактивных метаболитов только в печени, мягкие стероиды подвергаются частичной метаболической инактивации уже в области их введения (интраназального, глазного или внутрилегочного). Вследствие данного частичного местного метаболизма только очень незначительная часть фармакодинамически активной субстанции достигает кровообращения большого круга или не достигает его вовсе, так что на практике не следует ожидать стероид-специфических побочных эффектов. Наиболее известным примером данного нового класса активных ингредиентов является лотепреднол, который уже одобрен для терапии аллергического конъюнктивита и увеита. Следующий класс потенциальных терапевтических препаратов для лечения аллергических заболеваний и COPD содержит ингибиторы фосфодиэстеразы-4. Они включают, в частности, класс замещенных гидроксииндольных производных, которые описаны в патентах DE 19818964, DE 19917504 и США-1 008981 6251923, а также новые 7-азаиндольные производные, которые раскрыты в DE 10053275 и РСТ/ЕР 01/12376. Примерами ингибиторов фосфодиэстеразы-4 являются также ролипрам R)-4-[3(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидинон), рофлумиласт (Byk-Gulden), пикламиласт (RhonePoulenc Rorer), циломиласт (GlaxoSmithKline) и гидроксииндольное производное N-(3,5-дихлорпиридин 4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид. Особенное предпочтение отдают замещенному гидроксииндольному производному N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5 гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамиду (в дальнейшем "DFHO"), которое описано, например, в патентеDE 19818964. Ингибиторы фосфодиэстеразы-4 также могут быть использованы в виде фармацевтически приемлемых солей. Ферменты фосфодиэстеразы ответственны за инактивацию циклического аденозинмонофосфата(сАМР) и циклического гуанозинмонофосфата (cGMP). Ингибирование фосфодиэстеразы-4 приводит к повышению уровня сАМР в клетках, что, в свою очередь, приводит к регуляции по типу обратной связи функции практически всех провоспалительных клеток или иммунных клеток. Представляет интерес то,что воспалительные клетки, участвующие в патогенезе таких заболеваний, как астма, конъюнктивит,ринит или хроническое обструктивное заболевание легких предпочтительно экспрессируют ферменты фосфодиэстеразы-4. В последние годы был достигнут прогресс в создании ингибиторов фосфодиэстеразы-4, которые могут быть использованы для терапии аллергических заболеваний, астмы или COPD. Была возможность продемонстрировать in vitro ингибирующую активность в отношении выхода цитокинов и терапевтическую эффективность на моделях астмы, например, для активных ингредиентов рофлумиласта, циломиласта, а также пикламиласта (см. статьи Torphy и соавт., Pulm. Pharmacol. Ther, 12:131-5, (1999), Рорре и соавт., Allergy, 55 (Suppl 63):270, (2000), Giembycz M.A., Expert Opin. Investig. Drugs, 10:1361-79,(2001),Ezeamuzie C.I., Eur. J. Pharmacol., 417:11-8, (2001. Особый интерес представляет новый класс замещенных гидроксииндолов, которые описаны в заявках DE 19818964, DE 19917504 и US 6251923, а также новые 7-азаиндолы, которые раскрыты в заявках DE 10053275 и РСТ/ЕР 01/12376. Сущность изобретения В настоящее время было неожиданно обнаружено, что новая комбинация глюкокортикоида этабоната лотепреднола с ингибитором фосфодиэстеразы-4N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамидом эффективна при лечении респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и хронических обструктивных заболеваний легких. Дополнительная терапия ингибитором фосфодиэстеразы-4 гидроксииндольным производным N(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамидом, которое можно вводить перорально, интраназально или путем ингаляции с глюкокортикоидами для наружного применения, а именно, с этабонатом лотепреднола, отличается повышенной терапевтической эффективностью, а также присутствием лишь незначительных побочных эффектов. Изобретение служит для улучшения терапии респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и хронических обструктивных заболеваний легких, а также для их профилактики. Использование N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамида, присутствующего в комбинации с этабонатом лотепреднола, создает возможность успешной борьбы с воспалениями, которые лежат в основе патологических состояний. Более того, дополнительная терапия с использованиемN-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамида приводит к уменьшению применения этабоната лотепреднола, что, таким образом, снижает риск побочных эффектов. В связи с этим данное изобретение касается композиции, которая содержит этабонат лотепреднола и N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид в фиксированной или свободной комбинации, и их применения для изготовления лекарственного средства. Изобретение касается также лекарственного средства для лечения респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и/или хронических обструктивных заболеваний легких, которое в качестве активного ингредиента содержит этабонат лотепреднола и N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид в фиксированной или свободной комбинации, и процесса его получения. В осуществлении изобретения в качестве мягких стероидов используют лотепреднол и его фармацевтически приемлемую соль лотепреднол этабонат. Соответствующая изобретению комбинация этабоната лотепреднола с N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамидом может вводиться как профилактически,так и после появления симптомов. Она также может быть использована для задержки или предупреждения развития заболеваний. Последующее описание экспериментов служит для объяснения детального описания изобретения. Сведения, подтверждающие возможность осуществления иобретения Ингибирование выхода GM-CSF из LPS (липополисахарид)стимулированных моноцитов. Обработанную ЭДТА (этилендиаминтетрауксусной кислотой) цельную кровь человека смешивают с буфером Хенкса в соотношении 1:1. На раствор Histopaque 1077 (15 мл) осторожно наслаивают смесь-2 008981 максимум 40 мл крови с буфером Хенкса и центрифугируют (при 2000 об./мин.) при комнатной температуре в течение 30 мин. Слой, обогащенный лейкоцитами, отсасывают, дважды промывают буфером Хенкса и переносят в среду RPMI 1640 с добавлением Glutamax I (Gibco BRL, Eggenstein). Моноциты удаляют, используя их адгезию к поверхности флакона для клеточных культур, в течение двух часов. Затем клетки тщательно промывают средой с целью удаления неадгезионных клеток. Полученные в результате моноциты культивируют в среде RPMI 1640 с добавлением 10% инактивированной нагреванием сыворотки телячьих эмбрионов (FCS), 100 ед./мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина в термостате с СО 2 (5% СО 2, относительная влажность 96%, 37 С). Первичные моноциты высевают в 24-луночные планшеты по 5x105 клеток/лунку. Клетки предварительно инкубируют с определенными тест-субстанциями в течение 30 мин. Затем добавляют LPS и продолжают инкубирование в течение 24 ч. Супернатанты отсасывают и исследуют с помощью ELISA(твердофазного иммуноферментного анализа). Количество секретируемого человеческого GM-CSF в супернатантах клеточных культур определяют с использованием теста ELISA для человеческого GM-CSF OptEIA (Pharmingen, San-Diego). Тест проводят в планшетах для микротитрования. Моноклональные антитела против человека связывают в качестве антител с планшетом при 4 С в течение ночи. После данного покрытия и трехкратного промывания проводят насыщение неспецифических связей с помощью раствора разбавителя для анализа(PBS (фосфатно-буферный раствор) с 10% FCS, рН 7,0) (Pharmingen, San-Diego) при комнатной температуре в течение 1 ч. За этим следует инкубирование с образцами и стандартом (рекомбинантный человеческий GM-CSF) при 4 С в течение ночи. Образцы готовят без разведения или в разведении 1:50 стандартных разведений в соответствии с протоколом, начиная от исходного раствора, содержащего 500 пг/мл человеческого GM-CSF. Связанный человеческий GM-CSF определяют с помощью биотинилированных моноклональных антител против человеческого GM-CSF и реагента авидин-пероксидаза хрена при комнатной температуре в течение 1 ч. После всех стадий следует 5- или 7-кратное промывание вPBS/0,05% Твин 20. Активность фермента определяют с использованием субстратного раствора (тетраметилбензидин (ТМВ) и пероксид водорода, Pharmingen, San-Diego) в качестве субстрата при комнатной температуре в течение 30 мин. Фермент-субстратную реакцию останавливают 1 М фосфорной кислотой и измеряют экстинкцию при длине волны 450 нм. Результаты Во-первых, были построены графики зависимости доза-активность раздельно для N-(3,5 дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамида) (DFHO) и лотепреднола. На их основании IC50 (50% ингибирующую концентрацию) для выхода GM-CSF из моноцитов человека рассчитывают как 3,2 мкМ для DFHO и 53,7 нМ для лотепреднола. В дальнейших экспериментах значения IC50 для DFHO и лотепреднола определяют в присутствии концентраций ниже IC50 соответствующей другой субстанции. В данных случаях введение 5 нМ DFHO снижает IC50 для лотепреднола с 53,7 до 13,4 нМ. Напротив, добавление 10 нМ лотепреднола снижает IC50 для DFHO с 3,2 до 0,06 мкМ. Значения IC50, полученные для лотепреднола в плане выхода TNF и GM-CSF ИЗ LPSстимулированных моноцитов, согласуются со значениями IC50, показанными в литературе для других клеточных систем. Это означает, что используемая клеточная система является надежной и подходящей и что исследования, необходимые для осуществления целей программы, при использовании данной системы дают надежные результаты. Значения IC50 для DFHO соответствуют значениям, показанным в патентной литературе. При введении 5 нМ DFHO снижение IC50 для лотепреднола в плане выхода TNF составляет 65% и в плане выхода GM-CSF составляет 75%. Концентрация DFHO 5 нМ значительно ниже IC50 для данной субстанции, которая составляет соответственно 5,7 и 3,2 мкМ, причем при введении только одногоDFHO в концентрации 5 нМ не наблюдают никакого эффекта. Напротив, снижение IС 50 для DFHO в плане выхода TNF составляет 99% и в плане выхода GM-CSF составляет 98% при одновременном введении 10 нМ лотепреднола. Концентрация лотепреднола 10 нМ значительно ниже IC50 для данной субстанции, которая составляет соответственно 85,5 и 53,7 нМ, причем при введении только одного лотепреднола в концентрации 5 нМ не наблюдают никакого эффекта. Неожиданное наблюдение, которое не могло бы быть предсказано компетентным исследователем,состоит в том, что в данном случае при одновременном введении лотепреднола и DFHO имеет место супераддитивный эффект на ингибирование выхода TNF и GM-CSF. Дозированные формы, представленные ниже, особенно пригодны для введения комбинации активных ингредиентов, соответствующих изобретению. Таким образом, активные ингредиенты, присутствующие в комбинации, могут быть, например,введены раздельно как два пероральных препарата или один активный ингредиент находится в форме перорального препарата, а другой - в форме для наружного применения (интраназальной, ингаляционной). В одном из вариантов осуществления изобретения N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид может быть введен перорально. В данном случае используют обычные фармацевтические препараты, такие как таблетки, сироп, капсулы, препараты с за-3 008981 медленным высвобождением (препарат с задержанным высвобождением), пастилки или шипучие гранулы. Твердые фармацевтические формы, такие как таблетки, могут содержать инертные ингредиенты и носители, такие как, например, карбонат кальция, фосфат кальция, фосфат натрия, лактоза, крахмал,маннит, альгинаты, желатин, гуаровую камедь, стеарат магния или стеарат алюминия, метилцеллюлоза,тальк, коллоидные оксиды кремния, силиконовое масло, высокомолекулярные жирные кислоты (такие как стеариновая кислота), агар-агар или растительные или животные жиры и масла, твердые высокомолекулярные полимеры (такие как полиэтиленгликоль), препараты, пригодные для перорального введения, могут при необходимости содержать дополнительные вкусовые вещества или подсластители. Композиции в форме капсул могут быть получены посредством в основном обычных процессов, например,при использовании вышеуказанных носителей в оболочке твердой желатиновой капсулы. Для композиций в форме мягких желатиновых капсул можно использовать фармацевтические носители, как правило,применяемые для получения дисперсий или суспензий, таких как, например, водные камеди, целлюлозы,силикаты или масла, которые введены в оболочку мягкой желатиновой капсулы. Препараты в виде сиропа обычно состоят из суспензии или раствора соединения, или его соли в жидком носителе, таком как,например, этанол, арахисовое масло, оливковое масло, глицерин или вода, при этом в препарате могут присутствовать вкусовые вещества и красители. При наружном применении соответствующей изобретению комбинации активных ингредиентов можно достигнуть терапевтически эффективных концентраций даже при более низких дозах. По данной причине наружные препараты, которые включают, в частности,интраназальные и ингаляционные препараты, являются предпочтительными для целей данного изобретения. Интраназальные препараты можно применять в виде водных или масляных растворов, суспензий или эмульсий. Для введения активного ингредиента путем ингаляции его можно использовать в форме суспензии, раствора или эмульсии, которая присутствует в виде сухого порошка или в виде аэрозоля,причем возможно использование всех обычных препеллентов. В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция N-(3,5-дихлорпиридин-4 ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамида находится в форме назального спрея или дозированного аэрозоля или дозированного сухого порошка для ингаляции. Композиция этабоната лотепреднола аналогично предпочтительно представляет собой наружный препарат в форме назального спрея, дозированного аэрозоля или дозированного сухого порошка для ингаляции. Мягкий стероид лотепреднол этабонат, используемый согласно изобретению, предпочтительно приготовлен в виде суспензии в воде с добавлением дополнительных ингредиентов, таких как консерванты, стабилизаторы, агенты, обеспечивающие тоничность, сгустители, стабилизаторы суспензии, наполнители для подведения рН, буферные системы и смачивающие вещества. Относительно дальнейших деталей, касающихся подходящих наполнителей, делают ссылку, например на DE 19947234. Фармацевтические препараты, соответствующие изобретению, могут кроме активных ингредиентов этабоната лотепреднола и N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2 оксоацетамида, содержать другие ингредиенты, такие как обычные консерванты, стабилизаторы, сгустители, вкусовые вещества и т.п. Пример варианта осуществления Суспензия назального спрея с лотепреднол этабонатом (1%) Получение 45 кг очищенной воды вводят в подходящий контейнер с встряхиванием, снабженный гомогенизирующим устройством, и гомогенизируют в ней Авицел RC 591 при высокой скорости. Затем одновременно растворяют полисорбат 80 раствора сорбита, эдетат натрия и хлорид бензалкония при встряхивании. Потом гомогенизируют активный ингредиент лотепреднол этабонат при высокой скорости до по-4 008981 лучения однородной суспензии. Затем смесь доводят до конечного объема очищенной водой и продолжают гомогенизацию. Далее суспензию откачивают для удаления образовавшихся пузырьков воздуха. Полученную суспензию затем разливают во флаконы, которые далее снабжают подходящим насосом для спреев. В эффективном варианте осуществления активные компоненты данной комбинации находятся в форме фиксированной комбинации, облегчая, таким образом, применение для пациента. Введение активных ингредиентов в таком случае может происходить одновременно, последовательно или раздельно в свободной или фиксированной комбинации. Они могут быть введены как в форме разовой дозы, так и в виде двух раздельных препаратов, которые могут быть одинаковыми или различными. Доставка может иметь место в одно и то же время, одновременно или в различные периоды времени, под которыми имеют в виду как короткие, так и длинные интервалы, такие как, например, введение лотепреднола вечером и введение ингибитора фосфодиэстеразы-4 утром или наоборот. Активные ингредиенты можно вводить от одного до шести раз в день. Активные ингредиенты предпочтительно вводят от одного до двух раз в день, особенно предпочтительно два раза в день. ДозаN-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамида составляет приблизительно от 0,1 до 20 мг/день/взрослого субъекта, предпочтительно от 0,2 до 5 мг. Доза этабоната лотепреднола может находиться в области рекомендованной дозировки, т.е. в интервале от 0,1 до 1,6 мг/день, предпочтительно от 0,2 до 0,8 мг/день. Конкретная доза зависит от общего состояния пациентов(возраст, масса тела и т.п.) и тяжести заболевания. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция для подавления активности воспалительных симптомов при лечении респираторных,аллергических заболеваний, астмы и хронических обструктивных заболеваний легких, отличающаяся тем, что она содержит в фиксированной или свободной комбинации N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4 фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид (DFHO) и этабонат лотепрендола. 2. Лекарственное средство для лечения респираторных заболеваний, аллергических заболеваний,астмы и/или хронических обструктивных заболеваний легких, отличающееся тем, что оно содержит в качестве активного ингредиента в фиксированной или свободной комбинации N-(3,5-дихлорпиридин-4 ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид (DFHO) и этабонат лотепрендола и, при необходимости, подходящие наполнители или носители. 3. Лекарственное средство по п.2, отличающееся тем, что оно пригодно для перорального приема. 4. Лекарственное средство по п.2, отличающееся тем, что оно пригодно для наружного ввода. 5. Лекарственное средство по п.4, отличающееся тем, что оно пригодно для одновременного, последовательного или отдельного приема ингредиентов интраназально или посредством ингаляции. 6. Лекарственное средство по п.4 или 5, отличающееся тем, что оно представляет собой ингаляционный жидкий или твердый препарат. 7. Лекарственное средство по п.2, отличающееся тем, что один ее активный ингредиент предназначен для приема перорально и по меньшей мере один активный ингредиент предназначен для наружного ввода. 8. Лекарственное средство по п.2, отличающееся тем, что N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4 фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид (DFHO) пригоден для перорального приема. 9. Способ получения лекарственного средства для лечения и профилактики респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и/или хронических обструктивных заболеваний легких, отличающийся тем,чтоN-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2 оксоацетамид (DFНО) и этабонат лотепрендола смешивают по отдельности или вместе, если требуется, с подходящими наполнителями и носителями, после чего из полученной таким образом смеси получают подходящие дозированные формы. 10. Применение фиксированной или свободной комбинации N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4 фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамида (DFHO) и этабонат лотепрендола для приготовления лекарственного средства для лечения и профилактики респираторных заболеваний, аллергических заболеваний, астмы и/или хронических обструктивных заболеваний легких.