Новые производные фенетиламидов α-карбоновых или α-тиокарбоновых кислот

011548 Настоящее изобретение относится к новым производным фенетиламидов -карбоновых или-тиокарбоновых кислот приведенной ниже формулы (I). Изобретение относится также к способу получения новых биологически активных соединений и к агрохимическим композициям (агрохимикатам),содержащим по меньшей мере одно из таких соединений в качестве действующего вещества. Изобретение относится далее к способу получения указанных композиций и к применению таких соединений или композиций для борьбы с фитопатогенными микроорганизмами, прежде всего грибами, на растениях или для предупреждения заражения растений такими микроорганизмами. В соответствии с этим в изобретении предлагаются производные фенетиламидов -карбоновых или-тиокарбоновых кислот общей формулы (I) включая его оптические изомеры и смеси таких изомеров, гдеA обозначает фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C4 алкил, C1-С 4 галоалкил, C2-C4 алкенил, C1-C4 алкокси, C1-C4 алкилтио, галоген и циано;X обозначает кислород или серу;Y обозначает кислород или серу;n обозначает целое число от 0 до 2;B1 обозначает мостиковый член -(CR10R11)q- или -(CR10R11)r-Z-(CR12R13)s-, здесьR10, R11, R12 и R13 независимо друг от друга обозначают водород или C1-C4 алкил,q обозначает целое число 2, 3 или 4,r обозначает целое число 0, 1, 2 или 3 и s обозначает целое число 1, 2 или 3 при условии, что суммаR6 представляет собой водород или C1-C4 алкил; В 2 обозначает C1-C6 алкиленовый мостик. В приведенных выше определениях заместителей под "гало-", соответственно "галогеном", подразумеваются фтор, хлор, бром и йод. Алкильные, алкенильные и алкинильные радикалы могут иметь прямую или разветвленную цепь. То же самое относится и к алкильным, алкенильным или алкинильным фрагментам других алкил-, алкенил- или алкинилсодержащих групп. Алкил в зависимости от указанного для него количества атомов углерода индивидуально или в качестве фрагмента другого заместителя представляет собой, например, метил, этил, пропил, бутил и их изомеры, например изопропил, изобутил, трет-бутил либо втор-бутил. Алкенил в зависимости от указанного для него количества атомов углерода в качестве индивидуальной группы или в качестве структурного элемента других групп представляет собой, например,-CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH-CH3, -CH2-CH2-CH=CH2, -CH2-C(CH3)=CH2,-CH(CH3)-CH=CH2, -С(CH3)=CH-CH3. Алкинил в зависимости от количества содержащихся в нем атомов углерода в качестве индивидуальной группы или в качестве структурного элемента других групп представляет собой, например,-CCH, -CH2-CCH, -CC-CH3, -CH2-CC-CH3, -CH2-CH2-CCH, -CC-CH2-CH3, -CH(CH3)-CCH. Галоалкильная группа может содержать один или более (идентичных или различных) атомов галогена и может представлять собой, например, CHCl2, CH2F, CCl3, CH2Cl, CHF2, CF3, CH2CH2Br, C2Cl5,CH2Br, CHClBr, CF3CH2, CH2CH2Cl, CH2CH2F, CH2CHF2 и т.д. Через B1 и В 2 обозначены двухвалентные части молекулярной структуры формулы (I) , которые выполняют функцию мостиковых членов. Обычно эти части имеют линейную структуру, однако могут быть и разветвленными и могут нести другие заместители. В качестве примеров при этом можно назвать мостиковые члены формулы -CH(R20)-(CH2)p-, где R20 обозначает водород или C1-C4 алкил, а р обозначает целое число 0 или 1 в случае мостика В 2. Подобный мостиковый член может также представлять собой,например, C1-C4 алкиленовый мостик, однако к таким мостиковым членам относятся и те мостиковые члены, которые прерваны или связаны гетероатомом, предпочтительно атомом кислорода или серы. В качестве типичных примеров таких мостиковых членов можно назвать -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-,-CH(CH3)-, -О-CH2-, -S-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, CH(CH3)-CH2-, -CH2-О-CH2- или CH(CH3)-. Примером мос-1 011548 тикового члена B1 служит -CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, CH(CH3)-CH2- или CH2-CH(CH3)-. Наличие в соединениях формулы (I) по меньшей мере одного асимметрического атома углерода указывает на возможность существования таких соединений в форме оптических изомеров и энантиомеров. Наличие возможной алифатической двойной связи С=С указывает, кроме того, на возможность существования геометрической изомерии. В этом отношении следует отметить, что все такие возможные изомерные формы и их смеси подпадают под формулу (I). В тех случаях, когда в описании конкретно не указывается тот или иной изомер, подразумевается, что речь идет о смесях диастереомеров или о рацемате в том виде, как они образуются в результате синтеза. К предпочтительным подгруппам соединений формулы (I) относятся подгруппы соединений, в которыхB1 обозначает мостиковый член -(CR10R11)q- или -(CR10R11)r-Z-(CR12R13)s-,где R10, R11, R12 и R13 независимо друг от друга обозначают водород или C1-C4 алкил,q обозначает целое число 2,r обозначает целое число 0,s обозначает целое число 1 иZ обозначает -О-, -S- или -СО-; или В 2 обозначает алкиленовый мостик формулы -CH(R20)-(CH2)p-; где R20 обозначает водород или C1-C4 алкил, а р обозначает целое число 0, 1 или 2; илиA обозначает фенил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C4 алкил, C1-C4 галоалкил, галоген и цианогруппу;R5 обозначает водород; В 1 выбран из группы -CH2-CH2-, группы -О-CH2- и группы -S-CH2-; илиn обозначает целое число 1 и В 2 обозначает -CH2-CH2-. Индивидуальными предпочтительными соединениями являются следующие: 2-гидрокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-4-фенилбутирамид,2-метокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-4-фенилбутирамид,2-этокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-4-фенилбутирамид,N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-4-фенил-2-проп-2-инилоксибутирамид,2-гидрокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-4-п-толилбутирамид,2-метокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-4-п-толилбутирамид,2-этокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-4-п-толилбутирамид,N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-2-проп-2-инилокси-4-п-толилбутирамид,4-(4-фторфенил)-2-гидрокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]бутирамид,4-(4-фторфенил)-2-метокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]бутирамид,2-этокси-4-(4-фторфенил)-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]бутирамид,4-(4-фторфенил)-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-2-проп-2-инилоксибутирамид,4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]бутирамид,4-(4-хлорфенил)-2-метокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]бутирамид,4-(4-хлорфенил)-2-этокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]бутирамид,4-(4-хлорфенил)-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-2-проп-2-инилоксибутирамид,2-гидрокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-3-феноксипропионамид,2-метокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-3-феноксипропионамид,2-этокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-3-феноксипропионамид,N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-3-фенокси-2-проп-2-инилоксипропионамид,2-гидрокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-3-п-толилоксипропионамид,2-метокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-3-п-толилоксипропионамид,2-этокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-3-п-толилоксипропионамид,N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-2-проп-2-инилокси-3-п-толилоксипропионамид,3-(4-этилфенокси)-2-гидрокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид,3-(4-этилфенокси)-2-метокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид,2-этокси-3-(4-этилфенокси)-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид,3-(4-этилфенокси)-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-2-проп-2-инилоксипропионамид,3-(4-фторфенокси)-2-гидрокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид,3-(4-фторфенокси)-2-метокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид,2-этокси-3-(4-фторфенокси)-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид,-2 011548 3-(4-фторфенокси)-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-2-проп-2-инилоксипропионамид,3-(4-хлорфенокси)-2-гидрокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид,3-(4-хлорфенокси)-2-метокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид,3-(4-хлорфенокси)-2-этокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид,3-(4-хлорфенокси)-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-2-проп-2-инилоксипропионамид,3-(3,4-дихлорфенокси)-2-гидрокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид,3-(3,4-дихлорфенокси)-2-метокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид,3-(3,4-дихлорфенокси)-2-этокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид,3-(3,4-дихлорфенокси)-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-2-проп-2-инилоксипропионамид,2-гидрокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-3-фенилтиопропионамид,2-метокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-3-фенилтиопропионамид,2-этокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-3-фенилтиопропионамид,N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-3-фенилтио-2-проп-2-инилоксипропионамид,3-(4-хлорфенилтио)-2-гидрокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид,3-(4-хлорфенилтио)-2-метокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид,3-(4-хлорфенилтио)-2-этокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид,3-(4-хлорфенилтио)-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-2-проп-2-инилоксипропионамид,3-бензилокси-2-гидрокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид,3-бензилокси-2-метокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид,3-бензилокси-2-этокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид,3-бензилокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-2-проп-2-инилоксипропионамид,3-(4-хлорбензилокси)-2-гидрокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид,3-(4-хлорбензилокси)-2-метокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид,3-(4-хлорбензилокси)-2-этокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамид и 3-(4-хлорбензилокси)-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-2-проп-2-инилоксипропионамид. Оптически чистые энантиомеры таких соединений преимущественно получают в виде смесей (R)- и(S)-форм. Однако чистые энантиомеры можно также получать либо классическими методами разделения,либо методами стереоселективного синтеза. Промышленные методы позволяют получать на практике смесь обеих форм с более высоким содержанием одного из энантиомеров, а в лабораторных условиях возможно получение аналитически чистых энантиомеров, в частности, таких как:(S)-3-(4-хлорбензилокси)-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-2-проп-2-инилоксипропионамид. Для борьбы с фитопатогенными грибами, т.е. с паразитирующими на растениях грибами, были предложены определенные производные миндальной кислоты (см., например, WO 94/29267,WO 96/17840 и РСТ/ЕР 01/05530). Однако препараты на основе этих соединений не удовлетворяют с точки зрения проявляемого ими действия всем требованиям, предъявляемым в сельском хозяйстве к подобным средствам защиты растений. При создании изобретения неожиданно было обнаружено, что соединения структурной формулы (I) образуют новый класс микробиоцидов с исключительно высоким уровнем активности. Соединения формулы (I) можно получать одним из методов, проиллюстрированных ниже на схемах 1-5. Стадия A. Кислоту формулы (II) или карбоксиактивированное производное кислоты формулы (II), в которойA, B1, R1, R2 и Y имеют значения, указанные для формулы (I), подвергают взаимодействию с амином формулы (III), в которой В 2, R4 и R5 имеют значения, указанные для формулы (I), необязательно в присутствии основания и необязательно в присутствии разбавителя. К карбоксиактивированным производным кислоты формулы (II) относятся все те соединения, которые содержат активированную карбоксильную группу, например галогенангидриды, такие как хлорангидриды, симметричные или смешанные ангидриды, такие как смешанные ангидриды с О-алкилкарбонатами, активированные сложные эфиры, такие как п-нитрофениловые эфиры илиN-гидроксисукцинимидоэфиры, или даже обычные сложные эфиры, такие как метиловые эфиры, этиловые эфиры, н-пропиловые эфиры, изопропиловые эфиры, н-бутиловые эфиры, трет-бутиловые эфиры,неопентиловые эфиры или изоамиловые эфиры, а также активированные формы кислоты формулы (II),образующиеся in situ с агентами конденсации, такими как дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат, О-бензотриазол-1-илN,N,N',N'-бис-(пентаметилен)уронийгексафторфосфат,О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-бис-(тетраметилен)уронийгексафторфосфат,О-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат или бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфонийгексафторфосфат. Смешанные ангидриды кислот формулы (II) можно получать взаимодействием кислоты формулы (II) с эфирами хлормуравьиной кислоты, например с алкиловыми эфирами хлормуравьиной кислоты, такими как этилхлорформиат или изобутилхлорформиат, необязательно в присутствии органического или неорганического основания, например третичного амина, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилпиперидин илиN-метилморфолин. Рассматриваемую реакцию предпочтительно проводить в растворителе, в качестве которого можно использовать ароматические, неароматические или галогенированные углеводороды, такие как хлоруглеводороды, например дихлорметан или толуол; кетоны, например ацетон; сложные эфиры, например этилацетат; амиды, например N,N-диметилформамид; нитрилы, например ацетонитрил; простые эфиры,например диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, или воду. Можно также использовать смеси указанных растворителей. Реакцию необязательно проводят в присутствии органического или неорганического основания, такого как третичный амин, например триэтиламин,N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилпиперидин или N-метилморфолин, гидроксид металла или карбонат металла, предпочтительно гидроксид щелочного металла или карбонат щелочного металла, в частности гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, при температуре от -80 до 150 С,преимущественно от -40 до 40 С. Стадия Б. Соединения формулы (IA) можно получать в виде конечного продукта взаимодействием фенола формулы (IV), в которой A, B1, B2, R1, R2, R4, R5 и Y имеют значения, указанные для формулы (I), с соединением формулы (V), в которой R3 имеет значения, указанные для формулы (I), a Z представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, например хлорид или бромид, или сульфоновый эфир, например тозилат, мезилат или трифлат.-6 011548 Эту реакцию целесообразно проводить в растворителе, в качестве которого можно использовать ароматические, неароматические или галогенированные углеводороды, такие как хлоруглеводороды,например дихлорметан или толуол; кетоны, например ацетон или 2-бутанон; сложные эфиры, например этилацетат; простые эфиры, например диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран; амиды, например N,N-диметилформамид; нитрилы, например ацетонитрил; спирты, например метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол или трет-бутанол; сульфоксиды, например диметилсульфоксид, или воду. Можно также использовать смеси указанных растворителей. Реакцию необязательно проводят в присутствии органического или неорганического основания, такого как третичный амин, например триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилпиперидин или N-метилморфолин,гидроксид металла, карбонат металла или алкоксид металла, преимущественно гидроксид щелочного металла, карбонат щелочного металла или алкоксид щелочного металла, например гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, метоксид натрия, метоксид калия,этоксид натрия, этоксид калия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия, при температуре от -80 до 200 С, преимущественно от 0 до 120 С. Стадия В. Альтернативно стадиям A и Б кислоту формулы (II) или карбоксиактивированное производное кислоты формулы (II), в которой A, B1, R1, R2 и Y имеют значения, указанные для формулы (I), подвергают в тех же условиях, что и указанные для стадии A, необязательно в присутствии основания и необязательно в присутствии разбавителя, взаимодействию с амином формулы (VII), в которой B2, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные для формулы (I). Схема 2 Стадия Г. Соединение формулы (VIII), в которой B2 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I), подвергают в тех же самых условиях, что и указанные для стадии Б, представленной на схеме 1, алкилированию соединением формулы (V), см. схему 1, в которой R3 и Z имеют значения, указанные для схемы 1. Стадия Д. Соединение формулы (IX), в которой B2, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I), подвергают в известных условиях (D. Seebach, G. Adam, Т. Gees, M. Schiess, W. Weigang, Chem. Ber., 121,1988, p. 507) дегидратации с получением изоцианида формулы (X), в которой В 2, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I). Стадия Е. Изоцианид формулы (X), в которой В 2, R3 и R4 имеют указанные для формулы (I) значения, подвергают по трехкомпонентой реакции Пассерини (J. March, Advanced Organic Chemistry, 5-е изд., изд-воWiley, 2001, p. 1252) взаимодействию с альдегидом или кетоном формулы (XI), в которой A, B1 и R1 имеют значения, указанные для формулы (I), в присутствии карбоновой кислоты формулы (XII),в которой R6 обозначает водород или (низш.)алкил, обычно уксусной кислоты, с получением О-ацилгидроксиамида формулы (XIII), в которой A, В 1, B2, R1, R3 и R4 имеют указанные для формулы(I) значения, a R6 обозначает водород или (низш.)алкил.-7 011548 Стадия Ж. Альтернативно стадии Е изоцианид формулы (X), в которой B2, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I), подвергают в известных условиях (D. Seebach, G. Adam, Т. Gees, M. Schiess,W. Weigang, Chem. Ber., 121, 1988, p. 507; О. Ort, U. Duller, W. Reissel, S.D. Lindell, T.L. Hough,D.J. Simpson, J.P. Chung, Pesticide Sci., 50, 1997, p. 331) взаимодействию с альдегидом или кетоном формулы (XI), в которой A, B1 и R1 имеют указанные для формулы (I) значения, в присутствии тетрахлорида титана с получением -гидроксиамида формулы (XIV) (где A, В 1, B2, R1, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения). Стадия З. Альтернативно стадиям Д и Е соединение формулы (IX), в которой B2, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I), подвергают в известных условиях (WO 96/17840) обработке 1 экв. фосгена (например, трифосгена) и основанием (например, триэтиламином) и затем на второй стадии без выделения промежуточного изоцианида подвергают последующей обработке тетрахлоридом титана и альдегидом или кетоном формулы (XI), в которой A, B1 и R1 имеют указанные для формулы (I) значения, с получением -гидроксиамида формулы (XIV), в которой A, B1, В 2, R1, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I). Стадия И. О-Ацилгидроксиамид формулы (XIII), в которой A, В 1, В 2, R1, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, a R6 обозначает водород или (низш.)алкил, подвергают в стандартных условиях (J. March,Advanced Organic Chemistry, 4-е изд., изд-во Wiley, 1992) гидролизу с получением -гидроксиамида формулы (XIV), в которой A, B1, B2, R1, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I). Стадия К.-Гидроксиамид формулы (XIV), в которой A, B1, B2, R1, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I), подвергают в тех же самых условиях, что и указанные для стадии Б, представленной на схеме 1, взаимодействию с соединением (XV), в которой R2 обозначает алкил, алкенил или алкинил, a Z представляет собой уходящую группу, такую как галогенид, например хлорид или бромид, или сульфоновый эфир, например тозилат, мезилат или трифлат, с получением соединения формулы (IB), в которойA, В 1, B2, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные для формулы (I). Схема 3 Получение -гидроксикислот (примеры соединений формулы (II Стадия Н. Фенол или тиофенол формулы (XXI), в которой A имеет указанные для формулы (I) значения, a Q обозначает кислород или серу, подвергают в известных условиях (US 4451474) в присутствии основания,такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия или карбонат калия,взаимодействию с производным молочной кислоты формулы (XXII), в которой Z обозначает уходящую группу, такую как галогенид, например хлорид или бромид, или сульфоновый эфир, например тозилат,-8 011548 мезилат или трифлат, с получением -гидроксикислоты формулы (XXIII), в которой A имеет указанные для формулы (I) значения. Стадия О. Альтернативно стадии Н фенол или тиофенол формулы (XXI), в которой A имеет указанные для формулы (I) значения, a Q обозначает кислород или серу, подвергают в известных условиях (J. Brussee,W.T. Loos, C.G. Kruse, A. Van der Gen, Tetrahedron, 46, 1990, p. 979) в присутствии основания, такого как гидрид натрия, метоксид натрия, этоксид натрия, гидроксид натрия или гидроксид калия, взаимодействию с производным ацетальдегида формулы (XXIV), в которой Z обозначает уходящую группу, такую как галогенид, например хлорид или бромид, или сульфоновый эфир, например тозилат, мезилат или трифлат, a R8 обозначает водород или (низш.)алкил, с получением альдегида формулы (XXV), в которойA имеет указанные для формулы (I) значения, с последующим отщеплением ацеталя с помощью кислоты, такой как соляная кислота или серная кислота. Стадия П. Альдегид формулы (XXV), в которой A имеет указанные для формулы (I) значения, превращают в цианогидрин формулы (XXVI), в которой A имеет указанные для формулы (I) значения, взаимодействием с неорганическим цианидом, таким как цианид натрия или цианид калия, предпочтительно в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат кальция или монофосфат натрия. Стадия Р. Цианогидрин формулы (XXVI), в которой A имеет указанные для формулы (I) значения, подвергают в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, азотная кислота или серная кислота, гидролизу с получением -гидроксикислоты формулы (XXIII), в которой A имеет указанные для формулы (I) значения. Стадия С. Ацетофенон формулы (XXVII), в которой A имеет указанные для формулы (I) значения, подвергают в известных условиях (М. Bianchi, A. Butti, Y. Christidis, J. Perronnet, F. Barzaghi, R. Cesana,A. Nencioni, Eur. J. Med. Chem., 23, 1988, p. 45.) взаимодействию с производным глиоксиловой кислоты формулы (XXVIII), в качестве которого может использоваться сама глиоксиловая кислота или ее моногидрат, с получением -гидроксикетокислоты формулы (XXIX). Схема 4 Стадия Т. Амид формулы (VI), в которой A, B1, В 2, R1, R2, R3, R4, и R5 имеют указанные выше значения, превращают в тиоамид формулы (XXX), в которой A, В 1, В 2, R1, R2, R3,R4, и R5 имеют указанные для формулы (I) значения, взаимодействием с сульфурирующим агентом, таким как соединение фосфора с серой,например пентасульфид фосфора или 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4 дисульфид (реагент Лоуссона (Lawesson, проводя реакцию в инертном разбавителе, например инертном органическом растворителе, в частности в ароматических, неароматических или галогенированных углеводородах, таких как бензол, толуол, ксилол, хлорбензол или хлороформ, при температуре от -80 до Стадия У. Амид формулы (IB), в которой A, B1, B2, R1, R2, R3, R4, R5 и Y имеют указанные для формулы (I) значения, можно получать взаимодействием амида формулы (XXXI), в которой A, В 1, В 2, R1, R3, R4, R5 иY имеют указанные для формулы (I) значения, с соединением формулы (XV), в которой R2 имеет указанные для формулы (I) значения, a Z обозначает уходящую группу, такую как галогенид, например хлорид или бромид, или сульфоновый эфир, например тозилат, мезилат или трифлат, в тех же самых условиях,что и указанные для стадии Б, представленной на схеме 1. Стадия Ф. Амид формулы (XXXII), в которой A, B1, B2, R1, R4 и Y имеют указанные для формулы (I) значения,подвергают в тех же самых условиях, что и указанные для стадии Б, представленной на схеме 1, взаимодействию с соединением (XV), в котором R2 имеет указанные для формулы (I) значения, a Z обозначает уходящую группу, такую как галогенид, например хлорид или бромид, или сульфоновый эфир, например тозилат, мезилат или трифлат, и которое эквивалентно соединению (V), в котором R3 имеет указанные для формулы (I) значения, a Z также обозначает уходящую группу, такую как галогенид, например хлорид или бромид, или сульфоновый эфир, например тозилат, мезилат или трифлат, с получением соединения формулы (IB), в которой A, B1, B2, R1, R2, R3, R4 и Y имеют указанные для формулы (I) значения. Соединения формулы (I) являются при комнатной температуре маслами или твердыми веществами и обладают ценными микробиоцидными свойствами. Такие соединения можно использовать в сельском хозяйстве или смежных областях в профилактических и лечебных целях при борьбе с приводящими к гибели растений микроорганизмами. Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) при их применении в низких дозировках обладают не только высокоэффективным микробиоцидным, прежде всего фунгицидным, действием, но и достаточно хорошей переносимостью растениями. При создании изобретения неожиданно было установлено, что соединения формулы (I) отличаются особо предпочтительным для их практического применения спектром микробиоцидной активности в борьбе с фитопатогенными микроорганизмами, прежде всего грибами. Эти соединения обладают исключительно эффективным лечебным и профилактическим (защитным) действием и используются для защиты большого числа культурных растений. Применение соединений формулы (I) позволяет подавлять развитие фитопатогенных микроорганизмов, встречающихся в различных культурах полезных растений или на частях таких растений (плодах, цветках, листьях, стеблях, клубнях, корнях), или уничтожать подобные микроорганизмы, при этом появляющиеся, соответственно вырастающие в последующем, части растений также оказываются защищены от поражения, например, фитопатогенными грибами. Новые соединения формулы (I) являются, как было установлено, эффективными средствами борьбы с определенными разновидностями грибов, относящихся к классу несовершенных грибов (например, сCercospora), базидиомицетов (например, с Puccinia) и аскомицетов (например, с Erysiphe и Venturia), прежде всего с грибами, относящимися к оомицетам (например, с Plasmopara, Peronospora, Pythium и Phytophthora). Эти соединения, таким образом, являются в области защиты растений ценным дополнением к композициям, предназначенным для борьбы с фитопатогенными грибами. Соединения формулы (I) можно также использовать в качестве протравителей для защиты посевного материала (плодов, клубней, семян, зерна) и черенков растений от заражения грибами и от фитопатогенных грибов, обитающих в почве.- 10011548 Настоящее изобретение относится также к композициям, содержащим соединения формулы (I) в качестве действующего вещества, прежде всего к предназначенным для защиты растений композициям,и к применению этих соединений в сельском хозяйстве или смежных областях. Помимо этого, настоящее изобретение относится к способу получения указанных композиций, состоящему в гомогенном смешении действующего вещества с одним или более веществ, соответственно одной или более группами веществ, представленных в настоящем описании. Изобретение относится также к способу обработки растений, заключающемуся в их обработке новыми соединениями формулы(I) или новыми композициями. К сельскохозяйственным культурам, защищаемым согласно настоящему изобретению от поражения фитопатогенами, относятся, например, следующие виды растений: зерновые культуры (пшеница, ячмень,рожь, овес, рис, кукуруза, сорго и другие соответствующие виды), свекла (сахарная свекла и кормовая свекла), семечковые культуры, косточковые плодовые культуры и ягодные культуры (яблоня, груша,слива, персик, миндаль, вишня, клубника, малина и ежевика), бобовые культуры (фасоль, чечевица, горох, соя), масличные культуры (рапс, горчица, мак, маслина, подсолнечник, кокосовая пальма, клещевина, дерево какао, арахис), тыквенные (тыква, кабачок, огурец, дыня, арбуз), волокнистые культуры(хлопчатник, лен, конопля, джут), цитрусовые культуры (апельсин, лимон, грейпфрут, мандарин), овощные культуры (шпинат, салат, спаржа, капуста, морковь, лук, томат, картофель, перец овощной сладкий),лавровые культуры (авокадо, коричное дерево, камфарное дерево), а также такие растения, как табак,орехоплодные культуры, кофейное дерево, сахарный тростник, чай, перец, виноградная лоза, хмель, банановая пальма и каучуконосы, и декоративные растения. Соединения формулы (I) обычно применяют в виде композиций или составов и обработку ими возделываемых площадей или растений можно проводить одновременно либо последовательно с другими действующими веществами. Подобные другие действующие вещества могут представлять собой удобрения, источники микроэлементов или иные препараты, влияющие на рост растений. Помимо этого, можно использовать также селективные гербициды или инсектициды, фунгициды, бактерициды, нематоциды,моллюскициды либо смеси нескольких таких химических препаратов, при необходимости совместно с дополнительными носителями, наполнителями, поверхностно-активными веществами или иными способствующими повышению эффективности практического применения препарата добавками, обычно используемыми в технологии приготовления препаративных форм. Соединения формулы (I) можно смешивать с другими фунгицидами, что в некоторых случаях позволяет достичь неожиданного синергетического эффекта. Подобные смеси не ограничены содержанием только двух действующих веществ (одним из которых является соединение формулы (I), а другим - одно из иных веществ, относящихся к классу фунгицидов) и в соответствии с этим могут содержать более одного действующего вещества, которым является соединение формулы (I), и более одного другого фунгицида. Наиболее пригодными для использования в указанных целях в смеси с соединением или соединениями формулы (I) веществами являются, например, азолы, такие как азаконазол, BY 14120, битертанол,бромуконазол, ципроконазол, дифеноконазол, диниконазол, эпоксиконазол, фенбуконазол, флухинконазол, флузилазол, флутриафол, гексаконазол, имазалил, имибенконазол, ипконазол, метконазол, миклобутанил, пефуразоат, пенконазол, пирифенокс, прохлораз, пропиконазол, симеконазол, тебуконазол, тетраконазол, триадимефон, триадименол, трифлумизол и тритиконазол; пиримидинилкарбинолы, такие как анцимидол, фенаримол и нуаримол; 2-аминопиримидины, такие как бупиримат, диметиримол и этиримол; морфолины, такие как додеморф, фенпропидин, фенпропиморф, спироксамин и тридеморф; анилинопиримидины, такие как ципродинил, мепанипирим и пириметанил; пирролы, такие как фенпиклонил и флудиоксонил; фениламиды, такие как беналаксил, фуралаксил, металаксил, R-металаксил, офурас и оксадиксил; бензимидазолы, такие как беномил, карбендазим, дебакарб, фуберидазол и тиабендазол; дикарбоксимиды, такие как хлозолинат, дихлозолин, ипродион, миклозолин, процимидон и винклозолин; карбоксамиды, такие как карбоксин, фенфурам, флутоланил, мепронил, оксикарбоксин и тифлузамид; гуанидины, такие как гуазатин, додин и иминоктадин; стробилурины, такие как азоксистробин, крезоксимметил, метоминостробин, SSF-129, трифлоксистробин, пикоксистробин, BAS 500F (другое название пираклостробин) и BAS 520; дитиокарбаматы, такие как фербам, манкоцеб, манеб, метирам, пропинеб,тирам, цинеб и зирам; N-галометилтиотетрагидрофталимиды, такие как каптафол, каптан, дихлофлуанид,фторимид, фолпет и толилфлуанид; соединения меди, такие как Бордоская жидкость, гидроксид меди,оксихлорид меди, сульфат меди, закись меди, mancopper и оксинат меди; производные нитрофенола, такие как динокап и нитротализопропил; фосфорорганические производные, такие как эдифенфос, ипробенфос, изопротиолан, фосдифен, пиразофос и толклофосметил, а также различные другие вещества,такие как ацибензолар-S-метил, анилазин, бентиаваликарб, бластицидин-S, хинометионат, хлоронеб,хлорталонил, цифлуфенамид, цимоксанил, дихлон, дикломезин, диклоран, диэтофенкарб, диметоморф,SYP-L190 (другое название флуморф), дитианон, этабоксам, этридиазол, фамоксадон, фенамидон, феноксанил, фентин, феримзон, флуазинам, флусульфамид, фенгексамид, фосэтилалюминий, гимексазол,ипроваликарб, IKF-916 (сиазофамид), касугамицин, метасульфокарб, метрафенон, никобифен (новое название боскалид), пенцикурон, фталид, полиоксины, пробеназол, пропамокарб, пирохилон, хиноксифен,квинтоцен, сера, триазоксид, трициклазол, трифорин, валидамицин и зоксамид (RH7281).- 11011548 Соотношение между действующими веществами в указанных выше смесях выбирают с таким расчетом, чтобы достичь оптимальных результатов при борьбе с фитопатогенными микроорганизмами на растении-хозяине. Это соотношение между соединением формулы (I) и вторым фунгицидом обычно составляет от 100:1 до 1:100, более предпочтительно от 10:1 до 1:10. В состав таких смесей в сочетании с соединением формулы (I) можно включать не только одно из перечисленных выше, но и более дополнительных действующих веществ, входящих в указанную выше группу, с получением в результате, например, 3- или даже 4-компонентных смесей. Пригодные для применения в составе фунгицидных композиций носители и ПАВ могут быть твердыми или жидкими и соответствуют веществам, обычно используемым в технологии приготовления препаративных форм, например представляют собой природные или регенерированные минеральные вещества, растворители, диспергаторы, смачивающие агенты, прилипатели, загустители, связующие или удобрения. Примеры подобных носителей и добавок описаны, в частности, в WO 95/30651. Предпочтительным методом обработки соединением формулы (I) или агрохимической композицией, содержащей по меньшей мере одно из таких соединений, является обработка листьев (листовая обработка), частота которой и норма расхода при которой зависят от риска заражения растений тем или иным патогеном. Соединения формулы (I) можно также использовать для обработки семенного материала(дражирование) путем пропитки семян жидким составом на основе соответствующего действующего вещества либо путем их дражирования с использованием твердого состава. Соединения формулы (I) используют в немодифицированном виде или предпочтительно совместно со вспомогательными веществами, обычно применяемыми в технологии приготовления препаративных форм, и с этой целью их преимущественно перерабатывают по обычным методам с получением, например, эмульгирующихся концентратов, пастообразных составов и мастик для обмазки, непосредственно распыляемых или разбавляемых растворов, разбавленных эмульсий, смачивающихся порошков, растворимых порошков, дустов, гранул или микрокапсулированных препаратов, в которых действующее вещество покрыто, например, полимерной оболочкой. Конкретный тип препарата, равно как и методы обработки, такие как опрыскивание, обработка в виде туманов (мелкокапельное опрыскивание), опыливание,разбрасывание, обмазывание или полив, выбирают в соответствии с поставленными целями и превалирующими условиями. Предпочтительные нормы расхода при обработке обычно составляют от 1 г до 2 кг действующего вещества (д.в.) на 1 гектар (га), более предпочтительно от 10 г до 1 кг д.в./га, наиболее предпочтительно от 25 г до 750 г д.в./га. При использовании в виде протравителей семян нормы расхода действующего вещества предпочтительно составляют от 0,001 г до 1,0 г на кг семян. Препаративные формы, т.е. композиции, составы или смеси, содержащие соединение(я) (действующее(ие) вещество(а формулы (I) и при необходимости твердое или жидкое вспомогательное вещество, получают известным методом, например путем гомогенного смешения и/или измельчения действующего вещества с наполнителями (разбавителями), например растворителями, твердыми носителями и при необходимости поверхностно-активными веществами (ПАВ). Дополнительные ПАВ, обычно используемые в технологии приготовления препаративных форм,хорошо известны специалистам в данной области техники, соответственно, информацию о них можно найти в соответствующей технической литературе. Агрохимические композиции обычно содержат от 0,01 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 95 мас.% соединения формулы (I), от 99,99 до 1 мас.%, предпочтительно от 99,9 до 5 мас.%, твердого или жидкого вспомогательного вещества и от 0 до 25 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 25 мас.% ПАВ. В качестве поставляемых в продажу продуктов предпочтительны составы или композиции в виде концентратов, тогда как конечный потребитель обычно использует разбавленные препараты. Для достижения особых эффектов композиции могут также содержать другие добавки, такие как стабилизаторы, антивспениватели, регуляторы вязкости, связующие и прилипатели, а также удобрения или иные действующие вещества. Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Все температуры указаны в градусах Цельсия. Ph обозначает фенил. Примеры по получению Пример Е 1. 2-Этокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-4-фенилбутирамид- 12011548 К уксусному ангидриду (383 г, 3,75 моль) при 0 С по каплям добавляют муравьиную кислоту(230 г, 5,0 моль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при 55 С и затем вновь охлаждают до 0 С. При этой температуре добавляют тетрагидрофуран (500 мл), а затем гидрохлорид 4-(2-аминоэтил)-2 метоксифенола (50 г, 0,25 моль). Полученную белую суспензию перемешивают в течение 18 ч при 75 С,в результате чего образуется желтый раствор. Реакционную смесь упаривают и остаток подвергают экспресс-хроматографии с получением N-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)этил]формамида. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 2,85 (t, 2H, CH2CH2), 3,57 (t, 2H, CH2CH2), 3,82 (s, 3H, OCH3), 5,69 (шир. К раствору N-[2-(4-гидрокси-3-метоксифенил)этил]формамида (32 г, 0,16 моль) в метаноле (400 мл) добавляют метоксид натрия (32 мл 5,4-молярного раствора в метаноле, 0,17 моль). Далее добавляют пропаргилбромид (20 г, 0,17 моль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После упаривания остаток растворяют в этилацетате (400 мл) и промывают водой (2200 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток подвергают экспресс-хроматографии с получением(трифосген, 4,0 г, 14 ммоль) в дихлорметане (40 мл). Смесь перемешивают в течение 4 ч при 5 С и затем охлаждают до -78 С. После этого добавляют раствор тетрахлорида титана (7,0 г, 38 ммоль) в дихлорметане (70 мл) и смесь перемешивают в течение 2 ч при -40 С. Затем по каплям добавляют 3-фенилпропионовый альдегид (4,8 г, 36 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и смесь перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре. Далее смесь гидролизуют 5 н. HCl (25 мл), перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и промывают водой. После упаривания органического слоя остаток подвергают экспресс-хроматографии (этилацетат/гексан в соотношении 6:3) с получением 2-гидрокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-4-фенилбутирамида (соединение Е 1.01). 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 1,93 (q, 1H, CH2CH2), 2,13 (m, 1H, CH2CH2), 2,51 (t, 1H, CCH), 2,70-2,83(шир. s, 1H, NH), 6,73-7,31 (m, 8H, CH аром.). г) При комнатной температуре к смеси из 2-гидрокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2 инилоксифенил)этил]-4-фенилбутирамида (3,0 г, 8,2 ммоль), 30%-ного раствора гидроксида натрия(7,0 мл, 41 ммоль) и каталитических количеств тетрабутиламмонийбромида (50 мг) в 30 мл дихлорметана медленно добавляют этилиодид (1,5 г, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 40 С. После этого смесь упаривают и остаток разбавляют водой и дихлорметаном. Фазы разделяют и водную фазу трижды экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Оставшееся масло очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан в соотношении 1:1) с получением 2-этокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2 инилоксифенил)этил]-4-фенилбутирамида (соединение E1.02). 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 1,19 (t, 3H, CH3), 1,88-2,12 (m, 2H, CH2CH2), 2,51 (t, 1H, СCH), 2,70 (q,2H, CH2CH2), 2,82 (t, 2H, CH2CH2), 3,43 (dq, 2H, CH2CH2), 3,55 (q, 2H, CH2CH3), 3,71 (q, 1H, CHO), 3,88 (s,3H, OCH3), 4,73 (d, 2H, OCH2), 6,67 (шир. s, 1 Н, NH), 6,72-7,31 (т, 8 Н, CH аром.). Смесь из 3-хлормолочной кислоты (5,0 г, 40 ммоль) и 4-хлорфенола (9,3 г, 72 ммоль) в 40 мл 3,3 н. гидроксида натрия в течение 2 ч перемешивают при нагревании с обратным холодильником. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и подкисляют до рН 3 концентрированной соляной кислотой. Образовавшиеся белые кристаллы отфильтровывают и растворяют в горячей воде. Значение рН этого горячего раствора устанавливают на 1 с помощью концентрированной серной кислоты. После охлаждения собирают 3-(4-хлорфенокси)-2-гидроксипропионовую кислоту в виде прозрачных кристаллов. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 3,93 (d, 2H, OCH2), 4,14 (t, 1H, CHOH), 6,74 (d, 2H, CH аром.), 7,12 (d,2H, CH аром.); В 70 мл N,N-диметилформамида растворяют гидрохлорид 2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этиламина (5,0 г, 20 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (10 г, 78 ммоль). К этому раствору последовательно добавляют 3-(4-хлорфенокси)-2-гидроксипропионовую кислоту (4,3 г, 20 ммоль) и(индолилтриазол-1-илокси)-трис-(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (9,5 г, 22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, после чего сливают в смесь воды со льдом и несколько раз экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Оставшееся масло очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан в соотношении 6:4) с получением 3-(4-хлорфенокси)-2-гидроксиN-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамида (соединение Е 1.24). 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 2,52 (t, 1H, CCH), 2,82 (t, 2H, CH2CH2), 3,60 (q, 2 Н, CH2CH2), 3,87 (s,3 Н, OCH3), 4,12 (m, 2H, OCH2), 4,23 (q, 1H, CHOH), 4,76 (d, 2H, OCH2), 6,73-7,29 (m, 8H, NH, CH аром.). в) К смеси из 3-(4-хлорфенокси)-2-гидрокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]пропионамида (3,5 г, 8,7 ммоль), 30%-ного раствора гидроксида натрия (4,5 мл, 44 ммоль) и каталитических количеств бутиламмонийбромида (50 мг) в 30 мл дихлорметана при комнатной температуре медленно добавляют 80%-ный раствор пропаргилбромида в толуоле (1,6 г, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 40 С. После этого смесь упаривают и остаток разбавляют водой и дихлорметаном. Фазы разделяют и водную фазу трижды экстрагируют дихлорметаном. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Оставшееся масло очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан в соотношении 1:1) с получением 3-(4-хлорфенокси)-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-2-проп-2-инилоксипропионамида (соединение Е 1.24). 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 2,38 (t, 1 Н, CCH), 2,43 (t, 1H, CCH), 2,73 (t, 2H, CH2CH2), 3,50 (q, 2H,CH2CH2), 3,81 (s, 3H, OCH3), 4,11 (q, 1H, CHO), 4,22-4,32 (m, 4H, OCH2), 4,68 (d, 2H, OCH2), 6,52 (шир. s,1H, NH), 6,67-7,20 (m, 8H, NH, CH аром.). Пример Е 3. 4-(4-Хлорфенил)-2-гидрокси-N-[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил 1-4-оксобутирамид Смесь моногидрата глиоксиловой кислоты (4,6 г, 50 ммоль) и 4-хлорацетофенона (15,4 г, 0,1 моль) нагревают при пониженном давлении (50 мбар) до 95 С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч. В это время непрерывно удаляют воду. После охлаждения реакционную смесь растворяют в водном растворе карбоната натрия и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют 15%-ной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и упаривают и остаток кристаллизуют из этилацетата/гексана с получением 4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-4 оксомасляной кислоты. 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 3,41 (dd, 1H, CH2), 3,53 (dd, 1H, CH2), 4,65 (q, 1H, CHOH), 7,38-7,92 (m,4H, CH аром.). б) В 70 мл N,N-диметилформамида растворяют гидрохлорид 2-(3-метокси-4-проп-2 инилоксифенил)этиламина (5,4 г, 22 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (11 г, 83 ммоль). К этому раствору последовательно добавляют 4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксомасляную кислоту (4,8 г, 21 ммоль) и (индолилтриазол-1-илокси)-трис-(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат (10 г, 23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, после чего сливают в смесь воды со льдом и несколько раз экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Оставшееся масло очищают хроматографией на силикагеле (этилацетат/гексан в соотношении 6:4) с получением 4-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-N[2-(3-метокси-4-проп-2-инилоксифенил)этил]-4-оксобутирамида (соединение Е 1.10). 1 Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 2,51 (t, 1H, CCH), 2,82 (t, 2H, CH2CH2), 3,27 (dd, 1 Н, CH2), 3,53-3,66 (m,3 Н, CH2,CH2CH2), 3,90 (s, 3H, OCH3), 4,62 (q, 1H, CHOH), 4,74 (d, 2H, OCH2), 6,72-7,92 (m, 8H, NH, CH аром.). По методам, рассмотренным в примерах E1, E2 и Е 3, получают также соединения, указанные ниже в табл. Е 1. Таблица E1(Ph обозначает фенил) Аналогично описанным выше примерам получают соединения, представленные в табл. 1-64. Таблица 1. Соединения формулы (I.01) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 2. Соединения формулы (I.02) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 3. Соединения формулы (I.03) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 5. Соединения формулы (I.05) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 6. Соединения формулы (I.06) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 7. Соединения формулы (I.07) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 8. Соединения формулы (I.08) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 9. Соединения формулы (I.09) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 10. Соединения формулы (I.10) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 11. Соединения формулы (I.11) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 13. Соединения формулы (I.13) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 14. Соединения формулы (I.14) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 15. Соединения формулы (I.15) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 16. Соединения формулы (I.16) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 17. Соединения формулы (I.17) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 18. Соединения формулы (I.18) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 19. Соединения формулы (I.19) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 21. Соединения формулы (I.21) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 22. Соединения формулы (I.22) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 23. Соединения формулы (I.23) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 24. Соединения формулы (I.24) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 25. Соединения формулы (I.25) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 26. Соединения формулы (I.26) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 27. Соединения формулы (I.27) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 29. Соединения формулы (I.29) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 30. Соединения формулы (I.30) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 31. Соединения формулы (I.31) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 32. Соединения формулы (I.32) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 33. Соединения формулы (I.33) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 34. Соединения формулы (I.34) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 35. Соединения формулы (I.35) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 37. Соединения формулы (I.37) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 38. Соединения формулы (I.38) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в таблице A. Таблица 39. Соединения формулы (I.39) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 40. Соединения формулы (I.40) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 41. Соединения формулы (I.41) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 42. Соединения формулы (I.42) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 43. Соединения формулы (I.43) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 45. Соединения формулы (I.45) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 46. Соединения формулы (I.46) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 47. Соединения формулы (I.47) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 48. Соединения формулы (I.48) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 49. Соединения формулы (I.49) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 50. Соединения формулы (I.50) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 51. Соединения формулы (I.51) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 53. Соединения формулы (I.53) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 54. Соединения формулы (I.54) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 55. Соединения формулы (I.55) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 56. Соединения формулы (I.56) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 57. Соединения формулы (I.57) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 58. Соединения формулы (I.58) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 59. Соединения формулы (I.59) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 61. Соединения формулы (I.61) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, R4 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 62. Соединения формулы (I.62) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3 и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 63. Соединения формулы (I.63) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A. Таблица 64. Соединения формулы (I.64) в которой комбинация заместителей A, R1, R2, R3, и X соответствует в каждом случае одной из строк в табл. A.