3-(4-{[4-(4-{[3-(3,3-диметил-1-пиперидинил)пропил]окси}фенил)-1-пиперидинил]карбонил}-1-нафталинил)пропановая или пропеновая кислота в качестве антагонистов н1 – и н3 – рецепторов для лечения воспалительных и аллергических расстройств

3-(4-[4-(4-[3-(3,3-ДИМЕТИЛ-1-ПИПЕРИДИНИЛ)ПРОПИЛ]ОКСИФЕНИЛ)-1 ПИПЕРИДИНИЛ]КАРБОНИЛ-1-НАФТАЛИНИЛ)ПРОПАНОВАЯ ИЛИ ПРОПЕНОВАЯ КИСЛОТА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ Н 1- И Н 3-РЕЦЕПТОРОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ И АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ Ходжсон Саймон Тинби, Прокопиоу Панайиотис Александроу, Винадер Бругаролас Мария Виктория (GB) Изобретение относится к соединениям формулы (I) или их солям, где нафталиновое кольцо может быть замещено радикалом R1 по положениям 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 и R1 представляет собой СН 2 СН 2 СООН или -СН=С(СН 3)СООН, и к способам их получения, к содержащим их композициям и к их применению в лечении различных заболеваний, например аллергического ринита.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ГЛАКСО ГРУП ЛИМИТЕД (GB) 014354 Настоящее изобретение относится к соединениям, к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в лечении различных заболеваний, в частности воспалительных и/или аллергических заболеваний дыхательных путей. Аллергический ринит, воспаление легких и легочная гиперемия представляют собой медицинские состояния, которые часто ассоциируются с другими состояниями, такими как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), сезонный аллергический ринит и круглогодичный аллергический ринит. Как правило, эти состояния опосредованы, по меньшей мере отчасти, воспалением, связанным с высвобождением гистамина из различных клеток, в частности из тучных клеток. Аллергическим ринитом, также известным как "сенная лихорадка", страдает большая часть населения мира. Существует два типа аллергического ринита: сезонный и круглогодичный. Типичные клинические симптомы сезонного аллергического ринита включают зуд и раздражение в носовой полости, чихание, водянистую ринорею, которая часто сопровождается назальной гиперемией. Клинические симптомы круглогодичного аллергического ринита аналогичны, за исключением того, что назальная непроходимость может проявляться сильнее. Оба типа аллергического ринита могут также вызывать другие симптомы, такие как зуд в горле и/или глазах, эпифора и отек вокруг глаз. Интенсивность симптомов аллергического ринита может варьировать от вызывающей дискомфорт до изнурительной. Аллергический ринит и другие аллергические состояния связаны с высвобождением гистамина из различных типов клеток, но особенно из тучных клеток. Классически физиологические эффекты гистамина опосредуются рецепторами трех подтипов, называемых Н 1, Н 2 и Н 3. Н 1-рецепторы широко распространены в центральной нервной системе (ЦНС) и на периферии, и они вовлечены в бессонницу и острое воспаление. Н 2-рецепторы опосредуют секрецию желудочного сока в ответ на гистамин. Н 3 рецепторы присутствуют на нервных окончаниях, как в ЦНС, так и на периферии и опосредуют высвобождение нейротрансмиттеров [Hill et al., Pharmacol. Rev., 49:253-278, (1997)]. Недавно был идентифицирован четвертый член семейства гистаминовых рецепторов, названный Н 4-рецептором [Hough, Mol.Pharmacol., 59;415-419, (2001)]. Хотя распределение Н 4-рецептора, по-видимому, ограничено клетками иммунной и воспалительной систем, их физиологическую роль еще предстоит выяснить. Активация Н 1-рецепторов в кровеносных сосудах и нервных окончаниях ответственна за многие симптомы аллергического ринита, которые включают зуд, чихание и продуцирование водянистой ринореи. Антигистаминные соединения, то есть лекарственные средства, которые являются селективные антагонистами Н 1-рецепторов, такие как хлорфенирамин и цетиризин, эффективны в лечении зуда, чихания и ринореи, связанных с аллергическим ринитом, но неэффективны в отношении симптомов назальной гиперемии [Aaranson, Ann. Allergy, 67: 541-547, (1991)]. Поэтому для лечения симптомов назальной гиперемии, связанной с аллергическим ринитом, антагонисты Н 1-рецепторов вводят в комбинации с симпатомиметическими агентами, такими как псевдоэфедрин и оксиметазолин. Считается, что эти лекарственные средства оказывают антигиперемическое действие за счет активации -адренергических рецепторов и увеличения васкулярного тонуса кровеносных сосудов в слизистой оболочке носовой полости. Применение симпатомомиметических лекарственных средств для лечения назальной гиперемии часто ограничивается их свойствами стимуляторов ЦНС и их воздействием на кровяное давление и частоту сердечных сокращений. Поэтому лечение, в результате которого снижается назальная гиперемия без воздействия на ЦНС и сердечно-сосудистую систему, может дать преимущества над другими существующими терапиями. Гистаминовые Н 3-рецепторы широко экспрессируются как в ЦНС, так и на периферических нервных окончаниях и опосредуют ингибирование высвобождения нейротрансмиттеров. Электрическая стимуляция периферических симпатетических нервов in vitro в изолированной подкожной вене ноги человека приводит к увеличению высвобождения норадреналина и сокращению гладкой мышцы, ингибируемому агонистами гистаминовых Н 3-рецепторов [Molderings et al. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 346:46-50, (1992); Valentine et al., Eur. J. Pharmacol., 366:73-78, (1999)]. Агонисты H3-рецепторов также ингибируют эффект активации симпатических нервов на сосудистый тонус в слизистой оболочке носовой полости свиньи [VartyHey., Eur. J. Pharmacol., 452:339-345, (2002)]. In vivo агонисты НЗрецепторов ингибируют уменьшение сопротивления потоку воздуха через носовую полость, вызываемое активацией симпатических нервов [Hey et al., Arzneim-Forsch Drug Res., 48:881-888, (1998)]. Активирование гистаминовых Н 3-рецепторов в слизистой оболочке носа человека ингибирует симпатическую вазоконстрикцию [Varty et al., Eur. J. Pharmacol., 484:83-89, (2004)]. Кроме того, было показано, что антагонисты Н 3-рецепторов в комбинации с антагонистами Н 1-рецепторов реверсируют эффекты активации тучных клеток на сопротивление потоку воздуха через носовую полость и объем носовой полости, являющиеся показателем назальной гиперемии [Mcleod et al., Am. J. Rhinol., 13:391-399, (1999)], и результаты исследований связанных с гистамином назальных проблем, проведенные на нормальных субъектахлюдях также доказывают участие Н 3-рецепторов в индуцированной гистамином назальной непроходимости [Taylor-Clark et al., Br. J. Pharmacol. 144, 867-874, (2005)], хотя в этом отношении механизм Н 3 представлялся новым и беспрецедентным. Был открыт новый класс соединений, которые являются двойственными антагонистами Н 1- и Н 3 рецепторов. Под "двойственными" антагонистами гистаминовых Н 1- и Н 3-рецепторов подразумевается,-1 014354 что соединение обладает активностью в отношении обоих подтипов рецепторов. В частности, активность в отношении Н 1-рецепторов может быть приблизительно в 10 раз выше, чем активность в отношении Н 3-рецепторов, и, более конкретно, такие соединения могут быть приблизительно в равной степени эффективны в отношении обоих подтипов рецепторов. Таким образом, согласно настоящему изобретению в его первом аспекте предложено соединение формулы (I) где нафталиновое кольцо может быть замещено по положению 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 заместителем R1,и R представляет собой -СН 2 СН 2 СООН или -СН=С(СН 3)СООН; или его соль, например фармацевтически приемлемая соль. Можно ожидать, что соединения по настоящему изобретению будут полезны в лечении различных расстройств, в частности воспалительных и/или аллергических расстройств, таких как воспалительные и/или аллергические расстройства дыхательных путей, например аллергического ринита, которые связаны с высвобождением гистамина из клеток, например тучных клеток. Соединения по настоящему изобретению могут иметь улучшенный профиль по сравнению с известными двойственными антагонистами/агонистами Н 1/Н 3 рецепторов и могут обладать одним или более из следующих свойств:(5) пониженный клиренс и/или более продолжительный период полувыведения из крови. Можно ожидать, что соединения, имеющие такой профиль, будут эффективны при пероральном введении, и/или их можно будет вводить один раз в сутки, и/или они будут иметь также улучшенный профиль побочных эффектов по сравнению с другими существующими способами лечения. В одном воплощении изобретения R1 представляет собой -СН 2 СН 2 СООН. В другом воплощении изобретения нафталиновое кольцо замещено по положению 4 заместителемR1. Соединения формулы (I) включают соединения из примеров, приведенных ниже, и их соли, такие как фармацевтически приемлемые соли. Так, в еще одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение 3-(4-[4-(4-[3-(3,3 диметил-1 -пиперидинил)пропил]оксифенил)-1-пиперидинил]карбонил-1-нафталинил)пропановая кислота и ее соль, такая как фармацевтически приемлемая соль. Подразумевается, что дальнейшие ссылки на соединение по изобретению или на соединения по изобретению включают одно или более соединений формулы (I) и их соли, такие как фармацевтически приемлемые соли. Настоящее изобретение охватывает геометрические изомеры соединений формулы (I), в том числе цис и транс конфигурации, и региоизомеры, в том числе экзо и эндо двойные связи (например-СН=С(СН 3)СООН и -СН-С(=СН 2)СООН), были ли они выделены в виде индивидуальных изомеров, которые по существу не содержат других изомеров (то есть чистые) или в виде их смесей. Так, например,настоящее изобретение охватывает индивидуальный изомер, выделенный таким образом, чтобы он по существу не содержал другого изомера (то есть чистый), чтобы в нем присутствовало менее 10%, например менее 1% или менее 0,1% другого изомера. Разделение геометрических изомеров может быть осуществлено общепринятыми способами, например фракционной кристаллизацией, хроматографией или ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографией). Некоторые соединения формулы (I) могут существовать в одной или нескольких таутомерных формах. Следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает все таутомеры соединений формулы(I), как индивидуальные таутомеры, так их смеси. Некоторые соединения формулы (I) могут находиться в кристаллической или аморфной форме. Кроме того, соединение формулы (I) может существовать в одной или более полиморфных формах. Поэтому в объем настоящего изобретения входят все полиморфные формы соединений формулы (I). Как правило, особенно интересна наиболее термодинамически устойчивая полиморфная форма соединения формулы (I). Полиморфные формы соединений формулы (I) могут быть охарактеризованы и дифференцированы с использованием различных стандартных методов анализа образцов, включая, без ограничения, картины дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), инфракрасные (IR) спектры, спектры комбинаци 1-2 014354 онного рассеяния, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), термогравиметрический анализ (ТГА) и ядерный магнитный резонанс твердого тела (ЯМР). Понятно, что многие органические соединения могут образовывать сольваты с растворителями, в которых они подвергаются взаимодействию или из которых они выпадают в осадок или кристаллизуются. Например, сольват с водой известен как "гидрат". Для образования сольватов могут быть использованы растворители с высокой точкой кипения и/или растворители с высокой склонностью к образованию водородных связей, такие как вода, ксилол, N-метилпирролидинон и метанол. Методы идентификации сольватов включают, без ограничения, ЯМР и микроанализ. Таким образом, в объем настоящего изобретения входят сольваты соединений формулы (I). Соединения по настоящему изобретению (I) могут находиться и/или могут быть введены в форме фармацевтически приемлемой соли. Обзор по подходящим солям смотри в Berge et al., J. Pharm. Sci.,1977, 66, 1-19. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты и соли присоединения основания. Обычно фармацевтически приемлемая соль легко может быть получена с использованием желаемой кислоты или желаемого основания, где как подходит. Соль может быть осаждена из раствора и собрана фильтрованием или выделена выпариванием растворителя. Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты может быть образована в результате взаимодействия соединения формулы (I) с подходящей неорганической или органической кислотой (например бромистоводородной, хлористоводородной, муравьиной, серной, азотной, фосфорной, янтарной,малеиновой, уксусной, фумаровой, лимонной, винной, бензойной, паратолуолсульфоновой, метансульфоновой или нафталинсульфоновой кислотой), возможно в подходящем растворителе, например в органическом растворителе, с образованием соли, которую обычно выделяют например кристаллизацией и фильтрованием. Так, фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты соединения формулы(I) может представлять собой, например, гидробромид, гидрохлорид, формиат, сульфат, нитрат, фосфат,сукцинат, малеат, ацетат, фумарат, цитрат, тартрат, бензоат, п-толуолсульфонат, метансульфонат или нафталинсульфонат. В одном воплощении предложена гидрохлоридная соль соединения 3-(4-[4-(4-[3-(3,3-диметил-1 пиперидинил)пропил]оксифенил)-1-пипердинил]карбонил-1-нафталинил)пропановой кислоты. В другом воплощении предложена гидробромидная соль соединения 3-(4-[4-(4-[3-(3,3-диметил-1 пиперидинил)пропил]оксифенил)-1-пипердинил]карбонил-1-нафталинил)пропановой кислоты. Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания может быть образована в результате взаимодействия соединения формулы (I) с подходящим неорганическим или органическим основанием(например триэтиламином, этаноламином, триэтаноламином, холином, аргинином, лизином или гистидином), возможно в подходящем растворителе, например в органическом растворителе, с образованием соли, которую обычно выделяют, например, кристаллизацией и фильтрованием. Другие подходящие фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые соли металлов, например фармацевтически приемлемые соли щелочных или щелочноземельных металлов, такие как натриевые, калиевые, кальциевые или магниевые соли. В частности, фармацевтически приемлемые металлические соли по одной или более карбоновокислотным группировкам, которые могут присутствовать в соединении формулы (I). Другие, нефармацевтически приемлемые соли, например оксалаты или трифторацетаты, можно использовать, например, для выделения соединений по настоящему изобретению, и они входят в объем настоящего изобретения. В объем изобретения входят все возможные стехиометрические и нестехиометрические формы солей соединений формулы (I). В объем настоящего изобретения входят все сольваты, например гидраты, и полиморфы соединений и солей по изобретению. Согласно настоящему изобретению предложены также способы получения соединения формулы (I) и его соли. Согласно первому способу (А) соединение формулы (I) может быть получено путем снятия защиты и возможно гидрирования соединения формулы (Ia) гдепредставляет собой простую или двойную связь и нафталиновое кольцо замещено по положению 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 заместителем R1a, и R1a представляет собой защищенное производное R1, например сложный эфир R1, например -CH2CH2COORx или -CH=CH(CH3)COORx, где каждый Rx независимо представляет собой защитную группу карбоновой кислоты, такую как C1-С 6 алкил, например метил, этил или трет-бутил, в частности метил или этил. Другие подходящие защитные группами включают аралкил,-3 014354 например бензил. Снятие защиты проводят в стандартных условиях. Так, гидролиз сложного эфира карбоновой кислоты может быть осуществлен в присутствии подходящего основания, например гидроксида натрия или гидроксида калия, в подходящей водной системе растворителей, такой как метанол/вода или тетрагидрофуран/вода, возможно при повышенной температуре, например при температуре дефлегмации. Альтернативно, гидролиз сложного эфира карбоновой кислоты, например трет-бутилового эфира, может быть осуществлен в присутствии подходящей кислоты, например соляной кислоты, в диоксане в стандартных условиях кислотного гидролиза. Снятие защиты путем гидрогенолиза в стандартных условиях, например в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на активированном угле, используют,если защитная группа представляет собой аралкил, например бензил. Гидрирование может быть осуществлено в стандартных условиях. Так, гидрирование может быть осуществлено в присутствии подходящего гидрирующего агента, например палладия на углероде или оксида платины, в соответствующем растворителе, например в этаноле, возможно при атмосферном давлении и возможно при повышенной температуре, например 40-60 С. В одном воплощении способа A R1a является таким, как определено, ипредставляет собой простую связь, и в этом случае стадия гидрогенирования не требуется. Соединения формулы (Ia) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (II) в условиях образования амидов где R1a является таким, как определено выше для формулы (Ia), с соединением формулы (III) гдепредставляет собой простую или двойную связь. Амид формулы (Ia) может быть получен в стандартных условиях амидного сочетания, например в присутствии подходящего агента сочетания, например гексафторфосфата О-(бензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурония(HBTU) или гексафторбората О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилурония (TBTU), в присутствии подходящего основания, например триэтиламина, в подходящем растворителе, например N,N-диметилформамиде. Альтернативно, соединение формулы (Ia) может быть получено путем взаимодействия хлорангидрида соединения формулы (II) с амином формулы (III) в присутствии подходящего основания, например триэтиламина или карбоната калия, в растворителе, например в дихлорметане, при температуре 0-20 С. Соединение формулы (II), где R1a представляет собой -CH2CH2COORx, и Rx является таким, как определено выше, может быть получено путем гидрирования соединения формулы (IV) где нафталиновое кольцо замещено R1b по положению 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 заместителем R1b, и R1b представляет собой -CH=CH-COORx, a Rx является таким как, определено выше. Гидрирование осуществляют в стандартных условиях. Так, гидрирование может быть осуществлено в присутствии подходящего гидрирующего агента, например палладия на углероде или оксида платины,в подходящем растворителе, таком как этанол, возможно при атмосферном давлении и возможно при повышенной температуре, например 40-60 С. Соединение формулы (IV), как оно определено выше, может быть получено в результате реакции Хека, при которой соединение формулы (V) или его защищенное производное где нафталиновое кольцо замещено по положению 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 бромом или йодом, подвергают взаимодействию с акрилатным эфиром, таким как метилакрилат, этилакрилат, трет-бутилакрилат и бензилакрилат. Специалистам в данной области будет ясно, что заместитель Br/I должен находиться в положении,-4 014354 по которому желательно ввести карбоксилатную группу в соединении формулы (IV). В общем, реакцию Хека можно проводить в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, фосфина, например трифенилфосфина, подходящего катализатора, такого как ацетат палладия(II), в подходящем растворителе, например N,N-диметилформамиде, при повышенной температуре,например примерно 100 С. В альтернативном способе соединение формулы (IV), описанное выше, может быть получено по реакции Виттига, при которой соответствующее соединение формулы (VI) где нафталиновое кольцо замещено по положению 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 заместителем СНО, подвергается взаимодействию с илидом фосфора, содержащим карбоалкоксиметиленовую группу (-CH-COORx,где Rx представляет собой C1-6 алкил), например карбоэтоксиметилен-трифенилфосфораном, в подходящем растворителе, например толуоле, при повышенной температуре, например при температуре дефлегмации. Соединения формулы (II), где R1a представляет собой -CH=(CH3)COORx, и Rx являются таким, как определено выше, могут быть получены по реакции Хека, при которой соединение формулы (V) или его защищенное производное подвергается взаимодействию с акрилатным эфиром, например метилметакрилатом, этилметакрилатом или трет-бутилметакрилатом, в условиях реакции Хека, аналогичных описанным выше. Альтернативно, соединения формулы (II), где R1a представляет собой -CH=(CH3)COORx, и Rx является таким, как определено выше, могут быть получены по реакции Виттига, при которой соединение формулы (V) подвергается взаимодействию с илидом фосфора, содержащим карбоалкоксиметиленовую группу (-CH-COORx, где Rx представляет собой C1-6 алкил), например карбоэтоксиэтилентрифенилфосфораном, в условиях реакции Виттига, аналогичных описанным выше. Соединения формулы (V) и (VI) могут быть получены из имеющихся в продаже веществ (например 1,4-дибромнафталин коммерчески доступен от Acros и/или Alfa) в соответствии с опубликованными способами или способами, описанными здесь. 5-Бромнафталинкарбоновая кислота может быть получена способами, описанными в J.E. Baldwin, et al., Tetrahedron 1990, 46, 3019-28, 4-бром-1 нафталинкарбоновая кислота может быть получена способами, описанными в Can. J. Спет. 1981, 59,2629-41; и 8-формил-1-нафталинкарбоновая кислота может быть получена способами, описанными в J.Am. Chem. Soc, 1949, 71, 1870. Акрилатные эфиры известны и/или коммерчески доступны. Метилакрилат, метилметакрилат и бензилакрилат доступны от Aldrich, и/или Acros, и/или ABCR,и/или Chemos. Соединения формулы (III) могут быть получены по следующей реакционной схеме:-5 014354 где 1 - карбонат калия, 2-бутанон; 2 - йодид натрия, карбонат калия, ацетонитрил; 3 - nBuLi (н-бутиллитий), THF (тетрагидрофуран); альтернативно, вместо nBuLi можно использовать изопропилмагнийхлорид при температуре окружающей среды; 4 - а) триэтилсилан, трифторуксусная кислота, дихлорметан; б) 2 М HCl в эфире с получением смеси соединений формулы (III); 5 - возможная стадия гидрирования, 10 мас.% палладий на углероде, этанол; 6 - хлористый водород, этанол. Понятно, что представленная выше смесь соединений формулы (III) может быть использована в последующих реакциях без необходимости проведения стадии гидрирования 5. 4-Йодфенол, 1-бромхлорпропан, 3,3-диметилпиперидин и N-Boc-пиперидон известны и/или коммерчески доступны, например, от Aldrich, Alfa, Manchester Organics, Matrix Scientific, ASDI и/или ChemService. Согласно второму способу (Б) соединение формулы (I) может быть получено путем:(1) взаимодействия соединения формулы (II) с соединением формулы (III) с образованием соединения формулы (Ia); и(2) снятия защиты и возможно дегидрирования соединения формулы (Ia) с образованием соединения формулы (I). В способе (В) промежуточный защищенный амид, например амидоэфир формулы (Ia) не выделяют. Амидное сочетание и снятие защиты, например путем гидролиза эфира карбоновой кислоты, и возможное гидрирование могут быть осуществлены в стандартных условиях, как описано выше. Согласно третьему способу (В) соединение формулы (I), где R1 представляет собой -СН 2 СН 2 СООН,может быть получено путем гидрирования и снятия защиты с соединения формулы (Ic) гдепредставляет собой простую или двойную связь, и нафталиновое кольцо может быть замещено по положению 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 заместителем R1c, и R1c представляет собой -CH=COORx, где Rx представляет собой подходящую защитную группу карбоновой кислоты, такую как аралкил, например бензил. Гидрирование и снятие защиты (гидрогенолизом) может быть осуществлено в стандартных условиях, таких как условия, которые описаны здесь, и могут быть объединены в одну стадию. Соединение формулы (Ic) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (IV) с соединением формулы (III). Согласно четвертому способу (Г) соединение формулы (I) может быть получено путем взаимного превращения из другого соединения формулы (I). Так, соединение формулы (I) может быть также получено из другого соединения формулы (I) с использованием стандартных методик взаимного превращения, таких как изомеризация геометрических изомеров, например взаимное превращение между цис и транс изомерами и взаимное превращение между экзо и эндо двойной связью, например взаимное превращение между -СН=С(СН 3)СООН и -СН 2-С(=СН 2)СООН. Он также может включать в себя методики изменения противоиона и солевой формы соединения формулы (I). Таким образом, взаимное превращение из других соединений формулы (I) (способ Г) составляет еще один аспект настоящего изобретения. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы (I) и его соли, выбранный из способа (А), (Б), (В) или (Г), и возможно после этого образование соли. Типично, соль может быть легко получена с использованием желаемой кислоты или основания. Соль может осаждаться из раствора, и ее можно собрать фильтрованием или выделить выпариванием растворителя. Понятно, что перед образованием соли соединение формулы (I) в форме свободного основания по желанию можно выделять или не выделять. Специалистам в данной области будет очевидно, что может потребоваться использовать защищенные производные промежуточных соединений, используемых в процессе получения соединений формулы (I). Так, вышеописанные способы возможно потребуют снятия защиты на промежуточной стадии или на конечной стадии с получением целевого соединения. Введение и удаление защитных функциональных групп может быть осуществлено общепринятыми способами. Так, например, карбоксильные группы могут быть защищены традиционными защитными группами, как описано, например, в Protective GroupsVerlag 1994. Примерами подходящих защитных групп для карбоновых кислот являются группы, выбранные из алкила (например, метила, этила или трет-бутила), аралкила (например, бензила, дифенилметила или трифенилметила) и силильных групп, таких как триалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил). Защитные группы для карбоновых кислот могут быть удалены общепринятыми способами. Так, например, алкильные и силильные группы могут быть удалены сольволизом, например гидролизом в кислотных или основных условиях. Аралкильные группы, такие как трифенилметил, также могут быть удалены сольволизом, например гидролизом в кислотных условиях. Аралкильные группы, такие как бензил, могут быть отщеплены гидрогенолизом в присутствии катализатора, например палладия на угле. Примерами болезненных состояний, при которых можно ожидать, что соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль будет проявлять полезные противовоспалительный и/или противоаллергический эффекты, являются заболевания дыхательных путей, такие как бронхит (включая хронический бронхит), астма (включая астматические реакции, вызываемые аллергенами), хроническая обструктивная болезнь легких (COPD), муковисцидоз, синусит и аллергический ринит (сезонный и круглогодичный). Другие болезненные состояния включают заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как интерстинальные воспалительные заболевания, включая воспалительное заболевание кишечника(например болезнь Крона или язвенный колит), и интерстинальные воспалительные заболевания, вторичные к радиационному облучению или воздействию аллергенов. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения нефрита, кожных заболеваний, таких как псориаз, экзема, аллергический дерматит и реакции гиперчувствительности. Соединения по изобретению также могут быть использованы для лечения назального полипоза,конъюнктивита или зуда. Дополнительно, заболевания включают воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта,например воспалительное заболевание кишечника. Заболеванием, представляющим особый интереса, является аллергический ринит. Соединения, которые являются антагонистами Н 3-рецептора, можно применять также при других заболеваниях, например при неаллергическом рините. Специалистам в данной области будет очевидно, что в данном описании ссылки на лечение или терапию распространяются на профилактику, а также на лечение установленных состояний. Как упомянуто выше, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли полезны в качестве терапевтических агентов. Таким образом, в еще одном аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в терапии. Согласно другому аспекту изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения любого из вышеуказанных заболеваний. Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ лечения любого из вышеуказанных заболеваний у человека или животного, нуждающегося в таком лечении, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Для применения в терапии соединения формулы (I) обычно готовят в виде подходящей фармацевтической композиции. Такие фармацевтические композиции могут быть приготовлены с использованием стандартных методов. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложена композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, возможно, с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами. Композиция по изобретению, которая может быть приготовлена смешиванием, обычно при температуре окружающей среды и при атмосферном давлении, может быть приготовлена с возможностью перорального, парентерального, ректального или интраназального введения и, как таковая, может быть в форме таблеток, капсул, жидких препаратов, например пероральных жидких препаратов, порошков, гранул, пастилок, порошков для разведения, инъекционных или инфузионных растворов или суспензий, или в форме суппозиториев. Подходящие композиции могут быть приготовлены способами, общеизвестными в данной области для каждого конкретного типа композиции. Особый интерес представляют композиции, подходящие для перорального введения. Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пригодные в пищу пенки или кремы; или эмульсии типа масло в воде или вода в масле. Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Порошки, пригодные для включения-7 014354 в таблетки или капсулы, могут быть приготовлены путем измельчения соединения до подходящего размера частиц (например микронизацией) и смешивания с аналогично подготовленным фармацевтическим носителем, например пригодным в пищу углеводом, таким как, например, крахмал или маннит. Допускается присутствие корригента, консерванта, диспергирующего агента и красителя. Капсулы могут быть изготовлены путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения сформированных оболочек. Перед операцией заполнения к порошковой смеси могут быть добавлены глиданты или смазывающие агенты, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния или твердый полиэтиленгликоль. Для увеличения доступности лекарственного средства при проглатывании капсулы могут быть также добавлены разрыхлители или солюбилизирующие агенты, например агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия. Кроме того, если желательно или необходимо, в смесь могут быть также введены подходящие связывающие вещества, глиданты, смазывающие агенты, подсластители, корригенты, разрыхлители и красители. Подходящие связывающие вещества включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, зерновые подсластители, натуральные или синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбометилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Смазывающие агенты, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхлители включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное. Таблетки изготавливают, например, путем приготовления порошковой смеси,гранулирования или агрегирования, добавление смазывающего агента и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошковую смесь готовят смешиванием соответственно измельченного соединения с разбавителем или основой, как описано выше, и возможно со связывающим веществом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, например парафином, ускорителем всасывания, например четвертичной солью, и/или агентом всасывания, таким как бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания связывающим веществом, таким как сироп, крахмальная паста, акадийский растительный клей или растворы целлюлозных или полимерных материалов, и продавливания через сито. В качестве альтернативы гранулированию, порошковую смесь можно пропустить через таблеточную машину и получить в результате неидеально сформованные агрегаты, раздробленные до гранул. Гранулы могут быть смазаны для предотвращения их прилипания к матрице для формования таблеток добавлением стеариновой кислоты,стеаратной соли, талька или минерального масла. Смазанную смесь затем формуют в таблетки. Соединения по настоящему изобретению могут быть также объединены с сыпучим инертным носителем и непосредственно спрессованы в таблетки без проведения стадий гранулирования или агрегирования. Может быть осуществлено покрытие таблеток прозрачной или непрозрачной защитной оболочкой, состоящей из изолирующего слоя из шеллака, покрытия из сахара и полимерного материала и полировочного покрытия из воска. Для распознавания разных дозировок в эти покрытия могут быть добавлены красители. Жидкости для перорального введения, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в стандартной лекарственной форме, в которой содержится предопределенное количество соединения. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения в соответственно корригированном водном растворе, а эликсиры готовят с использованием нетоксичных алкогольных носителей. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном носителе. Могут быть также добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, корригирующие добавки, такие как масло перечной мяты или натуральные подсластители или сахарин, или другие искусственные подсластители и тому подобное. Если это целесообразно, композиции лекарственных форм для перорального введения могут быть инкапсулированными. Может быть также приготовлен препарат для пролонгированного или длительного высвобождения, например путем покрытия оболочкой или заделывания дисперсного материала в полимеры, воск или тому подобное. Для интраназального введения подходящие композиции возможно могут содержать один или более суспендирующих агентов, один или более консервантов, один или более смачивающих агентов и /или один или более агентов регулирования изотоничности. Примерами суспендирующих агентов являются карбоксиметилцеллюлоза, veegum (силикат магнияалюминия), трагакант, бентонит, метилцеллюлоза и полиэтиленгликоли, например микрокристаллическая целлюлоза или натриевая карбоксиметилцеллюлоза. В целях стабильности композиция по настоящему изобретению может быть защищена от заражения микробами и их культивирования включением в ее состав консерванта. Примеры фармацевтически приемлемых антимикробных агентов или консервантов могут включать четвертичные аммониевые соединения (например бензалкония хлорид, бензетония хлорид, цетримид, цетилпиридиния хлорид), агенты, содержащие ртуть (например нитрат фенилртути, ацетат фенилртути и тимерозал), спиртовые агенты (например хлорбутанол, фенилэтиловый спирт и бензиловый спирт), антибактериальные эфиры (например эфиры пара-гидроксибензойной кислоты), хелатирующие агенты, например динатрийэдетат (этилендиа-8 014354 минтетрауксусной кислоты динатриевая соль, EDTA), и другие антимикробные агенты, такие как хлоргексидин, хлоркрезол, сорбиновая кислота и ее соли и полимиксин. В состав композиций, например назальных композиций, содержащих суспендированное лекарственное средство, может быть включен фармацевтически приемлемый смачивающий агент, функция которого заключается в смачивании частиц лекарственного средства с целью облегчения их диспергирования в водной фазе композиции. Как правило, смачивающий агент используется в количестве, которое не будет вызывать пенообразование дисперсии в процессе смешивания. Примерами смачивающих агентов являются жирные спирты, сложные и простые эфиры, например полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат(Polysorbate 80). Для достижения изотоничности с жидкостями организма, например жидкостями носовой полости, и в результате снижения уровней раздражения в состав может быть включен агент регулирования изотоничности. Примерами агентов регулирования изотоничности являются хлорид натрия, декстроза и хлорид кальция. Интраназальные композиции по настоящему изобретению можно вводить в носовые проходы, используя насос-распылитель предварительного сжатия, такой как VP3, VP7 или модификации, модели производства Valois SA. Насосы-распылители этого типа считаются предпочтительными, так как они могут гарантировать, что композиция не высвобождается или распыляется до тех пор, пока не будет приложена достаточная сила, иначе будут доставляться меньшие дозы. Обычно эти насосы-распылители предварительного сжатия можно использовать с баллончиком (стеклянным или пластиковым), вмещающим 8-50 мл композиции, и каждая струя обычно доставляет 50-100 мкл. Для парентерального введения готовят жидкие стандартные лекарственные формы, содержащие соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и стерильный носитель. В зависимости от носителя и используемой концентрации, соединение может быть либо суспендировано, либо растворено в носителе. При приготовлении растворов соединение может быть растворено для инъецирования и стерилизовано фильтрацией, затем подходящий сосуд или ампулу заполняют этим раствором и запаивают. Предпочтительно, в носителе растворяют адъюванты, такие как местные анестетики, консерванты и буферные агенты. С целью повышения стабильности после заполнения сосуда композицией она может быть заморожена, и вода может быть удалена под вакуумом. Парентеральные суспензии готовят в сущности таким же образом, за исключением того, что соединение не растворяют, а суспендируют в носителе, и стерилизацию не осуществляют фильтрацией. Соединение может быть стерилизовано воздействием этиленоксида, а затем суспендировано в стерильном носителе. Для способствования равномерному распределению соединения в состав композиции может быть включено поверхностно-активное вещество или смачивающий агент. Композиция может содержать от примерно 0,1 до 99 мас.%, например от примерно 10 до 60 мас.% активного вещества в зависимости от способа введения. Доза соединения, используемая для лечения вышеупомянутых расстройств, будет варьировать обычно в зависимости от тяжести расстройств, массы пациента и других подобных факторов. Однако, как правило, подходящие стандартные дозы могут составлять примерно 0,05-1000 мг, более предпочтительно 1,0-200 мг, например 20-100 мг, и такие стандартные дозы можно вводить более чем один раз в сутки, например два или три раза в сутки. Такая терапия может длиться недели или месяцы. В одном воплощении соединения и композиции по изобретению пригодны для перорального введения и/или допускают введение один раз в сутки, например в дозе в пределах от 20 до 200 мг (например, примерно 20-200 мг). Соединения и фармацевтические композиции по изобретению можно применять также в комбинации с или включать в себя один или более других терапевтических агентов, например других антигистаминных агентов, например антагонистов Н 4-рецепторов, антихолинергических агентов, противовоспалительных агентов, например кортикостероидов (например флутиказона пропионата, беклометазона дипропионата, метазона фуроата, триамсинолона ацетонида, будесонида и стероида, раскрытого в WO 02/12265); или нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (NSAID) (например натрия кромгликата, натрия недокромила), ингибиторов PDE-4, антагонисты лейкотриенов, ингибиторов липоксигеназы, антагонистов хемокинов (например CCR3, CCR1, CCR2, CCR4, CCR8, CXCR1, CXCR2), антагонистов IKK, ингибиторов iNOS, ингибиторов триптазы и эластазы, антагонистов бета-2 интегрина и агонистов аденозина 2 а; или бета-адренергических агентов (например сальметерола, сальбутамола, формотерола, тербуталина и бета-агонистов, описанных в WO 02/66422, WO 02/270490, WO 02/076933, WO 03/024439 и WO 03/072539, и их солей); или противоинфекционных агентов, например антибиотиков и противовирусных агентов. Специалистам в данной области ясно, что при необходимости с целью оптимизации активности, и/или стабильности, и/или физических характеристик (например растворимости) терапевтического агента могут быть использованы другой(ие) терапевтический(ие) агент(ы) в форме солей (например солей щелочных металлов или солей с аминами, или солей присоединения кислоты), или пролекарств, или эфиров (например низших алкиловых эфиров), или в виде сольватов (например гидратов). Должно быть ясно также, что при необходимости терапевтические агенты можно использовать в оптически чистой форме. В другом аспекте согласно изобретению предложена комбинация, содержащая соединение форму-9 014354 лы (I) или его фармацевтически приемлемую соль с одним или более (например с одним или двумя, например с одним) другими терапевтически активными агентами, возможно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями. Другие антагонисты гистаминовых новых рецепторов, которые можно использовать сами по себе или в комбинации с двойными антагонистами Н 1/Н 3-рецепторов включают антагонисты (и/или обратные агонисты) Н 4-рецептора, например соединения, описанные в Jablonowski et al., J. Med.Chem. 46:3957-3960 (2003). В одном воплощении изобретение предусматривает комбинацию, содержащую соединение формулы (I) и агонист 2-адренорецептора. Примеры агонистов 2-адренорецептора включают сальметерол (который может представлять собой рацемат или единственный энантиомер, например R-энантиомер), сальбутамол (который может представлять собой рацемат или единственный энантиомер, например R-энантиомер), формотерол (который может представлять собой рацемат или единственный энантиомер, например R-энантиомер), сальмефамол, фенотерол, кармотерол, этантерол, наминтерол, кленбутерол, пирбутерол, флербутерол, репротерол, бамбутерол, индакатерол, тербуталин и их соли, например ксинафоатная (1-гидрокси-2 нафталинкарбоксилат) соль сальметерола, сульфатная соль сальбутамола или сальбутамол в форме свободного основания, или фумаратная соль формотерола. В одном воплощении комбинации по изобретению могут включать в себя агонисты 2-адренорецептора пролонгированного действия, например соединения, которые обеспечивают эффективную бронходилатацию в течение примерно 12 ч или дольше. Другие агонисты 2-адренорецептора включают агонисты, описанные в WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004/022547, WO 2004/037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766,WO 01/42193, WO 03/042160. Примеры агонистов 2-адренорецептора включают: 3-(4-[6-2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этиламино)гексил]оксибутил)бензолсульфонамид; 3-(3-[7-2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-гидроксиметил)фенил]этиламино)гептил]оксипропил) бензолсульфонамид; 4-1R)-2-[(6-2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этоксигексил)амино]-1-гидроксиэтил-2-(гидроксиметил)фенол; 4-1R)-2-[(6-4-[(3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутоксигексил)амино]-1-гидроксиэтил-2(гидроксиметил)фенол;N-2-2-[4-(3-фенил-4-метоксифенил)аминофенил]этил-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1 Н)-хинолинон 5-ил)этиламин; и 5-[(R)-2-(2-4-[4-(2-амино-2-метилпропокси)фениламино]фенилэтиламино)-1-гидроксиэтил]-8 гидрокси-1 Н-хинолин-2-он. Агонист 2-адренорецептора может находиться в форме соли, образованной с фармацевтически приемлемой кислотой, выбранной из серной, соляной, фумаровой, гидроксинафтоевой (например 1- или 3-гидрокси-2-нафтоевой), коричной, замещенной коричной, трифенилуксусной, сульфаминовой, сульфаниловой, нафталинакриловой, бензойной, 4-метоксибензойной, 2- или 4-гидроксибензойной, 4 хлорбензойной и 4-фенилбензойной кислоты. В другом воплощении изобретение предусматривает комбинацию, содержащую соединение формулы (I) и агонист аденозина 2 а. Агонисты А 2 а включают агонисты, раскрытые в международной патентной заявке РСТ/ЕР/2005/005651, например (2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-транс-1,4-циклогександиилбис[имино(2-[2-(1-метил-1 Н-имидазол-4-ил)этил]амино-9 Н-пурин-6,9-диил)]бис[5-(2-этил-2 Н-тетразол-5 ил)тетрагидро-3,4-фурандиол]. В другом воплощении изобретение предусматривает комбинацию, содержащую соединение формулы (I) и противовоспалительный агент. Противовоспалительные агенты включают кортикостероиды. Подходящими кортикостероидами,которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, являются кортикостероиды для перорального введения или введения ингаляцией. Примеры включают метилпреднизолон, преднизолон, дексаметазон, флутиказона пропионат, S-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16 метил-17-[(4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил)окси]-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботиокислоты,Sфторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботиокислоты (флутиказона фуроат), S-(2-оксо-тетрагидрофуран-3S-иловый) эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17 карботиокислоты, S-цианометиловый эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-(2,2,3,3 тетраметилциклопропилкарбонил)оксиандроста-1,4-диен-17-карботиокислоты и S-фторметиловый эфир- 10014354 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-17-(1-метилциклопропилкарбонил)окси-3-оксоандроста-1,4 диен-17-карботиокислоты, эфиры беклометазона (например 17-пропионат или 17,21 дипропионат), будесонид, флунисолид, эфиры мометазона (например мометазона фуорат, триамцинолона ацетонид, рофлепонид, циклесонид (16,17-(R)-циклогексилметилен]бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен 3,20-дион), бутиксокорта пропионат, RPR-106541 и ST-126. Кортикостероиды, представляющие особый интерес, могут включать флутиказона пропионат, S-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси 16-метил-17-[(4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил)окси]-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботиокислоты, Sфторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботиокислоты, S-цианометиловый эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метилS3-оксо-17-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)оксиандроста-1,4-диен-17-карботиокислоты,фторметиловый эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-17-(1-метилциклопропилкарбонил)окси 3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботиокислоты и мометазона фуроат. В одном воплощении кортикостероид представляет собой S-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11 гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботиокислоты или мометазона фуроат. Нестероидные соединения, проявляющие глюкостероидный агонизм, которые могут обладать селективностью в отношении трансрепрессии по сравнению с трансактивацией и которые могут быть полезными в комбинированной терапии, описаны в следующих патентных заявках и патентах: WO 03/082827, WO 98/54159, WO 04/005229, WO 04/009017, WO 04/018429, WO 03/104195, WO 03/082280,WO 03/059899, WO 03/101932, WO 02/02565, WO 01/16128, WO 00/66590, WO 03/086294, WO 04026248,WO 03/061651, WO 03/08277, WO 06/000401, WO 06/000398 и WO 01/5870. Противовоспалительные агенты включают нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID).(например теофиллин, ингибиторы PDE4 или смешанные ингибиторы PDE3/PDE4), антагонисты лейкотриенов, ингибиторы синтеза лейкотриенов (например монтелукаст), ингибиторы iNOS (индуцибельная синтазы оксида азота) (например пероральные ингибиторы), антагонисты IKK, ингибиторы триптазы и эластазы, антагонисты бета-2 интегрина и агонисты или антагонисты аденозиновых рецепторов (например агонисты аденозина 2 а), антагонисты цитокинов (напрмер антагонисты хемокинов, такие как CCR1,CCR2, CCR3, CCR4 или CCR8) или ингибиторы 5-липоксигеназы. Ингибиторы iNOS включают ингибиторы, раскрытые в WO 93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 и WO 99/62875. В одном воплощении изобретение предусматривает применение соединений формулы (I) в комбинации с ингибитором фосфодиэстеразы 4 (PDE4). Ингибитором PDE4, полезным в этом аспекте изобретения, может быть любое соединение, которое, как известно, ингибирует фермент PDE4 или, как было обнаружено, действует как ингибитор PDE4 и которое ингибирует только PDE4, а не соединения, которые ингибируют другие члены семейства PDE, например PDE3 и PDE5, а также PDE4. Соединения, которые могут представлять интерес, включают цис-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4 метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту, 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси 4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он и цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], а также цис-4-циано-4-[3-циклопентилокси-4-метоксифенил]циклогексан-1 карбоновая кислота (также известная как циломиласт) и ее соли, сложные эфиры, пролекарства и физические формы, которые описаны в патенте США 5552438, выданном 3 сентября 1996 года. Другие ингибиторы PDE4 включают AWD-12-281 от Elbion (Hofgen, N et a/., 15th EFMC Int. Symp.Med. Chem., (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst. P. 98; CAS reference No. 247584020-9); производное 9 бензиладенина под наименованием NCS-613 (INSERM); D-4418 от Chiroscience и Schering-Plough; бензодиазепиновый ингибитор PDE4, идентифицированный как CI-1018 (PD-168787), Pfizer; производное бензодиоксола, раскрытое Kyowa Hakko в WO 99/16766; К-34 от Kyowa Hakko; V-11294A от Napp (Landells,L.J. et al., Eur.Resp.J. [Ann. Cong. Eur. Resp. Soc. (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): AbstP2393); рофлумиласт (CAS reference No. 162401-32-3) и фталазинон (WO 99/47505) от Byk-Gulden; пумафентрин, (-)-п-[(4aR,10bS)-9-этокси-1,2,3,4,4a, 10b-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[с][1,6]нафтиридин-6-ил]-N,N-диизопропилбензамид, представляющий собой смешанный ингибитор PDE3/PDE4, который был получен и выпущен фирмой Byk-Gulden, теперь Altana; арофиллин, разрабатываемый Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 от Vernalis; или Т-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, К. et al, J. Pharmacol. Exp.Then, 284(1):162,(1998) и Т 2585. Дополнительные соединения, которые могут представлять интерес, раскрыты в публикациях международных патентных заявок WO 04/024728 (Glaxo Group Ltd), WO 04/056823 (Glaxo Group Ltd), и WO 04/103998 (Glaxo Group Ltd). В еще одном воплощении изобретение предусматривает комбинацию, содержащую соединение формулы (I) и антихолинергический агент. Антихолинергическими агентами являются соединения, которые действуют как антагонисты мускариновых рецепторов, в частности соединения, которые являются антагонистами M1 или М 3 рецепторов, двойными антагонистами M1/М 3 или М 2/М 3 рецепторов или панантагонистами М 1/М 2/М 3 рецепто- 11014354 ров. Примерами соединений для введения ингаляцией являются ипратропий (например в форме бромида,CAS 22254-24-6, продается под наименованием Atrovent), окситропий (например в форме бромида, CAS 30286-75-0) и тиотропий (например в форме бромида, CAS 136310-93-5, продается под наименованиемSpiriva). Также интерес представляют реватропат (например в форме гидробромида, CAS 262586-79-8) иLAS-34273, который раскрыт в WO 01/04118. Примерами соединений для перорального введения являются пирензепин (например CAS 28797-61-7), дарифенацин (например CAS133099-04-4 или CAS 13309907-7, продается в форме гидробромида под наименованием Enablex), окибутинин (например CAS 563320-5, продается под наименованием Ditropan), теролидин (например CAS 15793-40-05), толтеродин (например CAS 124937-51-5 или CAS 124937-52-6, продается в форме тартрата под наименованием Detrol),отилоний (например в форме бромида, CAS 26095-59-0, продается под наименованием Spasmomen),троспийхлорид (например CAS 10405-02-4) и солифенацин (например CAS 242478-37-1 или CAS 24247838-2, или сукцинат, также известный как YM-905 и продаваемый под наименованием Vesicare). Другие антихолинергические агенты включают соединения формулы (XXI), которые раскрыты в патентной заявке США 60/487981: где конкретная ориентация алкильной цепи, присоединенной к тропановому кольцу, представляет собой эндо;R31 и R32 независимо выбраны из группы, состоящей из прямоцепочечных или разветвленных низших алкильных групп, имеющих предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильных групп,имеющих от 5 до 6 атомов углерода, циклоалкилалкилов, имеющих от 6 до 10 атомов углерода, 2 тиенила, 2-пиридила, фенила, фенила, замещенного алкильными группами, имеющими не более 4 атомов углерода, и фенила, замещенного алкоксигруппами, имеющими не более 4 атомов углерода;X- представляет собой анион, ассоциированный с положительным зарядом атома N, и X- может представлять собой, без ограничения, хлорид, бромид, йодид, сульфат, бензолсульфонат или толуолсульфонат; в том числе, например:(3-эндо)-8,8-диметил-3-[2-фенил-2-(2-пиридинил)этенил]-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид. Дополнительные антихолинергические агенты включают соединения формулы (XXII) или (XXIII),которые раскрыты в патентной заявке США 60/511009: где указанный атом Н находится в положении экзо;R41 представляет собой анион, ассоциированный с положительным зарядом атома N, и R41- может представлять собой, без ограничения, хлорид, бромид, йодид, сульфат, бензолсульфонат или толуолсульфонат;R42 и R43 независимо выбраны из группы, состоящей из прямоцепочечных или разветвленных низших алкильных групп (имеющих предпочтительно 1-6 атомов углерода), циклоалкильных групп (имеющих 5-6 атомов углерода), циклоалкил-алкильных групп (имеющих 6-10 атомов углерода), гетероциклоалкильных групп (имеющих 5-6 атомов углерода и N или О в качестве гетероатома), гетероциклоалкилалкильных групп (имеющих 6-10 атомов углерода и N или О в качестве гетероатома), арила, возможно замещенного арила, гетероарила и возможно замещенного гетероарила;R47 и R48 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (С 1-С 6)алкила, (С 3-С 12)циклоалкила, (С 3 С 7)гетероциклоалкила, (С 1-С 6)алкил(С 3-С 12)циклоалкила, (С 1-С 6)алкил(С 3-С 7)гетероциклоалкила, (С 1-С 6) алкиларила и (С 1-С 6)алкилгетероарила; в том числе, например:(эндо)-3-2,2-дифенил-3-[(1-фенилметаноил)амино]пропил]-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1] октана бромид. Конкретные антихолинергические соединения, которые могут найти применение, включают:(эндо)-3-2,2-дифенил-3-[(1-фенилметаноил)амино]пропил]-8,8-диметил-8 азониабицикло[3.2.1]октана бромид. В еще одном аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с ингибитором PDE4. В еще одном аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с агонистом 2-адренорецептора. В еще одном аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с антихолинергетическим агентом. В еще одном аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с противовоспалительным агентом (тех классов, которые описаны здесь). В еще одном аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с кортикостероидом, таким как S-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен 17-карботиокислоты или мометазона фуроат. Такие комбинации могут представлять особый интерес для интраназального введения. В еще одном аспекте изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе с агонистом рецептора А 2 а, таким как соединения,описанные в РСТ/ЕР/2005/005651, например (2R,3R,AS,5R,2'R,3'RA'S,5'R)-2,2'-транс-1,4-циклогександиилбис[имино(2-[2-(1-метил-1 Н-имидазол-4-ил)этил]амино-9 Н-пурин-6,9-диил)]бис[5-(2-этил-2 Нтетразол-5-ил)тетрагидро-3,4-фурандиол]. Перечисленные выше комбинации удобно предоставлять для применения в форме фармацевтической композиции, и поэтому фармацевтические композиции, содержащие комбинацию, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, представляют собой еще один аспект изобретения. Индивидуальные соединения таких комбинаций можно вводить либо последовательно, либо одно- 13014354 временно в отдельных или объединенных фармацевтических композициях. Соответственно, индивидуальные соединения могут быть введены последовательно в объединенной фармацевтической композицих. Специалисты в данной области без труда определят соответствующие дозы известных терапевтически агентов. Специалисту в данной области техники должно быть очевидно, что при необходимости для оптимизации активности, и/или стабильности, и/или физических характеристик, например растворимости,терапевтического ингредиента другой(ие) терапевтический(ие) ингредиент(ы) могут быть использованы в форме солей, например солей щелочных металлов или солей с аминами, или солей присоединения кислоты, или пролекарств, или в форме сложных эфиров, например низших алкиловых эфиров, или сольватов, например гидратов. Также будет очевидно, что при необходимости можно применять терапевтические ингредиенты в оптически чистой форме. Соединения по изобретению могут быть получены способами, описанными ниже или аналогичными способами. Так, ниже приведены Промежуточные соединения и примеры, которые служат для иллюстрации получения соединений по изобретению и которые никоем образом не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения. Общая экспериментальная часть В разделах промежуточные соединения и примеры могут быть использованы следующие сокращения:THF: тетрагидрофуран. Использован флэш-силикагель Merck Art No. 9385 и силикагель Merck Art No. 7734. Картриджи SCX представляют собой ионообменные SPE-колонки, где стационарная фаза представляет собой полимерную бензолсульфоновую кислоту. Они могут быть использованы для выделения аминов. Картриджи SCX2 представляют собой ионообменные SPE-колонки, где стационарная фаза представляет собой полимерную пропилсульфоновую кислоту. Они могут быть использованы для выделения аминов. Органические растворы могут быть высушены, например, над сульфатом магния или сульфатом натрия. Если желательно, реакции можно проводить под азотом. ЖХМС проводили на колонке SupelcosilLCABZ+PLUS (3,3 см 4,6 мм внутренний диаметр), элюируя 0,1% НСО 2 Н и 0,01 М ацетатом аммония в воде (растворитель А) и 0,05% НСО 2 Н, 5% воды в ацетонитриле (растворитель Б), с использованием следующего градиента элюирования: 0,0-0,7 мин 0% Б, 0,7-4,2 мин 100% Б, 4,2-5,3 мин 0% Б, 5,3-5,5 мин 0% Б при скорости потока 3 мл/мин. Масс-спектры записывали на спектрометре Fisons VG Platform в режиме электрораспылительной ионизации с регистрацией положительных и отрицательных ионов (ЭРИ+ и ЭРИ-).Flashmaster II представляет собой автоматизированную многопользовательскую хроматографическую систему, доступную от Argonauts Technologies Ltd, в которой используются одноразовые нормальнофазные SPE-картриджи (от 2 г до 100 г). Эта система обеспечивает четверное онлайновое смешивание растворителей, которое дает возможность осуществлять градиентные методы. Очередность образцов формируется с использованием многофункционального программного обеспечения открытого доступа,которое управляет растворителями, скоростями потоков, профилем градиента и условиями сбора. Систе- 14014354 ма оснащена УФ-детектором с варьируемой длиной волны Knauer и двумя сборниками фракций GilsonFC204, обеспечивающими автоматическую отсечку пиков, сбор и трекинг. Для анализа кристаллических форм соединений был использован следующий метод дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD):XRPD-анализ выполняли на рентгеновском порошковом дифрактометре PANalytical X'PertPro, модель X'Pert Pro PW3040/60, серийный номер DY1850, с использованием детектора X'Celerator. Условия сбора данных были следующие: излучение: Си Ка, напряжение генератора: 40 кВ, ток генератора: 45 мА,начальный угол: 2,02, конечный угол: 40,02, шаг: 0,01672, время на шаг: 190,5 с. Образец готовили следующим образом: несколько миллиграммов образца помещали на кремниевые пластины (нулевой фон), распределяя тонким слоем. Положения пиков измеряли с использованием программы Highscore. Термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК-термограммы) получали, используя калориметр ТА Q1000, серийный номер 1000-0126. Образец отвешивали в алюминиевую кювету. На кювету помещали крышку, и ее слега придавливали, не закупоривая кювету. Эксперимент проводили при скорости нагрева 10 С мин-1. Промежуточное соединение 1. 1-[(3-Хлорпропилокси)окси-4-йодбензол. Смесь п-йодфенола (20 г, 91 ммоль), карбоната калия (25,2 г, 182 ммоль) и 1-бром-3-хлорпропана(коммерчески доступен, например, от Aldrich) (18 г, 114 ммоль) в безводном 2-бутаноне (300 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 72 ч, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и упаривали досуха. Образовавшийся остаток очищали SPE-фильтрованием (картридж с 70 г силикагеля,элюирование смесью 20:1 циклогексан-этилацетат) с получением указанного в заголовке соединенияAlfa) (3,39 г, 30 ммоль), йодида натрия (2,99 г, 20 ммоль) и карбоната калия (3,3 г, 20 ммоль) в безводном ацетонитриле (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смеси давали охладиться до комнатной температуры, упаривали досуха, гасили водой и экстрагировали дихлорметаном, высушивали,фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (8 г); ЖХМС RT = 2,37 мин, ЭРИ+ m/z 374 (М+Н)+. Промежуточное соединение 3. 1,1-Диметилэтил-4-(4-[3-(3,3-диметил-1-пиперидинил)пропил]оксифенил)-4 гидрокси-1-пиперидинкарбоксилат Раствор 1-3-[(4-йодфенил)окси]пропил-3,3-диметилпиперидина (полученный, например, как описано в промежуточном соединении 2) (3 г, 8,02 ммоль) в безводном THF (30 мл) охлаждали до -78 С под азотом и обрабатывали "BuLi (н-бутиллитий) (1,6 М раствор в гексанах, 6,02 мл, 9,63 ммоль), через 0,5 ч по каплям добавляли раствор N-Вос-4-оксопиперидина (коммерчески доступен, например, от Aldrich) вTHF (10 мл). Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь гасили раствором хлорида аммония и экстрагировали EtOAc, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией FlashMaster II с использованием картриджа на 100 г, элюируя 100% циклогексаном в течение 5 мин, затем от 100% циклогексана до 100% EtOAc за период 15 мин, затем от 100% EtOAc до 100% DCM за период 5 мин и от 100% DCM до 30% МеОН (содержащего 1% триэтиламина) в DCM за период 40 мин, затем в постоянном режиме в течение 5 мин, осуществляя мониторинг при 254 нм, с получением указанного в заголовке со- 15014354 единения (1,25 г), ЖХМС RT = 2,48 мин, ЭРИ+ m/z 447 (М+Н)+. Промежуточное соединение 4. 3-(Диметил-1-[(4-(4-пиперидинил)фенил]оксипропил)пиперидина дигидрохлорид. Раствор 1,1-диметилэтил-4-(4-[3-(3,3-диметил-1-пиперидинил)пропил]оксифенил)-4-гидрокси-1 пиперидинкарбоксилата (полученного, например, как описано в промежуточном соединении 3) (1,25 г,2,8 ммоль) в безводном DCM (10 мл) обрабатывали триэтилсиланом (2,2 мл, 13,7 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре под азотом в течение 0,5 ч. Раствор охлаждали до -78 С и добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл). Раствору давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь упаривали досуха и совыпаривали с толуолом дважды. Полученный остаток очищали на картридже SCX-2 (20 г), элюируя МеОН, затем 2 М раствором аммиака в МеОН с получением желтого вязкого масла, которое обрабатывали 2 М раствором хлористого водорода в эфире и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (886 мг), содержащего некоторое количество 4-(4-[3-(3,3-диметил-1-пиперидинил)пропил]оксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина дихлорида,поэтому аликвоту этой смеси (0,54 г) гидрировали в EtOH (15 мл) при комнатной температуре с использованием 10 мас.% палладия на углероде (0,5 г) при атмосферном давлении в течение 2 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через целит, промывали этанолом, и фильтрат упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (448 мг), ЖХМС RT = 1,77 мин, ЭРИ+ m/z 331 (М+Н)+. Промежуточное соединение 5. 4-[(1 Е)-3-(Метилокси)-3-оксо-1-пропен-1-ил]-1-нафталинкарбоновая кислота. а) Смесь 4-бром-1-нафталинкарбоновой кислоты (которая может быть получена способами, описанными в Can.J.Chem. 1981, 59, 2629-41) (100 мг, 0,4 ммоль), триэтиламина (0,42 мл, 3 ммоль), ацетата палладия (12 мг, 0,04 ммоль) и метилакрилата (1,19 мл, 0,11 ммоль) в безводном DMF (8 мл) нагревали в течение 4 ч до 100 С под азотом. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры,упаривали досуха при пониженном давлении и очищали на аминопропиловом картридже, элюируя метанолом, затем 4 М HCl в диоксане и затем 2M аммиаком в МеОН. Аммиачно-метанольные фракции объединяли с получением остатка, который распределяли между DCM и водой, DCM-слои объединяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (99 мг, 97%) ЖХМС RT = 3,25 мин, ЭРИ- m/z 255 (М-Н)+. б) Смесь 4-бром-1-нафталинкарбоновой кислоты (9,42 г), триэтиламина (25 мл), ацетата палладия(0,85 г), трифенилфосфина (0,98 г и метилакрилата (9,68 г) в безводном DMF (95 мл) нагревали под азотом при 100 С в течение 1 ч. Смеси давали возможность охладиться до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали смесью диэтиловый эфир/вода. Фильтрат экстрагировали эфиром, затемEtOAc. Водную фазу подкисляли до рН приблизительно 12 М водным хлористым водородом. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали при 40 С под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке (8,2 г). Промежуточное соединение 6. 4-[3-(Метилокси)-3-оксопропил]-1-нафталинкарбоновая кислота. а) 4-[(1E)-3-(метилокси)-3-оксо-1-пропен-1-ил]-1 -нафталинкарбоновую кислоту (полученную, например, как описано в промежуточном соединении 5) (1,73 г, 5,09 ммоль) гидрировали над палладием на углероде (10 мас.%, 350 мг) в этаноле (50 мл) в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через целит, после чего смесь гидрировали снова со свежим катализатором (350 мг) в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке. б) 4-[(1 Е)-3-(Метилокси)-3-оксо-1-пропен-1-ил]-1-нафталинкарбоновую кислоту (полученную, например, как описано в промежуточном соединении 5) (4 г, 5,09 ммоль) в этаноле (500 мл) гидрировали над палладием на углероде (10 мас.%, 1 г) в течение 2 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через целит, растворитель выпаривали, и полученное твердое вещество выдерживали в течение ночи под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (3,8 г). ЭРИ+ m/z 258 (М+Н)+. Промежуточное соединение 7. Метил-3-(4-[3-(3,3-диметил)-1-пиперидинил)пропил]оксифенил-1 пиперидинил]карбонил-1-нафталинил)пропаноат. Раствор 4-[3-(метилокси)-3-оксопропил]-1-нафталинкарбоновой кислоты (полученной, например,как описано в промежуточном соединении 6) (0,197 г, 0,76 ммоль) в безводном DMF (2 мл) обрабатывалиHBTU (0,29 г 0,77 ммоль), диизопропилэтиламином (0,6 мл, 3,82 ммоль), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, добавляли 3,3-диметил-1-(3-[4-(4-пиперидинил)фенил]окси пропил)пиперидина дигидрохлорид (полученный, например, как описано в промежуточном соединении 4) (250 мг, 0,63 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь упаривали досуха и очищали на картридже SCX-2 (5 г), элюируя метанолом, затем раствором 2 М аммиака в метаноле с получением указанного в заголовке соединения (238 мг). ЖХМС RT = 2,79 мин, ЭРИ+ m/z 571 (М-Н)+. Пример 1. 3-(4-[4-(4-[3-(3,3-Диметил-1-пиперидинил)пропил]оксифенил)-1-пиперидинил)]карбонил-1-нафталинил)пропановая кислота, муравьиная кислота (1:1). Смесь метил-3-(4-[3-(3,3-диметил)-1-пиперидинил)пропил]оксифенил-1-пиперидинил]карбонил 1-нафталинил)пропаноата (полученного, например, как описано в промежуточном соединении 7) (238 мг,0,42 ммоль) и гидроксида калия (117 мг, 2,08 ммоль) в смеси метанол (15 мл)-вода (1 мл) кипятили с обратным холодильником в течение приблизительно 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, упаривали, и остаток очищали масс-направленной автоматизированной препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (60 мг). ЖХМС RT = 2,73 мин, ЭРИ+ m/z 557 (М-Н)+. 1 Н ЯМР(250 МГц, ДМСО-d6, 120 С) 8,19 (1 Н, s), 8,18-8,12 (1 Н, m), 7,89-7,82 (1 Н, т), 7,64-7,54(2 Н, m), 7,44 (1H,d,J=7,5 Гц), 7,18-7,12 (2 Н, m), 6,89-6,82 (2 Н, m), 4,02 (2 Н, t, J = 6,5 Гц), 3,38 (2 Н, t, J = 7,5 Гц), 3,10-2,97(2 Н, т), 2,84-2,73 (1 Н, m), 2,69 (2 Н, t, J = 7,5 Гц), 2,38 (2 Н, t, J=7,0), 2,34-2,27 (2 Н, m),2,03 (2 Н, s), 1,90-1,74 (4 Н, m), 1,66-1,48 (4 Н, m), 1,23-1,17 (2 Н, m), 0,92 (6 Н, s). Пример 2. 3-(4-[4-(4-[3-(3,3-Диметил-1-пиперидинил)пропил]оксифенил)-1-пиперидинил]карбонил-1-нафталинил)пропановая кислота, свободное основание. Соединение может быть получено по следующим реакционным схемам- 17014354 где Bn представляет собой бензил ВОС представляет собой трет-бутилоксикарбонил. Промежуточное соединение 8 (стадия 0). 1,4-Дибромнафталин. Раствор брома (120,9 мл, 3 экв.) в хлороформе (400 мл) в течение 6 ч добавляли к раствору нафталина (100 г) в хлороформе (200 мл) и DMF (19 мл) при 0-10 С. Реакционную смесь перемешивали при 030 С (например 20-30 С) в течение примерно 24 ч и затем добавляли хлороформ (100 мл). Реакционную смесь промывали водным бисульфитом натрия (1600 мл), затем промывали 5% водным бикарбонатом натрия (1300 мл), затем водой (300 мл), затем упаривали. Остаток подвергали перекристаллизации из метанола (2600 мл) путем нагревания до 65-70 С и охлаждения до 20-30 С в течение 3-4 ч. Продукт отфильтровывали и высушивали под вакуумом при 50-55 С (сухая масса 117 г). Промежуточное соединение 9 (стадия 1). 4-Бром-1-нафталинкарбоновая кислота. Раствор 1,4-дибромнафталина (100 г) в THF (500 мл) добавляли к магнию (8,49 г) и йоду (следовое количество) в THF (200 мл) за период времени примерно 2 ч и нагревали при 65-75 С в течение времени до 7 ч (обычно 3-4 ч) с получением раствора реагента Гриньяра. Этот раствор охлаждали до 0-10 С, и через этот раствор пропускали газ диоксид углерода в течение 10-16 ч. Медленно добавляли воду (100 мл) и после перемешивания в течение примерно 30 мин при 0-10 С подкисляли (обычно до рН 2-3) соляной кислотой. THF-слой отделяли и концентрировали. Остаток добавляли к водному раствору карбонату натрия (20%, 500 мл) и промывали толуолом (2200 мл). Водный раствор обрабатывали соляной кислотой (обычно до рН 2-3). Продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали под вакуумом при примерно 90-100 С в течение примерно 12 ч (сухая масса 60 г). Промежуточное соединение 10 (стадия 2). 4-[(1 Е)-3-Оксо-3-[(фенилметил)окси]пропен-1-ил-1 нафталинкарбоновая кислота. Смесь 4-бром-1-нафталинкарбоновой кислоты (100 г), бензилакрилата (96,8 г), трифенилфосфина(10,2 г), ацетата палладия(II) (2 г), триэтиламина (258 мл) и DMF (600 мл) нагревали при 90-100 С в течение 4-12 ч (обычно 10-12 ч). Во время перемешивания с интервалом 4 ч добавляли две дополнительные порции ацетата палладия(II) (20 г). Смесь обрабатывали древесным углем (315 г) при 50-80 С (обычно 70-80 С), фильтруя после каждого добавления при 40-45C. DMF затем отгоняли под вакуумом при 8090 С, и остаток охлаждали до 25-35 С. К остатку добавляли дихлорметан (100 мл) и воду (100 мл), и эту смесь подкисляли концентрированной соляной кислотой и перемешивали при 20-35 С в течение примерно 30 мин. Смесь фильтровали, и твердый продукт высушивали. Остаток растворяли в смеси DMF(600 мл) с водой (400 мл) при 90-100 С и перемешивали в течение 1-1,5 ч. Раствор фильтровали при 8085 С, охлаждали до 20-35 С и перемешивали в течение примерно 2 ч. Продукт отфильтровывали и высушивали (сухая масса 43 г). Промежуточное соединение 11 (стадия 3) 3,3-Диметил-1-(фенилметил)-2,6-пиперидиндион. Раствор диметилглутаровой кислоты (250 г) в ксилоле (1,87 л) обрабатывали п-толуолсульфоновой кислотой (5,9 г) и кипятили с обратным холодильником. Добавляли раствор бензиламина (165,5 г) в ксилоле (6 мл) в течение примерно 2 ч, и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение примерно 24 ч, азеотропно удаляя воду. Смесь охлаждали, и растворитель удаляли дистилляцией при пониженном давлении, получив в остатке целевой продукт (сухая масса 321 г). Промежуточное соединение 12 (стадия 4). 3,3-Диметил-1-(фенилметил)пиперидин. Раствор 3,3-диметил-1-(фенилметил)-2,6-пиперидиндиона (200 г) в THF (400 мл) добавляли за период времени 1-4 ч (например 1-2 ч) при температуре от -5 до +5 С к раствору алюмогидрида лития(68 г) в THF (2 л). Затем смесь нагревали до 20-35 С в течение около 1-2 ч, а затем до температуры дефлегмации в течение 24-30 ч. Затем смесь охлаждали до температуры от -5 до +5 С и медленно добавляли этилацетат (280 мл), затем водный сульфат натрия (257 г в воде 1,4 л) и дополнительно этилацетат(1 л). Смесь перемешивали при 25-35 С в течение примерно 1 ч. Органический слой фильтровали через слой Hyflow, промывая этилацетатом (22 л). Фильтраты объединяли, затем промывали рассолом (1 л) и упаривали с получением продукта. Продукт можно дополнительно очистить колоночной хроматографией, элюируя смесью петролейного эфира и этилацетата или фракционной дистилляцией (сухая масса 105 г). Промежуточное соединение 13 (стадия 5). 3,3-Диметилпиперидин. К раствору 1-хлорэтилхлорформиата (94,6 г) в дихлорметане (560 мл), охлажденному до 0-15 С(обычно 0-5 С) в течение 15 мин добавляли 3,3-диметил-1-(фенилметил)пиперидин (112 г), и эту реакционную смесь перемешивали в течение примерно 1 ч, давая возможность нагреться до 20-30 С. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2-20 ч (например примерно 2 ч), затем растворитель удаляли в вакууме. К остатку при 5-30 С (обычно 20-30 С) добавляли метанол (560 мл), затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3-20 ч (например 3-4 ч), затем охлаждали до 530 С и концентрировали. Добавляли диэтиловый эфир (400 мл) и изопропанол (20 мл), затем смесь перемешивали при 25-35 С в течение от 30 мин до 2 ч. Твердое вещество отфильтровали и промывали диэтиловым эфиром (200 мл). Твердое вещество растворяли в воде (336 мл) и диэтиловом эфире (560 мл), а затем добавляли 10 М гидроксид натрия (200 мл) при 20-30 С. Слои разделяли, и водный слой экстраги- 18014354 ровали диэтиловым эфиром (560 мл). Объединенные эфирные растворы концентрировали, и продукт очищали фракционной дистилляцией (сухая масса 41 г). Промежуточное соединение 1 (стадия 6). 1-[3-Хлорпропил)окси]-4-йодбензол. Смесь 4-йодфенола (250 г), карбоната калия (313,6 г) и 2-бутанона (1500 мл) перемешивали в течение 15-20 мин. В течение примерно 10 мин при 25-30 С добавляли 1-бромхлорпропан (357,71 г). После перемешивания в течение еще 10 мин реакционную смесь кипятили с обратным холодильником (примерно при 80-85 С) в течение 22-24 ч. После охлаждения до 25-30 С смесь фильтровали, промывая осадок на фильтре 2-бутаноном (750 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении при 5060 С. Добавляли этилацетат (3750 мл), и смесь перемешивали в течение 10-20 мин до образования прозрачного раствора. Его промывали 2 н. гидроксидом натрия (1250 мл), водой (2500 мл) и водным хлоридом натрия (2500 мл), а затем высушивали над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и температуре 50-60 С. Добавляли н-гептан (250 мл), и смесь перемешивали при 2530 С в течение примерно 20 мин. Затем раствор охлаждали до температуры от -5 до -10 С и перемешивали в течение примерно 30 мин. Твердое вещество отфильтровывали, промывали охлажденным н-гептаном (125 мл, 0-5 С) и оставляли сушиться. Выделение второй порции. Объединенный фильтрат и промывные воды концентрировали и добавляли н-гептан (70 мл), и смесь перемешивали при 25-30 С в течение примерно 20 мин. Затем раствор охлаждали до температуры от -5 до -10 С, перемешивали в течение приблизительно 35 мин, и твердое вещество отфильтровывали и промывали охлажденным н-гептаном (125 мл, 0-5 С). Продукты обеих порций высушивали при 35-40 С под вакуумом в течение 6-10 ч с получением указанного в заголовке соединения (285 г). Промежуточное соединение 2 (стадия 7). 1-3-[(4-Йодфенил)окси]-3.3-диметилпиперидин. Смесь 1-[(3-хлорпропил)окси]-4-йодбензола (100 г) и ацетонитрила (600 мл) перемешивали при 2535 С, затем последовательно в течение примерно 10 мин добавляли карбонат калия (93,07 г) и 3,3 диметилпиперидин (49,53 г). Добавляли йодид калий (2,24 г), затем смесь перемешивали в течение примерно 15 мин, после чего нагревали до 78-82 С в течение 22-24 ч. Реакционную смесь охлаждали до 2535 С, и твердый остаток отфильтровали и промывали ацетонитрилом (200 мл). Фильтрат и промывные воды концентрировали при 50-60 С при пониженном давлении до образования вязкой жидкости, которую перемешивали при 25-30 С с н-гептаном (100 мл) в течение примерно 30 мин. Затем раствор охлаждали до температуры от -5 до -10 С и перемешивали в течение примерно 30 мин. Твердое вещество отфильтровали, промывали охлажденным н-гептаном (50 мл, 0-5 С), затем высушивали под вакуумом в течение 6-10 ч при 35-40 С с получением указанного в заголовке соединения (97 г). Выделение второй порции. Объединенный фильтрат и промывные воды концентрировали до вязкого сиропа и добавляли н-гептан (50 мл), затем перемешивали в течение примерно 20 мин при 25-30 С. Раствор охлаждали до температуры от -5 до -10 С, перемешивали в течение примерно 40 мин, затем твердое вещество отфильтровывали и промывали охлажденным н-гептаном (40 мл, 0-5 С). Твердое вещество высушивали под вакуумом при 35-40 С в течение 6-10 ч с получением соединения, указанного в заголовке. Общая сухого масса указанного в заголовке соединения (из первой и второй порций) составляет 92,1 г. Промежуточное соединение 3 (стадия 8) 1,1-Диметилэтил-4-(4-[(3-(3,3-диметил-1-пиперидинил)пропил]оксифенил)-4-гидрокси-1 пиперидинкарбоксилат. Раствор 1-3-[(4-йодфенил)окси]пропил-3,3-диметилпиперидина (25 г) в THF (125 мл) перемешивали в течение примерно 15 мин, затем охлаждали до температуры 0-5 С. При температуре 0-5 С в течение примерно 40 мин добавляли раствор изопропилмагнийхлорида (70,5 мл, 1,9 М), затем смесь перемешивали при температуре 0-5 С в течение 2-3 ч. Затем смесь охлаждали до температуры от -78 до -80 С и добавляли предварительно охлажденный раствор (от -20 до -30 С) N-Boc-пиперидинона (16 г) в THF(125 мл) в течение примерно 1-2 ч, после чего реакционную смесь перемешивали при температуре от -78 до -80 С в течение примерно 1,5 ч. Реакционной смеси давали возможность нагреться до 25-30 С, затем перемешивали в течение 23-24 ч. При 25-30 С добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (375 мл), затем этилацетат (500 мл), и эту смесь перемешивали в течение примерно 50 мин. Водный слой экстрагировали этилацетатом (250 мл). Объединенные органические слои промывали водой (375 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого указанного в заголовке соединения (30,3 г). Промежуточное соединение 14 (стадия 9). 4-(4-[(3-(3,3-Диметил-1-пиперидинил)пропил]оксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин. Смесь сырого 1,1-диметилэтил-4-(4-[(3-(3,3-диметил-1-пиперидинил)пропил]оксифенил)-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (100 г) в 95% этаноле (500 мл) охлаждали до 5-10 С, а затем при 5-10 С в течение 45 мин добавляли концентрированный хлористый водород (300 мл), затем перемешивали в течение примерно 15 мин. Затем смесь нагревали до температуры дефлегмации (примерно 80-85 С) в течение 6 ч. Смесь концентрировали под вакуумом при 50-60 С, затем добавляли воду (500 мл). Затем- 19014354 смесь охлаждали до 5-10 С, и 2 н. гидроксидом натрия доводили рН до 10-12 при 5-10 С. Смесь нагревали до 25-35 С и экстрагировали этилацетатом (500 мл, затем 2200 мл). Объединенные этилацетатные слои промывали водой (200 мл), затем 10% водным хлоридом натрия (200 мл). Растворитель удаляли под вакуумом, и продукт очищали колоночной хроматографией (силикагель 100-200 меш), используя линейный градиент MeOH/DCM 0-70%, с получением указанного в заголовке соединения (21,7 г). Промежуточное соединение 15 (стадия 10). Фенилметил-(2 Е)-3-4-(4-[4-(4-[3-(3,3-диметил-1-пиперидинил)пропил]оксифенил)-3,6-дигидро 1(2 Н)-пиридинил]карбонил-1-нафталинил)-2-пропеноат. Смесь 4-(1E)-3-оксо-3-[(фенилметил)окси]-1-пропен-1-ил-1-нафталинкарбоновой кислоты (63,3 г) в этилацетате (570 мл) перемешивали при 25-35 С в течение 10-15 мин. Добавляли триэтиламин (73,6 г) в течение 10 мин при 25-35 С, затем добавляли TBTU (61,2 г) при 25-35 Х в течение примерно 5 мин. Смесь перемешивали в течение примерно 35 мин и затем охлаждали до 0-10 С. Добавляли раствор 4-(4[(3-(3,3-диметил-1-пиперидинил)пропил]-оксифенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина (57 г) в этилацетате(570 мл) в течение примерно 15 мин при 0-10 С. Температуру медленно поднимали до 25-35 Х, и смесь перемешивали в течение 2,5-3,5 ч. Добавляли этилацетат (570 мл) и насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (570 мл), и смесь перемешивали в течение примерно 70 мин при 25-35 С. Водный слой отделяли, а этилацетатный слой промывали водой (570 мл) и водным раствором хлорида натрия (570 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и при температуре ниже примерно 55 С с получением вязкой жидкости. Добавляли ацетон (114 мл), и раствор охлаждали до 25-35 С и перемешивании в течение примерно 20 мин. Медленно добавляли н-гептан (114 мл), и смесь охлаждали до 0-5 С,перемешивали в течение примерно 60 мин, и твердое вещество отфильтровывали и промывали охлажденным н-гептаном (57 мл). Твердое вещество высушивали под вакуумом при 35-40 С с получением указанного в заголовке соединения (47 г). Пример 2 (стадия 11). 3-4-(4-[4-(4-[3-(3,3-Диметил-1-пиперидинил)пропил]оксифенил)-1-пиперидинил]карбонил-1 нафталинил)-2-пропановая кислота, свободное основание. Раствор фенилметил-(2 Е)-3-4-(4-[4-(4-[3-(3,3-диметил-1-пиперидинил)пропил]оксифенил)-3,6 дигидро-1(2 Н)-пиридинил]карбонил-1-нафталинил)-2-пропеноата (47 г) в метаноле (705 мл) загружали в колбу для гидрирования. Добавляли 10% Pd/C (11,75 г, влажность 50%), и смесь, нагретую до 40-45 С под давлением водорода 60-70 фунт/кв.дюйм (414-483 кПа) встряхивали в течение примерно 2-3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25-30 С и фильтровали через целит, промывая МеОН (235 мл). Фильтрат концентрировали под вакуумом при температуре ниже примерно 60 С с получением указанного в заголовке соединения (37,2 г). ЯМР-анализ подтвердил структуру указанного в заголовке соединения. Пример 3. 3-4-(4-[4-(4-[3-(3,3-Диметил-1-пиперидинил)пропил]оксифенил)-1-пиперидинил]карбонил-1-нафталинил)-2-пропановая кислота, гидрохлоридная соль. 3-4-(4-[4-(4-[3-(3,3-Диметил-1-пиперидинил)пропил]оксифенил)-1-пиперидинил]карбонил-1 нафталинил)-2-пропановую кислоту (321,2 г) добавляли под азотом при 30-35 С к изопропанолу (1,93 л) в течение 5-10 мин, и эту смесь перемешивали при примерно 300-400 об/мин. Добавляли дополнительное количество изопропанола (1,61 л), и смесь подогревали до 65-70 С с получением раствора, который затем охлаждали до 40-45 С и перемешивали при 300 об/мин. В течение примерно 1 ч добавляли концентрированную соляную кислоту, и через примерно 40 мин вносили затравку аутентичной гидрохлоридной соли 3-4-(4-[4-(4-[3-(3,3-диметил-1-пиперидинил)пропил]оксифенил)-1-пиперидинил]карбонил-1 нафталинил)-пропановой кислоты (1,6 г) в виде суспензии в изопропаноле (примерно 10-12 мл). Затем смесь охлаждали до приблизительно 15 С в течение примерно 4 ч. Смесь перемешивали при этой температуре в течение ночи. Суспензию фильтровали, промывая твердое вещество изопропанолом (1,2 л и 0,6 л), затем твердое вещество отжимали досуха в течение примерно 4 ч, затем высушивали под вакуумом в течение 21 ч при 50-60 С с получением указанного в заголовке соединения (сухая масса 236 г). Затравку готовили следующим образом. Свободное основание (300 мг) растворяли в изопропаноле(3,3 мл) при нагревании. При температуре окружающей среды к раствору свободного основания добавляли концентрированный хлористый водород (37%, 0,0465 мл, 1,05 экв.). Смесь в течение уик-энда подвергали воздействию температурного цикла (0-40 С). Выделяли белое твердое вещество, промывали его изопропанолом и высушивали в течение 2 ч на воздухе, а затем в вакуумной печи в течение ночи при 40 С (масса 137 мг). На фиг. 1 показана репрезентативная картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD) для гидрохлоридной соли 3-4-(4-[4-(4-[3-(3,3-диметил-1-пиперидинил)пропил]оксифенил)-1-пиперидинил]карбонил-1-нафталинил)-2-пропановой кислоты. Углы пиков приведены в таблице ниже. Репрезентативная ДСК-термограмма гидрохлоридной соли 3-4-(4-[4-(4-[3-(3,3-диметил-1-пиперидинил)пропил]оксифенил)-1-пиперидинил]карбонил-1-нафталинил)-2-пропановой кислоты (пример 3) представлена на фиг. 2 с температурой плавления приблизительно 164 С. Биологические данные Биологическая активность соединений по настоящему изобретению in vitro и in vivo может быть исследована, например, в соответствии с приведенными ниже или подобными анализами. Получение клеточной линии Н 1-рецептора и протокол FLIPR-анализа (планшет-ридер с флуорометрической визуализацией) 1. Получение клеточной линии Н 1 гистамина. Н 1-рецептор человека может быть клонирован с использованием известных методик, описанных в литературе [Biochem. Biophys. Res. Commun., 201(2):894 (1994)]. Клетки яичника китайского хомячка(СНО), стабильно экспрессирующие Н 1-рецептор человека, могут быть получены по известным методикам, описанным в литературе [Br. J.Pharmacol., 117(6):1071 (1996)]. Анализ функционального антагониста Н 1. Определение функциональных значений pKi Клеточную линию Н 1 гистамина высевают в непокрытые 384-луночные планшеты для культуры тканей с черными стенками и прозрачным дном в минимальной питательной среде альфа (Gibco/ lnvitrogen, каталожный номер 22561-021), дополненной 10% диализованной фетальной телячьей сывороткой(Gibco/lnvitrogen, каталожный номер 12480-021) и 2 мМ L-глутамином (Gibco/lnvitrogen, каталожный номер 25030-024), и выдерживают в течение ночи в условиях 5% СО 2, 37 С. Из каждой лунки удаляют избыток среды, оставляя 10 мкл. В каждую лунку добавляют 30 мкл красителя (250 мкМ бриллиантового черного, 2 мкМ Fluo-4, разведенного в буфере Tyrodes + пробенецид(145 мМ NaCl, 2,5 мМ KCl, 10 мМ HEPES, 10 мМ D-глюкозы, 1,2 мМ MgCI2, 1,5 мМ CaCI2, 2,5 мМ пробенецида, рН, доведенный до 7,4 1,0 М NaOH), и планшеты инкубируют в течение 60 мин в условиях 5% СО 2, 37 С. В каждую лунку добавляют 10 мкл тестируемого соединения, разведенного до требуемой концентрации в буфере Tyrodes + пробенецид (или 10 мкл буфера Tyrodes + пробенецид в качестве контроля), и планшет инкубируют в течение 60 мин при 37 С, 5% СО 2. Затем планшеты помещают в FLIPR (Molecular Devices, UK) для мониторинга клеточной флуоресценции (ех = 488 нм, EM = 540 нм), как описано в Sullivan et al., (in: Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125136, до и после добавления 10 мкл гистамина в концентрации, которая приводит к конечной анализируемой концентрации гистамина ЕС 80. О функциональном антагонизме судят по подавлению индуцированного гистамином увеличения флуоресценции, которую измеряют системой FLIPR (Molecular Devices, UK). С помощью кривых"концентрация-эффект" определяют функциональную аффинность, используя стандартный фармакологический математический анализ. Анализ функционального антагониста Н 1: определение рА 2 антагониста. Клетки СНО, экспрессирующие рецептор Н 1 гистамина, высевают в непокрытые 96-луночные планшеты для культуры тканей с прозрачным дном и черными стенками, как описано выше.- 21014354 После культивирования в течение ночи питательную среду удаляют из каждой лунки, промывают 200 мкл забуференного фосфатом физиологического раствора (PBS) и заменяют 50 мкл красителя (250 мкМ бриллиантового черного, 1 мкМ Fluo-4, разведенного в буфере Tyrodes + пробенецид (145 мМ NaCl,2,5 мМ KCl, 10 мМ HEPES, 10 мМ D-глюкозы, 1,2 мМ MgCl2, 1,5 мМ CaCl2, 2,5 мМ пробенецида, рН,доведенный до 7,4 1,0 М NaOH). Клетки инкубируют в течение 45 мин при 37 С. Буфер удаляли, клетки промывали, как описано выше, и в каждую лунку добавляют 90 мкл буфера Tyrodes + пробенецид. В каждую лунку добавляют 10 мкл тестируемого соединения, разведенного до требуемой концентрации в буфере Tyrodes + пробенецид (или 10 мкл Tyrodes буфера + пробенецид в качестве контроля), и планшет инкубируют в течение 30 мин при 37C, 5% СО 2. Затем планшеты помещают в FLIPR (Molecular Devices, UK) для мониторинга клеточной флуоресценции (ех = 488 нм, EM = 540 нм), как описано в Sullivan et al., (in: Lambert DG (ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press, 1999, 125-136, до и после добавления 50 мкл гистамина в диапазоне концентраций 0,1 мМ - 0,1 нМ. Полученные кривые "концентрация-ответ" анализируют методом нелинейной регрессии с использованием стандартного четырехпараметрического логистического уравнения для определения ЕС 50, требуемой для продуцирования 50% от максимального ответа на гистамин. рА 2 антагониста вычисляют, используя следующее стандартное уравнение: рА 2 = log(DR-1)-log[B], гдеDR = соотношение доз, определенное как ЕС 50 при обработке антагонистом/ЕС 50 при обработке контролем, и [В] = концентрация антагониста. Получение Н 3-рецепторной клеточной линии, получение мембран и протоколы функциональныхGTPyS анализов Получение клеточной линии Н 3 гистамина кДНК Н 3 гистамина изолируют из ее базового вектора, pCDNA3.1TOPO (InVitrogen), путем рестрикционного расщепления плазмидной ДНК ферментами BamН 1 и Not-1 и лигируют в индуцибельный экспрессирующий вектор pGene (InVitrogen), расщепляемый такими же ферментами. Осуществляют систему GeneSwitch (система, где трансгенная экспрессия выключается в отсутствие индуктора и включается в присутствии индуктора), как описано в патентах США 5364791, 5874534, 5935934. Лигированную ДНК трансформируют в компетентные бактериальные клетки-хозяева E.coli DH5a и наносят на агар Luria Broth (LB), содержащий 50 мкг/мл Zeocin (антибиотик, который обеспечивает селекцию клеток,экспрессирующих ген sh ble, который присутствует на pGene и pSwitch). Колонии, содержащие религированную плазмиду, идентифицируют рестрикционным анализом. ДНК для трансфекции в клетки млекопитающего получают из 250 мл культур бактерии-хозяина, содержащих плазмиду pGeneH3, и изолируют с использованием набора для получения ДНК (Qiagen Midi-Prep) в соответствии с рекомендациями производителя (Qiagen). Клетки СНО K1, предварительно трансфицированные регуляторной плазмидой pSwitch(InVitrogen), высевают по 2106 клеток на матрас Т 75 в полной среде, содержащей среду Hams F12(GIBCOBRL, Life Technologies), дополненную 10% (об/об) телячьей сывороткой, L-глутамином и гигромицином (100 мкгмл-1) за 24 до использования. Плазмидную ДНК трансфицируют в клетки, используяLipofectamine plus, согласно рекомендациям производителя. Через 48 ч после трансфекции клетки помещают в полную среду, дополненную 500 мкгмл"1 Zeocin. Через 10-14 суток после селекции в культуральную среду добавляют 10 нМ Mifeprestone(InVitrogen) для индуцирования экспрессии рецептора. Через 18 ч после индуцирования клетки отделяют от матраса с использованием этилендиаминотетрауксусной кислоты (EDTA; 1:5000; InVitrogen), затем промывают несколько раз забуференным фосфатами физиологическим раствором рН 7,4 и затем ресуспендируют в среде Sorting Medium, содержащей минимальную питательную среду (Minimum EssentialMedium, MEM), без фенолового красного и дополненной солями Earles и 3% Foetal Clone II (Hyclone). Приблизительно 1107 клеток исследуют на экспрессию рецепторов путем окрашивания кроличьим поликлональным антителом, 4 а, полученным против N-терминального домена гистаминового рецептора НЗ, инкубированным на льду в течение 60 мин с последующими двумя промывками в среде для сортировки. Связанное с рецептором антитело детектируют инкубацией клеток в течение примерно 60 мин на льду с антителом козы против антитела кролика, конъюгированным с флуоресцентным маркером Alexa 488 (Molecular Probes). После двух дополнительных промывок средой для сортировки клетки фильтровали через 50 мкм Filcon (BD Biosciences) и затем анализировали на проточном цитометре FACS VantageSE, оснащенном автоматическим устройством для осаждения клеток. Контрольными клетками являются неиндуцированные клетки, обработанные аналогичным образом. Позитивно окрашенные клетки сортируют как генетически однородные клетки в 96-луночные планшеты, содержащие полную среду, содержащую 500 мкгмл-1 Zeocin, и дают возможность расти до повторного анализа на экспрессию рецепторов путем исследования связывания антитела и лиганда. Для получения мембран выбирают клон 3 Н 3. Получение мембран из культур клеток Все этапы протокола проводят при 4 С и с использованием предварительно охлажденных реагентов. Клеточный осадок ресуспендируют в 10 объемах буфера для гомогенизации (50 мМ N-2 гидроксиэтилпиперазин-N'-этансульфоновая кислота (HEPES), 1 мМ этилендиаминотетрауксусной ки- 22014354 слоты (EDTA), рН 7,4 с КОН, дополненные 10-6 М лейпептином (ацетил-лейцил-лейцил-аргиналь; SigmaL-2884), 25 мкгмл-1 бацитрацином (Sigma B0125), 1 мМ фенилметилсульфонилфторидом (PMSF) и 210-6 М pepstain A (Sigma). Затем клетки гомогенизируют в стеклянном блендере на 1 л (Waring) 215 секундными импульсами, после чего центрифугируют при 500 g в течение 20 мин. Затем супернатант центрифугируют при 48000 g в течение 30 мин. Осадок после центрифугирования ресуспендируют в буфере для гомогенизации (4 х объем первоначального клеточного осадка) на вортексе в течение 5 с последующей гомогенизацией в гомогенизаторе Dounce (10-15 ударов). В этой точке аликвоты препарата помещают в полипропиленовые пробирки и хранят при -80 С. Анализ функционального антагониста Н 3 Для каждого анализируемого соединения в твердый белый 384-луночный планшет добавляют: а) 0,5 мкл тестируемого соединения, разведенного в DMSO (диметилсульфоксид) до требуемой концентрации (или 0,5 мкл DMSO в качестве контроля); б) 30 мкл смеси шарики/мембраны/GDP, приготовленной смешиванием шариков Wheat Germ Agglutinin Polystyrene LeadSeeker (WGA Ps LS) для анализа сцинтилляционной близости (SPA) с мембранами (полученными как описано выше) и разведением в буфере для анализа (20 мМ N-2 гидроксиэтилпиперазин-N'-этансульфоновой кислоты (HEPES) + 100 мМ NaCl + 10 мМ MgCl2, NaOH до рН 7,4) до получения конечного объема 30 мкл, в котором содержится 5 мкг белка, 0,25 мг шариков на лунку и 10 мкМ (конечная концентрация) гуанозин-5'-дифосфата (GDP) (Sigma, разведенного в буфере для анализа) и инкубированием при комнатной температуре в течение 60 мин на роллере; в) 15 мкл 0,38 нМ [35S]-GTPYS (Amersham; концентрация радиоактивности 37 МБкмл-1; удельная активность = 1160 Киммоль-1), гистамин (в концентрации, которая обеспечивает конечную концентрацию гистамина в пробе, представляющую собой ЕС 80). Через 2-6 ч планшет центрифугировали в течение 5 мин при 1500 об/мин и считывали на счетчикеViewlux, используя фильтр 613/55 в течение 5 минпланшет-1. Данные анализировали с использованием 4 параметрического логистического уравнения. Базовую активность принимали за минимум, то есть без добавления гистамина в лунку. Противовоспалительная модель in vivo кожной реакции "волдыри и покраснение" Самцам морских свинок Dunkin-Hartley массой от 500 г до 1 кг вводят тестируемое соединение или носитель, используя шприц на 1 мл в ротовую полость (0,5 мл/кг, п.о. (перорально или в краевую ушную вену (0,33 мл/кг, в.в. (внутривенно. Соединения разводят в смеси 5% DMSO/45% PEG 200 (полиэтиленгликоль 200)/50% воды. Либо через 2 ч после перорального введения, либо через 15 мин после внутривенного введения морских свинок анестезируют изофлураном (5%, 2-3 л/мин О 2) и вводят им через краевую ушную вену 0,33 мл/кг раствора синего Эванса (2% в физиологическом растворе). Сразу после введения синего Эванса и пока еще под изофлураном животных укладывают в положении лежа на животе, и область спины выбривают. В выбритую поверхность спины интрадермально инъецируют гистамин (10 мкг/100 мкл 4) и носитель (1100 мкл PBS). После гистаминовой провокации животным дают возможность выйти из анестезии, и спустя 30 мин их умерщвляют введением в.б. (внутрибрюшинно) сверхдозы пентобарбитона. Кожу со спины осторожно удаляют и площади волдырей (окрашенные синим) измеряют с внутренней поверхности кожи, беря два перпендикулярных диаметра с использование штангенциркуля и вычисляя средний радиус. Это значение используют для вычисления площади каждого волдыря, и среднее значение для всех волдырей,индуцированным гистамином, затем вычисляют для каждого животного. Если синий Эванса видят в волдыре, спровоцированном носителем, то это животное исключают из массива данных. Для каждого тестируемого соединения строят кривые "доза-ответ", и для каждого пути введения(перорального или внутривенного) могут быть определены значения ID50. Проникание в центральную нервную систему (ЦНС) 1) Проникание в ЦНС при болюсном введении. Самцам крысы Sprague Dawley внутривенно вводят соединения в номинальном уровне дозы 0,4 мг/кг. Соединения разводят в 5% DMSO/45% PEG 200/50 % воды. Через 5 мин после введения под терминальной анестезией изофлураном отбирают образцы крови, и головной мозг извлекают для оценки проникания в головной мозг. Образцы крови отбирают прямо в гепаринизированные пробирки. Образцы крови готовят для анализа с использованием преципитации белка, и образцы мозга готовят с использованием экстракции лекарственного средства из мозга гомогенизацией с последующей пенетрацией белка. Концентрацию исходного лекарственного средства в крови и мозговых экстрактах определяют количественным ЖХ/МС/МС-анализом с использованием специфичных к соединению массовых переходов. 2) Проникание в ЦНС после внутривенной инфузии в устойчивом состоянии. Самцам крысы Sprague Dawley вводят ударную дозу соединений при номинальном дозовом уровне 0,4 мг/кг. Затем соединения вводят внутривенной инфузией в течение четырех часов при номинальном дозовом уровне 0,1 мг/кг/ч. Соединения разводят в 2% DMSO/30% PEG 200/68% воды. Последовательные или конечные образцы крови отбирают через 0,5, 1,5, 2,5, 3, 3,5 и 4 ч после введения. Конечный об- 23014354 разец крови собирают при окончании анестезии изофлураном, и для оценки проникания в головной мозг,также извлекают головной мозг. Образцы крови отбирают прямо в гепаринизированные пробирки. Образцы крови готовят для анализа с использованием преципитации белка, и образцы мозга готовят с использованием экстракции лекарственного средства из мозга гомогенизацией с последующей пенетрацией белка. Концентрацию исходного лекарственного средства в крови и мозговых экстрактах определяют количественным ЖХ/МС/МС-анализом с использованием специфичных к соединению массовых переходов. Фармакокинетика у крыс Соединения внутривенно или перорально вводят самцам крысы Sprague Dawley при номинальном дозовом уровне 1 мг/кг и 3 мг/кг соответственно. Соединения разводят 5% DMSO/45% PEG 200/50% воды. Внутривенный профиль получают путем отбора последовательных или конечных образцов крови через 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4 и 7 ч после введения (в некоторых исследованиях образцы можно отбирать также через 12 и 24 ч). Пероральный профиль получают путем отбора последовательных или конечных образцов крови через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 7 и 12 ч после введения (в некоторых исследованиях образцы можно отбирать также через 24 и 30 ч). Образцы крови отбирают прямо в гепаринизированные пробирки. Образцы крови готовят преципитацией белка и выполняют количественный ЖХ/МС/МС-анализ с использованием специфичных к соединению массовых переходов. Строят профили "концентрация лекарственного средства-время", и чтобы оценить период полувыведения, клиренс, объем распределения и пероральную биодоступность, используют некомпартментальный РК анализ. Фармакокинетика у собак Соединения однократно внутривенно или перорально вводят самцам собаки Beagle при номинальном дозовом уровне 1 мг/кг и 2 мг/кг соответственно. Исследования проводят согласно кроссоверному плану, при котором одну и ту же собаку используют для обоих событиях дозирования, и события дозирования происходят с интервалом в 1 неделю. Соединения разводят 5% DMSO/45% PEG 200/50% воды. Внутривенный профиль получают путем отбора последовательных образцов крови через 0,083, 0,25, 0,5,1, 2, 4, 6 и 12 ч после введения дозы (в некоторых исследованиях образцы можно отбирать также через 24 ч). Пероральный профиль получают путем отбора последовательных образцов крови через 0,25, 0,5, 1,2, 4, 6, 12 и 24 ч после введения дозы. Образцы крови отбирают прямо в гепаринизированные пробирки. Образцы крови готовят преципитацией белка и выполняют количественный ЖХ/МС/МС-анализ с использованием специфичных к соединению массовых переходов. Строят профили "концентрация лекарственного средства-время", и чтобы оценить период полувыведения, клиренс, объем распределения и пероральную биодоступность, используют некомпартментальный РК анализ. Результаты В этих и аналогичных анализах соединения примеров 1 и 3 имели: 1) средние значения pKi (pKb) в отношении Н 3 приблизительно 7,4 для примера 1 и 7,3 для примера 3; 2) средние значения pKi (pKb) в отношении Н 1 приблизительно 7,8 для примера 1 и 7,9 для примера 3 и рА 2 примерно 8,1 для примера 3; 3) противовоспалительная активность in vivo (в модели "волдырь и покраснение" ID50 примерно 0,6 мг/кг в.в. и примерно 2,8 мг/кг перорально (пример 3); 4) пероральная биодоступность у крысы и собаки (примерно 59% у крысы для примера 1 и объединенные данные для примеров 1 и 3 примерно 60% у собаки); 5) низкий клиренс из плазмы у крысы и собаки (пример 1, период полувыведения примерно 4-5 часов (в.в. путь введения) у крысы, и объединенные данные для примеров 1 и 3 период полувыведения приблизительно 3 часа у собаки); 6) низкое проникание в ЦНС, менее 50 нг/г (примеры 1 и 3). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы (I) где нафталиновое кольцо замещено по положению 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 заместителем R1 и R1 представляет собой -СН 2 СН 2 СООН или -СН=С(СН 3)СООН; или его соль. 2. Соединение по п.1, где нафталиновое кольцо замещено по положению 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 заместителем R1 и R1 представляет собой -СН 2 СН 2 СООН, или его соль.- 24014354 3. 3-(4-[4-(4-[3-(3,3-Диметил-1-пиперидинил)пропил]оксифенил)-1-пиперидинил]карбонил-1 нафталинил)пропановая кислота или ее соль. 4. Соединение по любому из пп.1-3 в форме фармацевтически приемлемой соли. 5. Соединение по п.4 в форме гидрохлоридной соли. 6. Соединение по п.3 в форме свободного основания. 7. Применение соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли в терапии. 8. Применение по п.7, где соединение находится в форме гидрохлоридной соли. 9. Применение по п.7 или 8 в лечении воспалительных и/или аллергических расстройств. 10. Применение по п.9 в лечении аллергического ринита. 11. Композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или эксципиентами. 12. Композиция по п.11, в которой соединение находится в форме гидрохлоридной соли. 13. Композиция по п.11 или 12, которая адаптирована для пероральной доставки. 14. Комбинация, содержащая соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемую соль и одно или более других терапевтических соединений. 15. Применение соединения по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарственного средства для лечения или профилактики воспалительных и/или аллергических расстройств. 16. Применение по п.15, где соединение находится в форме гидрохлоридной соли. 17. Применение по п.15 или 16, где расстройство представляет собой аллергический ринит. Фиг. 1 Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке гидрохлоридной соли 3-4-(4-[4-(4-[3-(3,3-диметил-1-пиперидинил)пропил]оксифенил)-1-пиперидинил]карбонил-1 нафталинил)-2-пропановой кислоты (пример 3) Фиг. 2 ДСК-термограмма гидрохлоридной соли 3-4-(4-[4-(4-[3-(3,3-диметил-1-пиперидинил)пропил]оксифенил)-1-пиперидинил]карбонил-1-нафталинил)-2-пропановой кислоты (пример 3). Наблюдаемые события: эндотерма с начальной температурой приблизительно 164 С в результате плавления образца.