Пирроло[2,3-d]пиримидиновые соединения
Номер патента: 10377
Опубликовано: 29.08.2008
Авторы: Блуменкопф Тодд Эндрю, Чанджелиэн Пол Стивен, Фланаган Марк Эдуард, Браун Маттью Фрэнк
Формула / Реферат
1. Фармацевтическая композиция для (а) лечения или предотвращения расстройства или состояния, выбранного из отторжения трансплантата органа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и других аутоиммунных заболеваний, или (б) ингибирования протеин-тирозин-киназ или Janus киназы 3 (JAK3) у млекопитающего, включая человека, содержащая количество соединения формулы
или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой группу формулы
где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;
m равняется 0, 1 или 2;
n равняется 1 или 2;
X представляет собой кислород, NR6 или CR7R8;
каждый из В и D представляет собой CR7R8;
каждый из А и Е представляет собой CR7R8; и
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила;
каждый из R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, гидрокси, (С1-С6)алкиламино, (С1-С6)ациламино, карбокси, трифторметила, (С6-С10)арила, 5-10-членных гетероциклов, содержащих азот, (С6-С10)арил(С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси(С1-C6)алкила; или группы формулы
где р равняется 0 или 2; и
Z представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкокси или NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила;
или когда n равняется по меньшей мере 1, а каждый из D и Е или из D и X представляет собой CR7R8, тогда соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группы формулы
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а равняется 1;
m равняется 0 или 1;
А, В и X представляют собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше; и
каждый из G, J, L и М представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше;
или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответственные соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а равняется 1;
G, J, L и М такие, как определено выше,
r равняется 0;
с равняется 1; и
каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, триэтилсиланилэтинила, галогено; или R2 представляет собой (С6-С10)арил, возможно замещенный одним-тремя галогено, (С1-С6)алкилом, трифторметилом, гидрокси(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкоксикарбонилом;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, (С1-C6)алкила, (С6-С10)арила и тиенила;
при условии, что когда А, В или X в формуле V определено как CR7R8, тогда R2 и/или R3 должны быть галогено;
при условии, что когда каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил, тогда R1 не может быть незамещенным пиперидинилом;
при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, тогда R1 не может быть незамещенным морфолинилом или пирролидинилом;
при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, тогда R1 не может быть пиперазинилом; и
при условии, что группы формул IV, V или XIII не содержат два или более чем два атома кислорода в соседних положениях,
одного или в сочетании с одним или более чем одним дополнительным агентом, который модулирует иммунную систему млекопитающих, или с противовоспалительными агентами, выбранными из группы, состоящей из циклоспорина А,рапамицина, такролимуса (tacrolimus), лефлюномида, дезоксиспергуалина, микофенолата, азатиоприна, даклизумаба, муромонаба-CD3, антитимоцитарного глобулина, аспирина, ацетаминофена, ибупрофена, напроксена, пироксикама и противовоспалительных стероидов, и фармацевтически приемлемый носитель.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где R1 представляет собой группу формулы
где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;
m равняется 0, 1 или 2;
n равняется 1 или 2;
X представляет собой кислород, NR6 или CR7R8;
каждый из В и D представляет собой CR7R8;
каждый из А и Е независимо представляет собой CR7R8;
или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответственные соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а равняется 1;
G, J, L и М такие, как определено выше;
r равняется 0;
с равняется 1; и
каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где R2 выбран из группы, состоящей из водорода и (С6-С10)арила, и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила и (С6-С10)арила.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
5-хлор-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина,
5-хлор-4-(октагидроиндол-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина,
5-этинил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина и
4-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина.
5. Способ ингибирования протеинтирозинкиназ или Janus киназы 3 (JAK3) у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы
или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой группу формулы
где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;
m равняется 0, 1 или 2;
n равняется 1 или 2;
X представляет собой кислород, NR6 или CR7R8;
каждый из В и D представляет собой CR7R8;
каждый из А и Е представляет собой CR7R8 и
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила;
каждый из R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, гидрокси, (С1-С6)алкиламино, (С1-С6)ациламино, карбокси, трифторметила, (С6-С10)арила, 5-10-членных гетероциклов, содержащих азот, (С6-С10)арил(С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила; или группы формулы
где р равняется 0 или 2; и
Z представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкокси или NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила;
или когда n равняется по меньшей мере 1, а каждый из D и Е или из D и X представляет собой CR7R8, тогда соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группы формулы
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а равняется 1;
m равняется 0 или 1;
А, В и X представляют собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше; и
каждый из G, J, L и М представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше;
или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответственные соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а равняется 1;
G, J, L и М такие, как определено выше,
r равняется 0;
с равняется 1; и
каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, триэтилсиланилэтинила, галогено; или R2 представляет собой (С6-С10)арил, возможно замещенный одним-тремя галогено, (С1-С6)алкилом, трифторметилом, гидрокси(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкоксикарбонилом;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, (С1-С6)алкила, (С6-С10)арила и тиенила;
при условии, что когда А, В или X в формуле V определено как CR7R8, тогда R2 и/или R3 должны быть галогено;
при условии, что когда каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил, тогда R1 не может быть незамещенным пиперидинилом;
при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, тогда R1 не может быть незамещенным морфолинилом или пирролидинилом;
при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, тогда R1 не может быть пиперазинилом; и
при условии, что группы формул IV, V или XIII не содержат два или более чем два атома кислорода в соседних положениях.
6. Способ по п.5, где R1 представляет собой группу формулы
где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;
m равняется 0, 1 или 2;
n равняется 1 или 2;
X представляет собой кислород, NR6 или CR7R8;
каждый из В и D представляет собой CR7R8;
каждый из А и Е независимо представляет собой CR7R8;
или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответственные соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи; а равняется 1;
G, J, L и М такие, как определено выше;
r равняется 0; с равняется 1; и
каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше.
7. Способ по п.5, где R2 выбран из группы, состоящей из водорода и (С6-С10)арила, и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила и (С6-С10)арила.
8. Способ по п.5, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
5-хлор-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина,
5-хлор-4-(октагидроиндол-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина,
5-этинил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина и
4-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина.
9. Способ лечения или предотвращения расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из отторжения трансплантата органа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и других аутоиммунных заболеваний, у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения формулы
или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой группу формулы
где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;
m равняется 0, 1 или 2;
n равняется 1 или 2;
X представляет собой кислород, NR6 или CR7R8;
каждый из В и D представляет собой CR7R8;
каждый из А и Е представляет собой CR7R8; и
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила;
каждый из R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, гидрокси, (С1-С6)алкиламино, (С1-С6)ациламино, карбокси, трифторметила, (С6-С10)арила, 5-10-членных гетероциклов, содержащих азот, (С6-С10)арил(С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила; или группы формулы
где р равняется 0 или 2; и
Z представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкокси или NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила;
или когда n равняется по меньшей мере 1, а каждый из D и Е или из D и X представляет собой CR7R8, тогда соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группы формулы
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а равняется 1;
m равняется 0 или 1;
А, В и X представляют собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше; и
каждый из G, J, L и М представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше;
или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответственные соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а равняется 1;
G, J, L и М такие, как определено выше,
r равняется 0;
с равняется 1; и
каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, триэтилсиланилэтинила, галогено; или R2 представляет собой (С6-С10)арил, возможно замещенный одним-тремя галогено, (С1-С6)алкилом, трифторметилом, гидрокси(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкоксикарбонилом;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, (С1-С6)алкила, (С6-С10)арила и тиенила;
при условии, что когда А, В или X в формуле V определено как CR7R8, тогда R2 и/или R3 должны быть галогено;
при условии, что когда каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил, тогда R1 не может быть незамещенным пиперидинилом;
при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, тогда R1 не может быть незамещенным морфолинилом или пирролидинилом;
при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, тогда R1 не может быть пиперазинилом; и
при условии, что группы формул IV, V или XIII не содержат два или более чем два атома кислорода в соседних положениях.
10. Способ по п.9, где R1 представляет собой группу формулы
где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;
m равняется 0, 1 или 2;
n равняется 1 или 2;
X представляет собой кислород, NR6 или CR7R8;
каждый из В и D представляет собой CR7R8;
каждый из А и Е независимо представляет собой CR7R8;
или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответственные соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи; а равняется 1;
G, J, L и М такие, как определено выше;
r равняется 0;
с равняется 1; и
каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше.
11. Способ по п.9, где R2 выбран из группы, состоящей из водорода и (С6-С10)арила, и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-С6)алкила и (С6-С10)арила.
12. Способ по п.9, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
5-хлор-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина,
5-хлор-4-(октагидроиндол-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина,
5-этинил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина и
4-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина.
13. Способ ингибирования протеинтирозинкиназ или Janus киназы 3 (JAK3) у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы
или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой группу формулы
где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;
m равняется 0, 1 или 2;
n равняется 1 или 2;
X представляет собой кислород, NR6 или CR7R8;
каждый из В и D представляет собой CR7R8;
каждый из А и Е представляет собой CR7R8 и
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила;
каждый из R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, гидрокси, (С1-С6)алкиламино, (С1-С6)ациламино, карбокси, трифторметила, (С6-С10)арила, 5-10-членных гетероциклов, содержащих азот, (С6-С10)арил(С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила; или группы формулы
где р равняется 0 или 2; и
Z представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкокси или NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила;
или когда n равняется по меньшей мере 1, а каждый из D и Е или из D и X представляет собой CR7R8, тогда соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группы формулы
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а равняется 1;
m равняется 0 или 1;
А, В и X представляют собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше; и
каждый из G, J, L и М представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше;
или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответственные соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а равняется 1;
G, J, L и М такие, как определено выше,
r равняется 0;
c равняется 1 и
каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, триэтилсиланилэтинила, галогено; или R2 представляет собой (С6-С10)арил, возможно замещенный одним-тремя галогено, (С1-С6)алкилом, трифторметилом, гидрокси(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкоксикарбонилом;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, (С1-С6)алкила, (С6-С10)арила и тиенила;
при условии, что когда А, В шыш X в формуле V определено как CR7R8, тогда R2 и/или R3 должны быть галогено;
при условии, что когда каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил, тогда R1 не может быть незамещенным пиперидинилом;
при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, тогда R1 не может быть незамещенным морфолинилом или пирролидинилом;
при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, тогда R1 не может быть пиперазинилом; и
при условии, что группы формул IV, V или XIII не содержат два или более чем два атома кислорода в соседних положениях,
одного или в сочетании с одним или более чем одним дополнительным агентом, который модулирует иммунную систему млекопитающих, или с противовоспалительными агентами, выбранными из группы, состоящей из циклоспорина А, рапамицина, такролимуса (tacrolimus), лефлюномида, дезоксиспергуалина, микофенолата, азатиоприна, даклизумаба, муромонаба-CD3, антитимоцитарного глобулина, аспирина, ацетаминофена, ибупрофена, напроксена, пироксикама и противовоспалительных стероидов.
14. Способ по п.13, где R1 представляет собой группу формулы
где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;
m равняется 0, 1 или 2;
n равняется 1 или 2;
X представляет собой кислород, NR6 или CR7R8;
каждый из В и D представляет собой CR7R8;
каждый из А и Е независимо представляет собой CR7R8;
или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответственные соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а равняется 1;
G, J, L и М такие, как определено выше;
r равняется 0;
с равняется 1 и
каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше.
15. Способ по п.13, где R2 выбран из группы, состоящей из водорода и (С6-С10)арила, и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила и (С6-С10)арила.
16. Способ по п.13, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
5-хлор-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина,
5-хлор-4-(октагидроиндол-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина,
5-этинил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина и
4-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина.
17. Способ лечения или предотвращения расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из отторжения трансплантата органа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и других аутоиммунных заболеваний, у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения формулы
или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой группу формулы
где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;
m равняется 0, 1 или 2;
n равняется 1 или 2;
X представляет собой кислород, NR6 или CR7R8;
каждый из В и D представляет собой CR7R8;
каждый из А и Е представляет собой CR7R8; и
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила;
каждый из R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, гидрокси, (С1-С6)алкиламино, (С1-С6)ациламино, карбокси, трифторметила, (С6-С10)арила, 5-10-членных гетероциклов, содержащих азот, (С6-С10)арил(С1-С6)алкила, гидрокси(С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкила; или группы формулы
где р равняется 0 или 2; и
Z представляет собой гидрокси, (С1-С6)алкокси или NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила;
или когда n равняется по меньшей мере 1, а каждый из D и Е или из D и X представляет собой CR7R8, тогда соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группы формулы
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а равняется 1;
m равняется 0 или 1;
А, В и X представляют собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше; и
каждый из G, J, L и М представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше;
или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответственные соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а равняется 1;
G, J, L и М такие, как определено выше,
r равняется 0;
с равняется 1 и
каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше;
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, циано, триэтилсиланилэтинила, галогено; или R2 представляет собой (С6-С10)арил, возможно замещенный одним-тремя галогено, (С1-С6)алкилом, трифторметилом, гидрокси(С1-С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, (C1-С6)алкоксикарбонилом;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, (С1-С6)алкила, (С6-С10)арила и тиенила;
при условии, что когда А, В или X в формуле V определено как CR7R8, тогда R2 и/или R3 должны быть галогено;
при условии, что когда каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород или (С1-С6)алкил, тогда R1 не может быть незамещенным пиперидинилом;
при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, тогда R1 не может быть незамещенным морфолинилом или пирролидинилом;
при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, тогда R1 не может быть пиперазинилом; и
при условии, что группы формул IV, V или XIII не содержат два или более чем два атома кислорода в соседних положениях,
одного или в сочетании с одним или более чем одним дополнительным агентом, который модулирухт иммунную систему млекопитающих, или с противовоспалительными агентами, выбранными из группы, состоящей из циклоспорина А, рапамицина, такролимуса (tacrolimus), лефлюномида, дезоксиспергуалина, микофенолата, азатиоприна, даклизумаба, муромонаба-CD3, антитимоцитарного глобулина, аспирина, ацетаминофена, ибупрофена, напроксена, пироксикама и противовоспалительных стероидов.
18. Способ по п.17, где R1 представляет собой группу формулы
где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;
m равняется 0, 1 или 2;
n равняется 1 или 2;
X представляет собой кислород, NR6 или CR7R8;
каждый из В и D представляет собой CR7R8;
каждый из А и Е независимо представляет собой CR7R8;
или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответственные соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы
где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;
а равняется 1;
G, J, L и М такие, как определено выше;
r равняется 0;
с равняется 1 и
каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше.
19. Способ по п.17, где R2 выбран из группы, состоящей из водорода и (С6-С10)арила, и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила и (С6-С10)арила.
20. Способ по п.17, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из
5-хлор-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина,
5-хлор-4-(октагидроиндол-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина,
5-этинил-4-пиперидин-1-ил-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина и
4-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидина.
Текст
010377 Настоящее изобретение относится к пирроло[2,3-d]пиримидиновым соединениям, которые являются ингибиторами протеинтирозинкиназ, таких как фермент Janus киназа 3 (ниже упоминаемый также какJAK3), и в этом качестве пригодным в терапии как иммуносупрессорные агенты для трансплантатов органов, в терапии волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и при других показаниях, где иммуносупрессия была бы желательна. Данное изобретение также относится к способу применения таких соединений в лечении указанных показаний у млекопитающих, особенно людей, и к фармацевтическим композициям, пригодным для этого.JAK3 является представителем Janus семейства протеинтирозинкиназ. Хотя другие представители этого семейства экспрессируются по существу всеми тканями, экспрессия JAK3 ограничена кроветворными клетками. Это согласуется с ее существенной ролью в передаче сигнала через рецепторы для IL-2,IL-4, IL-7, IL-9 и IL-15 путем нековалентного соединения JAK3 с гамма-цепью, общей для этих многоцепочечных рецепторов. Были выявлены группы больных XSCID (X-Linked Severe Combined Immunodeficiency, Х-сцепленный тяжелый комбинированный иммунодефицит) с сильно сниженными уровнямиJAK3 белка или с генетическими дефектами общей гамма-цепи, что означает, что иммуносупрессия является результатом блокирования передачи сигналов по JAK3 пути. Исследования на животных позволили предположить, что JAK3 не только играет решающую роль в созревании В и Т лимфоцитов, но она также существенно необходима для поддержания функции Т клеток. Модуляция иммунной активности посредством этого нового механизма может оказаться полезной при лечении Т-клеточных пролиферативных нарушений, таких как отторжение трансплантата и аутоиммунные заболевания. В международных публикациях WO 96/40142, WO 97/27199 и WO 98/23613 описаны пирроло[2,3d]пиримидиновые соединения, являющиеся ингибиторами протеинтирозинкиназ, а также фармацевтические композиции на их основе для лечения гиперпролиферативных заболеваний. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединению формулы или его фармацевтически приемлемой соли; где R1 представляет собой группу формулы где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;n равняется 0, 1, 2 или 3; каждый из X, В и D независимо представляет собой кислород, S(O)d, где d равняется 0, 1 или 2, NR6 или CR7R8; каждый из А и Е представляет собой CR7R8; иR6 выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила, трифторметила, трифторметил(С 1 С 6)алкила, (С 1-С 6)алкил(дифторметилена), (С 1-С 3)алкил(дифторметилен)(С 1-С 3)алкила, (С 1-С 6)алкокси(С 1-С 6)ацила, (С 1-С 6)алкиламино(С 1-С 6)ацила, С 1-С 6)алкил)2 амино(С 1-С 6)ацила, (С 6-С 10)арила, (С 5 С 9)гетероарила, (С 6-С 10)арил(С 1-С 6)алкила, (С 5-С 9)гетероарил(С 1-С 6)алкила, (С 6-С 10)арил(С 6-С 10)арила,(С 6-С 10)арил(С 6-С 10)арил(С 1-С 6)алкила, (С 3-С 6)циклоалкила, (С 3-С 6)циклоалкил(С 1-С 6)алкила, гидрокси(С 2-С 6)алкила,(С 1-С 6)ацилокси(С 2-С 6)алкила,(С 1-С 6)алкокси(С 2-С 6)алкила,пиперазинил(С 1 С 6)алкила,(С 1-С 6)ациламино(С 1-С 6)алкила,(С 6-С 10)арил(С 1-С 6)алкокси(С 1-С 6)алкила,(С 5-С 9)гетероарил(С 1-С 6)алкокси(С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкилтио(С 1-С 6)алкила, (С 6-С 10)арилтио(С 1-С 6)алкила, (С 1 С 6)алкилсульфинил(С 1-С 6)алкила, (С 6-С 10)арилсульфинил(С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкилсульфонил(С 1 С 6)алкила, (С 6-С 10)арилсульфонил(С 1-С 6)алкила, амино(С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкиламино(С 1-С 6)алкила,С 1-С 6)алкил)2 амино (С 1-С 6)алкила, R13CO(С 1-С 6)алкила, где R13 представляет собой R20O или R20R21N,где каждый из R20 и R21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила, (С 6 С 10)арил(С 1-С 6)алкила или (С 5-С 9)гетероарил(С 1-С 6)алкила; или R14(C2-C6)алкила, где R14 представляет собой (С 1-С 6)ацилпиперазино, (С 6-С 10)арилпиперазино, (С 5-С 9)гетероарилпиперазино, (С 1-С 6)алкилпиперазино, (С 6-С 10)арил(С 1-С 6)алкилпиперазино, (С 5-С 9)гетероарил(С 1-С 6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидино, пиперидил, (С 1-С 6)алкилпиперидил, (С 6-1 010377 С 10)арилпиперидил, (C5-C9)гетероарилпиперидил, (С 6-С 10)арил(С 1-С 6)алкилпиперидил, (С 5-С 9)гетероарил(С 1-С 6)алкилпиперидил, (С 1-С 6)алкоксиацил, (С 1-С 6)алкиламиноарил, C1-С 6)алкил)2 аминоацил или (С 1-С 6)ацилпиперидил; каждый из R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, (С 1-С 6)алкила,амино, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси, (С 1-С 6)алкиламино, С 1-С 6)алкил)амино, (С 1-С 6)ациламино, (С 1 С 6)ацил(С 1-С 6)алкиламино,карбокси,(С 1-С 6)алкоксиацила,(С 1-С 6)алкиламиноацила,С 1 С 6)алкил)2 аминоацила, аминоацила, трифторметила, трифторметил(С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкил(дифторметилена), (С 1-С 3)алкил(дифторметилен)(С 1-С 3)алкила, (С 6-С 10)арила, (C5-С 9)гетероарила, (С 6 С 10)арил(С 1-С 6)алкила, (С 5-С 9)гетероарил(С 1-С 6)алкила, (С 6-С 10)арил(С 6-С 10)арила, (С 6-С 10)арил(С 6 С 10)арил(С 1-С 6)алкила, (С 3-С 6)циклоалкила, (С 3-С 6)циклоалкил(С 1-С 6)алкила, гидрокси(С 1-С 6)алкила, (С 1 С 6)ацилокси(С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси(С 1-С 6)алкила, пиперазинил(С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)ациламино(С 1-С 6)алкила, пиперидила, (С 1-С 6)алкилпиперидила, (С 6-С 10)арил(С 1-С 6)алкокси(С 1-С 6)алкила, (С 5 С 9)гетероарил(С 1-С 6)алкокси(С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкилтио(С 1-С 6)алкила, (С 6-С 10)арилтио(С 1-С 6)алкила,(С 1-С 6)алкилсульфинил(С 1-С 6)алкила, (С 6-С 10)арилсульфинил(С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкилсульфонил(С 1 С 6)алкила, (С 6-С 10)арилсульфонил(С 1-С 6)алкила, амино(С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкиламино(С 1-С 6)алкила,С 1-С 6)алкил)2 амино(С 1-С 6)алкила, R13CO(C1-C6)алкила или R13CO(C3-C10)циклоалкила, где R13 представляет собой R20O или R20R21N, где каждый из R20 и R21 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила, (С 6-С 10)арил(С 1-С 6)алкила или (С 5-С 9)гетероарил(С 1-С 6)алкила; R14, R14(C1C6)алкила или R14(C3-С 10)циклоалкила, где R14 представляет собой (С 1-С 6)ацилпиперазино, (С 6 С 10)арилпиперазино,(С 5-С 9)гетероарилпиперазино,(С 1-С 6)алкилпиперазино,(С 6-С 10)арил(С 1 С 6)алкилпиперазино, (С 5-С 9)гетероарил(С 1-С 6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пирролидино, пиперидил, (С 1-С 6)алкилпиперидил, (С 6-С 10)арилпиперидил, (С 5-С 9)гетероарилпиперидил, (С 6-С 10)арил(С 1-С 6)алкилпиперидил, (С 5-С 9)гетероарил(С 1-С 6)алкилпиперидил или (С 1 С 6)ацилпиперидил; или группы формулыZ представляет собой гидрокси, (С 1-С 6)алкокси или NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила, пиперидила, (С 1-С 6)алкилпиперидила, (С 6 С 10)арилпиперидила, (С 5-С 9)гетероарилпиперидила, (С 6-С 10)арил(С 1-С 6)алкилпиперидила, (С 5-С 9)гетероарил(С 1-С 6)алкилпиперидила, (С 1-С 6)ацилпиперидила, (С 6-С 10)арила, (С 5-С 9)гетероарила, (С 6 С 10)арил(С 1-С 6)алкила, (С 5-С 9)гетероарил(С 1-С 6)алкила, (С 6-С 10)арил(С 6-С 10)арила, (С 6-С 10)арил(С 6 С 10)арил(С 1-С 6)алкила, (С 3-С 6)циклоалкила, (С 3-С 6)циклоалкил(С 1-С 6)алкила, R5(C1-C6)алкила, (С 1 С 5)алкил(CHR5)(С 1-С 6)алкила, где R5 представляет собой гидрокси, (С 1-С 6)ацилокси, (С 1-С 6)алкокси, пиперазино, (С 1-С 6)ациламино, (С 1-С 6)алкилтио, (С 6-С 10)арилтио, (С 1-С 6)алкилсульфинил, (С 6 С 10)арилсульфинил, (C1-C6)алкилсульфоксил, (С 6-С 10)арилсульфоксил, амино, (C1-C6)алкиламино, C1C6)алкил)2 амино, (С 1-С 6)ацилпиперазино, (C1-C6)алкилпиперазино, (С 6-С 10)арил(C1-C6)алкилпиперазино,(С 5-С 9)гетероарил(C1-C6)алкилпиперазино, морфолино, тиоморфолино, пиперидино или пирролидино;R6(C1-C6)алкила, (С 1-С 5)алкил(CHR6)(С 1-С 6)алкила, где R6 представляет собой пиперидил, (C1(С 6-С 10)арилпиперидил,(С 6-С 10)арил(С 1-С 6)алкилпиперидил,(С 5-С 9)гетероC6)алкилпиперидил,арилпиперидил или (С 5-С 9)гетероарил(С 1-С 6)алкилпиперидил; или когда n равняется по меньшей мере 1, а каждый из D и Е или D и X представляет собой CR7R8,тогда соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группы формул где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи; а равняется 0, 1 или 2;m, А, В и X такие, как определено выше; и каждый из G, J, L и М независимо представляет собой кислород, S(O)d, где d равняется 0, 1 или 2,NR6 или CR7R8, где R6, R7 и R8 такие, как определено выше; или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответствующие соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи;r равняется 0 или 1; с равняется 0, 1 или 2; и каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой кислород, S(O)d, где d равняется 0, 1 или 2,NR6 или CR7R8, где R6, R7 и R8 такие, как определено выше; каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, амино, галогено, гидрокси, нитро, карбокси, (С 2-С 6)алкенила, (С 2-С 6)алкинила, трифторметила, трифторметокси, (С 1 С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси,где алкильные или алкоксигруппы возможно замещены группами в количестве от одной до трех,выбранными из галогено, гидрокси, карбокси, амино (С 1-С 6)алкилтио, (С 1-С 6)алкиламино, С 1 С 6)алкил)2 амино, (С 5-С 9)гетероарила, (С 2-С 9)гетероциклоалкила, (С 3-С 9)циклоалкила или (С 6-С 10)арила; или каждый из R2 и R3 независимо представляет собой (С 3-С 10)циклоалкил, (С 3-С 10)циклоалкокси, (С 1 С 6)алкиламино, С 1-С 6)алкил)2 амино, (С 6-С 10)ариламино, (С 1-С 6)алкилтио, (С 6-С 10)арилтио, (С 1 С 6)алкилсульфинил, (С 6-С 10)арилсульфинил, (C1-С 6)алкилсульфонил, (С 6-С 10)арилсульфонил, (С 1 С 6)ацил, (С 1-С 6)алкокси-СО-NH-, (С 1-С 6)алкиламино-СО-, (С 5-С 9)гетероарил, (С 2-С 9)гетероциклоалкил или (С 6-С 10)арил, где гетероарильные, гетероциклоалкильные и арильные группы возможно замещены 13 галогено, (С 1-С 6)алкилом, (С 1-С 6)алкил-СО-NH-, (С 1-С 6)алкокси-СО-NH-, (С 1-С 6)алкил-СО-NH-(С 1 С 6)алкилом, (С 1-С 6)алкокси-СО-NH-(С 1-С 6)алкилом, (С 1-С 6)алкокси-СО-NH-(С 1-С 6)алкокси, карбокси,карбокси(С 1-С 6)алкилом, карбокси(С 1-С 6)алкокси, бензилоксикарбонил(С 1-С 6)алкокси, (С 1-С 6)алкоксикарбонил(С 1-С 6)алкокси,(С 6-С 10)арилом,амино,амино(С 1-С 6)алкилом,(С 1-С 6)алкоксикарбониламино, (С 6-С 10)арил(С 1-С 6)алкоксикарбониламино, (С 1-С 6)алкиламино, С 1-С 6)алкил)2 амино,(С 1-С 6)алкиламино(С 1-С 6)алкилом, С 1-С 6)алкил)2 амино(С 1-С 6)алкилом, гидрокси, (С 1-С 6)алкокси, карбокси, карбокси(С 1-С 6)алкилом, (С 1-С 6)алкоксикарбонилом, (С 1-С 6)алкоксикарбонил(С 1-С 6)алкилом, (С 1 С 6)алкокси-СО-NH-, (С 1-С 6)алкил-CO-NH-, циано, (С 5-С 9)гетероциклоалкилом, амино-CO-NH-, (С 1 С 6)алкиламино-CO-NH-, С 1-С 6)алкил)2 амино-СО-NH-, (С 6-С 10)ариламино-СО-NH-, (С 5-С 9)гетероариламино-СО-NH-,(С 1-С 6)алкиламино-СО-NH-(С 1-С 6)алкилом,С 1-С 6)алкил)2 амино-СО-NH-(С 1 С 6)алкилом, (С 6-С 10)ариламино-СО-NH-(С 1-С 6)алкилом, (С 5-С 9)гетероариламино-СО-NH-(С 1-С 6)алкилом,(С 1-С 6)алкил-сульфонилом, (С 1-С 6)алкилсульфониламино, (С 1-С 6)алкилсульфониламино(С 1-С 6)алкилом,(С 6-С 10)арилсульфонилом, (С 6-С 10)арилсульфониламино, (С 6-С 10)арилсульфониламино(С 1-С 6)алкилом,(С 1-С 6)алкилсульфониламино, (С 1-С 6)алкилсульфониламино(С 1-С 6)алкилом, (С 5-С 9)гетероарилом илиR должны быть галогено; при условии, что когда каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород или (С 1 С 6)алкил, то R1 не может быть незамещенным пиперидинилом; при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, то R1 не может быть неза-3 010377 мещенным морфолинилом или пирролидинилом; при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, то R1 не может быть пиперазинилом; и при условии, что группы формул IV, V, VI или XIII не содержат два или более чем два атомов кислорода, серы или их комбинации в соседних положениях. Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот соединений формулы I. Кислотами, используемыми для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот вышеупомянутых основных соединений по данному изобретению, являются такие кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислот, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды,нитраты, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, кислые фосфаты, ацетаты, лактаты, цитраты, кислые цитраты,тартраты, битартраты, сукцинаты, малеаты, фумараты, глюконаты, сахараты, бензоаты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты и памоаты [то есть 1,1'-метилен-бис-(2 гидрокси-3-нафтоаты)]. Изобретение также относится к солям присоединения оснований формулы I. Химическими основаниями, которые можно использовать в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей оснований тех соединений формулы I, которые являются кислыми по своей природе, являются такие основания, которые образуют нетоксичные соли оснований с такими соединениями. Такие нетоксичные соли оснований включают в себя соли, полученные с такими фармацевтически приемлемыми катионами, как катионы щелочных металлов (например калия и натрия) и катионы щелочно-земельных металлов (например кальция и магния), аммонийные или водорастворимые соли присоединения аминов,такие как N-метилглюкамин(меглюмин), и (низший алканол)аммониевые и другие соли фармацевтически приемлемых органических аминов, но не ограничены ими. Используемый здесь термин "алкил", если не указано иного, включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямые, разветвленные или циклические группировки или их комбинации. Используемый здесь термин "алкокси" включает в себя О-алкильные группы, где "алкил" определен выше. Используемый здесь термин "галогено", если не указано иного, включает в себя фтор, хлор, бром или иод. Соединения по данному изобретению могут содержать двойные связи. Когда такие связи в них присутствуют, соединения по изобретению существуют в виде цис- и транс-конфигураций и их смесей. Если не указано иного, алкильные и алкенильные группы, упоминаемые здесь, а также алкильные группировки других групп, упоминаемых здесь (например алкокси), могут быть линейными или разветвленными, а также они могут быть циклическими (например циклопропил, циклобутил, циклопентил,циклогексил или циклогептил), либо могут быть линейными или разветвленными и содержать циклические группировки. Если не указано иного, галоген включает в себя фтор, хлор, бром и иод. Используемый здесь термин (С 3-С 10)циклоалкил относится к циклоалкильным группам, содержащим от нуля до двух уровней ненасыщенности, таким как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, 1,3-циклогексадиен, циклогептил, циклогептенил, бицикло[3.2.1]октан, норборнанил и так далее. Используемый здесь термин (С 2-С 9)гетероциклоалкил относится к пирролидинилу, тетрагидрофуранилу, дигидрофуранилу, тетрагидропиранилу, пиранилу, тиопиранилу, азиридинилу, оксиранилу, метилендиоксилу, хроменилу, изоксазолидину, 1,3-оксазолидин-3-илу, изотиазолидинилу, 1,3-тиазолидин 3-илу, 1,2-пиразолидин-2-илу, 1,3-пиразолидин-1-илу, пиперидинилу, тиоморфолинилу, 1,2 тетрагидротиазин-2-илу, 1,3-тетрагидротиазин-3-илу, тетрагидротиадиазинилу, морфолинилу, 1,2 тетрагидродиазин-2-илу, 1,3-тетрагидродиазин-1-илу, тетрагидроазепинилу, пиперазинилу, хроманилу и т.д. Специалисту в данной области очевидно, что присоединение указанных (С 2 С 9)гетероциклоалкильных колец происходит через углеродный или sp3-гибридизированный гетероатом азота. Используемый здесь термин (С 2-С 9)гетероарил относится к фурилу, тиенилу, тиазолилу, пиразолилу, изотиазолилу, оксазолилу, изоксазолилу, пирролилу, тиазолилу, тетразолилу, имидазолилу, 1,3,5 оксадиазолилу, 1,2,4-оксадиазолилу, 1,2,3-оксадиазолилу, 1,3,5-тиадиазолилу, 1,2,3-тиадиазолилу, 1,2,4 тиадиазолилу, пиридилу, пиримидилу, пиразинилу, пиридазинилу, 1,2,4-триазинилу, 1,2,3-триазинилу,1,3,5-триазинилу, пиразоло[3,4-b]пиридинилу, циннолинилу, птеридинилу, пуринилу, 6,7-дигидро-5 Н[1]пириндинилу, бензо[b]тиофенилу, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-илу, бензоксазолилу, бензотиазолилу,бензизотиазолилу, бензизоксазолилу, бензимидазолилу, тианафтенилу, изотианафтенилу, бензофуранилу, изобензофуранилу, изоиндолилу, индолилу, индолизинилу, индазолилу, изохинолилу, хинолилу,фталазинилу, хиноксалинилу, хиназолинилу, бензоксазинилу и т.д. Специалисту в данной области очевидно, что присоединение указанных (С 2-С 9)гетероциклоалкильных колец происходит через атом углерода или sp3-гибридизированный гетероатом азота. Используемый здесь термин (С 6-С 10)арил относится к фенилу или нафтилу.-4 010377 Соединения формулы (I) можно вводить в фармацевтически приемлемой форме либо сами по себе,либо в сочетании с одним или более чем одним вспомогательным агентом, модулирующим иммунную систему млекопитающих, или с противовоспалительными агентами. Эти агенты могут включать в себя циклоспорин А (например Sandimmune или Neoral), рапамицин, FK-506 (такролимус (tacrolimus,лефлюномид, дезоксиспергуалин, микофенолат (например Cellcept), азатиоприн (например Imuran ),даклизумаб (например Zenapax), ОКТЗ (муромонаб-CD3) (например Orthoclone ), AtGam (антитимоцитарный глобулин), аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовоспалительные стероиды (например преднизолон или дексаметазон), но не ограничиваются ими. Эти агенты можно вводить как часть тех же самых или отдельных лекарственных форм посредством тех же самых или отличных путей введения и в соответствии с теми же самыми или отличными схемами введения согласно стандартной фармацевтической практике. Соединения по данному изобретению включают в себя все конфигурационные изомеры (например цис- и транс-изомеры) и все оптические изомеры соединения формулы I (например энантиомеры и диастереомеры), а также рацемические, диастереомерные и другие смеси таких изомеров. Данное изобретение также включает в себя все поворотные изомеры соединения формулы I, также как их смеси. Предпочтительные соединения формулы I включают в себя такие соединения, где R1 представляет собой группу формулы где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;n равняется 0, 1, 2 или 3; каждый из X, В и D независимо представляет собой кислород, S(O)d, где d равняется 0, 1 или 2, NR6 или CR7R8; каждый из А и Е независимо представляет собой CR7R8 или NR6; или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, то соответствующие соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами,к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;r равняется 0 или 1; с равняется 0, 1 или 2; и каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой кислород, S(O)d, где d равняется 0, 1 или 2,NR6 или CR7R8, где R6, R7 и R8 такие, как определено выше. Другие предпочтительные соединения формулы I включают в себя те соединения, в которых каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси, (С 3 С 10)циклоалкила, (С 2-С 9)гетероциклоалкила, (С 2-С 9)гетероарила или (С 6-С 10)арила. Конкретные предпочтительные соединения формулы I включают в себя следующие: 5-фтор-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин; 4-пиперидин-1-ил-5-трифторметил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин; 2-3-этил-4-[метил-(7 Н-пирроло[2,3-d1]пиримидин-4-ил)амино]циклопентилпропан-2-ол; 2-3-этил-4-[(2-гидроксиэтил)-(7 Н-пирроло[2,3-с 1]пиримидин-4-ил)амино]циклопентилпропан-2 ол;-5 010377 5-этинил-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин; 4-пиперидин-1-ил-5-м-толил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин и 4-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для (а) лечения или предотвращения расстройства или состояния, выбранного из отторжения трансплантата органа, волчанки,рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и других аутоиммунных заболеваний, или (б) ингибирования протеинтирозинкиназ или Janus киназы 3 (JAK3) у млекопитающего, включая человека,содержащей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при таких расстройствах или состояниях, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции для (а) лечения или предотвращения расстройства или состояния, выбранного из отторжения трансплантата органа, волчанки,рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и других аутоиммунных заболеваний, или (б) ингибирования протеинтирозинкиназ или Janus киназы 3 (JAK3) у млекопитающего, включая человека,содержащей количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, одного или в сочетании с Т-клеточными иммуносупрессорными или противовоспалительными агентами, эффективное при таких расстройствах или состояниях, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования протеинтирозинкиназ или Janus киназы 3 (JAK3) у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения расстройства или состояния, выбранного из отторжения трансплантата органа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита,аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона,болезни Альцгеймера, лейкоза и других аутоиммунных заболеваний, у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное при лечении такого состояния. Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования протеин-тирозинкиназ или Janus киназы 3 (JAK3) у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, одного или в сочетании с Т-клеточными иммуносупрессорными или противовоспалительными агентами. Настоящее изобретение также относится к способу лечения или предотвращения расстройства или состояния, выбранного из отторжения трансплантата органа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита,аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона,болезни Альцгеймера, лейкоза и других аутоиммунных заболеваний, у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, одного или в сочетании с Т-клеточными иммуносупрессивными или противовоспалительными агентами, эффективное при лечении такого состояния. Подробное описание изобретения Следующие реакционные схемы иллюстрируют получение соединений по данному изобретению. Если не указано иного, то R1, R2, R3 и R9 в следующих ниже реакционных схемах и обсуждении являются такими, как определено выше. В реакции 1 схемы 1 4-хлорпирроло[2,3-d]пиримидиновое соединение формулы XVII превращают в соответствующее соединение формулы XVI, где R представляет собой бензолсульфонил или бензил, путем обработки XVII бензолсульфонилхлоридом, бензилхлоридом или бензилбромидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, и полярного апротонного растворителя, такого как диметилформамид или тетрагидрофуран. Реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 0 С и приблизительно 70 С, предпочтительно при приблизительно 30 С, в течение промежутка времени между приблизительно 1 и приблизительно 3 ч, предпочтительно приблизительно 2 ч. В реакции 2 схемы 1 это 4-хлорпирроло[2,3-d]пиримидиновое соединение формулы XVI превра-9 010377 щают в соответствующее 4-аминопирроло[2,3-d]пиримидиновое соединение формулы XV путем сочетания XVI с соединением формулы R1H. Реакцию проводят в спиртовом растворителе, таком как третбутанол, метанол или этанол, или других высококипящих органических растворителях, таких как диметилформамид, 1,4-диоксан или 1,2-дихлорэтан, при температуре между приблизительно 60 С и приблизительно 120 С, предпочтительно при приблизительно 80 С. Обычно длительности реакций находятся в пределах между приблизительно 2 и приблизительно 48 ч, предпочтительно составляют приблизительно 16 ч. В реакции 3 схемы 1 удаление защитной группы с соединения формулы XV, где R представляет собой бензолсульфонил, с получением соответствующего соединения формулы I, проводят путем обработки XV щелочным основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, или в смешанных растворителях, таких как спирт/тетрагидрофуран или спирт/вода. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение промежутка времени между приблизительно 15 мин и приблизительно 1 ч, предпочтительно в течение 30 мин. Удаление защитной группы с соединения формулы XV, где R представляет собой бензил, проводят путем обработки XV натрием в аммиаке при температуре приблизительно -78 С в течение промежутка времени между приблизительно 15 мин и приблизительно 1 ч. В реакции 1 схемы 2 4-хлорпирроло[2,3-d]пиримидиновое соединение формулы XXI, где R представляет собой водород или бензолсульфонат, превращают в 4-хлор-5-галогенопирроло[2,3d]пиримидиновое соединение формулы XX, где Y представляет собой хлор, бром или иод, путем взаимодействия XXI с N-хлоросукцинимидом, N-бромосукцинимидом или N-иодосукцинимидом. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в хлороформе в течение промежутка времени между приблизительно 1 и приблизительно 3 ч, предпочтительно приблизительно 1 ч. Альтернативно в реакции 1 схемы 2 это 4-хлорпирроло[2,3-d]пиримидиновое соединение формулы XXI, где R представляет собой водород, превращают в соответствующий 4-хлор-5-нитропирроло[2,3-d]пиримидин формулы XX, где Y представляет собой нитро, путем взаимодействия XXI с азотной кислотой в серной кислоте при температуре между приблизительно -10 С и приблизительно 10 С в течение промежутка времени между приблизительно 5 и приблизительно 15 мин, предпочтительно в течение приблизительно 10 мин. Соединение формулы XXI, где Y представляет собой нитро, превращают в соответствующий 4-хлор-5 аминопирроло[2,3-d]пиримидин формулы XX, где Y представляет собой амино, путем взаимодействияXXI с соблюдением ряда условий, известных специалистам, таких как палладиевый гидрогенолиз или хлорид олова(IV) и соляная кислота. В реакции 2 схемы 2 это 4-хлор-5-галогенопирроло[2,3-d]пиримидиновое соединение формулы XX,где R представляет собой водород, превращают в соответствующее соединение формулы XIX, где R2 представляет собой (С 1-С 6)алкил или бензил, путем обработки XX N-бутиллитием при температуре приблизительно -78 С, и взаимодействия образованного таким образом промежуточного дианионного соединения с алкилгалогенидом или бензилгалогенидом при температуре между приблизительно -78 С и комнатной температурой, предпочтительно при комнатной температуре. Альтернативно образованный таким образом дианион подвергают взаимодействию с молекулярным кислородом с образованием соответствующего 4-хлор-5-гидроксипирроло[2,3-d]пиримидинового соединения формулы XIX, где R2 является гидрокси. Соединение формулы XX, где Y представляет собой бром или иод, и R является бензолсульфонатом, превращают в соединение формулы XIX, где R2 представляет собой (С 6-С 12)арил или винил, путем обработки XX N-бутиллитием при температуре приблизительно -78 С с последующим добавлением хлорида цинка при температуре приблизительно -78 С. Образованное таким образом соответствующее органоцинковое промежуточное соединение затем подвергают взаимодействию с арилиодидом или винилиодидом в присутствии каталитического количества палладия. Реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 50 и приблизительно 80 С, предпочтительно при приблизительно 70 С, в течение промежутка времени между приблизительно 1 и приблизительно 3 ч,предпочтительно в течение приблизительно 1 ч. В реакции 3 схемы 2 это соединение формулы XIX превращают в соответствующее соединение формулы XVI путем обработки XIX N-бутиллитием, диизопропиламином лития или гидридом натрия при температуре приблизительно -78 С в присутствии полярного апротонного растворителя, такого как тетрагидрофуран. Образованное таким образом анионное промежуточное соединение дополнительно подвергают взаимодействию с (а) алкилгалогенидом или бензилгалогенидом при температуре между приблизительно -78 С и комнатной температурой, предпочтительно при -78 С, когда R3 представляет собой алкил или бензил; (б) альдегидом или кетоном при температуре между приблизительно -78 С и комнатной температурой, предпочтительно при -78 С, когда R3 представляет собой алкокси; и (в) хлоридом цинка при температуре между приблизительно -78 С и комнатной температурой, предпочтительно при -78 С, и образованное таким образом соответствующее органоцинковое промежуточное соединение затем подвергают взаимодействию с арилиодидом или винилиодидом в присутствии каталитического количества палладия. Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при температуре между приблизительно 50 С и приблизительно 80 С, предпочтительно при приблизительно 70 С, в течение промежутка времени между приблизительно 1 и приблизительно 3 ч, предпочтительно в течение прибли- 10010377 зительно 1 ч. Альтернативно образованный таким образом анион подвергают взаимодействию с молекулярным кислородом с образованием соответствующего 4-хлор-6-гидроксипирроло[2,3d]пиримидинового соединения формулы XVI, где R3 является гидрокси. В реакции 1 схемы 3 4-хлоропирроло[2,3-d]пиримидиновое соединение формулы XXI превращают в соответствующее соединения формулы XXII в соответствии с методикой, описанной выше для реакции 3 схемы 2. В реакции 2 схемы 3 это соединение формулы XXII превращают в соответствующее соединения формулы XVI в соответствии с методиками, описанными выше для реакций 1 и 2 схемы 3. В реакции 1 схемы 4 4-хлоропирроло[2,3-d]пиримидиновое соединение формулы XX превращают в соответствующее 4-аминопирроло[2,3-d]пиримидиновое соединения формулы XXIV в соответствии с методикой, описанной выше для реакции 2 схемы 1. В реакции 2 схемы 4 это 4-амино-5-галогенопирроло[2,3-d]пиримидиновое соединение формулыXXIV, где R представляет собой бензолсульфонат, a Z представляет собой бром или иод, превращают в соответствующее соединения формулы XXIII путем взаимодействия XXIV с (а) арилбороновой кислотой, когда R2 представляет собой арил, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диоксан, в присутствии каталитического количества палладия (0) при температуре между приблизительно 50 и приблизительно 100 С, предпочтительно при приблизительно 70 С, в течение промежутка времени между приблизительно 2 и приблизительно 48 ч, предпочтительно приблизительно 12 ч; (б) алкинами,когда R2 представляет собой алкинил, в присутствии каталитического количества иодида меди (I) и палладия (0) и полярного растворителя, такого как диметилформамид, при комнатной температуре в течение промежутка времени между приблизительно 1 и приблизительно 5 ч, предпочтительно приблизительно 3 ч; и (в) алкенами или стиренами, когда R2 представляет собой винил или стиренил, в присутствии каталитического количества палладия в диметилформамиде, диоксане или тетрагидрофуране при температуре между приблизительно 80 и приблизительно 100 С, предпочтительно при приблизительно 100 С, в течение промежутка времени между приблизительно 2 и приблизительно 48 ч, предпочтительно приблизительно 48 ч. В реакции 3 схемы 4 это соединение формулы XXIII превращают в соответствующее соединения формулы XV в соответствии с методикой, описанной выше для реакции 3 схемы 2. Соединения по настоящему изобретению, которые являются основными по своей природе, могут образовывать большое множество разных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, на практике часто желательно вначале выделить соединение по настоящему изобретению из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем просто превратить последнее обратно в соединение,являющееся свободным основанием, путем обработки щелочным реагентом и последующего превращения последнего свободного основания в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислот основных соединений по данному изобретению легко получают путем обработки основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в водной среде растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. Желаемую твердую соль легко получают путем аккуратного выпаривания растворителя. Желаемую соль кислоты также можно осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к этому раствору соответствующей минеральной или органической кислоты. Те соединения по настоящему изобретению, которые являются кислыми по своей природе, могут образовывать соли оснований с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают в себя соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов и в частности,натриевые и калиевые соли. Все эти соли получают традиционными методами. Химическими основаниями, которые пригодны в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей оснований по данному изобретению, являются основания, которые образуют нетоксичные соли оснований с кислыми соединениями по настоящему изобретению. Такие нетоксичные соли оснований включают в себя соли, полученные с такими фармакологически приемлемыми катионами, как натрий, калий, кальций, магний и так далее. Эти соли можно легко получить, обрабатывая соответствующие кислые соединения водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые катионы, и затем упаривая полученный в результате раствор до сухости, предпочтительно под пониженным давлением. Альтернативно их также можно получить, смешивая вместе растворы в низших спиртах кислых соединений и алкоголята желаемого щелочного металла, и затем упаривая полученный в результате раствор до сухости аналогичным описанному выше способом. В обоих случаях предпочтительно используют стехиометрические количества реагентов, чтобы обеспечить полноту реакции и максимальные выходы желаемого конечного продукта. Композиции по настоящему изобретению могут быть составлены традиционным способом с использованием одного или более чем одного фармацевтически приемлемого носителя. Так, активные соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препарата для перорального, трансбуккального, интраназального, парентерального (например внутривенного, внутримышечного или подкожного)- 11010377 или ректального введения или в форме, подходящей для введения ингаляцией или инсуффляцией. Активные соединения по изобретению также могут быть приготовлены в виде препарата для пролонгированного выделения. Фармацевтические композиции для перорального введения могут принимать форму, например, таблеток или капсул, изготавливаемых традиционными способами с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, такими как связывающие агенты (например прежелатинизированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); смазывающие вещества (например стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например картофельный крахмал или натрийгликолят крахмала); или смачивающие агенты (например лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты оболочкой способами, хорошо известными в данной области. Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другим подходящим растворителем перед применением. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены традиционными способами с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например сироп сорбита, метилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие агенты (например лецитин или аравийская камедь); неводные наполнители (например миндальное масло, сложные эфиры масел или этиловый спирт); и консерванты (например метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота). Для трансбуккального введения композиция может принимать форму таблеток или леденцов, приготовленных традиционным способом. Активные соединения по изобретению могут быть приготовлены в виде препаратов для парентерального введения путем инъекций, включая применение традиционных методов катетеризации или инфузии. Инъекционные препараты могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или многодозовых контейнерах, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях и могут содержать вспомогательные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие иили диспергирующие агенты. Альтернативно активный ингредиент может быть в форме порошка для разведения перед применением в подходящем носителе, например стерильной апирогенной воде. Активные соединения по изобретению также могут быть включены в состав ректальных композиций, таких как суппозитории или удерживающие клизмы, например содержащих традиционные суппозиторные основы, такие как какао масло или другие глицериды. Для интраназального введения или введения ингаляцией активные соединения по изобретению удобно вводить в виде раствора или суспензии из контейнера с распылением путем нагнетания, который сжимает или накачивает пациент, или представленными как аэрозольный спрей в контейнере под давлением или распылитель с использованием подходящего пропеллента, например дихлордифторметана,трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, углекислого газа или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением стандартная доза может быть определена путем обеспечения контейнера клапаном для введения отмеренного количества. Контейнер под давлением или распылитель может содержать раствор или суспензию активного соединения. Капсулы и картриджи (сделанные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе можно приготовить в виде препарата, содержащего порошковую смесь соединения по изобретению и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. Предлагаемая доза активных соединений по изобретению для перорального, парентерального или трансбуккального введения среднему взрослому человеку для лечения состояний, указанных выше (например астмы), составляет от 0,1 до 1000 мг активного ингредиента на стандартную дозу, которую можно вводить, например, от 1 до 4 раз в день. Аэрозольные препараты для лечения состояний, указанных выше (например ревматоидного артрита), для среднего взрослого человека предпочтительно компонуют таким образом, чтобы каждая отмеренная доза или "впрыск" аэрозоля содержали от 20 до 1000 мкг соединения по изобретению. Общая суточная доза в случае аэрозоля будет в пределах от 0,1 до 1000 мг. Введение можно осуществлять несколько раз в сутки, например 2, 3, 4 или 8 раз, давая например 1, 2 или 3 дозы каждый раз. Соединение формулы (I) вводят в фармацевтически приемлемой форме либо одно, либо в сочетании с одним или более чем одним дополнительным агентом, который модулирует иммунную систему млекопитающего, или с противовоспалительными агентами, агентами, которые могут включать в себя,но не ограничены ими, циклоспорин А (например Sandimmune или Neoral), paпамицин, FK-506 (Tacrolimus), лефлюномид, дезоксиспергуалин, микофенолат (например Cellcept), азатиоприн (напримерImuran), даклизумаб (например Zenapax), ОКТ 3 (например Orthoclone), AtGam, аспирин, ацетаминофен, ибупрофен, напроксен, пироксикам и противовоспалительные стероиды (например преднизолон или дексаметазон); и такие агенты можно вводить как часть тех же самых или отдельных лекарственных форм посредством тех же самых или отличных путей введения и в соответствии с теми же самыми или отличными схемам введения согласно стандартной фармацевтической практике.FK-506 (Tacrolimus) дают перорально по 0,10-0,15 мг/кг массы тела каждые 12 ч в течение первых 48 ч после операции. Дозу проверяют по уровням проникновения Tacrolimus в сыворотку. Циклоспорин A (Sandimmune, пероральный или внутривенный препарат, или Neoral, пероральный раствор или капсулы) дают перорально по 5 мг/кг массы тела каждые 12 ч в течение первых 48 ч после операции. Дозу проверяют по уровням проникновения Циклоспорина А в кровь. Активные агенты можно приготавливать в виде препаратов для пролонгированного введения в соответствии со способами, хорошо известными специалистам в данной области. Примеры таких препаратов можно найти в патентах США 3538214, 4060598, 4173626, 3119742 и 3492397. Способность соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей ингибироватьJanus киназу 3 и, следовательно, демонстрировать свою эффективность в лечении расстройств или состояний, определяемых Janus киназой 3, показана в следующих in vitro тестах для анализа. Биологический анализ Ферментативный анализ JAK3 (JH1:GST) Для анализа киназы JAK3 использовали белок, экспрессируемый в SF9 клетках, инфицированных бакуловирусом (белок, являющийся продуктом слияния GST и каталитического домена человеческойJAK3), очищенный аффинной хроматографией на глутатион-Сефарозе (Sepaharose). Субстратом реакции является полиглутаминовая кислота-тирозин (PGT (4:1), каталог SigmaP0275), нанесенный на NuncMaxi Sorp планшеты в концентрации 100 мкг/мл на ночь при 37 С. Следующим утром после нанесения планшеты промывали три раза и добавляли JAK3 в лунки, содержащие 100 мкл киназного буфера (50 мМMgCl2)+ 0,2 мкМ АТФ + 1 мМ Na ортованадата). Реакция продолжается в течение 30 мин при комнатной температуре и планшеты промывают еще три раза. Уровень фосфорилированного тирозина в данной лунке определяют количественно стандартным ELISA анализом (твердофазный иммуноферментный анализ), используя антифосфотирозиновое антитело (ICN PY20, кат. 69-151-1).DND 39/IL-4 клеточный анализ для ингибиторов киназы JAK3DND 39/IL-4 анализ предназначен для обнаружения ингибиторов JAK3 киназной активности, которые могут стать главными кандидатами для иммуносупрессии и/или аллергии. В анализе используют линию В-клеток, обозначенную DND 39, которая имеет ген люциферазы, управляемый IgE промотром гаплоидных клеток, происходящих из специализированных клеток куриных гонад, стабильно интегрированным в одну из хромосом. Когда эти клетки стимулируют с помощью IL-4, киназа JAK3, которая ассоциирована с IL-4 рецептором, фосфорилирует трансдуктор сигнала STAT6. STAT6 затем связывается с указанным IgE промотором и начинает транскрипцию гена люциферазы. Люциферазу определяют в лизате этих клеток, используя Promega систему реагентов для анализа на люциферазу. Примечание: DND39 клетки выращивают в RPMI 1640 с добавлением 10% ФТС (фетальная телячья сыворотка), инактивированной нагреванием, 2 мМ L-глутамина и 100 единиц/мл пенициллин/стрептомицин. Клетки поддерживают в концентрации от 1105 до 1 106 клеток/мл. Поделившихся до 1 105 в пятницу клеток в понедельник было около 1 106. Затем следует деление 1:2 в течение недели, при поддержании в сосуде объема 200 мл, как требуется. 3 105 DND39 клеток помещали в 100 мкл RPMI 1640 с добавлением 10% ФТС, инактивированной нагреванием, 2 мМ L-глутамина и 100 единиц/мл пенициллина/стрептомицина в 96-луночный планшет сV-образными лунками (Nunc). Соединения разбавляют серийно 1:2 в ДМСО (диметилсульфоксид), начиная с 4 мМ и до 1,9 мкМ, в 96-луночном полипропиленовом планшете, меняя наконечники после каждого разведения. Затем по 5 мкл каждого разведения добавляют к 500 мкл RPMI/1% сыворотка в держателе с 96 пробирками. 125 мкл разведений соединений добавляют к клеткам и инкубируют при 37 С, 5% СО 2 в течение 1 ч. Через один час 25 мкл IL-4 в концентрации 25 нг/мл добавляют к клеткам и смешивают. Конечная концентрация IL-4 составляет 2,5 нг/мл и конечная концентрация соединения составляет от 20 мкМ до 156 нМ. Затем клетки инкубируют в течение ночи 16-18 ч. Планшеты затем центрифугируют при 2500-3000 об./мин в настольной центрифуге в течение 5 мин. Культуральный супернатант аккуратно удаляют путем отсасывания с помощью 8-ячейкового устройства. 100 мкл ЗФР (забуференный фосфатом физиологический раствор) с кальцием и магнием добавляют к осажденным при центрифугировании клеткам. Клетки ресуспендируют в ЗФР и переносят в Packard white OptiPlate. 100 мкл Packard's LucLite реагента добавляют в ячейки OptiPlate. Следующие примеры иллюстрируют получение соединений по настоящему изобретению, но не ограничивают его в деталях. Точки плавления не скорректированы. Данные ЯМР приведены в миллионных долях ( ) и соотнесены к сигналу синхронизации дейтерия от растворителя образца (дейтериохлороформа, если не указано иного). Коммерческие реагенты использовали без дальнейшей очистки. THF относится к тетрагидрофурану. DMF относится к N,N-диметилформамиду. Масс-спектры низкого разрешения (LRMS) были получены либо на Hewlett Packard 5989, используя химическую ионизацию (аммоний), либо на Fisons (или Micro Mass) платформе для химической ионизации при атмосферном давлении (APCI), которая использует смесь 50/50 ацетонитрил/вода с 0,1% муравьиной кислоты в качестве ионизирующего агента. Комнатная или температура окружающей среды относится к 20-25 СAm. Chem. Soc, (1960), 82, 131), продукта способа А (589/5,21 ммоль) и 3 мл трет-бутанола перемешивали в герметично закрытой пробирке при 100 С в течение 24 ч. Реакционную смесь добавляли к воде,подкисляли до рН 1 с помощью 1 н соляной кислоты (водн.), промывали дважды диэтиловым эфиром(эфиром) и подщелачивали до рН 14 с помощью 1 н гидроксида натрия (NaOH). Полученный в результате осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением 263 мг (88%) указанного в заголовке соединения, точка плавления 177-180 С. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCL3):1,11-1,22 (m,1 Н), 1,43-1,63 (m,4 Н), 1,73 (br d, 1 Н, J = 13,3 Гц), 1,83-1,90 (т, 4H), 3,23 (s, ЗН), 4,69 (br, 1H), 6,53 (d, 1H, J = 3.5 Гц), 7,03 (d,1H, J = 3,5 Гц), 8,30 (s 1H), 10,6 (br, 1H). LRMS: 231 (М+1). Указанные в заголовках примеров 2-51 соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 1. Пример 2. 9-(7 Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2,3,4,4 а,9,9 а-гексагидро-1 Н-карбазол Пример 3. 4-(2,6-Диметилморфолин-4-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин 2,6-Диметилморфолин. LRMS: 233,3. Пример 4. 4-Морфолин-4-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин 4-Морфолин. LRMS: 205. Пример 5. 4-(2,5-Диметилпирролидин-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин 2,5-Диметилпирролидин. Точка плавления: 227-229 С; LRMS: 216,3. Пример 6. 4-(4-Бензилпиперидин-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин 4-Бензилпиперидин. Точка плавления: 188-190 С; LRMS: 292,4. Пример 7. 4-Фенил-1-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ол 4-Фенилпиперидин-4-ол. Точка плавления: 201-202 Х; LRMS: 294,4. Пример 8. 1-[1-(7 Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]-1,3-дигидробензоимидазол-2-он Пиперидин-4-ил-1,3-дигидробензоимидазол. Точка плавления: 182-184 С; LRMS: 334,4. Пример 9. 1-Фенил-8-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-он 1-Фенил-1,3,8-триазапиро[4,5]декан-4-он. Точка плавления: 232-234 С. Пример 10. 4-(3-Метилпиперидин-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин 3-Метилпиперидин. Точка плавления: 176-178 С; LRMS: 217,1. Пример 11. 4-(3,5-Диметилпиперидин-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин 3,5-Диметилпиперидин. Точка плавления: 258-260 С; LRMS: 231. Пример 12. 4-(2-Метилпиперидин-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин 2-Метилпиперидин. Точка плавления: 144-146 С; LRMS: 217,1. Пример 13. 4-(2-Этилпиперидин-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин 2-Этилпиперидин. Точка плавления: 112-114 С; LRMS: 231. Пример 14.[1-(7 Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-пиперидин-3-ил]метанол Пиперидин-3-ил-метанол. Точка плавления: 161,5-163,5 С; LRMS: 234,3. Пример 30. Этиловый эфир 1-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты Этиловый эфир пиперидин-4-карбоновой кислоты. Точка плавления: 139-141 С; LRMS: 275,3. Пример 31. Этиловый эфир 1-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоновой кислоты Этиловый эфир пиперидин-3-карбоновой кислоты. Точка плавления: 139,5-141,5 С; LRMS: 275,3. Пример 32. 2-[1-(7 Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]этанол Пиперидин-4-ил-этанол. Точка плавления: 129-131 С; LRMS: 265,3. Пример 33. 4-(4-Фенилпиперидин-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин 4-Фенилпиперидин. Точка плавления: 195 С; LRMS: 279. Пример 34. 4-(4-Трифторметилпиперидин-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин 4-Трифторметилпиперидин. Точка плавления: 198 С; LRMS: 271. Пример 35. 4-[4-(3-Фенилпропил)пиперидин-1-ил]-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин 4-(3-Фенилпропил)пиперидин. Точка плавления: 134 С; LRMS: 321. Пример 36. 4-(3,3-Диметилпиперидин-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин 3,3-Диметилпиперидин. Точка плавления: 204 С; LRMS: 231. Пример 37. 1-(7 Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-карбоновая кислота Пиперидин-3-карбоновая кислота. Точка плавления: 159-160 С; LRMS: 307,3. Пример 38. 1-Метил-4-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-10-окса-4-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан 1-Метил-10-окса-4-аза-трицикло[5.2.1.02,6]декан. Точка плавления: 251-252 С; LRMS: 271,3.- 15010377 Пример 39. 1-(5-Хлор-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)декагидрохинолин Декагидрохинолин. Точка плавления: 190-192 С; LRMS: 291,8. Пример 40. Этиловый эфир 3-[1-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил]пропионовой кислоты Этиловый эфир пиперидин-3-ил-пропионовой кислоты. Точка плавления: 101-103 С; LRMS: 303,4. Пример 41. 3-[1-(7 Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил]пропионовая кислота Пиперидин-3-ил-пропионовая кислота. Точка плавления: 217-219 С; LRMS: 275,3 Пример 42. 1-(7 Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ол Пиперидин-3-ол. Точка плавления: 152-154 С; LRMS: 219,3 Пример 43. 3-[1-(7 Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил]пропионамид Пиперидин-3-ил-пропионамид. Точка плавления: 212-214 С; LRMS: 274,3 Пример 44. 4-(2,6-Диметилпиперидин-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин 2,6-Диметилпиперидин. LRMS: 231. Пример 45. 2-[1-(7 Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-3-ил]пропан-2-ол Пиперидин-3-ил-пропан-2-ол. Точка плавления: 182,8-183,6 С; LRMS: 261. Пример 46. 2-[1-(7 Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ил]пропан-2-ол Пиперидин-4-ил-пропан-2-ол. Точка плавления: 170,1-171,3 С; LRMS: 261. Пример 47. 4-Метил-1-(7 Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пиперидин-4-ол 4-Метилпиперидин-4-ол. Точка плавления: 163,8-165,1 С; LRMS: 233,1. Пример 48. 3-Метил-8-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол 3-Метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ол. Точка плавления: 142,1-143,8 С; LRMS: 259,1. Пример 49. 2-[1-(7 Н-Пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-пирролидин-2-ил]пропан-2-ол Пирролидин-2-ил-пропан-2-ол. Точка плавления: 173 С с разложением; LRMS: 247,1. Пример 50. 3-Метил-1-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)пирролидин-3-ол 3-Метилпирролидин-3-ол. LRMS: 219. Пример 51. 4-Пиразол-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Пиразол. LRMS: 186,2. Пример 52. Циклогексилметил-(6-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин Циклогексилметиламин. Способ Б. 7-Бензолсульфонил-4-хлор-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин В высушенной пламенем колбе в атмосфере азота 780 мг 60%-ного гидрида натрия (19,5 ммоль) в минеральном масле добавляли к 30 мл диметилформамида (ДМФ) и полученную смесь охлаждали до 0 С. Раствор 2,0 г (13,0 ммоль) 4-хлор-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина в 10 мл ДМФ медленно добавляли в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, за которые прекращалось образование водорода (Н 2). Добавляли бензолсульфонилхлорид (1,7 мл/13,0 ммоль), реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду, и полученный в результате осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением 3,4 г (89%) указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества, т. пл. 163-167 С. Способ В. 7-Бензолсульфонил-4-хлор-6-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин В высушенной пламенем колбе в атмосфере азота 0,53 мл (3,79 ммоль) диизопропиламина растворяли в 5 мл тетрагидрофурана (ТГФ) и раствор охлаждали до -78 С. Добавляли н-бутиллитий (3,75 ммоль в виде 2,5 М раствора в гексане) и полученную в результате смесь доводили до 0 С с продолжающимся перемешиванием в течение 10 мин. Реакционную смесь снова охлаждали до -78 С и к этой смеси добавляли раствор 1,0 г (3,40 ммоль) продукта Способа Б в 10 мл ТГФ за промежуток времени 10 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78 С, после чего добавляли 8,2 мл (4,10 ммоль) 0,5 М раствора хлорида цинка в ТГФ, реакционную смесь доводили до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли иодбензол (0,46 мл/4,11 ммоль) и суспензию 197 мг тетракис(трифенилфосфин)палладия в 2 мл ТГФ. Полученную в результате смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и фракционировали- 16010377 между дихлорметаном и водой. Водный слой подкисляли 1 н HCl и экстрагировали дважды дихлорметаном. Дихлорметановые слои объединяли, промывали 1 н HCl и рассолом, сушили над сульфатом магния(MgSO4), отделяли фильтрованием и концентрировали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. LRMS: 370, 372 (M+2). Способ Г. 4-Хлор-6-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Продукт способа В растворяли в 10 мл ТГФ и к этому раствору добавляли 5,0 мл метанола и 1,0 грамм NaOH. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, концентрировали в вакууме и фракционировали между насыщенным водным раствором хлорида аммония (NH4Cl) и этилацетатом. Полученный в результате водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные слои объединяли, промывали рассолом, сушили над MgSO4, отделяли фильтрованием и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (1:5 этилацетат/гексан) с получением 0,59 г (76%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, т.пл. 145 С (с разложением). LRMS: 230, 232 (М+2). Способ Д. Циклогексилметил-(6-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин Продукт способа Г (50 мг/0,218 ммоль) подвергали взаимодействию с 0,12 мл Nметилциклогексиламина (0,920 ммоль), как описано в способе А. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли метанол и полученный в результате осадок отделяли фильтрованием с получением 7 мг (10%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. 1 Н ЯМР (400 МГц,CDCl3): 1,18-1,25 (m, 1H), 1,47-1,66 (m, 4H), 1,75-1,90 (m, 5H), 3,30 (s, ЗН), 4,74 (br, 1H), 6,79 (s, 1H),7,32-7,36 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 2H), 7,77 (d, 2H, J = 7,9 Гц), 8,33 (s, 1H). LRMS: 307 (М+1). Указанные в заголовках примеров 53-58 соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 52. Пример 53. 1-(6-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)декагидрохинолин Декагидрохинолин. LRMS: 333,4. Пример 54. 4-(2-Этилпиперидин-1-ил)-6-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин 2-Этилпиперидин. LRMS: 307,4. Пример 55. 4-(3.3-Диметилпиперидин-1-ил)-6-фенил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин 3,3-Диметилпиперидин. LRMS: 307,4. Пример 56. 6-Фенил-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Пиперидин. LRMS: 279,4. Пример 57. 4-Пиперидин-1-ил-6-тиофен-3-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Пиперидин. LRMS: 285,4. Пример 58. 4-Пиперидин-1-ил-6-тиофен-2-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Пиперидин. LRMS: 285,4. Пример 59. Циклогексилметил-(6-метил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин Циклогексилметиламин. Способ Е. 7-Бензолсульфонил-4-хлор-6-метил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин В высушенную пламенем колбу под N2 загружали 0,57 мл (4,07 ммоль) диизопропиламина и 5,0 мл безводного ТГФ. Раствор охлаждали до -78 С и добавляли 1,63 мл (4,08 ммоль) 2,5 М раствора нбутиллития в гексанах. Полученную в результате смесь доводили до 0 С и перемешивали в течение 10 мин. После охлаждения смеси снова до -78 С, добавляли за 10 минутный промежуток времени раствор 1,0 г (3,40 ммоль) неочищенного продукта способа В в 10 мл безводного ТГФ. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего добавляли 0,28 мл (4,50 ммоль) иодметана. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, гасили насыщенным раствором NH4Cl и нагревали до комнатной температуры. Смесь перемешивали в течение 5 мин, разбавляли водой и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения. LRMS:308,310(М+2). Способ Ж. 4-Хлор-6-метил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин С продукта способа Е снимали защиту, как описано в способе Д. Неочищенный продукт очищали растиранием в порошок с гексанами и дихлорметаном с получением 250 мг (44%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Т.пл. 205 С с разложением. LRMS: 168, 170 (М+2). Способ З. Циклогексилметил-(6-метил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)амин Продукт способа Ж (50 мг/0,298 ммоль) подвергали взаимодействию с 100 мг (0,883 ммоль) Nметилциклогексиламина, как описано в способе А. Реакционную смесь обрабатывали как в способе А за исключением того, что вместо эфира использовали этилацетат. Указанное в заголовке соединение (42 мг,58%-ный выход) было получено в виде белого твердого вещества. Т.пл. 221 С с разложением. 1 Н ЯМР- 17010377 Указанное в заголовке примера 60 соединение было получено способом, аналогичным описанному в примере 59. Пример 60. 6-Метил-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Пиперидин. LRMS: 217,3. Пример 61. 6-Хлор-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Способ И. 4,5-Дихлоро-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин 4-Хлор-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин (154 мг, 1,0 ммоль) суспендировали в 6,0 мл безводного дихлорметана в высушенной пламенем колбе и к этой смеси за один прием добавляли N-хлорсукцинимид(147 мг, 1,1 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего растворитель удаляли под пониженным давлением. Остаток растирали в порошок с водой и выделяли фильтрацией с получением 137 мг (72%) указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества, т.пл. 224-227 С (с разложением). LRMS: 188 (М+1). Способ К. 5-Хлор-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Продукт способа И (57 мг, 0,3 ммоль) суспендировали в 3,0 мл трет-бутанола, к этому раствору добавляли пиперидин (90 мкл, 0,9 ммоль) и полученную в результате систему нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду(4,0 мл). Раствор доводили 1 н HCl до рН 1 и затем промывали эфиром. Водный слой отделяли и доводили 2 н NaOH до рН 12. Этот раствор затем экстрагировали 215 мл дихлорметана и объединенные органические слои промывали водой, затем рассолом, и сушили над MgSO4. После выпаривания растворителя получали 45 мг желтого твердого вещества, которое очищали хроматографией на силикагеле (3:1 этилацетат/гексаны) с получением 23 мг (32%) указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества. Т. пл. 170-172 С. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): 1,67-1,74 (m, 6H), 3,65-3,67 (m, 4 Н),7,10 (s, 1H), 8,31 (s, 1H). LRMS: 237 (М+1). Указанные в заголовке примеров 62-63 соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 61. Пример 62. 5-Хлор-4-(октагидроиндол-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Октагидроиндол. Точка плавления: 193 С; LRMS: 277,8. Пример 63. 1-(5-Хлор-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)декагидрохинолин Декагидрохинолин. Точка плавления: 190-192 С. LRMS: 291,8. Пример 64. 5-Фенил-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Метод Л. 5-Бром-4-хлор-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин К перемешиваемому раствору 4-хлор-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (30 г/0,02 моль), растворенного в 75 мл хлороформа, добавляли 3,5 г (0,02 моль) N-бромсукцинамида и полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры осадок отделяли фильтрацией и сушили под пониженным давлением с получением 4,1 г (89%) указанного в заголовке соединения. 1 Н ЯМР (400 МГц) (CDCl3): 7,93 (d, 1H, J = 2,8 Гц), 8,60 (s, 1H). Способ М. 7-Бензолсульфонил-5-бром-4-хлор-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин К взвеси продукта способа Л (4,1 г/0,018 моль) в ДМФ (15 мл) и охлажденной до 0 С, добавляли 1,0 г (0,025 моль) 60%-ного гидрида натрия в минеральном масле и полученную в результате смесь перемешивали при 0 С в течение 15 мин. Добавляли бензолсульфонилхлорид (3,2 г/0,018 моль), реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли воду (15 мл) и полученное в результате твердое вещество отделяли фильтрацией и сушили под вакуумом с получением 5,9 г (89%) указанного в заголовке соединения. Способ Н. 7-Бензолсульфонил-5-бром-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Смесь 2,0 г (5,37 ммоль) продукта способа М и 1,1 г (13,4 ммоль) пиперидина в 10 мл трет-бутанола нагревали при перемешивании при 60 С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фракционировали между дихлорметаном (25 мл) и водой (25 мл). Ди-хлорметановый слой сушили над сульфатом натрия (Na2SO4) и концентрировали до сухости под вакуумом с получением 2,2 г (97%) указанного в заголовке соединения. 1 Н ЯМР (400 МГц) (CDCl3): 1,63-1,72 (m, 6H), 3,54-3,57(m, 4 Н), 7,53 (t, 2 Н, J = 2,0 Гц), 7,60 (s, 1 Н), 7,61 (t, 1 Н, J = 2,0 Гц), 8,17-8,20 (m, 2 Н), 8,43 (s, 1H). LRMS: 422,7, 420,7 (М+1). Способ О. 5-Фенил-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин При перемешивании к раствору продукта способа Н (100 мг/0,237 ммоль) в 1,0 мл диоксана добавляли 32 мг (0,261 ммоль) фенилборной кислоты и 75 мг (0,356 ммоль) трехосновного фосфата калия, а затем 7 мг (0,006 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. Полученную в результате смесь дегазировали азотом и перемешивали при 100 С в течение 48 ч. После охлаждения до комнатной температуры- 18010377 добавляли 1,0 мл метанола, а затем 50 мг NaOH и новую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную в результате смесь затем фракционировали между дихлорметаном и водой,дихлорметановый слой сушили над MgSO4 и концентрировали до сухости под вакуумом. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле (2:1 этилацетат/гексаны) с получением 13 мг (%) указанного в заголовке соединения. 1 Н ЯМР (400 МГц) (CDCl3).: 1,33-1,34 (m, 4H), 1,43-1,44 (m, 2H) 3,263,28 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,27 (t, 2H, J = 7,2 Гц), 7,38 (t, 2H, J = 8,0 Гц), 7,45 (d, 2 Н, J = 0,8 Гц), 8,42 (s,1H). LRMS: 279,2 (М+1). Указанные в заголовке примеров 65-77 соединения были получены способом, аналогичным описанному в примере 64. Пример 65. 5-(3-Хлор-4-фторфенил)-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Пиперидин. LRMS: 331,8. Пример 66. 5-(4-Фторфенил)-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Пиперидин. LRMS: 297. Пример 67. 5-(4-Хлорфенил)-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Пиперидин. LRMS: 313. Пример 68. 5-(3,5-Бис-трифторметилфенил)-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Пиперидин. LRMS: 415,4. Пример 69. 4-Пиперидин-1-ил-5-о-толил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Пиперидин. LRMS: 293,4. Пример 70. 4-Пиперидин-1-ил-5-р-толил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Пиперидин. LRMS: 293,4. Пример 71. 5-(4-Метоксифенил)-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Пиперидин. LRMS: 309,4. Пример 72. 4-Пиперидин-1-ил-5-(3-трифторметилфенил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Пиперидин. LRMS: 347,4. Пример 73. 5-(3-Хлорфенил)-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Пиперидин. LRMS: 427,8. Пример 74. Этиловый эфир 3-(4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)бензойной кислоты Пиперидин. LRMS: 465,4. Пример 75. 2-[3-(4-Пиперидин-1-ил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)фенил]пропан-2-ол Пиперидин. LRMS: 451,4. Пример 76. 4-(2-Метилпиперидин-1-ил)-5-м-толил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин 2-Метилпиперидин. LRMS: 307,2. Пример 77. 4-Азепан-1-ил-5-м-толил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Азепан. LRMS: 307,2. Пример 78. Способ П. 4-Пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрил При перемешивании к раствору 4-хлор-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-карбонитрила (54 мг/0,3 ммоль) (приготовленного способом Townsend, et.al., J. Am. Chem. Soc, 1969, 91, 2102), суспендированного в 3,0 мл трет-бутанола, добавляли пиперидин (59 мкл/0,60 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч и после охлаждения до комнатной температуры переносили в делительную воронку и разбавляли ди-этиловым эфиром (20 мл). Раствор экстрагировали 210 мл 1 н HCl, объединенные водные слои доводили 2 н раствором гидроксида калия (КОН) до рН 7 с образованием осадка, который собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под пониженным давлением с получением 29 мг (42%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Т.пл. 209-211 С; 1 Н ЯМР (400 МГц) (ацетон-d6): 1,72-1,74 (m,6 Н), 3,72-3,79 (m, 4H), 8,12 (s,1H), 8,29(s, 1H). LRMS:228(M+1).- 19010377 Пример 79. 5-Этинил-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Способ Р. 4-Хлор-5-иод-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин При перемешивании к раствору 4-хлор-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина (30 г/0,02 моль), растворенного в 80 мл хлороформа, добавляли 4,5 г (0,02 моль) N-иодсукцинимида и полученную в результате смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок отделяли фильтрацией и сушили под пониженным давлением с получением 4,6 г (82%) указанного в заголовке соединения. Способ С. 7-Бензолсульфонил-4-хлор-5-иод-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Указанное в заголовке соединение получали, как описано ранее в способе М, используя продукт способа П, с получением 5,4 г (80%) вещества. LRMS: 419,6 (М+1), 279,7. Способ Т. 7-Бензолсульфонил-5-иод-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин Указанное в заголовке соединение получали по методике, описанной в способе Н, используя продукт способа С, с получением указанного в заголовке соединения. LRMS: 469 (М+1), 329,1. Способ У 7-Бензолсульфонил-4-пиперидин-1-ил-5-триэтилсиланилэтинил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин В высушенную пламенем колбу в атмосфере азота загружали 211 мг (0,5 ммоль) продукта способа Т, 19 мг (0,1 ммоль) иодида меди (I) и 58 мг (0,05 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия. К этой смеси затем добавляли 0,14 мл (1,0 ммоль) триэтиламина и 0,27 мл (1,5 ммоль) триэтилсилилацетилена в виде раствора в 1,5 мл безводного ДМФ. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего добавляли 5,0 мл воды и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный экстракт сушили над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Полученный в результате неочищенный продукт затем очищали хроматографией на силикагеле (смесь 7:1 гексаны/этилацетат) с получением 194 мг (89%) указанного в заголовке соединения. LRMS 481 (М+1), 341. Способ Ф. 5-Этинил-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин При перемешивании к раствору продукта способа У (194 мг/0,40 ммоль), растворенного в 2,0 мл безводного ТГФ, добавляли по каплям 0,4 мл (0,4 ммоль) 1 М раствора тетрабутиламмонийфторида в ТГФ. Полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем переносили в метанольный раствор (3,0 мл), содержащий 1 г КОН, новую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и концентрировали под вакуумом. Остаток фракционировали между водой и этилацетатом, этилацетатный слой промывали водой и рассолом, сушили над MgSO4 и концентрировали до сухости под вакуумом. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле(2:1 этилацетат/гексаны) с получением 72 мг (64%) указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества. Т.пл. 179-181 С. 1 Н ЯМР (400 МГц) (CDCl3) d: 1,72 (br s, 6H), 3,20(s, 1H) 3,82-3,83 (m, 4H), 7,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). LRMS: 227 (М+1). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для (а) лечения или предотвращения расстройства или состояния,выбранного из отторжения трансплантата органа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и других аутоиммунных заболеваний, или (б) ингибирования протеин-тирозин-киназ или Janus киназы 3 (JAK3) у млекопитающего, включая человека, содержащая количество соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой группу формулы где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;R6 выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила; каждый из R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила, гидрокси,(С 1-С 6)алкиламино, (С 1-С 6)ациламино, карбокси, трифторметила, (С 6-С 10)арила, 5-10-членных гетероциклов, содержащих азот, (С 6-С 10)арил(С 1-С 6)алкила, гидрокси(С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси(С 1-C6)алкила; или группы формулыZ представляет собой гидрокси, (С 1-С 6)алкокси или NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила; или когда n равняется по меньшей мере 1, а каждый из D и Е или из D и X представляет собойCR7R8, тогда соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группы формулы где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи; а равняется 1;m равняется 0 или 1; А, В и X представляют собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше; и каждый из G, J, L и М представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше; или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответственные соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи; а равняется 1;G, J, L и М такие, как определено выше,r равняется 0; с равняется 1; и каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше;R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, (С 1-C6)алкила, (С 6-С 10)арила и тиенила; при условии, что когда А, В или X в формуле V определено как CR7R8, тогда R2 и/или R3 должны быть галогено; при условии, что когда каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород или (С 1 С 6)алкил, тогда R1 не может быть незамещенным пиперидинилом; при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, тогда R1 не может быть незамещенным морфолинилом или пирролидинилом; при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, тогда R1 не может быть пиперазинилом; и при условии, что группы формул IV, V или XIII не содержат два или более чем два атома кислорода в соседних положениях,одного или в сочетании с одним или более чем одним дополнительным агентом, который модулирует иммунную систему млекопитающих, или с противовоспалительными агентами, выбранными из группы, состоящей из циклоспорина А, рапамицина, такролимуса (tacrolimus), лефлюномида, дезоксиспергуалина, микофенолата, азатиоприна, даклизумаба, муромонаба-CD3, антитимоцитарного глобулина,- 21010377 аспирина, ацетаминофена, ибупрофена, напроксена, пироксикама и противовоспалительных стероидов, и фармацевтически приемлемый носитель. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где R1 представляет собой группу формулы где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;X представляет собой кислород, NR6 или CR7R8; каждый из В и D представляет собой CR7R8; каждый из А и Е независимо представляет собой CR7R8; или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответственные соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи; а равняется 1;r равняется 0; с равняется 1; и каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где R2 выбран из группы, состоящей из водорода и (С 6 С 10)арила, и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила и (С 6-С 10)арила. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из 5-хлор-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина,5-хлор-4-(октагидроиндол-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина,5-этинил-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина и 4-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 5. Способ ингибирования протеинтирозинкиназ или Janus киназы 3 (JAK3) у млекопитающего,включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой группу формулы где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;R6 выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила; каждый из R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила, гидрокси,(С 1-С 6)алкиламино, (С 1-С 6)ациламино, карбокси, трифторметила, (С 6-С 10)арила, 5-10-членных гетероциклов, содержащих азот, (С 6-С 10)арил(С 1-С 6)алкила, гидрокси(С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси(С 1-С 6)алкила; или группы формулыZ представляет собой гидрокси, (С 1-С 6)алкокси или NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила; или когда n равняется по меньшей мере 1, а каждый из D и Е или из D и X представляет собойCR7R8, тогда соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группы формулы где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи; а равняется 1;m равняется 0 или 1; А, В и X представляют собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше; и каждый из G, J, L и М представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше; или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответственные соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи; а равняется 1;G, J, L и М такие, как определено выше,r равняется 0; с равняется 1; и каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше;R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, (С 1-С 6)алкила, (С 6-С 10)арила и тиенила; при условии, что когда А, В или X в формуле V определено как CR7R8, тогда R2 и/или R3 должны быть галогено; при условии, что когда каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород или (С 1 С 6)алкил, тогда R1 не может быть незамещенным пиперидинилом; при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, тогда R1 не может быть незамещенным морфолинилом или пирролидинилом; при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, тогда R1 не может быть пиперазинилом; и при условии, что группы формул IV, V или XIII не содержат два или более чем два атома кислорода в соседних положениях. 6. Способ по п.5, где R1 представляет собой группу формулы где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;X представляет собой кислород, NR6 или CR7R8; каждый из В и D представляет собой CR7R8; каждый из А и Е независимо представляет собой CR7R8; или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответственные соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи; а равняется 1;r равняется 0; с равняется 1; и каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше. 7. Способ по п.5, где R2 выбран из группы, состоящей из водорода и (С 6-С 10)арила, и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила и (С 6-С 10)арила. 8. Способ по п.5, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из 5-хлор-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина,5-хлор-4-(октагидроиндол-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина,5-этинил-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина и 4-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 9. Способ лечения или предотвращения расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из отторжения трансплантата органа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита,псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и других аутоиммунных заболеваний, у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой группу формулы где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;- 24010377 каждый из R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила, гидрокси,(С 1-С 6)алкиламино, (С 1-С 6)ациламино, карбокси, трифторметила, (С 6-С 10)арила, 5-10-членных гетероциклов, содержащих азот, (С 6-С 10)арил(С 1-С 6)алкила, гидрокси(С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси(С 1-С 6)алкила; или группы формулыZ представляет собой гидрокси, (С 1-С 6)алкокси или NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила; или когда n равняется по меньшей мере 1, а каждый из D и Е или из D и X представляет собойCR7R8, тогда соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группы формулы где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи; а равняется 1;m равняется 0 или 1; А, В и X представляют собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше; и каждый из G, J, L и М представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше; или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответственные соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи; а равняется 1;G, J, L и М такие, как определено выше,r равняется 0; с равняется 1; и каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше;R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, (С 1-С 6)алкила, (С 6-С 10)арила и тиенила; при условии, что когда А, В или X в формуле V определено как CR7R8, тогда R2 и/или R3 должны быть галогено; при условии, что когда каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород или (С 1 С 6)алкил, тогда R1 не может быть незамещенным пиперидинилом; при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, тогда R1 не может быть незамещенным морфолинилом или пирролидинилом; при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, тогда R1 не может быть пиперазинилом; и при условии, что группы формул IV, V или XIII не содержат два или более чем два атома кислорода в соседних положениях. 10. Способ по п.9, где R1 представляет собой группу формулы где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;X представляет собой кислород, NR6 или CR7R8; каждый из В и D представляет собой CR7R8; каждый из А и Е независимо представляет собой CR7R8; или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответственные соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи; а равняется 1;r равняется 0; с равняется 1; и каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше. 11. Способ по п.9, где R2 выбран из группы, состоящей из водорода и (С 6-С 10)арила, и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-С 6)алкила и (С 6-С 10)арила. 12. Способ по п.9, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из 5-хлор-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина,5-хлор-4-(октагидроиндол-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина,5-этинил-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина и 4-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 13. Способ ингибирования протеинтирозинкиназ или Janus киназы 3 (JAK3) у млекопитающего,включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой группу формулы где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;R6 выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила; каждый из R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила, гидрокси,(С 1-С 6)алкиламино, (С 1-С 6)ациламино, карбокси, трифторметила, (С 6-С 10)арила, 5-10-членных гетероцик- 26010377 лов, содержащих азот, (С 6-С 10)арил(С 1-С 6)алкила, гидрокси(С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси(С 1-С 6)алкила; или группы формулыZ представляет собой гидрокси, (С 1-С 6)алкокси или NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила; или когда n равняется по меньшей мере 1, а каждый из D и Е или из D и X представляет собойCR7R8, тогда соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группы формулы где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи; а равняется 1;m равняется 0 или 1; А, В и X представляют собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше; и каждый из G, J, L и М представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше; или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответственные соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи; а равняется 1;c равняется 1 и каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше;R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, (С 1-С 6)алкила, (С 6-С 10)арила и тиенила; при условии, что когда А, В или X в формуле V определено как CR7R8, тогда R2 и/или R3 должны быть галогено; при условии, что когда каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород или (С 1 С 6)алкил, тогда R1 не может быть незамещенным пиперидинилом; при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, тогда R1 не может быть незамещенным морфолинилом или пирролидинилом; при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, тогда R1 не может быть пиперазинилом; и при условии, что группы формул IV, V или XIII не содержат два или более чем два атома кислорода в соседних положениях,одного или в сочетании с одним или более чем одним дополнительным агентом, который модулирует иммунную систему млекопитающих, или с противовоспалительными агентами, выбранными из группы, состоящей из циклоспорина А, рапамицина, такролимуса (tacrolimus), лефлюномида, дезоксиспергуалина, микофенолата, азатиоприна, даклизумаба, муромонаба-CD3, антитимоцитарного глобулина,аспирина, ацетаминофена, ибупрофена, напроксена, пироксикама и противовоспалительных стероидов. 14. Способ по п.13, где R1 представляет собой группу формулы где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;X представляет собой кислород, NR6 или CR7R8; каждый из В и D представляет собой CR7R8; каждый из А и Е независимо представляет собой CR7R8; или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответственные соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи; а равняется 1;r равняется 0; с равняется 1 и каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше. 15. Способ по п.13, где R2 выбран из группы, состоящей из водорода и (С 6-С 10)арила, и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила и (С 6-С 10)арила. 16. Способ по п.13, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из 5-хлор-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина,5-хлор-4-(октагидроиндол-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина,5-этинил-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина и 4-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина. 17. Способ лечения или предотвращения расстройства или состояния, выбранного из группы, состоящей из отторжения трансплантата органа, волчанки, рассеянного склероза, ревматоидного артрита,псориаза, диабета типа I и осложнений диабета, рака, астмы, атопического дерматита, аутоиммунных расстройств щитовидной железы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, болезни Альцгеймера, лейкоза и других аутоиммунных заболеваний, у млекопитающего, включая человека, при котором указанному млекопитающему вводят количество соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой группу формулы где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;R6 выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила; каждый из R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила, гидрокси,(С 1-С 6)алкиламино, (С 1-С 6)ациламино, карбокси, трифторметила, (С 6-С 10)арила, 5-10-членных гетероциклов, содержащих азот, (С 6-С 10)арил(С 1-С 6)алкила, гидрокси(С 1-С 6)алкила, (С 1-С 6)алкокси(С 1-С 6)алкила; или группы формулыZ представляет собой гидрокси, (С 1-С 6)алкокси или NR1R2, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила; или когда n равняется по меньшей мере 1, а каждый из D и Е или из D и X представляет собойCR7R8, тогда соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группы формулы где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи; а равняется 1;m равняется 0 или 1; А, В и X представляют собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше; и каждый из G, J, L и М представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше; или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответственные соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи; а равняется 1;G, J, L и М такие, как определено выше,r равняется 0; с равняется 1 и каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше;R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогено, (С 1-С 6)алкила, (С 6-С 10)арила и тиенила; при условии, что когда А, В или X в формуле V определено как CR7R8, тогда R2 и/или R3 должны быть галогено; при условии, что когда каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород или (С 1 С 6)алкил, тогда R1 не может быть незамещенным пиперидинилом; при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, тогда R1 не может быть незамещенным морфолинилом или пирролидинилом; при условии, что когда каждый из R2 и R3 представляет собой водород, тогда R1 не может быть пиперазинилом; и при условии, что группы формул IV, V или XIII не содержат два или более чем два атома кислорода в соседних положениях,одного или в сочетании с одним или более чем одним дополнительным агентом, который модули- 29010377 рует иммунную систему млекопитающих, или с противовоспалительными агентами, выбранными из группы, состоящей из циклоспорина А, рапамицина, такролимуса (tacrolimus), лефлюномида, дезоксиспергуалина, микофенолата, азатиоприна, даклизумаба, муромонаба-CD3, антитимоцитарного глобулина,аспирина, ацетаминофена, ибупрофена, напроксена, пироксикама и противовоспалительных стероидов. 18. Способ по п.17, где R1 представляет собой группу формулы где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи;X представляет собой кислород, NR6 или CR7R8; каждый из В и D представляет собой CR7R8; каждый из А и Е независимо представляет собой CR7R8; или когда n равняется 1, а каждый из D и Е представляет собой CR7R8, и m равняется 1, а каждый из А и В представляет собой CR7R8, тогда соответственные соседние R7 группы, взятые вместе с углеродами, к которым они присоединены, могут образовывать группу формулы где пунктирные линии обозначают возможные двойные связи; а равняется 1;r равняется 0; с равняется 1 и каждый из R, W, Y и S независимо представляет собой CR7R8, где R7 и R8 такие, как определено выше. 19. Способ по п.17, где R2 выбран из группы, состоящей из водорода и (С 6-С 10)арила, и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (С 1-С 6)алкила и (С 6-С 10)арила. 20. Способ по п.17, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из 5-хлор-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина,5-хлор-4-(октагидроиндол-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина,5-этинил-4-пиперидин-1-ил-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина и 4-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидина.
МПК / Метки
МПК: C07D 239/00, C07D 487/04, A61K 31/505, C07D 209/00
Метки: соединения, пирроло[2,3-d]пиримидиновые
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/30-10377-pirrolo23-dpirimidinovye-soedineniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Пирроло[2,3-d]пиримидиновые соединения</a>
Пирроло[2,3-d]пиримидиновые соединения
Номер патента: 6034
Опубликовано: 25.08.2005
Авторы: Чанджелиэн Пол Стивен, Блуменкопф Тодд Эндрю, Фланаган Марк Эдуард, Браун Маттью Фрэнк
МПК: A61K 31/505, A61P 35/02, C07D 487/04...
Метки: соединения, пирроло[2,3-d]пиримидиновые
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 представляет собой группу формулы где пунктирная линия обозначает возможные двойные связи; m равняется 0, 1 или 2; n равняется 1 или 2, X представляет собой кислород, NR6 или CR7R8; каждый из B и D представляет собой CR7R8; каждый из A и E представляет собой CR7R8; и R6 выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила; каждый из R7 и R8 независимо выбран из группы,...
Новые соединения пиридо-пиридо-пирроло[3,2 -g]-пирроло[ 3,4 -е]индола и пиридо-пирроло[2,3 -а]пирроло[3,4 -с] – карбазола, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
Номер патента: 7221
Опубликовано: 25.08.2006
Авторы: Пфайффер Брюно, Прюдом Мишель, Ренар Пьер, Марминон Кристель, Пьер Ален, Кудэ Жерар, Хикман Джон, Рутье Сильвен, Меру Жан-Ив
МПК: C07D 498/22, A61K 31/44, C07D 471/22...
Метки: содержащие, композиции, фармацевтические, е]индола, получения, g]-пирроло, а]пирроло[3,4, пиридо-пирроло[2,3, карбазола, новые, способ, пиридо-пиридо-пирроло[3,2, соединения
Формула / Реферат:
1. Соединения формулы (I) в которой W1, W2 каждый представляет вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, фенильную группу или пиридильную группу, где по крайней мере одна из групп W1 или W2 представляет собой пиридильную группу, R1, R2, которые могут быть одинаковыми и различными, представляют, каждый независимо друг от друга, группу формулы U-V, в которой U представляет собой простую связь, V представляет собой группу, выбранную из...
Соединения пирроло[2,3-d]пиримидина
Номер патента: 6227
Опубликовано: 27.10.2005
Авторы: Блуменкопф Тодд Эндрю, Манчхоф Майкл Джон, Флэнэган Марк Эдвард
МПК: C07D 487/04, A61K 31/519, A61P 37/00...
Метки: соединения, пирроло[2,3-d]пиримидина
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль; где R1 представляет собой группу формулы где y равно 0 или 1; R4 представляет собой (C1-C6)алкил; R5 представляет собой (C2-C9)гетероциклоалкил, где гетероциклоалкильная группа должна быть замещена в количестве от 1 до 2 (C1-C6)алкилом, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)ацилом, (C1-C6)алкиламино-CO-, амино(C1-C6)ацилом, ((C1-C6)алкил)2амино(C1-C6)ацилом, (C1-C6)алкил-S(O)2, R15S(O)2R16N,...
Соединения пирроло[2,3-d]пиримидина в качестве иммунодепрессантов
Номер патента: 6153
Опубликовано: 27.10.2005
Авторы: Манчхоф Майкл Джон, Блуменкопф Тодд Эндрю, Флэнэган Марк Эдвард
МПК: A61K 31/505, C07D 487/04, A61P 17/06...
Метки: качестве, иммунодепрессантов, соединения, пирроло[2,3-d]пиримидина
Формула / Реферат:
1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль; где R1 представляет собой группу формулы где R4 представляет собой (C1-C6)алкил; R5 представляет собой пиперидинил, который должен быть замещен группами в количестве от одной до пяти, состоящими из (C1-C6)алкила, циано(C1-C6)алкила, [(циано(C1-C6)алкил)((C1-C6)алкил)амино]ацила, гидрокси(C1-C6)алкилацила, нитро(C1-C6)алкилацила, (C1-C6)алкилSO2HN(C1-C6)алкилацила,...
Пиримидиновые соединения, относящиеся к а2b – селективным антагонистам, их синтез и применение
Номер патента: 7468
Опубликовано: 27.10.2006
Авторы: Коллингтон Эрик Уилльям, Кастелано Арлиндо Л., Маккиббен Брайан, Штайниг Арно Г.
МПК: A61K 31/50, A61K 31/495, A61K 31/505...
Метки: пиримидиновые, антагонистам, селективным, синтез, применение, соединения, относящиеся
Формула / Реферат:
1. Соединение структуры где каждый R6 и R9 независимо представляет собой водород или алкил; R7 представляет собой водород, ОН, алкоксигруппу, сложный эфир, ацеталь, кеталь или CN; R8 представляет собой замещенный или незамещенный арил, арилоксигруппу или алкиларил; где заместители в алкильном фрагменте выбраны из галогена, гидроксила, алкилкарбонилоксигруппы, арилкарбонилоксигруппы, алкоксикарбонилоксигруппы, арилоксикарбонилоксигруппы,...
Предыдущий патент: Инструмент и способ для расширения труб
Следующий патент: Способ полимеризации пропилена в присутствии противообрастающего агента
Случайный патент: Устройство и способ диагностики или диагностической подготовки и/или контроля за лечением воспалительных заболеваний, таких как ревматический артрит