Ингибиторы 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа 1

В настоящем изобретении описаны новые соединения формулы (I) Красутский Алексей Павлович,Снайдер Нэнси Джун, Уоллэйс Оуэн Брендан, Сюй Яньпин, Йорк Джереми Шуленбург (US) обладающие активностью антагонистов 11HSD типа 1, а также способы получения таких соединений. Согласно другому варианту осуществления в изобретении описаны фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), а также способы применения данных соединений и композиций в лечении диабета, гипергликемии, ожирения, гипертензии,гиперлипидемии, метаболического синдрома и других состояний, ассоциированных с активностью 11HSD типа 1.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ (US) 016415 Заявка на настоящий патент испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США 60/745442, поданной 24 апреля 2006 г. Данное изобретение относится к соединениям, являющимся ингибиторами 11 гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 (11HSD1), фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения,применению данных соединений и композиций в лечении человека или животного, а также к новым промежуточным соединениям, используемым в получении данных ингибиторов. Настоящие соединения обладают способностью к эффективному и избирательному ингибированию 11HSD1 и в этом качестве являются полезными в лечении расстройств, реагирующих на модуляцию 11HSD1, таких как диабет,метаболический синдром, когнитивные расстройства и т.п. Глюкокортикоиды, действующие в печени, жировой ткани и мышцах, являются важными регуляторами метаболизма глюкозы, липидов и белков. Хронический избыток глюкокортикоидов ассоциирован с резистентностью к инсулину, висцеральным ожирением, гипертензией и дислипидемией, которые также являются классическими признаками метаболического синдрома. 11HSD1 катализирует превращение неактивного кортизона в активный кортизол и вовлечена в развитие метаболического синдрома. Данные,полученные на грызунах и людях, указывают на связь 11HSD1 с метаболическим синдромом. Эти данные дают возможность предположить, что лекарство, которое специфически ингибирует 11HSD1 у пациентов с диабетом типа 2, будет понижать уровень глюкозы в крови за счет уменьшения глюконеогенеза в печени, уменьшать центральное ожирение, улучшать атерогенный липопротеиновый фенотип,снижать кровяное давление и уменьшать резистентность к инсулину. Действие инсулина в мышцах будет усилено и также может быть увеличена секреция инсулина -клетками островков Лангерганса. Данные,полученные в результате исследований, выполненных на животных и на людях, указывают также на то,что избыток глюкокортикоидов приводит к ухудшению когнитивной функции. Результаты, полученные в последнее время, показывают, что инактивация 11HSD1 приводит к улучшению функции памяти как у людей, так и у мышей. Показано, что ингибитор 11HSD карбеноксолон улучшает когнитивную функцию у здоровых людей преклонного возраста и у пациентов с диабетом типа 2, а инактивация гена,ответственного за 11HSD1, препятствует развитию возрастных нарушений у мышей. Недавно показано, что избирательное ингибирование 11HSD1 фармацевтическим агентом улучшает функцию памяти у мышей. В последние годы появился ряд публикаций, где сообщается об агентах, ингибирующих 11HSD1. Например, в международной заявке WO 2004/056744 в качестве ингибиторов 11HSD раскрыты адамантилацетамиды, в международной заявке WO 2005/108360 в качестве ингибиторов 11HSD раскрыты пирролидин-2-оновые и пиперидин-2-оновые производные и в международной заявкеWO 2005/108361 в качестве ингибиторов 11HSD раскрыты адамантилпирролидин-2-оновые производные. Несмотря на то что имеется ряд терапевтических подходов для лечения заболеваний, связанных с 11HSD1, данные терапевтические подходы страдают тем, что имеют один или более недостатков,включающих плохую или недостаточную эффективность, неприемлемые побочные действия и противопоказания для некоторых групп пациентов. Соответственно существует необходимость в улучшении лечения с использованием альтернативных или улучшенных фармацевтических агентов, ингибирующих 11HSD1 и лечащих заболевания, при которых могло бы принести пользу ингибирование 11HSD1. В настоящем изобретении предложен такой вклад в данную область техники, основанный на обнаружении нового класса соединений, обладающих эффективной и избирательной ингибирующей активностью в отношении 11HSD1. В настоящем изобретении предложены соединения с различными структурами и активностями. Продолжает существовать необходимость в новых способах лечения диабета, метаболического синдрома и когнитивных расстройств, и задачей данного изобретения является удовлетворение этих и других потребностей. В настоящем изобретении предложено соединение, представленное структурной формулой (I)R4 представляет собой -ОН, -галоген, -(C1-C6)алкокси (необязательно замещенный от одного до трех атомами галогена),где пунктирная линия представляет собой место присоединения к позиции R4;R5 представляет собой -Н, -галоген, -С(О)ОН, -С(О)О-(C1-C4)алкил, -О-(C1-C4)алкил (необязательно замещенный от одного до трех атомами галогена);R8 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный от одного до трех атомами галогена);R21 в каждом случае независимо представляет собой -Н,или его фармацевтически приемлемая соль. В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I), которые являются полезными для эффективного и избирательного ингибирования 11HSD1. В настоящем изобретении дополнительно предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтическую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент. Кроме того, в настоящем изобретении предложен способ лечения метаболического синдрома и сходных расстройств,который включает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предложены соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, такие как подробно описано выше. Хотя все соединения по настоящему изобретению являются полезными, некоторые соединения являются в особенности интересными и предпочтительными. В нижеприведенном перечне описано несколько групп предпочтительных соединений. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предложено соединение, представленное структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR4 представляет собой -ОН, -галоген, -CN, -(C1-C4)алкокси (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), где пунктирная линия представляет собой место присоединения к позиции R4 в формуле (I);R8 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R21 в каждом случае независимо представляет собой -Н. В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение, представленное структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR4 представляет собой -ОН, -галоген, -(C1-C4)алкокси (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена), где пунктирная линия представляет собой место присоединения к позиции R4 в формуле (I);R8 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена),R9 представляет собой -Н;R21 в каждом случае независимо представляет собой -Н. В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение, представленное структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где где пунктирная линия представляет собой место присоединения к позиции R4 в формуле (I);R8 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена),R9 представляет собой -Н;R21 в каждом случае независимо представляет собой -Н. В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение, представленное структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где где пунктирная линия представляет собой место присоединения к позиции R4 в формуле (I);R8 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(C1-C6)алкил (необязательно замещенный 1-3 атомами галогена);R21 в каждом случае независимо представляет собой -Н. В другом варианте осуществления изобретения предложено соединение, представленное структурной формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где где пунктирная линия представляет собой место присоединения к позиции R4 в формуле (I);R8 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(С 1-С 6)алкил (необязательно замещенный-3 016415 1-3 атомами галогена). Предложены другие варианты осуществления изобретения, при этом каждый из вариантов, приведенных в данном описании выше, дополнительно ограничен в соответствии с тем, как описано в нижеприведенных предпочтительных вариантах осуществления изобретения. Конкретно, каждое из нижеприведенных предпочтений независимо объединено с каждым из вышеприведенных вариантов осуществления изобретения, и конкретная комбинация дает другой вариант осуществления изобретения, где переменная, указанная в предпочтении, ограничена в соответствии с данным предпочтением. Предпочтительно варианты осуществления изобретения представлены структурной формулой Предпочтительно R4 представляет собой Предпочтительно R4 представляет собой собой Предпочтительно R4 представляет собой и R6 представляет собой -Н. Предпочтительно R5 представляет собой хлор или фтор. Предпочтительно R8 в каждом случае независимо представляет собой -Н. Предпочтительно R8 в каждом случае независимо представляет собой -(C1-C3)алкил. Предпочтительно R8 в каждом случае независимо представляет собой -СН 3. Другим вариантом осуществления изобретения является приведенное в данном описании получение новых промежуточных соединений, которые являются полезными для получения ингибиторов 11-HSD1, соответствующих формуле (I), и для вариантов осуществления изобретения, приведенных в данном описании. У пациентов с диабетом типа 2 часто развивается "резистентность к инсулину", что приводит к нарушению гомеостаза глюкозы и к гипергликемии, которые являются причиной повышенной смертности и преждевременной смертности. Нарушение гомеостаза глюкозы ассоциировано с ожирением, гипертензией и изменениями в метаболизме липидов, липопротеинов и аполипопротеинов. Пациенты с диабетом типа 2 относятся к группе повышенного риска развития сердечно-сосудистых осложнений, например атеросклероза, коронарной болезни сердца, инсульта, заболевания периферических сосудов, гипертензии, нефропатии, невропатии и ретинопатии. Поэтому терапевтический контроль гомеостаза глюкозы,метаболизма липидов, ожирения и гипертензии является важным звеном в ведении и лечении пациентов с сахарным диабетом. Многие пациенты, у которых уже есть резистентность к инсулину, но еще не развился диабет типа 2, также относятся к группе риска развития "Х-синдрома" или "метаболического син-4 016415 дрома". Метаболический синдром характеризуется резистентностью к инсулину, сопровождающейся абдоминальным ожирением, гиперинсулинемией, высоким кровяным давлением, низким уровнем ЛПВП(липопротеинов высокой плотности), высоким уровнем ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности), гипертензией, атеросклерозом, коронарной болезнью сердца и хронической почечной недостаточностью. Данные пациенты относятся к группе повышенного риска развития сердечно-сосудистых осложнений, перечисленных выше, независимо от того, развился у них сахарный клинический диабет или нет. Благодаря способности к ингибированию 11HSD1 настоящие соединения являются полезными в лечении широкого круга состояний и расстройств, при которых ингибирование 11HSD1 является благоприятным. Данные расстройства и состояния определены в данном описании как "диабетические расстройства" и "расстройства метаболического синдрома". Специалист в данной области способен идентифицировать "диабетические расстройства" и "расстройства метаболического синдрома" по корреляции активности 11HSD1 или с патофизиологией расстройства, или с гомеостатическим ответом на расстройство. Соответственно данные соединения могут найти применение, например, в предотвращении,лечении или облегчении заболеваний или состояний, или ассоциированных с ними симптомов или осложнений, относящихся к "диабетическим расстройствам" и "расстройствам метаболического синдрома"."Диабетические расстройства" и "расстройства метаболического синдрома" включают диабет, диабет типа 1, диабет типа 2, гипергликемию, гиперинсулинемию, остаточную секрецию инсулина клетками, улучшение функции -клеток путем восстановления первой фазы инсулинового ответа, прандиальную гипергликемию, предупреждение апоптоза, нарушенную гликемию натощак (IFG), метаболический синдром, гипогликемию, гиперкалиемию/гипокалиемию, нормализацию уровня глюкагона,улучшение отношения ЛПНП (липопротеинов низкой плотности)/ЛПВП, уменьшение промежуточных приемов пищи, расстройства приема пищи, потерю массы, синдром поликистозных яичников (PCOS),ожирение вследствие диабета, латентный аутоиммунный диабет взрослых (LADA), инсулит, трансплантацию островковых клеток, детский диабет, гестационный диабет, поздние диабетические осложнения,микроальбуминурию/макроальбуминурию, нефропатию, ретинопатию, невропатию, диабетические язвы стопы, сниженную моторику кишечника вследствие введения глюкагона, синдром укороченной тонкой кишки, антидиарейные, увеличение желудочной секреции, замедленную циркуляцию крови, эректильную дисфункцию, глаукому, послеоперационный стресс, уменьшение повреждения тканей органов, обусловленного реперфузией циркуляции крови после ишемии, ишемическое повреждение сердца, сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, инсульт, инфаркт миокарда, аритмию,преждевременную смерть, антиапоптоз, заживление ран, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ),синдром инсулинорезистентности, метаболический синдром, Х-синдром, гиперлипидемию, дислипидемию, гипертриглицеридемию, гиперлипопротеинемию, гиперхолестеринемию, артериосклероз, включая атеросклероз, глюкагоному, острый панкреатит, сердечно-сосудистые заболевания, гипертензию, гипертрофию сердца, желудочно-кишечные расстройства, ожирение, обусловленный ожирением диабет, диабетическую дислипидемию и т.п., но не ограничены ими. Соответственно в настоящем изобретении также предложен способ лечения "диабетических расстройств" и "расстройств метаболического синдрома",уменьшающий и/или исключающий один или более нежелательных побочных эффектов, связанных с существующими методиками лечения. Кроме того, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I), или его фармацевтическая соль, или фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I) или его фармацевтическую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, для применения в ингибировании активности 11HSD1; для применения в ингибировании клеточного ответа, опосредованного активностью 11HSD1, у млекопитающего; для применения в снижении гликемического уровня у млекопитающего; для применения в лечении заболевания, обусловленного чрезмерной активностью 11HSD1; для применения в лечении диабетических и других расстройств метаболического синдрома у млекопитающего и для применения в лечении диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, инсульта, невропатии и в заживлении ран. Соответственно способы по данному изобретению включают профилактическое и терапевтическое введение соединения формулы (I). Дополнительно в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I), или его фармацевтической соли, для изготовления лекарственного средства для ингибирования активности 11-HSD1; для изготовления лекарственного средства для ингибирования клеточного ответа, опосредованного активностью 11HSD1, у млекопитающего; для изготовления лекарственного средства для снижения гликемического уровня у млекопитающего; для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, обусловленного чрезмерной активностью 11HSD1; для изготовления лекарственного средства для лечения диабетических и других расстройств метаболического синдрома у млекопитающего и для изготовления лекарственного средства для предупреждения или лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, инсульта, невропатии и неудовлетворительного заживления ран.-5 016415 Дополнительно в настоящем изобретении предложен способ лечения состояний, вызванных чрезмерной активностью 11HSD1, у млекопитающего; способ ингибирования активности 11HSD1 у млекопитающего; способ ингибирования клеточного ответа, опосредованного активностью 11HSD1, у млекопитающего; способ снижения гликемического уровня у млекопитающего; способ лечения диабетических и других расстройств метаболического синдрома у млекопитающего; способ предупреждения или лечения диабета, метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, инсульта, невропатии и неудовлетворительного заживления ран; указанные способы включают введение млекопитающему, при необходимости в таком лечении, соединения формулы (I),или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I), или его фармацевтическую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, в количестве, достаточном для ингибирования активности 11HSD1. Кроме того, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I), или его фармацевтическую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, адаптированная для применения в ингибировании активности 11-HSD1; адаптированная для применения в ингибировании клеточных ответов, опосредованных активностью 11HSD1; адаптированная для применения в снижении гликемического уровня у млекопитающего; адаптированная для применения в лечении диабетических и других расстройств метаболического синдрома у млекопитающего и адаптированная для применения в предупреждении или лечении диабета,метаболического синдрома, ожирения, гипергликемии, атеросклероза, ишемической болезни сердца, инсульта, невропатии и в заживления ран. Согласно другому аспекту изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с одним или несколькими другими активными веществами в любых подходящих пропорциях. Другие активные вещества могут быть выбраны, например, из противодиабетических средств, агентов, противодействующих ожирению, противогипертонических агентов, агентов для лечения осложнений, вызванных диабетом или ассоциированных с данным заболеванием, и агентов для лечения осложнений и расстройств, вызванных ожирением или ассоциированных с данным заболеванием. В нижеприведенном перечне описано несколько групп таких комбинаций. Обычно подразумевается, что каждый из вышеупомянутых агентов может быть комбинирован с другими вышеупомянутыми агентами с образованием дополнительных комбинаций. Соответственно согласно дополнительному варианту осуществления изобретения настоящие соединения могут быть введены в комбинации с одним или несколькими противодиабетическими средствами. Подходящие противодиабетические агенты включают инсулин, аналоги и производные инсулина,такие как аналоги и производные инсулина, раскрытые в ЕР 792290 (Novo Nordisk A/S), например(Aventis), например Lantus, GLP-1 (глюкагоноподобный пептид) и производные GLP-1, такие как производные GLP-1, раскрытые в WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), а также перорально активные гипогликемические агенты. Перорально активные гипогликемические агенты предпочтительно включают имидазолины, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, сенсибилизаторы инсулина, средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как глимепирид, ингибиторы глюкозидазы, агенты, действующие на АТФ-зависимый калиевый канал -клеток, например активаторы калиевых каналов, такие как активаторы калиевых каналов, раскрытые в WO 97/26265, WO 99/03861 иWO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), или митиглинид, или такой блокатор калиевых каналов, как BTS67582, натеглинид, антагонисты глюкагона, такие как антагонисты глюкагона, раскрытые в WO 99/01423 и WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S и Agouron Pharmaceuticals, Inc.), антагонисты GLP-1, ингибиторы DPPIV (дипептидилпептидазы IV), ингибиторы PTPase (протеинтирозинфосфатазы), ингибиторы ферментов печени, участвующих в стимуляции глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, активаторы глюкокиназы (GK), такие как активаторы глюкокиназы, раскрытые в WO 00/58293,WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707 и WO 02/08209 (Hoffman-La(AstraZeneca), ингибиторы GSK-3 (гликоген-синтаза-киназы-3), соединения, модифицирующие метаболизм липидов, такие как антилипидемические агенты, такие как ингибиторы HMG СоА (гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы) (статины), соединения, снижающие потребление пищи, лигандыPPAR-delta, и агонисты RXR (ретиноидного X-рецептора), такие как ALRT-268, LG-1268 или LG-1069. Согласно другому варианту осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с инсулином или аналогом или производным инсулина, таким как NB29-тетрадеканоил дез (В 30) инсулин человека, AspB28 инсулин человека, LysB28ProB29 инсулин человека, Lantus, или со смешанным препаратом, содержащим один или несколько из этих агентов.-6 016415 Согласно другому варианту осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, такой как глибенкламид, глипизид, толбутамид, хлорпамидем, толазамид,глимепирид, гликазид и глибурид. Согласно другому варианту осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с бигуанидом, например с метформином. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с меглитинидом, например с репаглинидом или натеглинидом. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с тиазолидиндионовым сенсибилизатором инсулина, например с троглитазоном, циглитазоном,пиоглитазоном, розиглитазоном, изаглитазоном (isaglitazone), дарглитазоном, энглитазоном, CS-011/CI1037 или Т 174, или соединениями, раскрытыми в WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120,WO 00/41121 и WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation). Согласно еще одному варианту осуществления изобретения настоящие соединения могут быть введены в комбинации с сенсибилизатором инсулина, например, таким как GI 262570, YM-440, МСС-555,JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, МВХ-102, CLX-0940,GW-501516 или соединения, раскрытые в WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192,WO 00/63193, такие как рагаглитазар (NN 622 или (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation), и вWO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153,WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 и WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S). Согласно другому варианту осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с ингибитором -глюкозидазы, например с воглибозой, эмиглитатом, миглитолом или акарбозой. Согласно другому варианту осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с агентом, действующим на ATP-зависимый калиевый канал -клеток, например с толбутамидом,глибенкламидом, глипизидом, гликазидом (glicazide), BTS-67582 или репаглинидом. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения настоящие соединения могут быть введены в комбинации с натеглинидом. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с антилипидемическим агентом или антигиперлипидемическим агентом, например с холестирамином, колестиполом, клофибратом, гемфиброзилом, ловастатином, правастатином, симвастатином, питавастатином, розувастатином, пробуколом, декстротироксином, фенофибратом или аторвастатином. Согласно еще одному варианту осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с соединениями, снижающими потребление пищи. Согласно другому варианту осуществления изобретения настоящие соединения вводят в комбинации с несколькими из вышеупомянутых соединений, например в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, такой как глибурид; сульфонилмочевиной и акарбозой; натеглинидом и метформином; репаглинидом и метформином, акарбозой и метформином; сульфонилмочевиной, метформином и троглитазоном; инсулином и сульфонилмочевиной; инсулином и метформином; инсулином, метформином и сульфонилмочевиной; инсулином и троглитазоном; инсулином и ловастатином и т.д. Основные термины, использованные в описании соединений в данном описании, употреблены в их обычных значениях. В контексте данного описания термины "(C1-С 3)алкил", "(C1-С 4)алкил" или " (C1-C6)алкил" относятся к насыщенным алифатическим группам с прямой или разветвленной цепью, содержащим указанное количество атомов углерода, таким как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил,трет-бутил и т.п. Термин "(C1-С 6)алкокси" относится к C1-C6-алкильной группе, присоединенной через атом кислорода, и включает такие группы, как, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т.п. Термин "галоген" относится к атому фтора, хлора, брома и иода. Термин "(С 3-С 8)циклоалкил" относится к насыщенному или частично насыщенному карбоциклическому кольцу, содержащему от 3 до 8 атомов углерода, обычно от 3 до 7 атомов углерода. Примеры (С 3-С 8)циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п., но не ограничены ими. Термин "необязательно замещенный" или "необязательные заместители" в контексте данного описания означает, что рассматриваемые группы являются либо незамещенными, либо замещенными одним или более чем одним указанным заместителем. Когда рассматриваемые группы замещены более чем одним заместителем, данные заместители могут быть одинаковыми или различными. Кроме того, когда используются термины "независимо" "независимо представляет собой" и "независимо выбран из", это означает, что рассматриваемые группы могут быть одинаковыми или различными. Некоторые из терминов, определенных в данном описании, в структурных формулах могут встречаться более одного раза, и в таком случае следует считать, что каждый термин определен независимо от других терминов. Подразумевается, что морские свинки, собаки, кошки, крысы, мыши, хомяки и приматы, включая человека, являются примерами пациентов в объеме значения термина "пациент". Предпочтительные пациенты включают человека. Термин "пациент" включает домашний скот. Домашний скот означает животных, которых разводят для получения пищевых продуктов. Примером домашнего скота являются-7 016415 жвачные животные, такие как коровы, быки, телки, бычки, овцы, буйволы, бизоны, козы и антилопы. Другие примеры домашнего скота включают свиней и птиц (домашних птиц), таких как куры, утки, индейки и гуси. Пациент, нуждающийся в лечении, представляет собой предпочтительно млекопитающее, в частности человека. Термины "лечение", "получать лечение" и "лечить" в контексте данного описания включают их общепринятые значения, т.е. наблюдение и ведение пациента с целью предупреждения, снижения риска возникновения или развития данного состояния или заболевания, предотвращения, сдерживания, облегчения, ослабления, замедления, остановки, отсрочки или преломления тенденции прогрессирования заболевания или увеличения интенсивности проявлений заболевания и контролирования и/или лечения существующих признаков заболевания, расстройства или патологического состояния, перечисленных в данном описании, включая облегчение или ослабление симптомов или осложнений, или лечение или излечение заболевания, расстройства или состояния. Настоящий способ включает лекарственное лечение и/или профилактическое введение лекарства, в случае необходимости. В контексте данного описания термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое способно ослабить симптомы различных патологических состояний, перечисленных в данном описании. Конкретная доза соединения, вводимого согласно данному изобретению, конечно, будет определяться в каждом случае конкретными обстоятельствами, включающими, например, то, какое соединение вводят, путь введения, состояние пациента и патологическое состояние, которое лечат. Термин "композиция" означает фармацевтическую композицию, и подразумевается, что он включает фармацевтический продукт, содержащий активный(ые) ингредиент(ы), включая соединение(я). Формулы (I), и инертный(ые) ингредиент(ы), который(ые) образует(ют) носитель. Соответственно фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают любую композицию, приготовленную путем смешивания соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемого носителя. Термин "по существу чистый" относится к чистой кристаллической форме соединения, где содержание желаемой кристаллической формы составляет более приблизительно 90% и предпочтительно содержание желаемой кристаллической формы составляет более приблизительно 95%. Термин "подходящий растворитель" относится к любому растворителю, инертному по отношению к проводимой реакции, который растворяет реагенты достаточно хорошо для получения среды, в которой можно осуществить желаемую реакцию, или к смеси растворителей, обладающей таким свойством. Термин "стандартная лекарственная форма" означает физически дискретные единицы, подходящие в качестве однократных доз для человека и других, не относящихся к человеку, животных, каждая единица содержит заданное количество активного вещества, которое согласно расчетам является достаточным для получения желаемого терапевтического эффекта, вместе с подходящим фармацевтическим носителем. Соединения по настоящему изобретению могут иметь один или более чем один хиральный центр и могут существовать в нескольких стереоизомерных конфигурациях. Ввиду наличия этих хиральных центров соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде рацематов, в виде отдельных энантиомеров или смесей энантиомеров, а также в виде диастереоизомеров и смесей диастереоизомеров. Все такие рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры и смеси включены в объем настоящего изобретения, независимо от того, являются они чистыми, частично очищенными или неочищенными смесями. Когда в примерах, приведенных в данном описании, присутствует молекула, содержащая хиральный центр или центры известной конфигурации, ее стереохимия указана в названии и в структурном представлении молекулы. Если стереохимия неизвестна или неопределена, ее стереохимия не указана в названии или в структурном представлении молекулы. Варианты осуществления изобретения включают примеры, приведенные в данном описании, и хотя приводимый пример может включать одну хиральную или конформационную форму, или ее соль, дополнительные варианты осуществления изобретения включают все другие стереоизомерные и/или конформационные формы соединений, приводимых в качестве примеров, а также их фармацевтически приемлемые соли. Данные варианты осуществления включают любые выделенные энантиомеры, диастереоизомеры и/или конформеры этих структур, а также любые смеси, содержащие более одной формы. Кроме того, когда в молекуле присутствует двойная связь, или полностью или частично насыщенная кольцевая система, или более одного центра асимметрии, или связь с ограниченным вращением, могут быть образованы диастереоизомеры. Подразумевается, что любые диастереоизомеры, разделенные, чистые или частично очищенные диастереоизомеры или их смеси, включены в объем изобретения. Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в разных таутомерных формах, и подразумевается, что любые таутомерные формы, которые могут образовывать данные соединения, включены в объем настоящего изобретения. Термин "энантиомерное обогащение" в контексте данного описания, означает увеличение количества одного энантиомера по сравнению с другим. Достигаемое энантиомерное обогащение удобно выражать с помощью такого понятия, как избыток энантиомера, или "ее", который можно определить с ис-8 016415 пользованием следующего уравнения: где Е 1 представляет собой количество первого энантиомера и Е 2 представляет собой количество второго энантиомера. Соответственно, если исходное соотношение этих двух энантиомеров составляет 50:50,например энантиомеры представлены в виде рацемической смеси, и достигается энантиомерное обогащение, достаточное для получения в итоге соотношения 70:30, то величина "ее" по отношению к первому энантиомеру составляет 40%. И опять, если конечное соотношение составляет 90:10, то величина "ее" по отношению к первому энантиомеру составляет 80%. Значение "ее" более 90% является предпочтительным, значение "ее" более 95% является наиболее предпочтительным, и значение "ее" более 99% является особенно предпочтительным. Величина энантиомерного обогащения легко может быть определена обычным специалистом в данной области с использованием стандартных методик и подходов, таких как газовая хроматография или высокоэффективная жидкостная хроматография на хиральной колонке. Выбор подходящей хиральной колонки, элюента и условий, необходимых для эффективного разделения энантиомерной пары, находится в области компетентности обычного специалиста в данной области. Кроме того, конкретные стереоизомеры и энантиомеры соединений формулы (I) могут быть получены обычным специалистом в данной области с использованием хорошо известных методик и технологий,таких как методики и технологии, описанные J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions",John Wiley and Sons, Inc., 1981, и E.L. Eliel и S.H. Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds" (WileyInterscience 1994), и раскрытые в заявке на европейский патентЕР-А-838448, опубликованной 29 апреля, 1998. Примеры разделения включают методики перекристаллизации или хиральную хроматографию. Соединения формулы (I) могут быть получены обычным специалистом в данной области с использованием ряда методик, некоторые из которых проиллюстрированы в методиках и схемах, приведенных ниже. Конкретный порядок стадий, требуемых для получения соединений формулы (I), зависит от того конкретного соединения, которое должно быть синтезировано, от исходного соединения и относительной лабильности замещенных группировок. Соответствующие реагенты или исходные вещества легко доступны специалисту в данной области и, в случае их отсутствия в продаже, легко могут быть синтезированы обычным специалистом в данной области в соответствии со стандартными методиками, обычно используемыми в данной области техники, и в соответствии с различными методиками и схемами, приведенными ниже. Следующие схемы, подготовительные примеры, примеры и методики приведены только с целью более полного разъяснения практического осуществления изобретения и никоим образом не должны быть истолкованы как ограничение объема изобретения. Специалисты в данной области должны понимать, что могут быть сделаны различные модификации, не выходя за пределы сущности и объема изобретения. Все публикации, приведенные в описании изобретения, соответствуют уровню компетентности специалистов в той области, к которой относится данное изобретение. Оптимальное время проведения реакций, описанных в схемах, подготовительных примерах, примерах и методиках, может быть определено путем наблюдения за ходом реакции с помощью стандартных хроматографических методик. Кроме того, реакции по изобретению предпочтительно проводить в атмосфере инертного газа, такого как, например, аргон, азот. Выбор растворителя обычно не является критическим, поскольку используемый растворитель является инертным по отношению к проводимой реакции и растворяет реагенты достаточно хорошо для осуществления желаемой реакции. Соединения перед их использованием в следующих реакциях предпочтительно выделять и очищать. Некоторые соединения могут быть кристаллизованы из реакционного раствора в ходе их образования и затем собраны путем фильтрации, или растворитель, используемый в реакции, может быть удален путем экстракции, выпаривания или фильтрования. Промежуточные соединения и конечные продукты формулы (I) могут быть дополнительно очищены, при желании, с помощью общих методик, таких как перекристаллизация или хроматография на твердофазных носителях, таких как силикагель или окись алюминия. Специалисту должно быть понятно, что не все заместители совместимы со всеми условиями реакции. Эти соединения могут быть защищены или модифицированы на подходящей стадии синтеза с использованием методик, хорошо известных в данной области. Термины и аббревиатуры, использованные в приведенных схемах, подготовительных примерах,примерах и методиках, употребляются в их обычных значениях, если не указано иное. Например, в контексте данного описания нижеприведенные термины имеют следующие указанные значения: "psi" относится к фунт-силе на квадратный дюйм; "ТСХ" относится к тонкослойной хроматографии; "ВЭЖХ" относится к высокоэффективной жидкостной хроматографии; "Rf" относится к фактору задержки; "Rt" относится ко времени удержания; " " относится к химическому сдвигу в миллионных долях по стандартной шкале относительно тетраметилсилана; "МС" относится к масс-спектрометрии, наблюдаемая масса относится к [М+Н], если не указано иное. "MC(APCI)" относится к масс-спектрометрии с химической ионизацией при атмосферном давлении, "УФ" относится к ультрафиолетовой спектрометрии, "1 Н ЯМР"-9 016415 относится к спектрометрии протонного ядерного магнитного резонанса, "ЖХ/МС" относится к жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии, "ГХ/МС" относится к газовой хроматографии/массспектрометрии. "ИК" относится к инфракрасной спектрометрии и для ИК-спектров приведены только максимумы поглощения, представляющие интерес, а не все наблюдаемые максимумы. "RT" относится к комнатной температуре. "ТГФ" означает тетрагидрофуран, "LAH" означает алюмогидрид лития, "LDA" означает диизопропиламид лития, "ДМСО" означает диметилсульфоксид, "ДМФА" означает диметилформамид, "EtOAc" означает этилацетат, "Pd-C" означает палладий на углероде, "ДХМ" означает дихлорметан, "ОМАР" означает диметиламинопиридин, "LiHMDS" означает гексаметилдисилазан лития,"ТФУ" означает трифторуксусную кислоту, "EDAC" означает N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид, "НОВТ" означает 1-гидроксибензотриазол, "Bn-9-BBN" означает бензил-9-борабицикло[3.3.1]нонан, "Pd(dppf)Cl2" означает [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II); "EDCI" означает N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид,"DBU" означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундецен-7, "TBSC1" означает трет-бутилдиметилсиланилоксиметилхлорид, "NBS" означает N-бромсукцинимид, "TsOH" означает пара-толуолсульфоновую кислоту,"DCE" означает дихлорэтан, "DAST" означает (диэтиламино)сератрифторид, "ЕА/Н" означает смесь этилацетат/гексаны, "Pd2(dba)3" означает бис-(дибензилиденацетон)палладий, "BINAP" означает 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин, "NMP" означает N-метилпирролидин, "TMSCN" означает триметилсилилцианид, "TBAF" означает фторид тетрабутиламмония, "Tf2O" означает ангидрид трифторметансульфоновой кислоты, "TBSO" означает трет-бутил-диметил-силанилокси, "OTf" означает трифторметансульфонат, MeTi(Oi-Pr)3 означает метилтитан триизопропоксид, "BBr3" означает бромид бора, "PBr3" означает трехбромистый фосфор, "Pd(PPh3)4" означает тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), "ОАс" означает ацетат, "DME" означает диметилэтан, "Et2O" означает диэтиловый эфир, "(Ph3P)4Pd" означает тетракис (трифенилфосфин)палладий(0), "DMFDMA" означает N,N-диметилформамиддиметилацеталь,"Et3N" означает триэтиламин, "tBu" означает трет-бутил, "DIPEA" означает диизопропилэтиламин,"EDC" означает -(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, "НОАс" означает уксусную кислоту, "boc" означает трет-бутоксикарбонил. В структурных формулах "Ph" означает фенил, "Me" означает метил, "Et" означает этил, "Вп" означает бензил, "МеОН" означает метанол, "OTf" означает трифторметансульфонат, "TIPSO" означает триизопропилсиланилокси, "TBSO" означает третбутилдиметилсиланилокси. Примеры, приведенные в данном описании, являются иллюстрацией заявленного изобретения, и предполагается, что они никоим образом не ограничивают объем заявленного изобретения. Названия препаратов и соединений в примерах генерированы с использованием AutoNom 2.2 в ChemDraw Ultra или AutoNom 2000 в MDL ISIS/Draw версия 2.5 SP1 от MDL Information Systems, Inc. или соответствуютChemical Abstracts Services. Для получения 1H ЯМР-спектров в указанном растворителе использовали спектрометр VarianINOVA 400 МГц. Для проведения ЖХ/МС использовали хроматограф Agilent HP1100, оснащенный массспектрометром (Agilent MSD SL). В качестве неподвижной фазы использовали колонку Waters XterraC18 (2,150 мм, 3,5 мкм), и в качестве стандартной методики элюирования использовали градиент 5-100% ацетонитрил/метанол (50:50) с 0,2% формиатом аммония в течение 3,5 мин с последующим элюированием в течение 0,5 мин 100% В, при температуре колонки 50 С и скорости потока 1,0 мл/мин. В качестве другой стандартной методики элюирования использовали градиент 5-100% ацетонитрил/метанол (50:50) с 0,2% формиатом аммония в течение 7,0 мин с последующим элюированием в течение 1,0 мин 100% В,при температуре колонки 50 С и скорости потока 1,0 мл/мин. Дополнительный МС-анализ с помощью масс-селективного детектора Agilent MSD представлял собой стандартный проточно-инжекционный анализ (FIA) (без колонки, скорость потока 0,5 мл/мин, 80% МеОН с 6,5 мМ ацетатом аммония, время выполнения 30 с). Схема А В соответствии со схемой А в необязательно замещенный фенол (1) вводят защитную группу (например, с помощью TBSC1) с получением соединения 2, и затем соединение 2 превращают в альдегид(3). Соединение 3 подвергают взаимодействию с соединением, содержащим защитную группу (Pg, от"protecting group") и уходящую группу (Lg, от "leaving group") с получением эфира, соединения 4. Pg может представлять собой -СН 3 или -СН 2-фенил, Lg может представлять собой мезилат или атом галогена. Предпочтительно Lg-Pg-соединение представляет собой I-СН 3 или Br-СН 2-фенил. Данный альдегид восстанавливают с получением спирта (5) и затем превращают в соединение 6. Предпочтительно соединение 5 галогенизируют PBr3 с получением 2-бромметильного соединения. Методики введения и снятия защитных групп с образованием соединений формулы (I) и других хорошо известны специалистам и описаны в литературе (например, см. Greene and Wuts, Protective Groups На схеме В приведен стереоселективный синтез промежуточного соединения 10. Соединение 8 получают путем ацилирования имеющегося в продаже (R)-4-бензилоксазолидин-2-она 4 пентеноилхлоридом. Затем соединение 8 подвергают алкилированию необязательно замещенным соединением 6 (см. схему А) с получением соединения 9. Соединение 9 окисляют с использованием озона и трифенилфосфина или тетроксида осмия и окислителя, такого как метапериодат натрия, с получением альдегида, промежуточного соединения 10. Схема С Получение 1. 2,6-Дихлор-4-гидроксибензальдегид 3,5-Дихлорфенол (1 кг, 6,13 моль) растворяли в 3 л диметилформамида (ДМФА) и охлаждали до 0 С. Добавляли имидазол (918,74 г, 6,75 моль), затем трет-бутилхлордиметилсилан (1017,13 г, 6,75 моль). Данную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Вливали в воду(6 л) и экстрагировали диэтиловым эфиром (4 л). Органический слой промывали 2 раза водой, затем 10% водным раствором хлорида лития, затем насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил(3,5-дихлорфенокси)диметилсилана(1700 г) в виде масла. трет-Бутил(3,5-дихлорфенокси)диметилсилан (425 г, 1,5 моль) растворяли в 4 л сухого тетрагидрофурана и охлаждали до -68 С. Медленно добавляли 1,1 эквивалента втор-бутиллития (103,1 г, 1,61 моль) при -68 С (1,75 ч). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при -70 С в течение 30 мин. Добавляли диметилформамид (168,5 г, 2,3 моль) и реакционную смесь перемешивали при-70 С в течение 1 ч. Добавляли 1 M хлористо-водородную кислоту в воде (3,5 л) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь вливали в диэтиловый эфир (5 л), промывали водой, затем насыщенным раствором соли. Сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме до получения оранжевого- 11016415 твердого вещества. Растирали с холодным дихлорметаном и фильтровали с получением 250 г (80%) бледно-желтого твердого вещества. Получение 2. 2,6-Дихлор-4-метоксибензальдегид. 2,6-Дихлор-4-гидроксибензальдегид (120 г, 628,24 ммоль) и карбонат калия (173,65 г, 1256,5 ммоль) смешивали в 900 мл диметилформамида и обрабатывали иодметаном (107 г, 753,9 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат вливали в 6 л воды. Твердое вещество отфильтровывали, промывали несколько раз водой, подвергали воздушной сушке и растворяли в этилацетате. Промывали водой, затем насыщенным раствором соли, и затем сушили над сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали в вакууме до тех пор, пока объем не уменьшался до 100 мл, в это время начиналось образование осадка. Фильтровали и затем концентрировали дальше, пока из фильтрата не получали вторую порцию продукта. Промывали гексаном, все полученные твердые вещества объединяли и сушили в вакууме с получением 112,3 г желтоватого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)10,41 (с, 1 Н), 6,90 (с, 2 Н), 3,87 (с, 3 Н). Получение 3. 2,6-дихлор-4-бензилоксибензальдегид. Смесь 2,6-дихлор-4-гидроксибензальдегида (250 г, 1,3 моль) и карбоната калия (361,8 г, 2,62 моль) в 2 л диметилформамида обрабатывали бензилбромидом (268,64 г, 1,57 моль). Данную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и фильтрат вливали в 12 л воды. Твердое вещество отфильтровывали, промывали несколько раз водой, подвергали воздушной сушке и растворяли в этилацетате. Сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме до тех пор, пока объем не уменьшался до 1,5 л. Оставляли стоять в течение ночи,затем фильтровали. Твердое вещество промывали минимальным количеством гексана и сушили в вакууме. Фильтрат концентрировали в вакууме и растирали с гексаном с получением второй порции продукта,которую объединяли с первой порцией с получением 245 г продукта в виде белых кристаллов. Процедуру повторяли и получали третью порцию продукта в количестве 80 г в виде светло-коричневого порошкаH ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)10,26 (с, 1 Н), 7,43 (м, 5 Н), 7,28 (с, 2 Н), 5,25 (с, 2 Н). Получение 4. (2,6-Дихлор-4-метоксифенил)метанол. 2,6-Дихлор-4-метоксибензальдегид (112 г, 546 ммоль) суспендировали в 1500 мл этанола и охлаждали в ледяной бане до 7 С. Добавляли порциями боргидрид натрия (20,67 г, 546 ммоль) с получением раствора. Ледяную баню удаляли и перемешивали в течение 2 ч. Данную реакционную смесь осторожно добавляли к насыщенному раствору хлорида аммония (4 л) и перемешивали до полного гашения. Экстрагировали дихлорметаном (31 л) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия. Фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 113 г светло-коричневого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)6,86 (с, 2 Н), 4,86 (с, 2 Н), 3,78 (с, 3 Н), 2,07 (с, 1H). Получение 5. (2,6-Дихлор-4-бензилоксифенил)метанол. Указанное в заголовке соединение получали с помощью методики, по существу, аналогичной методике подготовительного примера 4. 1(2,6-Дихлор-4-метоксифенил)метанол (113 г, 545,76 ммоль) растворяли в 1200 мл сухого ТГФ и охлаждали до 0 С в атмосфере азота. В атмосфере азота добавляли PBr3 (59,1 г, 218,3 ммоль) и перемешивали при 0 С в течение 30 мин. Вливали в насыщенный водный NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Сушили и концентрировали в вакууме с получением 129,4 г продукта в виде желтоватого твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3)6,88 (с, 2 Н), 4,73 (с, 2 Н), 3,79 (с, 3 Н). Получение 7. 2-Бромметил-1,3-дихлор-5-бензилоксибензол. Указанное в заголовке соединение получали с помощью методики, по существу, аналогичной методике подготовительного примера 6, с выходом 89%.MC (ES) (масса/заряд): 347 (М+1). Получение 8. (R)-4-Бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-он. Круглодонную 3-горлую колбу объемом 12 л, оснащенную механической мешалкой, детектором внутренней температуры/подводом N2 и капельной воронкой объемом 1 л, в течение 20 мин наполняли азотом и затем добавляли (R)-4-бензил-2-оксазолидинон (250 г, 1,41 моль). Разбавляли тетрагидрофураном (ТГФ) (1,8 л) и охлаждали на бане с сухим льдом и ацетоном до тех пор, пока внутренняя температура не опускалась до -74 С. В капельную воронку через канюлю вносили раствор н-бутиллития (970 мл,1,552 моль) в 1,6 М гексанах и добавляли к раствору оксазолидинона с такой скоростью, чтобы внутренняя температура не превышала -65 С. После завершения добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться в охлаждающей бане в течение 30 мин. В капельную воронку вносили 4-пентеноилхлорид(175 мл, 1,585 моль) и в течение 25 мин добавляли по каплям к анионному раствору. Данную реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин на охлаждающей бане. Охлаждающую баню удаляли и реак- 12016415 ционную смесь перемешивали в течение 18 ч, пока она медленно нагревалась до комнатной температуры. Смесь разбавляли 1 н. водной хлористо-водородной кислотой (1,5 л) и диэтиловым эфиром (1 л). Слои разделяли и органическую фазу промывали водой (21 л), затем насыщенным раствором соли (1 л). Объединенные водные фазы экстрагировали диэтиловым эфиром (1 л). Объединенные органические фазы сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 390 г светло-коричневого масла. Данное вещество очищали хроматографией на силикагеле, используя смесь гексаны:этилацетат, с получением 345 г (94,5%) прозрачного желтого масла. Получение 9. (R)-4-Бензил-3-[(S)-2-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)пент-4-еноил]оксазолидин-2 он. Смесь (R)-4-бензил-3-пент-4-еноилоксазолидин-2-она (345 г, 1,33 моль) и ТГФ (1,8 л) перемешивали в круглодонной 3-горлой колбе объемом 12 л, оснащенной детектором внутренней температуры/подводом азота и капельной воронкой, в атмосфере азота и охлаждали до -75 С. В капельную воронку вносили 1 М LiHMDS (1,6 л) и добавляли с такой скоростью, чтобы внутренняя температура не превышала -60 С. После завершения добавления реакционную смесь оставляли перемешиваться при -25 С в течение 30 мин, затем охлаждали до приблизительно -60 С. В это время порциями в течение 5 мин добавляли твердый 2-бромметил-1,3-дихлор-5-бензилоксибензол. После завершения добавления сосуд с реакционной смесью переносили на баню с ацетоном с температурой -10 С и поддерживали внутреннюю температуру реакционной смеси ниже 10 С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0 С, затем гасили 2 л водной 1 н. хлористо-водородной кислоты. Данную смесь переносили в делительную воронку объемом 22 л и разбавляли 2,5 л воды и 2 л диэтилового эфира. Слои разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением 800 г вязкого масла. В результате очистки хроматографией на силикагеле с использованием смеси гексаны:этилацетат получали 597 г (86%) бесцветного масла. Получение 10. (R)-4-R)-4-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-4 оксобутиральдегид. Смесь(100 г, 190,68 ммоль) и дихлорметана (800 мл) охлаждали до -74 С. Через данную реакционную смесь в токе воздуха со скоростью 5 кубических футов в минуту (приблизительно 2,3610-3 м 3/с) барботировали озон, получаемый на генераторе озона А-113 с производительностью 75%, до окрашивания раствора в синий цвет (приблизительно 3 ч). Добавляли трифенилфосфин (60 г, 228,8 ммоль) в виде раствора в 200 мл дихлорметана и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, пока температура реакционной смеси не достигала комнатной температуры. Данный раствор концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле, используя градиент (20-50%) этилацетата в гексанах, с получением 82,1 г (82%) продукта в виде белой пены. МС (масса/заряд): 526 (М+). Альтернативная методика получения (R)-4-R)-4-бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-3-(4-бензилокси 2,6-дихлорбензил)-4-оксобутиральдегида. Смесь(46 мг, 0,18 ммоль). Добавляли периодат натрия (1,17 г, 5,5 ммоль) и данную реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали водным 1 н. тиосульфатом натрия, затем насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле с использованием для элюирования чистого продукта смеси гексаны:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме с получением 0,46 г (48%) желаемого продукта. МС (масса/заряд): 526 (М+). Получение 11. (R)-3-(4-Бензилокси-2,6-дифторбензил)-1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-он. РастворCH2Cl2 (100 мл) обрабатывали НОАс (0,4 мл, 8,0 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (6,8 г, 32 ммоль) и перемешивали в течение дополнительных 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой и отделяли органический слой. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4, фильтровали и удаляли растворитель. Неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием для элюирования чистого продукта смеси гексаны:EtOAc. После удаления растворителя получали 1,8 г (48%) желаемого продукта. МС (масса/заряд): 468 (М+1). Получение 12. 3,5-Дихлор-4-[(R)-1-(4,4-дифторциклогексил)-2-оксопирролидин-3-илметил]фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. Раствор 1-(4,4-дифторциклогексил)-3-(2,6-дифтор-4-гидроксибензил)пирролидин-2-она (1,4 г,3,7 ммоль) в пиридине (15 мл) охлаждали до 0 С и обрабатывали трифторметансульфоновым ангидридом (0,9 мл, 5,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь гасили 1 н. HCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и фильтровали. После удаления растворителя получали 1,8 г (95%) желаемого продукта. МС (масса/заряд): 510 (М+1). Схема Е В соответствии со схемой Е соединение 11 смешивают с транс-4-аминоциклогексанолом с получением лактама (17). В соединении 17 4-гидрокси остается в транс-конфигурации. Соединение 17 подвергают взаимодействию с метансульфонилхлоридом с получением производного транс-4 метансульфоновой кислоты, которое подвергают взаимодействию с TBAF с получением соединения (18) с цис-4-фтор-конфигурацией. Получение 13.NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли. Сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. После очистки колоночной флэш-хроматографией получали 1,39 г (54%) указанного в заголовке соединения. МС (APCI) масса/заряд=448 (М+Н). Получение 14. 4-[3-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-2-оксопирролидин-1-ил]циклогексиловый эфир (R)-транс-метансульфоновой кислоты.(R)-3-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-транс-1-(4-гидроксициклогексил)пирролидин-2-он (1,291 г,2,86 ммоль) растворяли в 25 мл сухого дихлорметана при 0 С. Добавляли триэтиламин (0,73 мл, 5,77 ммоль), затем метансульфонилхлорид (0,25 мл, 3,17 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Гасили 1 н. HCl и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали 1 н. HCl, NaHCO3 и- 14016415 насыщенным раствором соли. Сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. В результате очистки колоночной хроматографией получали 1,315 г указанного в заголовке соединения. МС (APCI) масса/заряд=526 (М+Н). Схема F Получение 15. 1-(1,4-Диоксаспиро[4,5]дец-8-ил)пирролидин-2-он. 1,4-Диоксаспиро[4,5]декан-8-он (100 г, 640,3 ммоль), гидрохлорид метил-4-аминобутирата (98,5 г,640,3 ммоль), триэтиламин (90 мл, 640,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 л) и перемешивали при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (135,7 г, 640,3 ммоль), перемешивали в течение 17 ч при комнатной температуре. Гасили водой (1 л), слои разделяли, водный слой промывали дихлорметаном (3500 мл), органические фазы объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия,фильтровали и концентрировали. Полученное вещество очищали на колонке силикагеля (1,5 кг, диаметр 6 дюймов), используя для элюирования сложный градиент 8:2 гексаны/этилацетат - 95:5 этилацетат/метанол, с получением 73 г указанного в заголовке соединения в виде воскообразного коричневого твердого вещества. 1(100 мл) охлаждали до -78 С, продувая азотом. Добавляли LDA (2,0 М, 15 мл, 30 ммоль) с такой скоростью, чтобы внутренняя температура реакционной смеси не превышала -67 С. Перемешивали в течение 30 мин при -78 С, в течение 1-2 мин добавляли раствор 2-бромметил-1,3-дихлор-5-метоксибензола (6,6 г,24,4 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), удаляли охлаждающую баню и реакционную смесь оставляли нагреваться в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония(100 мл), экстрагировали этилацетатом (3100 мл), экстракты объединяли и сушили над безводным сульфатом натрия. В результате очистки на колонке силикагеля с элюированием сложным градиентом 8:2 гексаны:этилацетат - 1:1 гексаны:этилацетат получали продукт в виде твердого вещества кремового цвета, 6,5 г, 71%. 1(6,5 г,15,7 ммоль) растворяли в ацетоне (100 мл), добавляли гидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (3 г,15,7 ммоль) и перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Добавляли 5 н. хлористоводородную кислоту (10 мл), нагревали до 45 С в течение 1 ч. Ход реакции можно контролировать с помощью ТСХ. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3150 мл). Объединенные экстракты промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия,фильтровали и концентрировали до тех пор, пока объем не уменьшался до приблизительно 50 мл, разбавляли гексанами (50 мл) и фильтровали с получением продукта в виде белого твердого вещества, 5,5 г,95%. 1- 15016415 Получение 18. 3-(2-Хлор-4-метоксибензил)-1-(4-фторциклогекс-3-енил)пирролидин-2-он. 3-(2,6-Дихлор-4-метоксибензил)-1-(4-оксоциклогексил)пирролидин-2-он (получение 17) (2,09 г,5,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл) и этаноле (0,06 мл, 1,08 ммоль) и охлаждали до 0C. В течение нескольких минут добавляли деоксофтор (1,69 мл, 9,18 ммоль). Перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили надNa2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Полученную неочищенную смесь очищали на силикагеле (4/1 гексан в этилацетате) с получением 650 мг (32%) указанного в заголовке соединения. МС (масса/заряд): 374 (М+1). Схема G В соответствии со схемой G лактам (24) в цис-конфигурации подвергают взаимодействию с TBAF с получением 4-гидрокси-соединения (25), которое остается в цис-конфигурации. Соединение 25 подвергают взаимодействию с DAST с получением соединения (26) с транс-4-фтор-конфигурацией. Стадия алкилирования приводит к получению соединения (27) с транс-F-циклогексил-конфигурацией. Получение 19. 1-(транс-4-Гидроксициклогексил)пирролидин-2-он. транс-4-Аминоциклогексанол (230 г, 2,0 моль) добавляли к -бутиролактону (140 мл, 1,82 моль) в круглодонной колбе объемом 1 л, оснащенной большой магнитной мешалкой, термометром и азотным холодильником/барботером. Данную смесь нагревали при 190 С в течение 68 ч. Охлаждали до температуры окружающей среды и смешивали с водой (1 л). Экстрагировали дихлорметаном (101,5 л). Экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали до получения коричневого твердого вещества. Растирали с диэтиловым эфиром с получением 144,7 г (43%) указанного в заголовке соединения. МС (масса/заряд): 184 (М+1). Получение 20. 4-(2-Оксопирролидин-1-ил)циклогексиловый эфир цис-4-нитробензойной кислоты. 1-(транс-4-Гидроксициклогексил)пирролидин-2-он (144 г, 0,79 моль) растворяли в сухом тетрагидрофуране (5 л) и охлаждали до -5 С в атмосфере азота. Добавляли трифенилфосфин (310 г, 1,185 моль) и 4-нитробензойную кислоту (198 г, 1,185 моль). По каплям добавляли диизопропилазодикарбоксилат(230 мл, 1,185 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (1 л) и экстрагировали дихлорметаном (22,5 л) с использованием делительной воронки объемом 20 л. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния,фильтровали и концентрировали. В результате очистки на силикагеле (сначала изо-гексан/этилацетат 50100%, затем 10% метанол в этилацетате) получали 163 г (62%) указанного в заголовке соединения. Получение 21. цис-1-(4-Гидроксициклогексил)пирролидин-2-он. 4-(2-Оксопирролидин-1-ил)циклогексиловый эфир цис-4-нитробензойной кислоты (87,9 г,264 ммоль) растворяли в метаноле (1,35 л) и воде (150 мл) и обрабатывали карбонатом калия (109,5 г,800 ммоль). Перемешивали при комнатной температуре в течение ночи с получением белого осадка. Упаривали досуха. Избыток воды удаляли путем смешивания с этанолом и концентрирования досуха в вакууме. Повторяли данную процедуру. Перемешивали в тетрагидрофуране (1 л) в течение 1 ч, затем фильтровали. Фильтрат упаривали до получения масла, которое кристаллизовали из диэтилового эфира(100 мл) с получением 40 г (83%) указанного в заголовке соединения. Получение 22. цис-1-[4-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]пирролидин-2-он. цис-1-(4-Гидроксициклогексил)пирролидин-2-он (40 г, 220 ммоль) растворяли в сухом дихлорметане (1 л). Добавляли имидазол (22,5 г, 330 ммоль), затем трет-бутилхлордиметилсилан (50 г, 330 ммоль). Перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи. Промывали водой (250 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (250 мл). Сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали до получения масла. Данное масло пропускали через рыхлый слой силикагеля, используя изогексан/этилацетат (0-50%), с получением 51 г (79%) указанного в заголовке соединения в виде прозрачного бледно-желтого масла. МС (масса/заряд): 298 (M+1). Получение 23. цис-1-(4-Гидроксициклогексил)пирролидин-2-он. Раствор цис-1-[4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклогексил]пирролидин-2-она (500 мг) в 5 мл 1 н. HCl в EtOH нагревали до 45 С в течение 1 ч. Данную смесь охлаждали до комнатной температуры и- 16016415 концентрировали. Остаток растворяли в NaHCO3 (10 мл) и CH2Cl2 (10 мл). Водный слой два раза экстрагировали 10 мл CH2Cl2. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. МС (масса/заряд): 184 (М+1). Получение 24. транс-1-(4-Фторциклогексил)пирролидин-2-он. К раствору цис-1-(4-гидроксициклогексил)пирролидин-2-она в CH2Cl2 при -30 С по каплям добавляли 786 мл DAST. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и выдерживали в течение 1 ч. К данному раствору добавляли 10 мл 5% водного раствора NaHCO3 и выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч. Водный слой дважды экстрагировали CH2Cl2 (210 мл), затем органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. МС (масса/заряд): 186 (М+1). Схема Н В соответствии со схемой Н транс-4-аминоциклогексанол подвергают взаимодействию с соединением 29 с получением лактама (30) в транс-конфигурации. Соединение 30 подвергают взаимодействию сDAST с получением цис-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она (31). На стадии алкилирования цисконфигурация сохраняется, что приводит к получению соединения (32) с цис-F-циклогексилконфигурацией. Получение 25. транс-1-(4-Гидроксициклогексил)пирролидин-2-он. Смесь транс-4-аминоциклогексанола (7,36 г, 63,89 ммоль) и дигидрофуран-2-она (5 г, 58,08 ммоль),аккуратно нагревали до 190 С в течение 68 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Остаток растворяли в воде и экстрагировали CH2Cl2 (5100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. МС (масса/заряд): 184 (М+1). Получение 26. цис-1-(4-Фторциклогексил)пирролидин-2-он. К раствору транс-1-(4-гидроксициклогексил)пирролидин-2-она (3,2 г) в CH2Cl2 (10 мл) при -30 С по каплям добавляли 2,75 мл DAST. Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и выдерживали в течение 1 ч. К данному раствору добавляли 10 мл 5% водного раствора NaHCO3 и выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч. Водный слой дважды экстрагировали CH2Cl2 (210 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением 2,05 г указанного в заголовке соединения. МС (масса/заряд): 186 (М+1). Схема I В соответствии со схемой I либо цис-, либо транс-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-он подвергают взаимодействию с соединением 34 с получением дихлорфенилового сложного эфира (35). Если соединение 33 представляет собой цис-соединение, соединение 35 будет иметь цис-конфигурацию, и если соединение 33 представляет собой транс-соединение, соединение 35 будет иметь транс-конфигурацию. цис-соединение (35) подвергают взаимодействию с пиридинбороновой кислотой с получением цис- 17016415 соединения (36), и транс-соединение (35) подвергают взаимодействию с пиридинбороновой кислотой с получением транс-соединения (36). Получение 27. 3,5-Дихлор-4-[цис-1-(4-фторциклогексил)-2-оксопирролидин-3-илметил]фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. К раствору цис-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она (252 мг, 1,36 ммоль) в 13 мл сухого ТГФ по каплям добавляли 1,09 мл 2 М LDA (1,2 экв.) в ТГФ при -78 С. Затем добавляли 821 мг 3,5-дихлор-4 метансульфонилоксиметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,5 экв.) при -78 С. Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Данную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали CH2Cl2. Органический слой промывали водой,затем насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. МС (масса/заряд): 358 (M+1). Получение 28. 3,5-Дихлор-4-[транс-1-(4-фторциклогексил)-2-оксопирролидин-3-илметил]фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. К раствору транс-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она (252 мг, 1,36 ммоль) в 13 мл сухого ТГФ по каплям добавляли 1,09 мл 2 M LDA (1,2 экв.) в ТГФ при -78 С. Затем добавляли 821 мг 3,5-дихлор-4 метансульфонилоксиметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,5 экв.) при -78 С. Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Данную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали CH2Cl2. Органический слой промывали водой, затем насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. МС (масса/заряд): 358 (М+1). Схема J Получение 29. трет-Бутиловый эфир (4,4-дифторциклогексил)карбаминовой кислоты. Раствор трет-бутилового эфира (4-оксоциклогексил)карбаминовой кислоты (1 г, 4,69 ммоль), 1,76 г деоксофтора (7,97 ммоль) и 53 мкл EtOH в 16 мл CH2Cl2 выдерживали при комнатной температуре в течение 16 ч. Данную реакционную смесь гасили NaHCO3. Органический слой промывали NaCl, затем NaHCO3 и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. МС (масса/заряд): 236 (М+1). Получение 30. 4,4-Дифторциклогексиламин. Раствор трет-бутилового эфира (4,4-дифторциклогексил)карбаминовой кислоты в 20 мл ТФУ выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Данную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке с SCX (с сильным катионообменником) с получением 251 мг указанного в заголовке продукта. МС (масса/заряд): 136 (М+1). Получение 31. 4-Хлор-N-(4,4-дифторциклогексил)бутирамид. К раствору 4,4-дифторциклогексиламина (295 мг) и Et3N (0,91 мл) в 22 мл CH2Cl2 добавляли 4 хлорбутирилхлорид (0,42 г). Полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 4 ч. Органический растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в Et2O. Органический слой промывали 1 н. HCl, затем насыщенным раствором соли и затем Н 2 О и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением 0,41 г указанного в заголовке соединения.- 18016415 Спектр масс (масса/заряд): 240 (М+1). Получение 32. 1-(4,4-Дифторциклогексил)пирролидин-2-он. Смесь 4-хлор-N-(4,4-дифторциклогексил)бутирамида (0,41 г, 1,7 ммоль) и 0,69 г NaH в 17 мл ТГФ нагревали до 70 С в течение ночи. Данную реакционную смесь разбавляли Et2O. Осадок фильтровали через рыхлый слой целита. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением 0,19 г указанного в заголовке соединения. МС (масса/заряд): 204 (М+1). Схема K Получение 33. 3,5-Дихлор-4-[1-(4,4-дифторциклогексил)-2-оксопирролидин-3-илметил]фениловый эфир трифторметансульфоновой кислоты. К раствору 1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-она (447 мг, 2,2 ммоль) в 22 мл сухого ТГФ по каплям добавляли 1,76 мл 2 M LDA (1,2 экв.) в ТГФ при -78 С. Затем добавляли 1,24 г 3,5-дихлор-4 метансульфонилоксиметилфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (1,4 экв.) при -78 С. Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Данную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали CH2Cl2. Органический слой промывали водой,затем насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. МС (масса/заряд): 376 (M+1). Получение 34. 4-Бром-1-бромметил-2-хлорбензол. 4-Бром-2-хлор-1-метилбензол (64,3 г, 312,9 ммоль) растворяли в четыреххлористом углероде (1 л). Добавляли перекись бензоила (760 мг, 3,1 ммоль) и N-бромсукцинамид (58,5 г, 329 ммоль) и нагревали до 80 С в течение 18 ч. Данную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали на силикагеле (гексаны) с получением 63 г (71%) указанного в заголовке соединения. 1 Раствор (R)-3-(4-бензилокси-2,6-дифторбензил)-1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-она (1,8 г,3,8 ммоль) в EtOAc (30 мл) обрабатывали гидроксидом палладия на углероде (0,2 г) и продували водородом. Данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода (1 атм). Для удаления катализатора реакционную смесь фильтровали через целит. Удаляли растворитель с получением 1,4 г (97%) желаемого продукта. МС (масса/заряд): 378 (М+1). Пример 2. Метиловый эфир 3',5'-дихлор-4'-[(R)-1-(4,4-дифторциклогексил)-2-оксопирролидин-3 илметил]бифенил-4-карбоновой кислоты.- 19016415 эфира трифторметансульфоновой кислоты (получение 12) (1,8 г, 3,5 ммоль), 4-метоксикарбонилфенилбороновой кислоты (1,3 г, 7,0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,4 г, 0,4 ммоль) вDME (20 мл) обрабатывали 2 M водным раствором K2CO3 (5,2 мл). Данную реакционную смесь нагревали до 80 С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и гасили 1 н. HCl. Водный слой экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили надMgSO4 и фильтровали. Неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием для элюирования чистого продукта смеси гексаны:EtOAc. Удаляли растворитель с получением 1,0 г (57%) желаемого продукта. МС (масса/заряд): 498 (М+1). Примеры соединений, приведенные в табл. 1, получали с помощью методики, по существу, аналогичной методике примера 2, за тем исключением, что 4-метоксикарбонилфенилбороновую кислоту заменяли реагентом, указанным в столбце 3. Таблица 1 Раствор метилового эфира 3',5'-дихлор-4'-[(4,4-дифторциклогексил)-2-оксопирролидин-3 илметил)бифенил-4-карбоновой кислоты (1,0 г, 2,0 ммоль) в смеси ТГФ/вода (15 мл/5 мл) обрабатывали 2 М водным раствором LiOH (3,0 мл). Данную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 1 н. HCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над MgSO4 и фильтровали. Удаляли растворитель с получением 0,97 г (100%) желаемого продукта. МС (масса/заряд): 482 (М+1). Пример 8. (R)-3-(4-Бензилокси-2,6-дихлорбензил)-цис-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-он.(1,30 г, 2,48 ммоль). Перемешивали при 80 С в течение 12 ч. Гасили насыщенным NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным раствором соли. Сушили над сульфатом магния,фильтровали и концентрировали. После колоночной флэш-хроматографии получали 0,230 г (21%) указанного в заголовке соединения. МС (APCI) масса/заряд=450 (М+Н). Пример 9. 3-(2,6-Дихлор-4-метоксибензил)-транс-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-он. 3-(2-Хлор-4-метоксибензил)-1-(4-фторциклогекс-3-енил)пирролидин-2-он (получение 18) (0,650 г,1,75 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и добавляли гидроксид палладия на углероде, 20% по массе (0,109 г, 0,774 ммоль). Данную реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 5 ч и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (4/1-3/1 гексан в этилацетате) с получением 0,257 г (39%) указанного в заголовке соединения. Спектр масс (масса/заряд): 375 (M+1). Пример 10. 3-(4-Бром-2-хлорбензил)-транс-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-он. К раствору транс-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она (получение 24) (20 мг, 0,11 ммоль) в 3 мл сухого ТГФ по каплям добавляли 0,165 мл 2 М LDA (1,5 экв.) в ТГФ при -78 С. Затем добавляли 16 мг 4-бром-1-бромметил-2-хлорбензола (2 экв.) при -78 С. Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Данную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали CH2Cl2. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили надNa2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением 10,5 мг указанного в заголовке соединения. Спектр масс (масса/заряд): 389 (М+1). К раствору цис-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она (получение 26) (190 мг, 1,03 ммоль) в 5 мл сухого ТГФ по каплям добавляли 1,29 мл 2 М LDA (2,5 экв.) в ТГФ при -78 С. Затем добавляли 16 мг 4 бром-1-бромметил-2-хлорбензола (2 экв.) при -78 С. Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Данную смесь гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали CH2Cl2. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли, сушили над Na2SO4,фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. Спектр масс (масса/заряд): 389 (М+1). Пример 12. 3-(2,6-Дихлор-4-пиридин-3-илбензил)-цис-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-он. Раствор 3,5-дихлор-4-[цис-1-(4-фторциклогексил)-2-оксопирролидин-3-илметил]фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (получение 27) (0,346 г, 0,705 ммоль), пиридин-3-бороновой кислоты (0,173 г, 1,41 ммоль), Pd(PPh3)4 (81 мг), 7 мл 0,1 М водного раствора Na2CO3 в 7 мл диметоксиэтана нагревали при 80 С в течение 24 ч. Данную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили 20 мл 1 н. HCl. Эту смесь разбавляли 20 мл EtOAc. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. МС (масса/заряд): 421 (М+1). Пример 13. 3-(2,6-Дихлор-4-пиридин-3-илбензил)-транс-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-он. Раствор 3,5-дихлор-4-[транс-1-(4-фторциклогексил)-2-оксопирролидин-3-илметил]фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (получение 28) (0,346 г, 0,705 ммоль), пиридин-3-бороновой кислоты (0,173 г, 1,41 ммоль), Pd(PPh3)4 (81 мг), 7 мл 0,1 М водного раствора Na2CO3 в 7 мл диметоксиэтана нагревали при 80 С в течение 24 ч. Данную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 20 мл 1 н. NaHCO3. Эту смесь разбавляли 20 мл EtOAc. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. МС (масса/заряд): 421 (М+1). Пример 14. 3-(4-Бром-2-хлорбензил)-1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-он. К раствору 1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-она (190 мг, 0,94 ммоль) в 10 мл сухого ТГФ по каплям добавляли 1,04 мл 1,5 М LDA (1,5 экв.) в гексане при -78 С. Затем добавляли 0,59 г 4-бром-1 бромметил-2-хлорбензола (1,5 экв.) при -78 С. Полученный раствор выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Данную смесь гасили насыщенным водным раствором NaCl и экстрагировалиEt2O. Органический слой промывали водой, затем насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4,фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. МС (масса/заряд): 407 (М+1). Пример 15. 3-(2,6-Дихлор-4-пиридин-3-илбензил)-1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-он.- 22016415 Раствор 3,5-дихлор-4-[1-(4,4-дифторциклогексил)-2-оксопирролидин-3-илметил]фенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты (получение 33) (0,585 г, 1,15 ммоль), пиридин-3-бороновой кислоты(0,283 г, 2,30 ммоль), Pd(PPh3)4 (133 мг), 11,5 мл 0,1 М водного раствора Na2CO3 в 11,5 мл диметоксиэтана нагревали при 80 С в течение 24 ч. Данную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 20 мл 1 н. NaHCO3. Эту смесь разбавляли 20 мл EtOAc. Органический слой промывали водой, затем насыщенным раствором соли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения. МС (масса/заряд): 439 (М+1). В следующей части данного описания представлено описание методик ферментного и функционального анализа, являющихся полезными для количественной характеристики соединений настоящего изобретения. Ферментный анализ 11HSD типа 1. Активность 11HSD типа 1 человека измеряют путем оценки выхода НАДФ(Н) (никотинамидадениндинуклеотидфосфата, восстановленного) с использованием флюоресцентного анализа. Соединения,полученные в виде твердого вещества, растворяют в ДМСО до концентрации 10 мМ. Затем 20 мкл раствора каждого из соединений переносят в лунку 96-луночного полипропиленового Nunc-планшета, где пробы дополнительно разбавляют в 50 раз и затем выполняют 10 последовательных двукратных разбавлений в ДМСО в этом же планшете с использованием автоматизированной системы Tecan Genesis 200. Затем планшеты переносят систему Tecan Freedom 200 с подсоединенной 96-канальной насадкой TecanTemo и планшет-ридером Ultra 384. В 96-луночные полипропиленовые Nunc-планшет добавляют реагенты, каждый из них по очереди используют для распределения реагентов в черные 96-луночные планшеты для анализа (объем лунок 40 мкл) следующим образом: субстрат (2,22 мМ НАДФ (никотинамидадениндинуклеотидфосфат), 55,5 мкМ кортизол, 10 мМ Трис, 0,25% Prionex, 0,1% тритон Х 100) - 9 мкл/лунку,вода - 3 мкл /лунку в лунки с соединениями или 3 мкл в лунки с контролями и стандартами, фермент (рекомбинантная 11HSD типа 1 человека) - 6 мкл/лунку, разведение соединения - 2 мкл/лунку. Для точного расчета процента ингибирования используют дополнительное количество лунок для анализа минимального и максимального значения ингибирования: один набор лунок содержит субстрат с 667 мкМ карбеноксолоном (фон), а другой набор лунок содержит субстрат и фермент без соединения (максимальный сигнал). Конечная концентрация ДМСО составляет 0,5% для всех соединений, контролей и стандартов. Затем планшеты помещают в шейкер на 15 с с использованием для этой манипуляции роботизированной руки Tecan и затем закрывают, складывают в стакер и инкубируют в течение 3 ч при комнатной температуре. После завершения инкубации с использованием роботизированной руки Tecan каждый планшет по отдельности извлекают из стакера и помещают в позицию для добавления 5 мкл/лунку 250 мкМ раствора карбеноксолона для остановки ферментативной реакции. Затем планшеты встряхивают повторно в течение 15 с и затем для регистрации NADPH-флуоресценции помещают в планшет-ридер для прочтения микропланшетов Ultra 384 (355 ЕХ/460 ЕМ). Результаты 11HSD1-анализа для соединений примеров приведены ниже.- 23016415 Также может быть протестирована способность соединений по изобретению к избирательному ингибированию 11HSD2 с использованием анализа, аналогичного анализу, описанному для 11HSD1,но с использованием фермента 11HSD2. Анализ с использованием фермента 11HSD2 может быть выполнен с помощью методик, приведенных в данном описании, и дополнительно с помощью методик,известных в данной области техники. Анализ с использованием клеток гладкой мускулатуры аорты человека. Эмбриональные клетки гладкой мускулатуры аорты человека (AoSMC) культивируют в ростовой среде с 5% FBS (фетальной телячьей сывороткой), делая 6 пассажей, затем осаждают путем центрифугирования и ресуспендируют до плотности 9104 клеток/мл в среде для анализа, содержащей 0,5% FBS,12 нг/мл hTNF (человеческого фактора некроза опухоли альфа), для последующей индукции экспрессии 11HSD1. Клетки высевают в 96-луночные планшеты для анализа клеточной культуры тканей по 100 мкл/лунку (9103 клеток/лунку) и инкубируют в течение 48 ч при 37 С, в атмосфере 5% СО 2. После индукции клетки инкубируют в течение 4 ч при 37 С, в атмосфере 5% СО 2, в среде для анализа, содержащей исследуемые соединения, затем добавляют по 10 мкл/лунку 10 мкМ кортизона, растворенного в среде для анализа, и инкубируют в течение 16 ч при 37 С, в атмосфере 5% СО 2. Среду из каждой лунки переносят в планшет для последующего анализа кортизола с использованием конкурентного иммунофлюоресцентного анализа с разрешением во времени. Кортизол-аллофикоцианиновый (АРС) конъюгат и свободный кортизол, являющийся в данном случае анализируемым веществом, в растворе конкурируют за связывание с комплексом мышиное антитело против кортизола/европий (Eu)-антимышиный IgG. Более высокий уровень свободного кортизола приводит к уменьшению переноса энергии от европий-IgG к комплексу АРС-кортизол и, как следствие, к снижению АРС-флуоресценции. Интенсивность флуоресценции европия и АРС измеряют с использованием LJL Analyst AD. Возбуждение европия и АРС измеряют с использованием возбуждения при 360 нм и регистрации излучения с использованием фильтров 615 нм и 650 нм соответственно. Для европия устанавливали следующие параметры временного разрешения: время интегрирования 1000 мкс с задержкой 200 мкс. Для АРС устанавливали следующие параметры: время интегрирования 150 мкс с задержкой 50 мкс. Интенсивность флуоресценции, измеренную для АРС, корректируют путем деления на флуоресценцию Eu (АРС/Eu). Данное отношение затем используют для определения искомой концентрации кортизола путем интерполяции с использованием калибровочной кривой для кортизола, построенной путем подгонки к четырехпараметрическому логистическому уравнению. Затем эти концентрации используют для определения активности соединений, строя кривую зависимости концентрация/% ингибирования, подогнанную с помощью четырехпараметрической кривой, и находя ИК 50 (концентрацию, обеспечивающую 50% ингибирование). Все соединения, раскрытые в данном описании в примерах, при анализе с использованием клеток гладких мышц аорты человека показывают активность, которая характеризуется значением ИК 50 менее 300 нМ. Результаты анализа с использованием клеток гладких мышц аорты человека для соединений примеров приведены ниже.In vivo анализ превращения кортизона после острого воздействия кортизоном. В общем случае соединения вводят мышам перорально, в определенный момент времени после инъекции соединений мышей стимулируют подкожной инъекцией кортизона, и через некоторое время у каждого животного отбирают кровь. Затем отделяют сыворотку и анализируют уровень кортизона и кортизола путем ЖХ-МС/МС, и затем рассчитывают средний уровень кортизола и процент ингибирования в каждой группе животных. Конкретно, самцы мышей C57BL/6 со средней массой 25 г получены от HarlanSprague Dawley. После получения мышей точно определяют их массу и рандомизируют в группы с примерно одинаковой массой. Готовят разные дозы соединений в 1% (мас./мас.) НЕС, 0,25% мас./мас. полисорбате 80, 0,05% мас./мас. Dow Corning antifoam 1510-США, исходя из того, что предполагаемая средняя масса составляет 25 г. Соединения вводят перорально, 200 мкл на животного, затем через 1-24 ч после введения дозы соединения вводят подкожно кортизон, 200 мкл на животного (30 мг/кг массы животного). Через 10 мин после стимуляции кортизоном каждое животное подвергают эвтаназии, помещая его на 1 мин в камеру с CO2, затем путем пункции сердца собирают кровь в пробирки для отделения сыворотки. После полного сворачивания крови пробирки центрифугируют при 2500g, при 4 С в течение 15 мин, сыворотку переносят в лунки 96-луночных планшетов (Corning Inc, Costar 4410, кассетные пробирки, 1,2 мл, полипропилен), и данные планшеты хранят замороженными при -20 С до использования в анализе с использованием ЖХ-МС/МС. Для анализа пробы сыворотки размораживают, и белки осаждают путем добавления ацетонитрила, содержащего d4-кортизол в качестве внутреннего стандарта. Пробы перемешивают на Vortex и центрифугируют. Супернатант отделяют и сушат в потоке теплого азота. Экстракты перерастворяют в смеси метанол/вода (1:1) и вносят в систему ЖХ-МС/МС. Уровни кортизона и кортизола анализируют путем выбора режима мониторинга реакции после APCI с регистрацией положительных ионов на масс-спектрофотометре с тремя квадрупольными линзами. Фармацевтически приемлемые соли и общие методики их получения хорошо известны в данной области техники. См., например, P. Stahl et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journalof Pharmaceutical Sciences, vol. 66,1, January 1977. Соединения настоящего изобретения предпочтительно изготавливать в виде фармацевтических композиций, вводимых различными путями. Наиболее предпочтительными являются композиции для перорального введения. Такие фармацевтические композиции и методики их изготовления хорошо известны в данной области техники. См., например,REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro et al., eds., 19th ed., MackPublishing Co., 1995). Конкретная доза соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, достаточная в качестве эффективного количества согласно данному изобретению, обычно зависит от конкретных обстоятельств, связанных с состояниями, которые лечат. Лучше всего, когда такие вопросы, как выбор дозы, пути введения и частоты введения, решает лечащий врач. Обычно используемые и эффективные дозы для перорального или парентерального введения находятся в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг/кг/сутки, что для человека составляет от приблизительно 6 до 600 мг и чаще всего от 30 до 200 мг. Обычно такие дозы вводят пациенту, нуждающемуся в лечении, в режиме одинтри раза в сутки или с частотой, необходимой для эффективного лечения заболевания, выбранного из заболеваний, приведенных в данном описании. Специалист в области изготовления препаратов может легко выбрать нужную форму и способ введения в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, расстройства или состояния,которые лечат, стадии расстройства или состояния и других имеющих к этому отношение обстоятельств.(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990. Соединения, заявленные в изобретении, могут быть введены различными путями. При использовании данных соединений в лечении пациента, страдающего расстройствами, рассматриваемыми в данном описании, или подверженного риску развития этих расстройств, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены в любой форме или любым способом, которые делают это соединение биологически доступным в эффективном количестве, включая пероральный и парентеральный пути введения. Например, данные активные соединения могут быть введены ректально, перорально, путем ингаляции или подкожно, внутримышечно, внутривенно, трансдермально, интраназально, ректально, в глаз, местно,сублингвально, трансбуккально или другими путями. Для лечения расстройств, рассматриваемых в данном описании, пероральное введение может быть предпочтительным. В тех случаях, когда пероральное введение невозможно или не является предпочтительным, композиция может быть приготовлена в форме, подходящей для парентерального введения, например внутривенного, внутрибрюшинного или внутримышечного введения.R4 представляет собой -ОН, -галоген, -(C1-С 6)алкокси (необязательно замещенный от одного до трех атомами галогена), где пунктирная линия представляет собой место присоединения к позиции R4;R5 представляет собой -Н, -галоген, -С(О)ОН, -С(О)О-(C1-C4)алкил, -О-(С 1-С 4)алкил (необязательно замещенный от одного до трех атомами галогена);R8 в каждом случае независимо представляет собой -Н, -(C1-С 6)алкил (необязательно замещенный от одного до трех атомами галогена);R21 в каждом случае представляет собой -Н,или его фармацевтически приемлемая соль. 2. Соединение по п.1, где R0a представляет собой -фтор и R0b представляет собой -Н, или его фармацевтически приемлемая соль. 3. Соединение по п.1, где R0a представляет собой -фтор и R0b представляет собой -фтор, или его фармацевтически приемлемая соль. 4. Соединение по п.3, где R1 представляет собой -хлор и R2 представляет собой -хлор, или его фармацевтически приемлемая соль. 5. Соединение по п.4, где R4 представляет собой приемлемая соль. 6. Соединение по п.4, где R4 представляет собой или его фармацевтически приемлемая соль. 7. Соединение по п.6, где R5 представляет собой хлор или фтор, или его фармацевтически приемлемая соль. 8. Соединение по п.1, которое представляет собой (R)-3-(3,5-дихлор-4'-фторбифенил-4-илметил)-1(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-он, или его фармацевтически приемлемая соль. 9. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из(R)-3-(2,6-дихлор-4-гидроксибензил)-1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-она; 3',5'-дихлор-4'-[(R)-1-(4,4-дифторциклогексил)-2-оксопирролидин-3-илметил]бифенил-4 карбоновой кислоты метилового эфира;(R)-3-(4-бензилокси-2,6-дихлорбензил)-цис-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она; 3-(2,6-дихлор-4-метоксибензил)-транс-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она; 3-(4-бром-2-хлорбензил)-транс-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она; 3-(4-бром-2-хлорбензил)-цис-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она; 3-(2,6-дихлор-4-пиридин-3-илбензил)-цис-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она; 3-(2,6-дихлор-4-пиридин-3-илбензил)-транс-1-(4-фторциклогексил)пирролидин-2-она; 3-(4-бром-2-хлорбензил)-1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-она и 3-(2,6-дихлор-4-пиридин-3-илбензил)-1-(4,4-дифторциклогексил)пирролидин-2-она; или его фармацевтически приемлемая соль. 10. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. 11. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. 12. Применение соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения диабетов типа 2.