4-биарилил-1-фенилазетидин-2-оны

010026 Заявка на данное изобретение заявляет приоритет предварительных заявок на патенты США с регистрационными номерами 60/518698; 60/549577; 60/592529 и 60/614005, зарегистрированных 10 ноября 2003 г.; 3 марта 2004 г.; 30 июля 2004 г. и 28 сентября 2004 г. соответственно. Полное описание всех заявок включено в данное описание в качестве ссылки. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к химическому классу 4-биарилил-1-фенилазетидин-2-онов, применимых для лечения гиперхолестеринемии и связанных с холестерином доброкачественных и злокачественных опухолей. Уровень техники 1,4-Дифенилазетидин-2-оны и их пригодность для лечения нарушений липидного метаболизма описаны в патенте США 6498156, USRE37721 и заявке РСТ WO 02/50027, описания которых включены в данное описание в качестве ссылки, когда они относятся к применению. В одном аспекте изобретение относится к соединениям формулы которые включают два соединения, близких по строению,и представляет арильный или гетероарильный остаток;R1 представляет один, два, три, четыре или пять остатков, выбранных независимо из H, галогена,-OH, низшего алкила, ОСН 3, OCF2H, OCF3, CH3, CF2H, CH2F, низшего -O-алкила, метилендиокси, этилендиокси, низшего гидроксиалкила, -CN, CF3, нитро, -SH, низшего -S-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила,арилсульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, карбоксиалкила, карбоксамидо, алкилсульфоксида,ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, сахара, полиола,глюкуронида и карбамата сахара;R2 представляет один, два, три, четыре или пять остатков, выбранных независимо из Н, галогена,-OH, низшего алкила, ОСН 3, OCF2H, OCF3, CH3, CF2H, CH2F, низшего -O-алкила, метилендиокси, этилендиокси, низшего гидроксиалкила, -CN, CF3, нитро, -SH, низшего -S-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила,арилсульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, карбоксиалкила, карбоксамидо, алкилсульфоксида,ациламино, амидино, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, сахара, полиола, глюкуронида и карбамата сахара;R4 представляет один, два, три или четыре остатка, выбранных независимо из Н, галогена, -OH,низшего алкила, низшего -O-алкила, низшего гидроксиалкила, -CN, CF3, нитро, -SH, низшего -S-алкила,амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, карбоксиалкила, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, -PO3H2, -SO3H, -B(OH)2, сахара, полиола, глюкуронида и карбамата сахара;R5g представляет один, два, три, четыре или пять остатков на Ar, выбранных независимо из галогена, -OH, низшего алкила, низшего -O-алкила, метилендиокси, этилендиокси, низшего гидроксиалкила,-CN, CF3, нитро, -SH, низшего -S-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, алкоксикарбонила, карбоксиалкила, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, -PO3H2, -SO3H,-B(OH)2, сахара, полиола, глюкуронида и карбамата сахара;R5h представляет один, два, три, четыре или пять остатков на Ar, выбранных независимо из водорода, галогена, -OH, низшего алкила, низшего -O-алкила, метилендиокси, этилендиокси, низшего гидро-1 010026 ксиалкила, -CN, CF3, нитро, -SH, низшего -S-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила,карбокси, алкоксикарбонила, карбоксиалкила, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино,-PO3H2, -SO3H, -В(ОН)2, сахара, полиола, глюкуронида и карбамата сахара;U представляет (С 2-С 6)алкилен, в котором один или несколько остатков -СН 2- могут быть заменены радикалом, выбранным из -S-, -S(O)-, -SO2-, -O-, -С(=O)-, CHOH-, -NH-, CHF, CF2, -CH(O-низший алкил),-СН(О-низший ацил)-, -CH(OSO3H)-, -СН(ОРО 3 Н 2)-, -CH(OB(OH)2)- или -NOH-, при условии, что:(1) соседние остатки -СН 2- не могут быть заменены -S-, -S(O)-, -SO2- или -O- и(2) остатки -S-, -S(O)-, -SO2-, -O- и -NH- не разделены только одним атомом углерода: Ua является таким же, как U, за исключением того, что в значениях Ua исключается -CH2CH2CH(OH)-. Соединения типовивключают соединения, у которых R5g представляет -CN; 2,5-диметокси; 2,6-диметокси или галоген, когда ни одно из колец бифенильного остатка не замещено дополнительно. Соединения типовивключают соединения, у которых R5g представляет 2-гидрокси, когда представляет 2,5-тиенильный остаток. Подтипы соединений включают производные бифенила общих формул I-VII В формуле I R1 и R2 представляют один или два остатка, независимо выбранных из Н, галогена,-OH, низшего алкила, ОСН 3, OCF2H, OCF3, CH3, CF2H, CH2F, низшего -O-алкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -CN, CF3, нитро, низшего -S-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила,карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси, сахара, глюкуронида и карбамата сахара; R3 выбран из Н, -OH, фтора, низшего -Oалкила и О-ацила; R4 представляет один, два, три или четыре остатка, выбранных независимо из Н, галогена, -OH, низшего алкила, низшего -O-алкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -CN, CF3, нитро, низшего -S-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила,диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси, сахара, глюкуронида и карбамата сахара; R5f представляет один, два, три, четыре или пять остатков, выбранных независимо из галогена, -OH, низшего алкила, низшего -O-алкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила,-CN, CF3, нитро, низшего -S-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси,сахара, глюкуронида, карбамата сахара и -N+R6R7R8X-; R6 представляет С 1-С 20-углеводород или образует вместе с R7 5-7-членное кольцо; R7 представляет алкил или образует вместе с R6 5-7-членное кольцо; R8-3 010026 представляет алкил или образует вместе с R6 или R7 5-7-членное кольцо и X представляет анион. В формуле II один из R1a, R4a и R5a представляет -Q-A-N+R9R10R11X- и другие два из R1a, R4a и R5a выбраны независимо из водорода, галогена, -OH, низшего алкила, ОСН 3, OCF2H, OCF3, СН 3, CF2H, CH2F,низшего -O-алкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -CN, CF3, нитро, низшего -S-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила,алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида,ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси. R2a представляет один или два остатка, выбранные независимо из Н, галогена, -OH, низшего алкила, ОСН 3, OCF2H, OCF3, CH3, CF2H, CH2F, низшего -O-алкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -CN, CF3, нитро, низшего -S-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси и бензилокси. R3 выбран из Н, -OH, фтора, низшего -O-алкила и О-ацила. Q выбран из прямой связи, -O-, -S-, -NH-, -СН 2 О-, -CH2NH-, -С(=O)-, -CONH-, -NHCO-,-O(С=O)-, -(С=O)O-, -NHCONH-, -OCONH- и -NHCOO-. А выбран из С 2-С 20-углеводорода, замещенного алкила с 2-20 атомами углерода, замещенного арила, замещенного арилалкила и оксаалкила с 4-50 атомами углерода; и, когда Q представляет прямую связь, -С(=О)- или -O(С=О)-, А может быть дополнительно метиленом. R9 представляет С 2-С 20-углеводород или образует с А или R10 5-7-членное кольцо; R10 представляет алкил, образует с А двойную связь или с R9 образует 5-7-членное кольцо; R11 представляет алкил или образует с R10 или R9 5-7-членное кольцо и X представляет анион. В формуле III R2b представляет один или два остатка, независимо выбранных из Н, галогена, -OH,низшего алкила, ОСН 3, OCF2H, OCF3, CH3, CF2H, CH2F, низшего -O-алкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -CN, CF3, нитро, низшего -S-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси,бензилокси. R3 выбран из Н, -OH, фтора, низшего -O-алкила и -O-ацила. Один из R1b, R4b и R5b представляет R12 и другие два из R1b, R4b и R5b выбраны независимо из водорода, галогена, -OH, низшего алкила,низшего -O-алкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -CN, CF3, нитро, низшего -S-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила,алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида,ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси, сахара, глюкуронида и карбамата сахара;R12 представляет (С 0-С 30)алкилен-Gn, где один или несколько остатков -СН 2- в указанном алкилене могут быть заменены на -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NH-, -N(алкил)-, -N(фенил)-, -N(алкилфенил)-, -N+(алкил)2-,-N+(фенил)2-, -N+(алкилфенил)2-, -C(=O)-, -C(=S)-, СН=СН, -СС-, фенилен или -N[(С=O)алкиленСООН]-;G выбран из -SO3H, -РО 3 Н 2, -O-РО 3 Н 2, -СООН, -C(N-N)NH2, полиола, сахара, глюкуронида, карбамата сахара, -N+R6aR7aR8aX- и моно- или бициклического триалкиламмонийалкильного остатка; R6a представляет С 1-С 20-углеводород; R7a представляет алкил; R8 представляет алкил; n равно 1, 2, 3, 4 или 5 и X представляет анион. В соединениях формулы IV R1c и R2c представляют один или два остатка, выбранные независимо из Н, галогена, -OH, низшего алкила, ОСН 3, OCF2H, OCF3, CH3, CF2H, CH2F, низшего -O-алкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -CN, CF3, нитро, низшего -S-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, гидроксиамидино, гаунидино, диалкилгуанидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси, глюкуронида и карбамата сахара; R3 выбран из Н, -OH, фтора, низшего -O-алкила и -O-ацила. R4c представляет один, два,три или четыре остатка, выбранные независимо из Н, галогена, -OH, низшего алкила, низшего -O-алкила,метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -CN, CF3, нитро, низшего -S-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила,арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино,фенила, бензила, фенокси, бензилокси, глюкуронида и карбамата сахара и R5f представляет один, два,три, четыре или пять остатков, выбранных независимо из галогена, -OH, низшего алкила, низшего -Oалкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -CN, CF3, нитро, низшего -S-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино,амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси, сахара, глюкуронида, карбамата сахара и -N+R6R7R8X-. В соединениях формулы V каждый из R1a, R2a и R4a представляют один или два остатка, выбранные независимо из Н, галогена, -OH, низшего алкила, ОСН 3, OCF2H, OCF3, CH3, CF2H, CH2F, низшего -Oалкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -CN, CF3, нитро, низшего -S-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино,амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси. R3 выбран из Н, -OH, фтора, низшего -O-алкила и -Oацила. R5c представляет -Q-A-N+R9R10R11X; Q выбран из прямой связи, -O-, -S-, -NH-, -СН 2 О-, -CH2NH-,-C(=O)-, -CONH-, -NHCO-, -CH2NH(С=O)-, -O(С=O)-, -(С=O)O-, -NHCONH-, -OCONH- и -NHCOO- и А-4 010026 выбран из С 2-С 20-углеводорода, замещенного алкила с 2-20 атомами углерода, замещенного арила, замещенного арилалкила и оксаалкила с 4-50 атомами углерода; и когда Q представляет прямую связь,-С(=O)- или -O(С=O)-, А может быть дополнительно метиленом. В соединениях формулы VI R2b представляет один или два остатка, выбранные независимо из Н, галогена, -OH, низшего алкила, ОСН 3, OCF2H, OCF3, CH3, CF2H, CH2F, низшего -O-алкила, метилендиокси,низшего гидроксиалкила, -CN, CF3, нитро, низшего -S-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила,ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила,фенокси, бензилокси. R3 выбран из Н, -OH, фтора, низшего О-алкила и О-ацила. Один из R1d, R4d и R5d представляет R12a и другие два из R1d, R4d и R5d выбраны независимо из водорода, галогена, -OH, низшего алкила, низшего -O-алкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -CN, CF3, нитро, низшего -Sалкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино, амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси и R12a; R12a представляет(С 0-С 30)алкилен-Gn, где один или несколько остатков -СН 2- в указанном алкилене могут быть заменены на -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NH-, -N(алкил)-, -N(фенил)-, -N(алкилфенил)-, -N+(алкил)2-, -N+(фенил)2-,-N+(алкилфенил)2-, -С(=O)-, -C(=S)-, -CH=CH-, -CC-, фенилен или -N[(С=O)алкиленСООН]-; G выбран из -SO3H, -РО 3 Н 2, -O-РО 3 Н 2, -СООН, -C(N=N)NH2, полиола, сахара, глюкуронида, карбамата сахара,-N+R6aR7aR8aX- и моно- или бициклического триалкиламмонийалкильного остатка; R13 выбран из прямой связи, -СС-, -OCH2-, -С(=O)- и -СНОН-; R14 выбран из -OH и -O(С=O)алкила; R15 выбран из -СН 2 ОН,-СН 2 ОС(=O)алкила и -СООалкила; j равно 1-5; k равно 0 или 1-5 и n равно 1-5. В соединениях формулы VII R1e, R2e и R4e, каждый, представляет один или два остатка, выбранные независимо из Н, галогена, -OH, низшего алкила, ОСН 3, OCF2H, OCF3, CH3, CF2H, CH2F, низшего -Oалкила, метилендиокси, низшего гидроксиалкила, -CN, CF3, нитро, низшего -S-алкила, амино, алкиламино, диалкиламино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, диалкиламиносульфонила, алкилсульфонила, арилсульфонила, ацила, карбокси, карбоалкокси, карбоксамидо, алкилсульфоксида, ациламино,амидино, фенила, бензила, фенокси, бензилокси. R3 выбран из Н, -ОН, фтора, низшего -О-алкила и -О и (C0-С 30)алкилен-Gn, где один или несколько ацила. R5e выбран из остатков -СН 2- в указанном алкилене может быть заменен на -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -NH-, -N(алкил)-,-N(фенил)-, -N(алкилфенил)-, -N+(алкил)2-, -N+(фенил)2-, -N+(алкилфенил)2-, -С(=O)-, -C(=S)-, -CH=CH-,-СС-, фенилен или -N[(С=О)алкиленСООН]-. Во втором аспекте изобретение относится к фармацевтическим препаратам, включающим фармацевтически приемлемый носитель и соединение изобретения, имеющее фармацевтически приемлемый противоион и необязательно дополнительно включающий один или несколько компонентов из (1) ингибитора биосинтеза холестерина; (2) ингибитора белка переноса сложного эфира холестерина (СЕТР);(3) вещества, усиливающего секрецию желчных кислот; (4) никотиновой кислоты или ее производного;(5) агониста рецептора альфа пероксисомного пролифератора-активатора; (6) ингибитор ацилкофермент А:холестеринацилтрансферазы (АСАТ); (7) лекарственного средства для устранения ожирения; (8) гипогликемического агента; (9) антиоксиданта и (10) гипотензивного соединения. В третьем аспекте изобретение относится к способам профилактики и/или лечения нарушения липидного метаболизма, включая гиперлипидемию, ситостеринемию и артериосклеротические симптомы; ингибирования абсорбции холестерина из кишечника; снижения концентраций холестерина LDL в плазме или сыворотке крови; снижения концентраций холестерина и сложного эфира холестерина в плазме или сыворотке крови; снижения концентраций С-реактивного белка в плазме или сыворотке крови (CRP,ЦРБ); снижения концентраций триглицеридов в плазме или сыворотке крови; снижения концентраций аполипопротеина В в плазме или сыворотке крови; снижения концентраций холестерина липопротеина высокой плотности (HDL) в плазме или сыворотке крови; повышения фекальной экскреции холестерина; лечения клинического состояния, для которого показано ингибирование абсорбции холестерина; снижения частоты случаев, связанных с сердечно-сосудистым заболеванием; снижения концентрации в плазме-5 010026 или сыворотке крови по меньшей мере одного, не являющегося холестерином стерина или 5-станола; лечения или профилактики васкулярного воспаления; профилактики, лечения или уменьшения интенсивности симптомов болезни Альцгеймера; регулирования продуцирования или уровня по меньшей мере одного амилоидного -пептида в кровотоке и/или мозге субъекта; регулирования количества изоформы 4 АроЕ в кровотоке и/или мозге; профилактики и/или лечения ожирения и профилактики или снижения случаев ксантом. Способы включают введение представленного в описании соединения. В четвертом аспекте изобретение относится к способам и композициям для профилактики или лечения связанной с холестерином опухоли. Способы включают введение терапевтически эффективного количества соединения изобретения пациенту при риске развития связанной с холестерином опухоли или уже проявляемой опухоли, связанной с холестерином. Способ включает также совместное введение терапевтически эффективного количества соединения изобретения и по меньшей мере одного другого противоракового агента. В пятом аспекте изобретение относится к набору, включающему контейнер, инструкции и фармацевтический препарат, как описано выше. Инструкции имеются для введения фармацевтического препарата с целью, выбранной из профилактики или лечения нарушения липидного метаболизма; ингибирования абсорбции холестерина из кишечника; снижения концентрации в плазме или ткани по меньшей мере одного не являющегося холестерином стерина или 5-станола; снижения в плазме или сыворотке крови концентраций холестерина LDL; снижения концентраций холестерина и сложного эфира холестерина в плазме или сыворотке крови; повышения фекальной экскреции холестерина; снижения частоты случаев,связанных с сердечно-сосудистым заболеванием; снижения в плазме или сыворотке крови концентраций С-реактивного белка (СРБ); лечения или профилактики васкулярного воспаления; снижения в плазме или сыворотке крови концентраций триглицеридов; повышения в плазме или сыворотке крови концентраций холестерина HDL; снижения в плазме или сыворотке крови концентраций аполипопротеина В; профилактики, лечения или уменьшения интенсивности симптомов болезни Альцгеймера; регуляции продуцирования амилоидного -пептида; регуляции количества изоформы 4 АроЕ в кровотоке и/или мозге; профилактики и/или лечения ожирения; профилактики или снижения случаев ксантом и профилактики или лечения связанной с холестерином опухоли. Подробное описание изобретения Соединения, представленные указанными выше формулами Ф,и I-VII, являются ингибиторами абсорбции холестерина из кишечника. Как таковые их применяют при лечении и профилактике липидного нарушения, такого как гиперхолестеринемия и гиперлипидемия. Вследствие их действия в снижении уровня липидов сыворотки, соединения являются применимыми при лечении и профилактике атеросклероза. Соединения можно применять преимущественно в комбинации с другими гиполипидемическими агентами, включающими ингибиторы биосинтеза холестерина, такие как ингибиторы HMG-CoAредуктазы. Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы включают статины: ловастатин, симвастатин, правастатин, розувастатин, мевастатин, аторвастатин, церивастатин, питавастатин, флувастатин, бервастатин,крилвастатин, карвастатин, ривастатин, сирривастатин, гленвастатин и далвастатин. Дополнительный перечень неограничивающих примеров антигиперлипидемических агентов, которые можно применять в комбинации с соединениями настоящего изобретения, можно найти в столбцах 5-6 патента США 6498156 и в РСТ WO 04/004778, описания которых включены в описание в качестве ссылки. Как описано выше, препарат может дополнительно содержать по меньшей мере одно вещество, усиливающее экскрецию желчных кислот. Вещества, усиливающие экскрецию желчных кислот, включают холестирамин,колестипол и колесевелама гидрохлорид. Препарат может содержать также никотиновую кислоту или ее производное. Производные никотиновой кислоты включают ницеритрол, никофуранозу и аципимокс. Препарат может содержать также агонист рецептора альфа-активатора пролиферации пероксисомы, которым может быть производное фибриновой кислоты. Фибриновые кислоты включают фенофибрат,клофибрат, гемфиброзил, ципрофибрат, безафибрат, клинофибрат, бинифибрат и лифиброл. Препарат может также содержать ингибитор СЕТР. Примерами такого ингибитора являются соединения, идентифицированные как JTT-705 в Nature, 406, (6792):203-7 (2000) и СР-529414 (торцетрапиб), описанный вUS 20030186952 и WO 2000017164. Примеры ингибиторов СЕТР указаны также в Current Opinion in Investigational Drugs. 4(3): 291-297 (2003). Препарат может содержать также ингибиторы АСАТ. Примерами такого ингибитора являются соединения, идентифицированные как авасимиб в Current Opinion in Investigational Drugs. 3(9): 291-297 (2003) и CL-277082 в Clin Pharmacol Ther. 48(2): 189-94 (1990). Препарат может содержать также лекарственное средство для устранения ожирения. Примеры лекарственных средств для устранения ожирения включают пептид фрагмента гормона желудочно-кишечного трактаPLC), Т 71 (Tularik, Inc.; Boulder CO), антагонист грелина, Acomplia (римонабант), AOD9604, альфалипоевая кислота (альфа-LA) и пируват. Препарат может содержать также гипогликемический агент. Примеры классов гипогликемических агентов включают агонисты рецептора гамма-активатора пролиферации пероксисомы (включая, например, розиглитазон, пиоглитазон, циглитазон; и метформин, фенформин, карбутамид, толбутамид, ацетогексамид, толазамид, хлорпропамид, глибурид [глибенкламид],глипизид и гликлазид). Препарат может содержать также антиоксидант. Примеры антиоксидантов включают пробукол и AGI-1067. Препарат может содержать также гипотензивное соединение. Примеры классов гипотензивных соединений включают производные тиазида, -адренергические блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибитор фермента, превращающего ангиотензин (АСЕ) и антагонисты рецептора II ангиотензина. Примеры производных тиазида включают гидрохлортиазид, хлортиазид и политиазид. Примеры адренергических блокаторов включают атенолол, метопролол, пропранолол, тимолол, карведилол, надолол и бисопролол. Примеры блокаторов кальциевых каналов включают израдипин, верапамил, нитрендипин, амлодипин, нифедипин, никардипин, израдипин, фелодипин, низолдипин и дилтиазем. Примеры ингибиторов фермента, превращающего ангиотензин (АСЕ), включают делаприл, каптоприл, эналоприл,лизиноприл, хинаприл, периндоприл, беназеприл, трандолаприл, фозиноприл, рамиприл и церанаприл. Примеры антагонистов рецептора II ангиотензина включают кандезартан, ирбезартан, олмезартан, телмизартан и апрозартан. В одном варианте осуществления изобретение включает соединение изобретения вместе со статином. В другом варианте осуществления изобретение дополнительно включает агент, выбранный из ниацина, вещества, усиливающего экскрецию, и фибрата. В другом варианте осуществления изобретение включает соединение изобретения вместе со статином, ниацином, веществом, усиливающим экскрецию,и фибратом. Настоящее изобретение относится также к способам профилактики или лечения связанной с холестерином опухоли у пациентов, у которых имеется риск развития связанной с холестерином опухоли или которые уже имеют опухоль, связанную с холестерином. Опухоль может быть либо доброкачественной,либо злокачественной опухолью простаты, молочной железы, эндометрия или толстой кишки. Соединения изобретения можно вводить совместно по меньшей мере с одним другим противораковым агентом,который может быть стероидным антиандрогеном, нестероидным антиандрогеном, эстрогеном, диэтилстильбестролом, конъюгированным эстрогеном, селективным модулятором рецептора эстрогена (SERM),таксаном или аналогом LHRH. Испытания, показывающие эффективность терапии и целесообразность комбинированной терапии, представлены в заявке РСТ WO 2004/010948, описание которой включено в данное описание в качестве ссылки. Соединения изобретения могут снижать как уровни холестерина in vivo, так и образование эпоксихолестерина и тем самым ингибировать инициирование и развитие доброкачественных и злокачественных опухолей, связанных с холестерином, или связанного с холестерином роста клеток или клеточных масс. Композиции, описанные в данном изобретении, являются применимыми, например, для лечения и/или профилактики доброкачественной простатической гипертрофии, а также опухолей, связанных с тканями простаты, толстой кишки, эндометрия или молочной железы. Композиции изобретения включают эффективную дозу или фармацевтически эффективное количество или терапевтически эффективное количество соединения, описанного выше, и могут дополнительно включать по меньшей мере один другой противораковый агент для лечения или профилактики доброкачественной простатической гипертрофии или других, связанных с холестерином доброкачественных или злокачественных опухолей, в частности, опухолей, связанных с тканями простаты, молочной железы,эндометрия или толстой кишки. Примеры агентов для применения в композициях и способах изобретения включают стероидные или нестероидные антиандрогены, такие как финастерид (PROSCAR), ципротерона ацетат (СРА), флутамид (4'-нитро-3'-трифторметилизобутиранилид), бикалутамид (CASODEX) и нилутамид; эстрогены, диэтилстильбестрол (DES); конъюгированные эстрогены (например,PREMARIN); соединения, являющиеся селективными модуляторами рецептора эстрогена (SERM), такие как тамоксифен, ралоксифен, дролоксифен, идоксифен; таксаны, такие как паклитаксел (TAXOL) и доцетаксел (TAXOTERE), и аналоги LHRH, такие как гозерелина ацетат (ZOLADEX) и лейпролида ацетат (LUPRON). Способы изобретения соответствуют композициям и препаратам. Способы включают совместное введение пациенту, нуждающемуся в лечении, терапевтически эффективного количества азетидинона согласно изобретению и одного или нескольких компонентов из (а) стероидного или нестероидного антиандрогена; (b) эстрогена; (с) диэтилстильбестрола (DES); (d) конъюгированного эстрогена; (е) селективного модулятора рецептора эстрогена (SERM); (f) таксана и (g) аналога LHRH. Термин селективный модулятор рецептора эстрогена включает как агонисты эстрогена, так и антагонисты эстрогена и относится к соединениям, которые связываются с рецептором эстрогена, ингибируют костный оборот и предотвращают остеопороз. В частности, агонистами эстрогена являются соединения, способные связывать-7 010026 ся с сайтами рецептора эстрогена в ткани млекопитающих и стимулировать действия эстрогена в такой ткани. Антагонистами эстрогена являются соединения, способные связываться с сайтами рецептора эстрогена в ткани млекопитающего и блокировать действия эстрогена в такой ткани. Примерами SERM являются тамоксифен (патент США 4536516); 4-гидрокситамоксифен (патент США 4623660); ралоксифен(патент США 4418068); идоксифен (патент США 4839155) и дролоксифен. Для таксанов см. патенты США 6395770; 6380405 и 6239167. Азетидиноны изобретения можно также комбинировать со стероидным или нестероидным антиандрогеном, как описано выше. Некоторые соединения изобретения могут иметь дополнительное преимущество в том, что они подавляют повышение уровней холестерина и/или LDL в сыворотке, тогда как сами значительно не абсорбируются в кровотоке млекопитающего при пероральном введении. В результате этого наблюдают уровни их в сыворотке от низкого до незначительного, более слабые побочные действия, такие как взаимодействия лекарственное средство-лекарственное средство. Подтипы согласно изобретению включают соединения формул Ф и , в которых U выбран из-СН 2 СН 2 СН(ОН)-, -SCH2CH2-, -S(O)CH2CH2-, -SCH2C(=O)-, -SCH2CH(OH)-, -CH(OH)CH2CH2- и -(СН 2)4-,где левый конец цепочки является местом присоединения к кольцу азетидинона и правый конец цепочки является местом присоединения к кольцу фенила. Другие подтипы соединений формул Ф ивключают соединения подтипов А и A Следующие подтипы включают соединения формул А и A, у которых кольцо, имеющее R5, находится в пара-положении, например В другом подтипе R1 может быть Н или 4-фтором; R2 может быть 4-фтором и R4 может быть Н или гидрокси. В другом подтипе R4 и R5, оба, представляют гидрокси. Другие подтипы согласно изобретению включают соединения, в которых R1, R1a, R2, R2a, R4 и R4a выбраны независимо из Н, галогена, -OH и метокси; соединения, у которых R1, R2, R4 и R5 выбраны из Н,сахара, глюкуронида и карбамата сахара; соединения, у которых R3 выбран из водорода и гидрокси; соединения, у которых R4 или R4a представляет водород; соединения, у которых R5 или R5a выбран из галогена, гидрокси, низшего алкила, низшего -O-алкила, CF3, алкилсульфонила и арилсульфонила. Примеры соединений формулы II включают соединения, у которых один из R1a, R4a и R5a представляет -Q-AN+R9R10R11X- и -Q-А- ВЫбран из (С 2-С 20-углеводорода), -O-(С 2-С 20-углеводорода), -NH(С 2-С 20 углеводорода), -NHCO(С 2-С 20-углеводорода) и оксаалкила, содержащего от четырех до двадцати атомов углерода. В этом ряду соединений R9, R10 и R11 представляют (1) низший алкил или бензил или (2) R9, R10 и R11, взятые вместе, образуют четвертичный диазабициклооктан Некоторые соединения изобретения являются четвертичными солями, т.е. катионными соединениями. Следовательно, они всегда будут представлены в виде солей. Другие соединения формулы I мо-8 010026 гут содержать основные или кислотные остатки, что позволяет им присутствовать в виде солей. В формуле изобретения ссылка на кислоту включает ее соли. Так, например, предполагается, что указание на 4'-(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксо-1-фенилазетидин-2-ил-3'-гидроксибифенил-4-сульфоновую кислоту включает также 4'-(2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4 оксо-1-фенилазетидин-2-ил-3'-гидроксибифенил-4-сульфонат натрия. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, противоион которых образован из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот и оснований. Когда соединения содержат четвертичный или основный остаток, подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений настоящего изобретения включают неорганические кислоты, органические кислоты и, в случае четвертичных соединений, воду (которая формально предоставляет гидроксид-анион). Примеры включают гидроксид, ацетат, бензолсульфонат (безилат), бензоат, бикарбонат, бисульфат, карбонат, камфорсульфонат, цитрат, этансульфонат, фумарат, глюконат, глутамат, гликолят, бромид, хлорид, изетионат,лактат, малеат, малат, манделат, метансульфонат, мукат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат, сукцинат,сульфат, тартрат, трифторацетат, п-толуолсульфонат, ацетамидобензоат, адипат, альгинат, аминосалицилат, ангидрометиленцитрат, аскорбат, аспартат, кальцийэдетат, камфорат, камзилат, капрат, капроат, каприлат, циннамат, цикламат, дихлорацетат, эдетат (EDTA), эдизилат, эмбонат, эстолат, эзилат, фторид,формиат, гентизат, глюцептат, глюкуронат, глицерофосфат, гликолят, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гиппурат, гидроксинафтоат, йодид, лактобионат, малонат, мезилат, парадизилат, напзилат, никотинат, олеат, оротат, оксалат, оксоглутарат, пальмитат, пектинат, полимерный пектинат, фенилэтилбарбитурат, пикрат, пидолат, пропионат, роданид, салицилат, себацат, стеарат, таннат, теоклат, тозилат и т.п. Когда соединения содержат кислотный остаток, подходящие фармацевтически приемлемые основноаддитивные соли соединений настоящего изобретения включают соли аммония, соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из лизина, N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина(N-метилглюкамина) и прокаина. Другие основно-аддитивные соли включают соли, полученные из ареколина, аргинина, бария, бенетамина, бензатина, бетаина, висмута, клемизола, меди, деанола, диэтиламина, диэтиламиноэтанола, эполамина, этилендиамина, железа(III), железа(II), глюкамина, глюкозамина,гистидина, гидрабамина, имидазола, изопропиламина, марганца(III), марганца(II), метилглюкамина,морфолина, морфолинэтанола, N-этилморфолина, N-этилпиперидина, пиперазина, пиперидина, полиаминовых смол, пуринов, теобромина, триэтиламина, триметиламина, трипропиламина, троламина и трометамина. В некоторых подтипах соединений формул III, VI и VII R1b представляет R12; R2b и R4b выбраны из Н, галогена, -OH и метокси; R12 представляет (С 6-С 20)алкилен-G, где один или несколько остатков -СН 2 в указанном алкилене могут быть заменены на -O-, -NH-, -N(алкил)-, -С(=O)- или -СН=СН- и G выбран из -SO3H, полиола и сахара. В следующем варианте осуществления R5 представляет R12; R1, R2 и R4 выбраны из Н, галогена, -OH и метокси; R12 представляет (С 6-С 20)алкилен-G, где один или несколько остатков -СН 2- в указанном алкилене могут быть заменены на -O-, -NH-, -N(алкил)-, -С(=O)- или -СН=СН- и G выбран из -SO3H, полиола и сахара. Определения На всем протяжении данного описания термины и заместители сохраняют свои определения. Алкил предназначается для включения неразветвленных, разветвленных или циклических углеводородных структур и их комбинаций. Когда такой термин иначе не ограничен, он относится к алкилу,содержащему 20 или меньше атомов углерода. Низший алкил относится к алкильным группам c 1, 2, 3, 4,5 и 6 атомами углерода. Примеры низших алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил,бутил, втор- и трет-бутил и т.п. Метил является предпочтительным. Предпочтительными алкильными и алкиленовыми группами являются такие группы с С 20 или меньше (например, C1, С 2, С 3, С 4, C5, С 6, С 7, C8,C9, С 10, С 11, С 12, C13, C14, С 15, С 16, С 17, C18, C19, C20). Циклоалкил является подгруппой алкила и включает циклические углеводородные группы с 3, 4, 5, 6, 7 и 8 атомами углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, норборнил, адамантил и т.п. С 1-С 20-углеводороды (например, C1, C2, С 3, С 4, С 5, С 6, С 7, С 8, C9, С 10, С 11, C12, C13, C14, C15, C16, C17,C18, C19, C20) включают алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил и их комбинации. Примеры их включают бензил, фенетил, циклогексилметил, камфорил и нафтилэтил. Термин фенилен относится к орто-,мета- или параостаткам формул Алкокси или алкоксил относится к группам с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода и неразветвленной, разветвленной, циклической конфигурации и их комбинациями, присоединенным к основной структуре через кислород. Примеры их включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропилокси, циклогексилокси и т.п. Низшая алкокси относится к группам, содержащим от одного до четырех-9 010026 атомов углерода. Метокси является предпочтительной группой. Оксаалкил относится к алкильным остаткам, в которых один или несколько атомов углерода (и связанных с ними атомов водородов) заменены на кислород. Примеры их включают метоксипропокси, 3,6,9 триоксадецил и т.п. Термин оксаалкил имеет значение, которое подразумевается в данной области [см.], т.е. он относится к группам, в которых кислород связан через одинарную связь с его соседними атомами (образуя простые эфирные связи). Аналогично этому, тиаалкил и азаалкил относятся к алкильным остаткам, в которых один или несколько атомов углерода заменены на атом серы или азота, соответственно. Примеры их включают этиламиноэтил и метилтиопропил. Полиол относится к соединению или остатку, имеющему много групп -OH. Полиолы можно считать как алкилы, у которых много связей С-H заменены на связи С-OH. Обычные полиольные соединения включают, например, глицерин, эритрит, сорбит, ксилит, маннит и инозит. Остатки неразветвленных полиолов обычно имеют эмпирическую формулу -CyH2y+1Oy и остатки циклических полиолов обычно имеют эмпирическую формулу -CyH2y-1Oy. Предпочтительными являются полиолы, у которых y равно 3,4, 5 и 6. Циклические полиолы включают также восстановленные сахара, такие как глюцит. Ацил относится к группам с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 атомами углерода, имеющим неразветвленную, разветвленную, циклическую конфигурацию, насыщенное, ненасыщенное и ароматическое или смешанное строение и присоединенным к основной структуре через карбонильную функциональную группу. Один или несколько атомов углерода в ацильном остатке могут быть заменена на атом азота, кислорода или серы, при условии, что место присоединения к основной структуре остается у карбонила. Примеры ацила включают формил, ацетил, пропионил, изобутирил, трет-бутоксикарбонил, бензоил, бензилоксикарбонил и т.п. Низший ацил относится к группам, содержащим от одного до четырех атомов углерода. Арил и гетероарил в качестве заместителей относятся к ароматическим или гетероароматическим кольцам, соответственно. Гетероарил содержит один, два или три гетероатома, выбранные из О, N или S. Оба относятся к моноциклическим 5- или 6-членным ароматическим или гетероароматическим кольцам,бициклическим 9- или 10-членным ароматическим или гетероароматическим кольцам и трициклическим 13- или 14-членным ароматическим или гетероароматическим кольцам. Ароматические 6-, 7-, 8-, 9-, 10-,11-, 12-, 13- и 14-членные карбоциклические кольца включают, например, бензол, нафталин, индан, тетралин и флуорен, и 5-, 6-, 7-, 8-, 9- и 10-членные ароматические гетероциклические кольца включают,например, имидазол, пиридин, индол, тиофен, бензопиранон, тиазол, фуран, бензимидазол, хинолин,изохинолин, хиноксалин, пиримидин, пиразин, тетразол и пиразол. Арилалкил означает алкильный остаток, присоединенный к кольцу арила. Примерами его являются бензил, фенетил и т.п. Замещенный алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил и т.д. относится к алкилу, арилу, циклоалкилу или гетероциклилу, в котором до трех атомов Н в каждом остатке заменены на галоген, галогеналкил,гидрокси, низший алкокси, карбокси, карбоалкокси (называемый также алкоксикарбонилом), карбоксамидо (называемый также алкиламинокарбонилом), циано, карбонил, нитро, амино, алкиламино, диалкиламино, меркапто, алкилтио, сульфоксид, сульфон, ациламино, амидино, фенил, бензил, гетероарил, фенокси, бензилокси или гетероарилокси. Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Термин сахар применяют в его обычном значении, как определено в Hawley's Condensed ChemicalDictionary, 12th Edition, Richard J. Lewis, Sr.; Van Nostrand Reinhold Co. New York. Он включает любой углевод, состоящий из одной или двух групп сахарозы. Моносахаридные сахара (часто называемые просто сахарами) состоят из цепей из 2-7 атомов углерода. Одни из атомов углерода содержит альдегидный или кетонный атом кислорода, который может быть соединен в ацетальной или кетальной форме. Остальные атомы углерода обычно имеют атомы водорода и гидроксильные группы (или защитные группы для гидроксила, такие как ацетат). Среди моносахаридов, которые можно рассматривать в пределах термина сахара, как предполагается в данном изобретении, имеются арабиноза, рибоза, ксилоза, рибулоза,ксилулоза, деоксирибоза, галактоза, глюкоза, манноза, фруктоза, сорбоза, тагатоза, фукоза, хиновоза,рамноза, манногептулоза и седогептулоза. Среди дисахаридов имеются сахароза, лактоза, мальтоза и целлобиоза. Если конкретно не указано, общий термин сахар относится как к D-сахарам, так и Lсахарам. Сахар может быть защищен. Сахар может быть присоединен через атом кислорода (как в патенте США 5756470) или через атом углерода (как в РСТ WO 2002066464), описание обоих источников включено в данное описание в качестве ссылки. Восстановленные С-присоединенные сахара или С-гликозилсоединения также включены в изобретение. Восстановленные сахара (например, глюцит), которые можно классифицировать либо как полиолы,либо как сахара, известны также как альдиты. Альдиты являются полиолами, имеющими общую формулуHOCH2[CH(OH)]nCH2OH (формально получаемыми из альдозы восстановлением карбонильной группы). Термин глюкуронид применяют также в его обычном значении для отнесения к гликозиду глюкуроновой кислоты.- 10010026 Термин карбамат сахара относится к моно-, ди- и олигосахаридам, у которых один или несколько гидроксилов превращены в производные в виде карбаматов, в частности, в виде фенилкарбаматов и замещенных фенилкарбаматов. [См. публикацию Detmers et al. Biochim Biophys. Acta 1486, 243-252 (2000),которая включена в данное описание в качестве ссылки]. Предпочтительным карбаматом сахара является Примеры четвертичных соединений, которые находятся в пределах определения моноциклических и бициклических триалкиламмонийалкильных остатков, включают Термин пролекарство относится к соединению, которое становится более активным in vivo. Превращение пролекарства в лекарственное средство обычно происходит под действием ферментативных процессов в печени или крови млекопитающего. Многие из соединений изобретения могут быть химически модифицированы без абсорбции в большом круге кровообращения, и в этих случаях активация invivo может происходить в окружающей среде под химическим воздействием (как при катализируемом кислотой расщеплении в желудке) или посредством ферментов и микрофлоры в желудочно-кишечном(GI) тракте. При описании значений символов указывается, что R9 может образовывать 5-7-членное кольцо с А или R10; что R10 может образовывать двойную связь с А или может образовывать 5-7-членное кольцо с R9 и что R11 может образовывать второе 5-7-членное кольцо. Имеется в виду, что эти кольца могут иметь различные степени ненасыщенности (от полностью насыщенных до ароматических), могут включать гетероатомы и могут быть замещены низшим алкилом или алкокси. При описании значений символов указывается, что R-группы, такие как R5, представляют один, два,три, четыре или пять остатков, выбранных независимо из перечня определений значений символов. Представленная ниже структура иллюстрирует цель этого представления. В этом примере R5 представляет остатки -CH3, -OH и -OCH3. Значения символов определяют при введении и сохраняют это определение во всем описании. Так,например, R3 всегда выбран из Н, -OH, фтора, низшего О-алкила и О-ацила, хотя согласно стандартной патентной практике в зависимых пунктах формулы изобретения он может быть ограничен подгруппой этих значений. Надстрочные символы добавляют, чтобы различать остатки, которые присоединены подобным образом и которые имеют перекрывающиеся группы Маркуша. Например, заместитель, присоединенный к кольцу фенила в положении 1 (например, у атома азота) азетидинона, всегда обозначают R1,но он может быть R1, R1a, R1b или R1c в зависимости от определяющих его членов группы Маркуша. Для простоты, зависимые пункты формулы изобретения при множественной зависимости могут относиться кR1 и т.д. Это предназначается для модификации подходящего значения соответствующего изменяемого символа R1, R1a, R1b, R1c и т.д. в каждом пункте, от которого он зависит. Так, пункт формулы изобретения, в котором указывается, что соединение по любому из пп.1-8, где R1 выбран из Н, галогена, -OH и метокси, предназначен для дальнейшего ограничения, например, соответствующего заместителя R1a в п.6, заместителя R1b в п.7 и заместителя R1c в п.8. Должно быть понятно, что соединения данного изобретения могут существовать в форме, меченной радиоактивным изотопом, т.е. соединения могут содержать один или несколько атомов, имеющих атомную массу или порядковый номер, отличный от атомной массы или порядкового номера элемента, обычно находящегося в природе. Радиоизотопы водорода, углерода, фосфора, фтора и хлора включают 3 Н,14 С, 35S, 18F и 36Cl, соответственно. Соединения, которые содержат такие радиоизотопы и/или другие радиоизотопы других атомов, находятся в пределах объема данного изобретения. Радиоизотопы тритий, т.е. 3 Н, и углерод-14, т.е. 14 С,являются особенно предпочтительными вследствие легкости их получения и детектируемости. Меченные радиоактивным изотопом соединения формул I-VIII данного изобретения и их пролекарства можно получать методами, хорошо известными специалистам в данной области. Такие меченные радиоактивным изотопом соединения можно получить подходящим образом по методикам, описанным в примерах и схемах заменой немеченного радиоактивным изотопом реагента на легко доступный, меченный радиоактивным изотопом реагент. Термины методы лечения или профилактики означают уменьшение интенсивности, профилактику появления или ослабление симптомов и/или эффектов, связанных с липидными нарушениями. Термин профилактика, используемый в описании, относится к введению лекарственного средства заранее для предупреждения или смягчения острого приступа или, в случае хронического состояния, для уменьшения вероятности появления и тяжести состояния. Средний специалист в области медицины (к которой относятся настоящие пункты метода) понимает, что термин профилактика не является абсолютным термином. Понятно, что в области медицины он относится к профилактическому введению лекарственного средства для значительного уменьшения вероятности появления и тяжести состояния, и он имеет значение, подразумеваемое в формуле изобретения заявителей. Используемая в описании ссылка на лечение пациента включает также профилактику. На всем протяжении данного изобретения к такому термину относятся различные ссылки. Описание этих публикаций во всей их полноте таким образом включено в качестве ссылки, как если бы эти публикации были описаны в данном описании. Термин млекопитающее применяют в его словарном значении. Термин млекопитающее включает, например, мышей, хомячков, крыс, коров, овец, свиней, коз и лошадей, обезьян, собак (например, Canis familiaris), кошек, кроликов, морских свинок и приматов, в том числе людей. Соединения можно применять для лечения или профилактики васкулярного воспаления, как описано в опубликованной заявке на патент США 20030119757; для профилактики, лечения или ослабления симптомов болезни Альцгеймера и для регуляции продуцирования или уровней амилоидного -пептида и изоформы АроЕ, как описано в патенте США 6080778 и опубликованной заявке на патент США 20030013699, и для профилактики и уменьшения случаев ксантом, как описано в опубликованной заявке на патент США 20030119809. Описание всех указанных патентов и заявок на патенты включено в данное описание в качестве ссылки. Соединения, описанные в данном описании, содержат два или более асимметричных центров и могут поэтому обуславливать присутствие энантиомеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм.- 12010026 Каждый хиральный центр можно определить в терминах абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)-. Имеется в виду, что настоящее изобретение включает все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (R)- и (S)- или (D)- и (L)-изомеры могут быть получены с применением хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделением с применением общепринятых методов. Когда соединения, описанные в данном описании, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и, если не оговорено особо, предполагается,что соединения включают геометрические как Е-, так и Z-изомеры. Таким же образом предполагается,что включены также все таутомерные формы. Графические изображения рацемических, амбискалемических и скалемических или энантиомерно чистых соединений, используемых в описании, взяты из публикации Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120(1985): сплошные (черные) и светлые клинья применяют для обозначения абсолютной конфигурации хирального элемента; волнистые линии и одинарные тонкие линии означают отсутствие какой-либо стереохимии, которую могла бы генерировать связь, представленная этими линиями; сплошные и ломаные жирные линии являются геометрическими дескрипторами, указывающими относительную показанную конфигурацию, но означающие рацемический характер; и связи в форме клина и пунктирные или ломаные линии означают энантиомерно чистые соединения неопределенной абсолютной конфигурации. Так,формула XI предназначается для включения в нее обоих чистых энантиомеров такой пары относится к рацемической смеси R,S и S,R, т.е. имеющей относительную транс-конфигурацию на кольце бета-лактама. Термин энантиомерный избыток является хорошо известным в данной области и определяется для разделения ab на а+b таким образом:- 13010026 Термин энантиомерный избыток относится к старому термину оптическая чистота в том, что оба являются показателями того же самого феномена. Величина ее может быть числом от 0 до 100, причем 0 означает рацемическую смесь и 100 означает чистый, единственный энантиомер. Соединение, которое в прошлом можно было называть 98% оптически чистым, теперь более точно описывают как соединение с 96% ее, 90% ее отражает присутствие 95% одного энантиомера и 5% другого в рассматриваемом веществе. Конфигурацию любой углерод-углеродной двойной связи, представляемой в описании, выбирают только для удобства и она не предназначена для обозначения конкретной конфигурации; так углеродуглеродная двойная связь, изображенная в данном описании произвольно как Е, может быть конфигурацией Z, Е или смесью двух конфигураций в любом отношении. Терминология, относящаяся к защите, снятию защиты у функциональных групп и защищенным функциональным группам, встречается на всем протяжении данного изобретения. Такая терминология хорошо понятна специалистам в данной области, ее применяют в контексте способов, которые включают последовательную обработку рядом реагентов. В таком контексте защитная группа относится к группе, которую применяют для защиты функциональной группы во время стадии способа, в которой она в противном случае может реагировать, но реакция которой является нежелательной. Защитная группа предотвращает реакцию в этой стадии, но может быть затем удалена с образованием первоначальной функциональной группы. Удаление защитной группы или снятие защиты имеет место после завершения реакции или реакций, в которых функциональная группа может служить помехой. Таким образом, когда указывается последовательность реагентов, как это имеет место в способах данного изобретения, средний специалист в данной области может легко выбрать те группы, которые могут быть подходящими в качестве защитных групп. Подходящие группы для такой цели обсуждаются в стандартных руководствах в области химии, таких как публикация Protective Groups in Organic Synthesis,T.W. Greene [John Wiley and Sons, New York, 1991], которая включена в описание в качестве ссылки. Особое внимание привлекают разделы, озаглавленные "Protection for the Hydroxyl Group, Including 1,2and 1,3-Diols" (c.10-86). Аббревиатуры Me, Et, Ph, Tf, Ts и Ms представляют метил, этил, фенил, трифторметансульфонил,толуолсульфонил и метансульфонил, соответственно. Понятный перечень аббревиатур, применяемый специалистами в органической химии (т.е. средними специалистами в данной области), приводится в первом номере каждого объема Journal of Organic Chemistry. Перечень, который обычно представляют в таблице, озаглавленной "Standard List of Abbreviations", включен в описание в качестве ссылки. Хотя соединения формул ,и I-VIII могут быть введены в виде химических соединений как таковых, предпочтительным является применение их в виде фармацевтической композиции. Согласно следующему аспекту настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы ,или I-VIII или его фармацевтически приемлемую соль или сольват вместе с одним или несколькими его фармацевтическими носителями и, необязательно, одним или несколькими другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не является вредным для его реципиента. Препараты включают препараты, подходящие для перорального, парентерального (в том числе подкожного, внутрикожного, внутримышечного, внутривенного и внутрисуставного), ректального и местного (в том числе кожного, трансбуккального, сублингвального и внутриглазного) введения. Наиболее подходящий путь может зависеть от состояния и нарушения реципиента. Препараты могут быть подходящим образом представлены в дозированной лекарственной форме и могут быть получены любым из методов, хорошо известных в области фармации. Все методы включают стадию объединения соединения формул ,и I-VIII, или его фармацевтически приемлемой соли, или сольвата (активный ингредиент") с носителем, который состоит из одного или нескольких вспомогательных ингредиентов. В общем, препараты получают однородным и тесным смешиванием активного ингредиента с жидкими носителями,или тонкоизмельченными твердыми носителями, или обоими и затем, если необходимо, формованием продукта в нужный препарат. Препараты настоящего изобретения, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы, саше или таблетки, причем каждая содержит предварительно определенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости или в виде эмульсии типа масла-в-воде или эмульсии типа вода-в-масле. Активный ингредиент может быть представлен в виде болюса, кашки или пасты. Таблетка может быть изготовлена прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованная таблетка может быть получена прессованием в подходящей машине активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связывающим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, смазывающим, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлаж- 14010026 ненного инертным жидким разбавителем. Таблетки могут иметь, необязательно, оболочки или насечки и могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечить в них длительное, замедленное или регулируемое высвобождение активного ингредиента. Фармацевтические препараты могут включать фармацевтически приемлемый инертный носитель, и это выражение предназначено для включения в него одного или нескольких эксципиентов, которые включают крахмалы, полиолы, гранулирующие агенты, микрокристаллическую целлюлозу, разбавители, смазывающие вещества, связывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и т.п. При желании,дозированные таблетки описанных композиций могут быть покрыты стандартными водными или неводными методиками. Фармацевтически приемлемый носитель включает также средство для регулируемого высвобождения. Композиции настоящего изобретения могут также необязательно включать другие терапевтические ингредиенты, противослеживающие агенты, консерванты, подслащивающие агенты, окрашивающие вещества, корригенты, дессиканты, пластификаторы, красители и т.п. Любой такой необязательный ингредиент должен быть, конечно, совместимым с соединением изобретения, чтобы обеспечить стабильность композиции. Примеры эксципиентов для применения в качестве фармацевтически приемлемых носителей и фармацевтически приемлемых инертных носителей и вышеуказанных дополнительных ингредиентов включают, но не ограничиваются перечисленным: связывающие вещества: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, другие крахмалы, желатин,природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, альгинат натрия, альгиновая кислота,другие альгинаты, порошкообразный трагакант, камедь рожкового дерева, целлюлоза и ее производные(например, крахмал 1500 и крахмал 1500 LM, продаваемый Colorcon, Ltd.), гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза (например, AVICEL, такой как AVICEL-PH-101,-103 и -105, продаваемые FMC Corporation, Marcus Hook, PA, USA) или их смеси; наполнители: тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), гидрофосфат кальция,фосфат кальция, сульфат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическая целлюлоза,порошкообразная целлюлоза, декстраты, каолин, маннит, кремниевая кислота, сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал или их смеси; дезинтегрирующие средства: агар-агар, альгиновая кислота, карбонат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, натрий-кроскармеллоза, кросповидон, калий-полакрилин, натриевая соль гликолята крахмала, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, другие крахмалы, прежелатинизированный крахмал, глины, другие альгины, другие целлюлозы, камеди и их смеси; смазывающие вещества: стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновая кислота, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрогенизированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурат, агар, силоидный силикагель (AEROSIL 200, W.R. Grace Co., Baltimore,MD USA), коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния (Degussa Co., Piano, TX USA),пирогенный диоксид кремния (CAB-O-SIL, Cabot Co., Boston, MA USA) или их смеси; противослеживающие агенты: силикат кальция, силикат магния, диоксид кремния, коллоидальный диоксид кремния, тальк или их смеси; антимикробные агенты: хлорид бензалкония, хлорид бензетония, бензойная кислота, бензиловый спирт, бутилпарабен, хлорид цетилпиридиния, крезол, хлорбутанол, дегидроуксусная кислота, этилпарабен, метилпарабен, фенол, фенилэтиловый спирт, ацетат фенилртути (II), нитрат фенилртути(II), сорбат калия, пропилпарабен, бензоат натрия, дегидроацетат натрия, пропионат натрия, сорбиновая кислота,тимерзол, тимо или их смеси и агенты для нанесения покрытия: натрий-карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы, этилцеллюлоза, желатин, фармацевтическая глазурь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, поливинилацетатфталат, шеллак, сахароза, диоксид титана, карнаубский воск, микрокристаллический воск или их смеси. Диапазон доз для взрослых людей обычно составляет от 0,005 мг до 10 г/день перорально. Таблетки или другие формы, представленные в виде дискретных единиц, могут подходящим образом содержать количество соединения изобретения, которое является эффективным при такой дозе или кратной величине такой дозы, например, в виде единиц, содержащих от 5 до 500 мг, обычно приблизительно от 10 до 200 мг. Определение точного количества соединения, вводимого пациенту, будет обязанностью штатного врача больницы. Однако применяемая доза будет зависеть от ряда факторов, включающих возраст и пол пациента, точного нарушения, подвергаемого лечению, и его тяжести. Комбинированная терапия может быть достигнута введением двух или более агентов, каждый из- 15010026 которых изготавливают и вводят отдельно, или введением двух или более агентов в виде одного препарата. Комбинированная терапия включает также другие комбинации. Например, два агента могут быть изготовлены вместе и введены в сочетании с отдельным препаратом, содержащим третий агент. Хотя два или более агента в комбинированной терапии могут быть введены одновременно, но такое введение не является обязательным. Например, введение первого агента (или комбинации агентов) может предшествовать введению второго агента (или комбинации агентов) на минуты, часы, дни или недели. Так, два или более агентов могут быть введены в интервале минут или в интервале 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 или 24 ч,или в интервале 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 дней, или в интервале 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 недель. В некоторых случаях возможны даже более продолжительные интервалы. Хотя во многих случаях желательно, чтобы два или более агентов, применяемых в комбинированной терапии, присутствовали в организме пациента в одно и то же время, это также не является обязательным. Например, если агент X и агент Y применяют в комбинации, их можно вводить последовательно в любой комбинации один или несколько раз, например, в последовательности X-Y-X, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, X-X-Y-Y и т.д. Анализ in vivo гиполипидемических агентов с применением крысиной модели абсорбции холестерина. Эта модель основана на моделях, описанных Burnett et al. (2002), Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002 Feb. 11; 12(3):315-8 и J. Lipid Res. 1999 Oct; 40(10):1747-57. Самок крыс Sprague-Dawley, весящих 150-250 г,разделяют на группы по 3 и выдерживают в голодном состоянии на протяжении ночи. Животным (46/группу) вводят перорально дозу 300 мкл испытуемых соединений в оливковом масле или подходящий наполнитель. Спустя 30 мин каждой крысе перорально вводят 3 Н-холестерин с 3-5 микроКюри в 300 мкл оливкового масла. Спустя 3 ч отбирают 200 мкл сыворотки, сыворотку подвергают вихревому перемешиванию со сцинтилляционной жидкостью и радиоактивность измеряют в счетчике сцинтилляции. Процент ингибирования определяют как 100(1-Сисп./Сконтр.),где Сисп. и Сконтр. относятся к уровням 3 Н в сыворотке для испытуемого соединения и только для контроля-наполнителя, соответственно. Величины ингибирования в процентах указываются для определенной дозы. ED50 является дозой, при которой наблюдают половину максимального действия на уровни 3 Н сыворотки для данного испытуемого соединения. Анализ in vivo гиполипидемических агентов с применением мышиной модели абсорбции холестерина. Самок мышей CD-1, весящих 20-30 г, разделяют на группы по 3-8 и выдерживают в состоянии голода на протяжении ночи. Животным (3-8/группу) вводят перорально дозу 200 мкл испытуемого соединения в оливковом масле или подходящий наполнитель. Спустя 30 мин каждой мыши перорально вводят 3 Н-холестерин с 3-5 микроКюри в 200 мкл оливкового масла. Спустя 3 ч отбирают 100 мкл сыворотки,сыворотку подвергают вихревому перемешиванию со сцинтилляционной жидкостью и радиоактивность измеряют в счетчике сцинтилляции. Процент ингибирования и ED50 определяют как на описанной выше крысиной модели абсорбции холестерина. Анализ in vivo гиполипидемических агентов с применением гиперлипидемического хомячка. Хомячков разделяют на группы по шесть особей и дают им корм с регулированным содержанием холестерина (корм Purina Chow 5001, содержащий 0,5% холестерина) в течение 7 дней. Проводят мониторинг потребления корма для определения воздействия холестерина корма на хомячков вопреки испытуемым соединениям. Животным вводят дозу испытуемого соединения один раз в день, начиная с начала указанного кормления. Дозой для кормления через желудочный зонд, вводимый через полость рта, является 0,2 мл только кукурузного масла (контрольная группа) или раствора (или суспензии) испытуемого соединения в кукурузном масле. Всех животных, агонизирующих или находящихся в плохом физическом состоянии, подвергают эвтаназии. Спустя 7 дней животных анестезируют внутримышечной (IM) инъекцией кетамина и умерщвляют декапитацией. Кровь собирают в пробирки Vacutainer, содержащие EDTA,для анализа липидов плазмы, и печень иссекают для анализа липидов ткани. Анализ липидов проводят,как в опубликованных методиках [Schnitzer-Polokoff, R., et al., Comp. Biochem. Physiol., 99A, 4, 665-670(1991)], данные представлены в виде процентного снижения липидов по сравнению с контролем. Анализ in vivo гиполипидемических агентов с применением хомячковой модели сильной абсорбции холестерина. Самцов сирийских хомячков, весящих 120 г, разделяют на группы по 3-6 особей и выдерживают в состоянии голода на протяжении ночи. Животным (3-6/группу) вводят перорально дозу 200 мкл испытуемого соединения в оливковом масле или подходящий наполнитель. Спустя 30 мин каждому хомячку перорально вводят 3 Н-холестерин с 3-5 микроКюри в 200 мкл оливкового масла. Спустя 3 ч отбирают 100-200 мкл сыворотки, сыворотку подвергают вихревому перемешиванию со сцинтилляционной жидкостью и радиоактивность измеряют в счетчике сцинтилляции. Процент ингибирования иED50 определяют как в описанной выше крысиной модели абсорбции холестерина. Биоабсорбцию представленных в описании соединений можно исследовать с применением монослойной модели клеток Сасо-2 Hilgers et al. [Pharm. Res. 7, 902 (1990)]. Фармакокинетики. Для изучения фармакокинетики соединений на крысах проводят изучение биологической доступности. Соединения получают в подходящих препаратах: 5% этанола в оливковом масле для перорального введения и смесь 2% ДМСО:20% циклодекстринов в H2O для внутривенного введения. Соединения вводят внутривенно посредством инъекции в вену хвоста и перорально кормлением- 16010026 через желудочный зонд независимым группам крыс CD (200-250 г). Сыворотку собирают в различные моменты времени и анализируют на присутствие соединений с применением метода детектирования ЖХ/МС/МС. Образцы разводят в 15 раз в 30% ацетонитриле в воде, затем впрыскивают (35 мкл) в двигающийся со скоростью 3,2 мл/мин поток 5% метанола в воде для доставки на картридж для экстракции образца (Waters Oasis HLB Direct Connect), промывают в течение 30 с, затем загружают в колонку ВЭЖХ с обращенной фазой (Thermo Electron Betasil C18 Pioneer, 502,1 мм, размер частиц 5 мкм). Образцы элюируют из колонки ВЭЖХ с обращенной фазой с применением градиента: (подвижная фаза А: 5 мМ ацетат аммония в dH2O, подвижная фаза В: 20% метанол в ацетонитриле; линейное изменение 40% В до 95% В на протяжении 4 мин и поддерживание этих условий в течение 3 мин, затем возвращение к первоначальным условиям для приведения колонки опять в равновесное состояние в течение 1 мин, все подвижные фазы имеют скорость потока 0,3 мл/мин). Для детектирования применяют тройной квадрупольный масс-спектрометр Micromass Quattro Micro (Waters Corp.; Milford, MA), действующий по способуMRM. Концентрации вычисляют на основании стандартных кривых концентраций соединений. Для вычисления абсолютной концентрации испытуемого соединения в каждом образце сыворотки применяют программное обеспечение MassLynx (Waters Corp.; Milford, MA). График зависимости концентрации от времени строят на основании данных в Microsoft Excel, Summit Software PK Solutions 2,0 или GraphPadPrism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA) для создания фармакокинетических кривых. Площадь под кривой (AUCn, n = продолжительности эксперимента в минутах или часах) вычисляют из данных зависимости концентрации от времени программным обеспечением с применением метода трапеции для животных, которым дозу вводили как перорально, так и внутривенно. Пероральную биологическую доступность (F) на протяжении эксперимента вычисляют, применяя уравнениеF=(AUCперор.Дозавнутривен.)/(AUCвнутривен.Дозаперор.) Репрезентативные соединения изобретения испытывали на указанной выше крысиной модели абсорбции холестерина. Соединения изобретения проявляли ингибирование, как показано ниже в табл. 1 и 2. Таблица 1 Звездочка указывает место присоединения к кольцу азетидина% ингибирования при 0,3 мг/кг 7 Звездочка указывает место присоединения к кольцу азетидина 5 В общем, соединения настоящего изобретения могут быть получены методами, иллюстрированными в общих схемах реакций, как, например, описано ниже, или их модификациями с применением легко доступных исходных веществ, реагентов и общепринятых методик синтеза. В этих реакциях можно также применять варианты, которые сами являются известными, но в данном описании не указываются. Исходные вещества в случае пригодным образом замещенных азетидинонов могут быть получены методами, описанными в WO 02/50027, WO 97/16424, WO 95/26334, WO 95/08532 и WO 93/02048, описания которых включены в данное описание в качестве ссылки. Способы получения соединений изобретения представлены ниже. Хотя детализированные синтезы- 20010026 не представлены для каждого примера в табл. 1 и 2, указанные ниже методики иллюстрируют эти способы. Другие соединения получали способом, аналогичным способам соединений, синтез которых приводится в качестве примера. Пример 1. Получение промежуточного соединения 4-(2S,3R)-1-(4-фторфенил)-3-[(3S)-3-(4 фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-илфенилтрифторметансульфоната(3R,4S)-1-(4-Фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4-гидроксифенил)азетидин-2-он (150,4 мг, 0,367 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (9,4 мг, 0,077 ммоль) растворяют в метиленхлориде (10,0 мл). Посредством шприца добавляют триэтиламин (100 мкл, 72,6 мг, 0,717 ммоль) с последующим добавлением N-фенилтрифторметансульфонимида (143,6 мг, 0,402 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь перемешивают в течение 3,5 ч при комнатной температуре и затем выливают в воду (40 мл) и экстрагируют смесью 1:1 этилацетат-гексан (75 мл). Органический слой промывают водой (40 мл) и насыщенным раствором соли (40 мл), затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют,концентрируют и очищают хроматографией (12 г силикагеля, 10-90% смесь этилацетат-гексан), получая при этом 4-(2S,3R)-1-(4-фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2 илфенилтрифторметансульфонат (выход 190,8 мг, 96%) в виде прозрачной пленки (в котором далее она становится белым твердым веществом); т.пл. 121,6 С;(17,3 мг, 0,015 ммоль) растворяют в толуоле (2,5 мл). Добавляют 2,0 М водный карбонат калия (0,3 мл) и раствор 4-гидроксифенилбороновой кислоты (57,9 мг, 0,42 ммоль) в этаноле (1,0 мл). Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 5 ч при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота и затем разбавляют водой (2,5 мл), экстрагируют этилацетатом (310 мл), промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (12 г силикагеля, 10-100% смесь этилацетат-гексан), получая при этом (3R,4S)-1-(4 фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4'-гидроксибифенил-4-ил)азетидин-2-он (выход 112 мг, 77%) в виде прозрачной пленки; т.пл. 110 С;Rf 0,5 (этилацетат-гексан, 1:1); 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)7,5 (д, J=9,0 Гц, 2 Н), 7,4 (д, J=9,0 Гц, 2 Н), 7,3 (м, 6 Н), 6,9 (м, 6 Н), 4,7 (м,1 Н), 4,6 (с, 1 Н), 3,15 (м, 1 Н), 2,1-1,9 (м, 4 Н) м.д.; МС [М+Н] 486,5. Таким же способом получают следующие соединения.(3R,4S)-1-(4-Фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3'-гидроксибифенил-4 ил)азетидин-2-он (выход 110 мг, 76%, время реакции 4 ч) в виде не совсем белого твердого вещества; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 10 до 100% смесь этилацетат-гексан); т.пл. 107 С;(3R,4S)-1-(4-Фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(4'-метоксибифенил-4-ил)азетидин-2-он (выход 86 мг, 67%, время реакции 16 ч) в виде белого твердого вещества; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 10 до 100% смесь этилацетат-гексан); т.пл. 103 С;(3R,4S)-1-(4-Фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(6-гидроксибифенил-3 ил)азетидин-2-он (выход 36 мг, 40%, время реакции 16 ч) в виде белого твердого вещества; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 10 до 100% смесь этилацетат-гексан); т.пл. 113 С;(3R,4S)-1-(4-Фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(2'-гидроксибифенил-4 ил)азетидин-2-он (выход 74 мг, 51%, время реакции 2 ч) в виде белого твердого вещества; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 10 до 100% смесь этилацетат-гексан); т.пл. 101 С;(3R,4S)-1-(4-Фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-[4'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]азетидин-2-он (выход 80 мг, 79%, время реакции 4 ч) в виде белого твердого вещества; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 10 до 100% смесь этилацетат-гексан); т.пл. 111 С;(3R,4S)-1-(4-Фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3',4',5'-триметоксибифенил-4 ил)азетидин-2-он (выход 93 мг, 90%, время реакции 2 ч) в виде белого твердого вещества; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 10 до 100% смесь этилацетат-гексан); т.пл. 103 С;(3R,4S)-1-(4-Фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-[3'-(метилсульфонил)бифенил-4-ил]азетидин-2-он (выход 92 мг, 90%, время реакции 2 ч) в виде белого твердого вещества; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 10 до 100% смесь этилацетат-гексан); т.пл. 104 С;(3R,4S)-4-(2',3'-Диметоксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]азетидин-2-он (выход 132,0 мг, 90%, время реакции 2 ч) в виде белого твердого вещества; очистка хроматографией (12 г силикагеля; от 10 до 100% смесь этилацетат-гексан); т.пл. 101 С;(3R,4S)-1-(4-Фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3'-гидроксибифенил-4 ил)азетидин-2-он (19,2 мг, 0,04 ммоль) растворяют в хлороформе (0,4 мл) и при комнатной температуре добавляют трибромид тетрабутиламмония (18,8 мг, 0,04 ммоль). Спустя 10 мин для гашения реакции добавляют насыщенный водный тиосульфат натрия (2 мл). Смесь выливают в делительную воронку, экстрагируют дихлорметаном (410 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют.(3R,4S)-4-(2'-Бром-5'-гидроксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]азетидин-2-он очищают хроматографией (12 г силикагеля, от 5 до 95% смесь этилацетат-гексан) и затем ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка 21 мм, 50-100% раствор ацетонитрила и 0,1% трифторуксусной кислоты в воде), получая при этом (3R,4S)-4-(2'-бром-5'-гидроксибифенил-4-ил)-1-(4-фторфенил)3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]азетидин-2-он (выход 8,0 мг, 34%) в виде прозрачной пены;- 27010026 Стадия 1. Получение (1S)-1-(4-фторфенил)-3-[(3R,4S)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-4-(4-[(трифторметил)сульфонил]оксифенил)азетидин-3-ил]пропилацетата. 4-(2S,3R)-1-(4-Фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-илфенилтрифторметансульфонат (0,16 г, 0,35 ммоль) растворяют в дихлорметане (2 мл). К раствору добавляют уксусный ангидрид (0,04 мл, 0,45 ммоль), триэтиламин (0,08 мл, 0,60 ммоль) и 4 диметиламинопиридин (18,3 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, после этого времени ее разбавляют водой (5 мл) и экстрагируют дихлорметаном(10 мл). Водный слой повторно экстрагируют дихлорметаном (310 мл) и органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают хроматографией(12 г силикагеля, от 5 до 95% смесь этилацетат-гексан), получая при этом (1S)-1-(4-фторфенил)-3[(3R,4S)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-4-(4-[(трифторметил)сульфонил]оксифенил)азетидин-3-ил]пропилацетат (0,20 г, 0,35 ммоль, 100%) в виде прозрачной пленки. Стадия 2. Получение (1S)-1-(4-фторфенил)-3-[(2S,3R)-1-(4-фторфенил)-2-(3'-гидроксибифенил-4 ил)-4-оксоазетидин-3-ил]пропилацетата. Продукт стадии 1 (0,20 г, 0,35 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (20,3 мг,0,018 ммоль) растворяют в толуоле (10 мл). Добавляют 2,0 М водный карбонат калия (0,35 мл) и раствор 4-гидроксифенилбороновой кислоты (67,8 мг, 0,49 ммоль) в этаноле (2,5 мл). Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 4 ч при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота и затем разбавляют водой (2,5 мл), экстрагируют этилацетатом (310 мл), промывают насыщенным раствором соли (10 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (12 г силикагеля, от 5 до 95% смесь этилацетат-гексан), получая при этом (1S)-1-(4-фторфенил)3-[(2S,3R)-1-(4-фторфенил)-2-(3'-гидроксибифенил-4-ил)-4-оксоазетидин-3-ил]пропилацетат(выход 157 мг, 85%) в виде прозрачной пленки. Стадия 3. Получение (1S)-1-(4-фторфенил)-3-(3R,4S)-1-(4-фторфенил)-2-оксо-4-3'-[(2,3,4-три-Oацетил-6-гидропероксиL-глюкогексодиальдо-1,5-пиранозил)окси]бифенил-4-илпропилацетата. Продукт стадии 2 (69,4 мг, 0,132 ммоль) и метил-2,3,4-три-O-ацетил-1-O-(2,2,2-трифторэтанимидоил)-D-глюкопирануронат (49,0 мг, 0,110 ммоль) подвергают азеотропной перегонке с толуолом (315 мл) и сушат в вакууме в течение 18 ч. Высушенный сироп суспендируют в дихлорметане(1,1 мл) и реакционную смесь охлаждают до -25 С. Добавляют свежеперегнанный (над гидридом кальция) диэтилэфират трифторида бора и реакционную смесь выдерживают при -25 С в течение 2 ч и нагревают до 10 С на протяжении приблизительно 3,5 ч. Смесь разбавляют насыщенным водным хлоридом аммония (2 мл), экстрагируют этилацетатом (310 мл), промывают насыщенным раствором соли (10 мл),сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (12 г силикагеля,5-95% раствор этилацетат-гексан), получая при этом (1S)-1-(4-фторфенил)-3-3R,4S)-1-(4-фторфенил)-2 оксо-4-3'-[(2,3,4-три-O-ацетил-6-гидропероксиL-глюкогексодиальдо-1,5-пиранозил)окси]бифенил-4 илазетидин-3-ил)пропилацетат (57,2 мг, 87% с учетом выделенного исходного вещества) в виде белой пены. Стадия 4. Получение 4'-(2S,3R)-1-(4-фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4 оксоазетидин-2-илбифенил-3-илL-глюкопиранозидуроновой кислоты. Продукт стадии 3 (57,2 мг, 0,068 ммоль) растворяют в смеси 1:1 метанол-триэтиламин (2,8 мл). К этому раствору добавляют воду (4,25 мл). Мониторинг протекания реакции проводят ТСХ (5% уксусной кислоты и 15% метанола в дихлорметане), реакция завершается после 19 ч. Метанол и триэтиламин выпаривают в вакууме, остаток подкисляют 1 н. водной хлористо-водородной кислотой (1,4 мл), экстрагируют этилацетатом (20 мл), промывают насыщенным раствором соли (5 мл), сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (10 г силикагеля, 5% уксусной кислоты и 15% метанола в дихлорметане), получая при этом 4'-(2S,3R)-1-(4-фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-илбифенил-3-илL-глюкопиранозидуроновую кислоту (32,6 мг,73%) в виде не совсем белой пены;(0,14 мл) и раствор дегазируют. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5,1 мг, 0,005 ммоль) и реакционную смесь энергично перемешивают в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. Охлажденную реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (15 мл),добавляют воду (3 мл) и pH регулируют до 35% водным бисульфатом натрия. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (25 мл). Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (12 г силикагеля, 5% метанол в дихлорметане), получая при этом 4'-(2S,3R)-1-(4-фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]4-оксоазетидин-2-илбифенил-3-карбоновую кислоту (выход 41,9 мг, 86%) в виде бесцветной пены;Rf 0,15 (15% метанол в дихлорметане); 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)8,31 (м, 1 Н), 8,09 (дт, J=7,8, 1,5 Гц, 1 Н), 7,79-7,39 (м, 6 Н), 7,23-7,32 (м,4 Н), 6,90-7,02 (м, 4 Н), 4,75 (т, J=5,7 Гц, 1 Н), 4,69 (д, J=2,1 Гц), 3,12 (м, 1 Н), 2,10-1,90 (м, 4 Н) м.д.; МС [М-Н] 512,5. Аналогичным способом получают следующее соединение. Пример 22. 4'-(2S,3R)-1-(4-Фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-илбифенил-4-карбоновая кислота(0,092 мл) и раствор дегазируют. Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5,7 мг,0,005 ммоль) и реакционную смесь энергично перемешивают в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником в атмосфере азота. Охлажденную реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (15 мл). Слои разделяют и водный слой дополнительно экстрагируют дихлорметаном (25 мл). Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют и очищают хроматографией (12 г силикагеля, 5-50% раствор этилацетат-гексан), получая при этом (3R,4S)-1-(4-фторфенил)3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-(3'-нитробифенил-4-ил)азетидин-2-он (выход 45,0 мг, 95%) в виде прозрачной пленки;Rf 0,33 (50% этилацетат-гексан); 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)8,42 (м, 1 Н), 8,21 (ддд, J=8,1, 2,4, 1,2 Гц, 1 Н), 7,89 (ддд, J=7,9, 1,5, 1,2 Гц, 1 Н), 7,63 (д, J=8,1 Гц, 2 Н), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 2 Н), 7,33-7,22 (м, 4 Н), 7,04-6,92 (м, 4 Н), 4,76 (т, J=6,0 Гц,1 Н), 4,71 (д, J=2,1 Гц, 1 Н), 3,14 (м, 1 Н), 1,91-2,11 (м, 4 Н) м.д.; МС [М-OH] 497,5. Таким же способом получают следующие соединения. Пример 26. N-(4'-(2S,3R)-1-(4-Фторфенил)-3-[(3S)-3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-4-оксоазетидин-2-илбифенил-3-ил)ацетамид