Способ уменьшения риска невертебральных переломов костей

Настоящее изобретеъше относится к способу уменьшения риска невертебральных переЛОМОВ КОСТСЙ у ЖСНЩРШ, НЗХОДЯЩИХСЯ В ПОСТКПИМЗКТСрИЧССКОМ ПСрИОДС ПУТСМ ВВСДСНИЯ эффективного количества алендроната, бисфосфоната.Остеопороз является метаболическим заболеванием, характеризующимся связанным с возрастом уменьшением массы и прочности костей. Это заболевание прежде всего поражает Женщин, находящихся в постклимактерическом периоде, хотя оно также может поражать пожиЛЫХНаиболее ЧЗСТЫМИ КПИНИЧССКИМИ проявлениями остеопороза являются переломы позвонков, бедра и запястья.Переломы, связанные с остеопорозом,встречаются очень часто: приблизительно у 27% женщин старше 65 лет и у 60% женщин старше 80 лет. Наиболее часто у женщин, страдающих остеопорозом, происходят переломы бедра - у 20% женщин, находящихся в постклимактерическом периоде. Переломы бедра могут иметь очень серьезные последствия - наблюдаемый уровень смертности составляет до 20% в течение 6 месяцев после госпитализации.Для предупреждения и лечения остеопороза в настоящее время используются различные терапевтические методы, включая гормональное замещение (эстроген), кальцитонин, этидронат(бисфосфонат), иприфлавон, фторид, витамин В и кальций. Степень лечения варьируется в разЛИЧНЫХ частях мира.Несмотря на сообщения о том, что некоторые из вышеупомянутых лекарственных средств могут увеличивать минеральную плотность костей (МПК), связь между повышенной МПК и снижением невертебральных переломов не была установлена. В то время как низкую МПК связывают с увеличением числа переломов, более высокая МПК не обязательно связана со снижением числа переломов, в особенности, невертебральных переломов. Например, было установлено, что фторид повышает МПК, однако,при этом число переломов бедра также увелиЧИВЗСТСЯ.В соответствии с настоящим изобретением было установлено, что введение алендроната (4 амино- 1 -гидрокси-бутилиден- 1 , 1 -бисфосфоната) снижает риск невертебральных переломов у женщин, страдающих остеопорозом и находящихся в постклимактерическом периоде. Более того, такое снижение риска поддерживается и даже уменьшается после длительного введения алендроната. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способ снижения риска невертебральных переломов путем введения эффективного количества алендроната или его фармацевтически приемлемой соли женщинам,страдающим остеопорозом. Другой целью настоящего изобретения является снижение риска переломов бедра и/или запястья путем введения эффективного количества алендроната или егофармацевтически приемлемой соли в течение значительного периода времени.Было неожиданно обнаружено, что уровень частоты невертебральных переломов может быть снижен при введении эффективного количества алендроната в течение значительного периода времени. Снижение риска невертебральных переломов составляет, по крайней мере, приблизительно 20%, предпочтительно,по крайней мере, приблизительно 25% и наиболее предпочтительно, по крайней мере, 29% по сравнению с плацебо. Особенно неожиданным является то, что степень риска невертебральных переломов (по сравнению с плацебо) меньше после трех лет его введения, чем после одного или двух лет.В соответствии с настоящим изобретением было также установлено, что увеличение минеральной плотности костей, наблюдаемое в результате введения алендроната, положительно влияет на снижение числа невертебральных переломов. Это означает, что при введении в течение значительного периода времени, алендронат не только снижает уровень резорбции костей, но и играет положительную роль в их укреплении.Женщина, получающая алендронат в соответствии с настоящим изобретением, страдает от остеопороза, т.е. имеет минеральную плотность костей (МПК), по крайней мере, приблизительно в 2-2,5 раза меньше нормы для женщин в предклимактерическом периоде.Фиг. 1 представляет собой график, показЬ 1 вающий временную функцию кумулятивного выживашш до первого случая невертебральных переломов, подсчитанную на основе метода показателя продолжительности жизьш, как описано в примере 2. Данные представляют собой результаты ПЯТИ ОТДСЛЬНЫХ КПИНИЧССКИХ ИСПЫтаний. По прошествии трех лет, различия, вызванные лечением, приобретают статистически значимый характер.В описании и формуле изобретения используются следующие определения:"Эффективное количество" означает, по крайней мере, количество алендроната, необходимое для обеспечения уровня снижения риска переломов, но ниже токсического количества."Значительный период времени" означает период времени, достаточно долгий для обеспечения повышенной минеральной плотности и прочности костей пациента таким образом, чтобы они стали более устойчивы к переломам. Типичный значительный период времени представляет собой длительный период времени,превышающий 2 года, предпочтительно, по крайней мере, приблизительно 3 года."По существу, ежедневно" означает, что прием должен быть ежедневным, однако пациСНТ МОЖСТ иногда НСЧЗЯННО ПРОПУСТИТЬ СГО, ПРИ этом общий результат не изменяется по сравнению с результатом, наблюдаемым у пациента,получающего ежедневную дозу."Не пожилой" означает возраст менее 65 лет."РУК" означает погодовой, персональный показатель труппы риска, который определяется путем умножения числа пациентов в тругше на число лет, в течение которых проводилось исПЫТЗНИС.Алендронат может быть приготовлен в соответствии с одним из способов, описанных в Патентах США 5 019 651, 4 992 007 и в Заявке США ЗМ 08/286 151, поданной 4 августа 1994 г.,приводимых здесь в качестве ссылки. Фармацевтически приемлемые соли алендроната включают соли щелочных металлов (например,На, К), щелочно-земельных металлов (например, Са), соли неорганических кислот, таких как НС 1, и соли органических кислот, таких как лимонная кислота и аминокислоты. Предпочтительными являются соли натрия, особенно трехгидратная форма моносоли натрия.Соединения в соответствии с настоящим изобретет-тем могут вводиться в виде пероральНЬ 1 Х лекарственных форм, таких как таблетки,капсулы (продолжительного действия или действия через определенный промежуток времени), пилюли, порошки, гранулы, эликсиры, пасты, настойки, суспензии, сиропы, растворимые формы и эмульсии. Они также могут быть введены внутривенно (болюс или вливание), интраперитонеально, подкожно или внутримЬ 1 шечно, т.е. всеми способами, известными специалистам-фармацевтам. Эффективное, но нетоксичное количество желаемого соединения может быть использовано в качестве средства,предупреждающего переломы.Для получения заметного эффекта, пациСНГЫ ПРСДПОЧТИГСЛЬНО ДОЛЯСНЫ ПОЛУЧЗТЬ ЗЛСНДронат, по существу, ежедневно в течение значительного периода времени. Это означает, что пациент получает алендронат, по крайней мере,на ПрОТЯЖСНИИ ПОЛОВИНЫ периода ЛСЧСНИЯ, СОставляющего, по Крайней мере, один год, предПОЧТИТСЛЬНО, ДОЛЬШСС ДО И СВЫШС ТрСХ ИЛИ бОлее лет. При предпочтительном осуществлении изобретения, пациент получает алендронат, по существу, ежедневно в течение, по крайней мере, трех лет для достижения наилучшего результата. Допускается, что пациент, получающий такое долгосрочное лечение, может иногда иметь периоды, свободные от приема алендроната; однако, поскольку алендронат сохраняет СВОЮ ЗКТИВНОСТЬ В КОСТЯХ В ТСЧСНИС ДЛИТСЛЬНОГО периода времени, это входит в объем данного изобретеъшя при условгш, что пациент получает алендронат, по крайней мере, на протяжении ПОЛОВИНЫ ПРСДШССТВУЮЩСГО ШССТИМССЯЧНОГО периода. Объем данного изобретения также включает введение алендроната в циклическом режиме, т.е. пациент может получать алендронат в течение данного периода времени, напри 000347мер, одного месяца, затем не получать алендронат (И ПОЛУЧЗТЬ ИЛИ не ПОПУЧЗТЬ ДОПОЛНИТСЛЬные средства, способствующие укреплению или ингибированию абсорбции костей, и/или гормональное лечение) на протяжении второго периода времени и вновь возвращаться к приему алендроната.Режим дозировки с использованием заявленного способа выбирается в зависимости от многих факторов, включая тип, возраст, вес, пол и состояние здоровья пациента, а также от тяжести заболевания, способа введения, фушционирования ПОЧСК И ПСЧСНИ ПЗЦИСНТЗ И ОТ КОНКрСТного используемого соединения или его соли. Обычный врач или клиницист может легко определить и назначить эффективное количество лекарственного препарата, необходимого для профилактики перелома костей.Пероральные дозы в соответствии с настоящим изобретением, используемые для профилактики перелома костей, составляют от 0,05 мг на кг массы тела в день (мг/кг/день) до приблизительно 1,0 мг/кг/день. Предпочтительные суточные пероральные дозы для людей могут быть в интервале приблизительно 2,5-50 мг/день в течение эффективного периода лечения, предпочтительно, 2,5, 5, 10 или 20 мг/день. Дозировки могут варьироваться в течение периода лечения таким образом, что пациент может получать высокую дозу, например, 20 мг/день, в течение периода лечения, составляющего два года, а затем меньшую дозу, например, 5 мг/день. Альтернативно, небольшая доза (т.е. приблизительно 5 мг) может также вводиться в течение более длительного периода времени с таким же успешным результатом.Алендронат можно принимать в виде разовой суточной дозы или в виде разделенной дозы. Желательно принимать препарат между приемами пищи, предпочтительно за 0,5-2 ч до еды, например, до завтрака, для обеспечения адекватной абсорбции.В соответствии со способами по настояЩему изобретению, активный ингредиент обычно вводят в смеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, наполнителями или носителями (в дальнейшем обозначаемыми общим термином "носители"), выбранными с учетом предполагаемой формы введения, например, пероральные таблетки, капсулы, эликсиры,сиропы и т.п., соответствующие традгщионной фармацевтической практике. Например, для перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный ингредиент может быть соединен с пероральным, нетоксичным, фармацевтиЧССКИ ПрИСМЛСМЫМ ИНСрТНЪ 1 М НОСИГСЛСМ, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, Маннит, сорбит и т.п.; для перорального введения в ясидкой форме компоненты перорального лекарственного препарата мотут быть соединены с любым пероральным, нетоксичным фармацевтически при СМЛСМЫМ ИНСрТНЫМ НОСИТСЛСМ, таким КЗК ЗТЗнол, глицерин, вода И т.п. Более того, при желаНИИ ИЛИ НСОбХОДШИОСТИ, В СМССЬ ЗКТИВНОГО ИНгредиента(ов) и инертных носителей можно также добавлять подходящие связующие, смаЗЬПВПОЩИС, ДСЗИНТСГрИрУЮЩИС ЗГСНТЫ И КрасиТСЛИ. ПОДХОДЯЩИМИ СВЯЗУЮЩШИИ ЯВЛЯЪОТСЯ крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза, безводная лактоза, свободнотекучая лактоза, бета-лактоза и Кукурузные подслаЩИВЗТСПИ, натуральные И СИНТСТИЧССКИС СМОЛЫ,такие как акация, трагаканг или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воск, поперечносшигая натрийкарбоксиметилцеллюлоза и т.п. Смазывающими агентами, используемыми в этих лекарственных формах, являются олеат натрия, стеарат натрия,стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия,хлорид натрия и т.п. Особо предпочтительным составом для таблеток является состав, описанный в Патенте СЦТА 5 358 941, приводимый здесь в качестве ссылки.Соединения, используемые в настоящем способе можно также смешивать с растворимЬ 1 МИ полимерами, ИСПОЛЬЗУСМЫМИ В КЗЧССТВС ЦСлевых носителей лекарственного препарата. ТЗКИМИ ПОЛШИСРЗМИ ЯВЛШОТСЯ ПОЛИВИНИЛГЦ/[рролидон, сополимер пирана, полигидроксшгропил-мегакриламид и т.п.Общий анализ пяти клинических испытаний показывает, что алендронат, после введения на ПрОТЯЖСНИИ ЗНЗЧИТСЛЬНОГО периода ВрСМСНИ,может снижать риск невертебральных переломов. Например, у пациентов, получающих алендронат, ПОДСЧИГЗННЗЯ КУМУЛЯТИВНЗЯ частота переломов по прошествии трех лет составляла 9,0%, а общий уровень частоты невертебральных переломов составил 3,26 на 100 РУК. У пациентов же, получавших плацебо, подсчитанная кумулятивная частота переломов через три года составила 12,6%, а общий уровень частоты невертебральных переломов на 100 РУК составил 4,45. Расчет общего снижения риска для невертебральных переломов, основанный на показателе продолжительности жизгш (пропорциональной модели риска), составил 29% с интервалом доверия 95% (0,3%, 49,8%). Величина р, ассоциируемая с наблюдаемым снижением риска, составила р = 0,048. Анализ результатов показал идентичную величину р и такой же интервал доверия.Было также неожиданно обнаружено, что эффект снижения риска невертебральных переломов является одинаковым для пожилых (65 лет и старше) и не пожилых (моложе 65 лет) пациентов. Таким образом, другим аспектом настоящего изобретения является способ сни 000347жения риска невертебральных переломов у пожилых женщин, страдающих остеопорозом,путем введения эффективного количества алендроната в течение значительного периода вреМСНИ.Далее было найдено, что снижение риска невертебральных переломов благодаря лечению алендронатом увеличивается со временем.Следующие неограничивающие примеры приводятся с целью более полной иллюстрации изобретения.Пример 1. Женщины, находящиеся в постклимактерическом периоде и имеющие "низкую" пояснично-спинальную минеральную плотность, определяемую как минеральная плотность костей (МПК), величина которой меньше или равна 0,92 г/см 2 (+ или 0,02 г/см 2),как установлено с помощью метода Ьппаг ВРХ,или же меньше или равна 0,80 г/спи 2 (+ или 0,02 г/см 2), как установлено с помощью метода Но 1 о 31 с ОВК, рассматриваются как больные остеопорозом. Это определение соответствует МПК, приблизительно на 2,5 стандартные велиЧИНЫ ОТКЛОНСНИЯ МСНЬШС СрСДНСЙ ВСЛИЧИНЪ 1 МПК зрелых женщин кавказского (южного) типа в США, находящихся в предклимактерическом периоде. Помимо этого, на основании медг/Щинской карты, физического осмотра и лабораторных исследований, пациенты обладают хорошим здоровьем.Были получены данные от 1602 пациентов,составлявших 5 обследуемых групп. 1012 пациентов принимали алендронат по одной из следующих схем пероральных дозировок: А) по 5 мг ежедневно в течение двух или трех лет; В) по 10 мг ежедневно в течение двух или трех лет; С) по 20 мг в течение двух лет, а затем по 5 мг в течение одного года; В) по 2,5 мг ежедневно в течение двух лет; Е) по 40 мг ежедневно в течегние трех месяцев, а затем по 2,5 мг ежедневно в течение 21 месяца; или Р) по 20 мг ежедневно в течение двух лет. 590 пациентов получали плацебо. Кроме того, все пациенты получили рекомендации по диете и по приему кальция. Почти все получали кальциевые добавки для обеспечения 500 мг элементарного кальция (в виде карбоната), необходимого для полноценного питаНИЯ.Табл. 1 показывает количество пациентов,количество невертебральных переломов и РУК в каждой обследуемой группе. Общее число невертебральных переломов составляет 133: 60 в группе плацебо и 73 в группе алендроната. Общее число РУК составляет 3597: 1347 в группе плацебо и 2240 в гругшах алендроната.Нижеследующая табл. 2 показывает коэффициент невертебральных переломов на 100 РУК в каждой обследуемой трутше. В труппе плацебо коэффициент составляет от 2,34 до 10,38 невертебральных переломов на 100 РУК. Коэффициент в труппе алендроната составляетГругша Ы Плацебо РУК М Алендронат РУК Не 1 31 3 49 93 8 161 М 2 192 21 486 286 28 720 Не 3 205 17 529 311 17 805 М 4 71 3 128 140 2 256 М 95 91 16 154 182 18 298от 0,78 до 6,04. Последняя колонка табл. 2 показывает эти коэффициенты в виде отношений против плацебо в труппах. Эти отношения составляют от 0,33 до 0,90 и подтверждают, что в каждой труппе указанный коэффициент неизменно ниже.Таблица 2. Объединенные испытания. Невертебральные переломы на 100 РУКГругша Плацебо Алендронат Отношение коэффициентов алендроната/плацебо М 1 6,07 4,97 0,82 Не 2 4,32 3,89 0,90 М 3 3,21 2,11 0,66 М 4 2,34 0,78 0,33 М 5 10,38 6,04 0,58 Итого 4,45 3,26 0,73Проводился анализ данных с целью определения, имеются ли различия между результатами лечения пожилых (возраст 65 лет и старше) и не пожилых (возраст младше 65 лет) женщин. Также изучалась пропорциональная модель риска Кокса, включающая возраст и вид лечения в качестве модели действия, и протокол в качестве показателя стратификации. Возрастне являлся важным фактором как при определении непрерывной переменной, так и безусловной величины в обеих моделях. Относительный риск, определяемый в обеих моделях, был практически равен 1. Это означает, что результат ЛСЧСНИЯ как ПОЯСРШЫХ, так И не ПОЯСРШЫХ ПЗЦИСНТОВ, ЯВЛЯСТСЯ ОДИНЗКОВЫМ. РСЗУЛЬТЗТЫ представлены в нижеследующих табл. 3 и 4.Плацебо Алендронат Снижение рискаПлацебо Алендронат Снижение риска