Новые соединения аминокислоты, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

006389 Настоящее изобретение относится к новым соединениям аминокислоты, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в качестве ингибиторов серинпротеаз, относящихся к трипсину. Одна из этих серинпротеаз, активированный протеин С, представляет собой ключевой фермент в мощном физиологическом антикоагуляционном процессе, так же как его натуральные субстраты, активированный фактор V и активированный фактор VIII, представляют собой эффективные промоторы коагуляции крови (Dahlback В, Thrombosis Research 1995, 77, 1-43). Прямое и специфическое ингибирование активированного протеина С является эффективным средством ингибирования этого природного антикоагуляционного процесса и промотирования коагуляции крови в геморрагических клинических ситуациях и соответственно представляет собой чрезвычайно многообещающий подход в лечении расстройств, включающих дисфункцию гемостаза, требующую прокоагулянтного лечения, таких как болезнь фон Виллебранда или гемофилия А или В. Пептидомиметические соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к активированному протеину С, описаны в патентной заявке WO 98/22125. Особенно важным является синтез новых ингибиторов серинпротеазы с целью повышения потенциала и селективности соединений, описанных в литературе. Более того, в присутствии следов тканевого фактора и тромбомодулина, эти новые соединения повышают образование тромбина в плазме человека, и они являются активными via пероральный путь применения. Более определенно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)R1 представляет собой арильную группу, гетероарильную группу или линейную или разветвлнную(С 1-С 6)алкильную группу, необязательно замещнную одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из арила и гетероарила, или R1 представляет собой группу формулы -(CO)CR6R7NR8R9, в которойR6 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из арила, гетероарила, гетероциклоалкила, (С 3-С 8)циклоалкила и линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкильной группы, необязательно замещнной одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из арила, гетероарила,гетероциклоалкила, (С 3-С 8)циклоалкильной группы и карбоксигруппы,R7 представляет собой атом водорода или линейную или разветвлнную (С 1-С 6)алкильную группу,или R6 и R7 вместе образуют (С 3-С 8)циклоалкильную группу,R8 представляет собой атом водорода или линейную или разветвлнную (С 1-С 6)алкильную группу,иR9 представляет собой атом водорода или группу R9, где R9 представляет собой группу, выбранную из линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкильной группы, необязательно замещнной арилом, карбоксигруппой, линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкоксикарбонильной или карбамоильной группой,арильной группы,гетероарильной группы и сульфонильной группы, замещнной группой, выбранной из (С 3-С 8)циклоалкила, гетероциклоалкила, арильной группы (необязательно замещнной арилокси или гетероарилоксигруппой), и линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкильной группы, необязательно замещнной арилом, гетероарилом, (С 3-С 8) циклоалкильной или гетероциклоалкильной группой,R2 представляет собой атом водорода или линейную или разветвлнную (С 1-С 6)алкильную группу,R3 представляет собой атом водорода или линейную или разветвлнную (С 1-С 6)алкильную группу,необязательно замещнную одной или более арильными группами,R4 представляет собой насыщенную или ненасыщенную, 7-15-членную бициклическую систему или линейную или разветвлнную (С 1-С 6)алкильную группу, необязательно замещнную одной или более арильными группами, илиR3 и R4 вместе с атомом углерода, несущим их, образуют насыщенную или ненасыщенную, 3-18 членную моно-, би- или трициклическую систему, необязательно содержащую один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N и необязательно замещнную одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкильной группы, линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкоксигруппы, гидроксигруппы, линейной или разветвлнной (С 1 С 6)тригалоалкильной группы, аминогруппы (необязательно замещнной одной или более линейными или разветвлнными (C1-С 6)алкильными группами) и карбоксигруппы,n представляет собой 0, 1 или 2,-1 006389Ar представляет собой арильную или гетероарильную группу,R5 представляет собой группу, выбранную из амино, гуанидино, циано и амидиногруппы, необязательно замещнной гидроксигруппой или линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкоксикарбонильной группой,к их оптическим изомерам, а также к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. Из числа фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, не ограничиваясь представленными примерами, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота,малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, камфорная кислота. Гетероциклоалкильную группу следует понимать в значении 3-8-членной, насыщенной моноциклической группы, содержащей один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем понятно, что гетероцикл может быть необязательно замещн одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкильной группы,линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксигруппы, линейной или разветвлнной (С 1-С 6)тригалоалкильной группы и аминогруппы (необязательно замещнной одной или более линейными или разветвлнными (С 1-С 6)алкильными группами). Предпочтительными гетероциклоалкильными группами являются морфолинильная, пиперазинильная или пиперидильная группы. Арильную группу следует понимать в значении фенил, бифенилил или нафтил, каждая из этих групп является необязательно замещнной одной или более одинаковыми или различными группами,выбранными из галогена, линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкильной группы, линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкоксигруппы, гидроксигруппы, линейной или разветвлнной (С 1-С 6)тригалоалкильной группы, аминогруппы (необязательно замещнной одной или более линейными или разветвлнными (С 1 С 6 )алкильными группами) и карбоксигруппы. Гетероарильную группу следует понимать в значении моноциклической ароматической группы или бициклической группы, в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, которая включает от 5 до 12 членов и содержит один, два или три одинаковых или различных гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем понятно, что гетероарил может быть необязательно замещн одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкильной группы, линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкоксигруппы, тригалометильной группы и аминогруппы (необязательно замещнной одной или более линейными или разветвлнными (С 1-С 6)алкильными группами). Из числа гетероарильных групп могут быть упомянуты, не ограничиваясь представленными примерами, группы тиенил, пиридил, фурил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил и хинолил. Предпочтительными гетероарильными группами являются пиридил (необязательно замещнный),бензизоксазолил и индазолил. Преимущественный аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой R1 представляет собой группу формулы -(CO)-CHR6NHR9, в которой R6 представляет собой (С 3 С 8)циклоалкильную группу или линейную или разветвлнную (С 1-С 6)алкильную группу, необязательно замещнную (С 3-С 8)циклоалкильной группой, и R9 представляет собой группу, выбранную из линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкильной группы, необязательно замещнной карбоксигруппой, линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкоксикарбонильной группой или карбамоильной группой, и линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкилсульфонильной группы, замещнной (С 3-С 8)циклоалкильной группой. Другой преимущественный аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I),в которой R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвлнную (С 1-С 6)алкильную группу. Другой преимущественный аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I),в которой R3 и R4 вместе образуют необязательно замещнную инданильную группу или циклопентапиридильную группу. Другой преимущественный аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I),в которой n представляет собой 1. Другой преимущественный аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I),в которой Ar представляет собой фенильную группу и R5 представляет собой амидиногруппу, необязательно замещнную гидроксигруппой. Другой преимущественный аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I),в которой Ar представляет собой пиридильную группу, замещнную метильной группой и R5 представляет собой аминогруппу. Когда R1 представляет собой группу формулы -(CO)-CHR6NR8R9, в которой R6, R8 и R9 принимают значения, указанные для формулы (I), на атоме углерода, несущем заместители R6 и NR8R9, образуется центр асимметрии, конфигурация которого представляет собой предпочтительно R.-2 006389 Из числа предпочтительных соединений настоящего изобретения можно особенно отметить следующие соединения:[(1R)-2-(2-[(4-амидинобензиламино)карбонил]индан-2-иламино)-1-циклогексил-2-оксоэтил] аминоуксусная кислота, е оптические изомеры, а также е соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой,этил-[(1R)-2-(2-[(4-[амино-(гидроксиимино)метил]бензиламино)карбонил]индан-2-иламино)1-циклогексил-2-оксоэтил]аминоацетат, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой,[(1R)-2-(2-[(4-амидинобензиламино)карбонил]индан-2-иламино)-1-циклогексилметил-2 оксоэтил]аминоуксусная кислота, е оптические изомеры, а также е соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой,[(1R)-2-(2-[(4-амидинобензиламино)карбонил]индан-2-иламино)-1-изопропил-2-оксоэтил] аминоуксусная кислота, е оптические изомеры, а также е соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой,N-(4-амидинобензил)-2-[2R)-2-циклогексил-2-[(циклогексилметил)сульфонил]аминоэтаноил) амино]-2-инданкарбоксамид, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой,N-(4-амидинобензил)-2-[2R)-2-[(циклогексилметил)сульфонил]амино-3-метилбутаноил)амино]2-инданкарбоксамид, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой,N-(4-амидинобензил)-2-[2R)-2-[изобутилсульфонил]амино-3-метилбутаноил)амино]-2-инданкарбоксамид, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой иN-(4-амидинобензил)-6-[2R)-2-[(циклогексилметил)сульфонил]амино-3-метилбутаноил)амино]6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-6-карбоксамид, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), этот способ характеризуется тем, что соединение формулы (II) в которой R3 и R4 принимают значения, указанные для формулы (I), и P1 представляет собой защитную группу для амино функциональной группы,вводят в реакцию, при условиях пептидного сочетания, с соединением формулы (III) в которой n и Ar принимают значения, указанные для формулы (I), и R'5 представляет собой группу, выбранную из аминогруппы, гуанидиногруппы и амидиногруппы, необязательно замещнной гидроксигруппой или линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкоксикарбонильной группой, причем каждая из этих групп является необязательно замещнной защитной группой,с получением после снятия защиты соединения формулы (IV) в которой R3, R4, n, Ar и R'5 принимают значения, указанные выше,которое вводят в реакцию или, когда необходимо получить соединения формулы (I), в которой R1 представляет собой арильную группу, гетероарильную группу или линейную или разветвлнную (С 1-С 6)алкильную группу, которая является необязательно замещнной, с соединением формулы (V)(V),в которой R1a представляет собой арильную группу, гетероарильную группу или линейную или разветвлнную (С 1-С 6)алкильную группу, необязательно замещнную одной или более группами, выбранными из арила и гетероарила, и Z представляет собой уходящую группу, такую как, например, атом галогена или группу тозилата, мезилата или трифлата,с получением после необязательного снятия защиты соединений формулы (Iа), частного случая соединений формулы (I) в которой R1a, R2, R3, R4, n, Ar и R5 принимают значения, указанные выше,или когда необходимо получить соединения формулы (I), в которой R1 представляет собой необязательно замещнную, линейную или разветвлнную (С 2-С 6)алкильную группу, с соединением формулы(VI),в которой R1b представляет собой линейную или разветвлнную (С 1-С 5)алкильную группу, необязательно замещнную одной или более группами, выбранными из арила и гетероарила,с получением, после необязательного снятия защиты, соединений формулы (Ib), частного случая соединений формулы (I) в которой R1b, R2, R3, R4, n, Ar и R5 принимают значения, указанные выше,или, когда необходимо получить соединения формулы (I), в которой R1 представляет собой группу формулы -(CO)-CR6R7NR8R9, в которой R6, R7, R8 и R9 принимают значения, указанные для формулы (I),с соединением формулы (VII), в условиях пептидного сочетания в которой R6 и R7 принимают значения, указанные для формулы (I), и Р 2 представляет собой защитную группу для амино функциональной группы,с получением после снятия защиты соединение формулы (VIII)(IX),в которой R'9 принимает значения, указанные для формулы (I), и Z представляет собой уходящую группу, такую как, например, атом галогена или группу тозилата, мезилата или трифлата,с получением соединение формулы (X)(XI),в которой R'8 представляет собой линейную или разветвлнную (C1-С 6)алкильную группу и Z представляет собой уходящую группу, такую как, например, атом галогена или группу тозилата, мезилата или трифлата,с получением соединения формулы (XII) в которой R'8, R6, R7, R2, R3, R4, n, Ar и R'5 принимают значения, указанные выше, и R9 принимает значения, указанные для формулы (I),соединения формулы (VIII), (X) или (XII) необязательно подвергают снятию защитной группы с получением соединения формулы (Iс), частного случая соединений формулы (I) в которой R8, R9, R6, R7, R2, R3, R4, n, Ar и R5 принимают значения, указанные выше,соединения формул (Ia), (Ib) и (Ic) составляют множество соединений формулы I, которые подвергают очистке, если необходимо, согласно обычной технике очистки, которые, при необходимости, разделяют на их изомеры согласно обычной технике разделения и которые превращают, при необходимости, в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. Кроме того, что соединения настоящего изобретения являются новыми, они обладают особо ценными фармакологическими свойствами. Они являются мощными ингибиторами активированного протеина С, что делает их полезными при лечении любых патологических состояний вовлекающий активированный протеин С, и особенно при лечении заболеваний, относящихся к дисфункции гемостаза, требующей прокоагулянтного лечения,включающих все геморрагические клинические ситуации, такие как болезнь фон Виллебранда или гемофилия А или В. Они также могут быть использованы в качестве антидотов лекарственных средств при антитромботических лечениях, таких как антикоагулянтное, антитромбоцитарное и фибринолитическое лечения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного компонента соединение формулы (I) с одним или более приемлемыми, инертными, нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций, согласно настоящему изобретению,можно особенно отметить те, которые являются подходящими для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального применения, таблетки или драже, подъязычные таблетки,желатиновые капсулы, пилюли, суппозитории, кремы, мази, дермальные гели, инъекционные композиции, питьевые суспензии и т.д. Полезную дозу варьируют в зависимости от характера и серьезности заболевания, способа применения и возраста и веса пациента; и доза находится в пределах от 1 до 500 мг в сутки в один или большее количество примов. Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом не ограничивают его. Используемые исходные вещества представляют собой известные продукты или продукты, полученные известными способами получения. Получения А-F приводят к промежуточным продуктам синтеза, которые являются полезными при получении соединений согласно изобретению. Структуры соединений, описанных в примерах, были определены обычными спектрофотометрическими способами (инфракрасная спектрометрия, ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия). Получение А. Бензил-[4-аминометилфенил](имино)метилкарбамат. Ожидаемый продукт получают согласно процедуре, описанной G. De Nanteuil и др. (Synth. Comm. 1998, т. 2823, стр. 4419-4429). Получение В. Бензил-[4-аминометилфенил](гидроксиимино)метилкарбамат. Ожидаемый продукт получают согласно процедуре, описанной G. De Nanteuil и др. (Synth. Comm. 1998, т. 2823, стр. 4419-4429). Получение С. 6-Амино-3-аминометил-2-метилпиридин. Стадия А. 6-Амино-3-циано-2-метилпиридин. Цианид меди(I) (12 ммоль) прибавляют к 10 ммоль 6-амино-3-бром-2-метилпиридина, растворнного в диметилформамиде. Смесь нагревают при орошении в течение 10 ч, затем охлаждают до 80 С и выливают в раствор цианида натрия (40 ммоль) в воде. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, смесь экстрагируют с помощью этилацетата. Органическую фазу промывают и затем сушат и выпаривают с получением ожидаемого продукта в форме бледно-коричневато-желтого твердого вещества. Стадия В. 6-Амино-3-аминометил-2-метилпиридин. Раствор соединения, описанного на стадии, указанной выше, (10 ммоль) в этаноле помещают в атмосферу водорода на ночь в присутствии никеля Ренея. После отфильтровывания катализатора, растворитель выпаривают с получением ожидаемого продукта. Получение D. Метил-[4-аминометилфенил](имино)метилкарбамат. Ожидаемый продукт получают согласно процедуре, описанной G. De Nanteuil и др. (Synth. Comm. 1998, т. 2823, стр. 4419-4429), исходя из 4-бромметилбензонитрила и метилхлорформиата. Получение Е. Гексил-[4-аминометилфенил](имино)метилкарбамат.-5 006389 Ожидаемый продукт получают согласно процедуре, описанной G. De Nanteuil и др. (Synth. Comm. 1998, т. 2823, стр. 4419-4429), исходя из 4-бромметилбензонитрила и гексилхлорформиата. Получение F. 4-Аминометил-N-гидроксибензолкарбоксимидамид. Ожидаемый продукт получают согласно процедуре, описанной G. De Nanteuil и др. (Synth. Comm. 1998, т. 2823, стр. 4419-4429). Пример 1. [(1R)-2-(2-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]индан-2-ил амино)-1-циклогексил-2 оксоэтил]аминоуксусной кислоты гидрохлорид. Стадия А. Бензил-(4-[(2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]индан-2-илкарбонил)амино]метил фенил)(имино)метилкарбамат. К раствору 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты (10 ммоль) и соединения, описанного в получении А (10 ммоль) в диметилформамиде добавляют О-(1H-бензотриазол-1-ил)N,N,N',N'-тетраметилурониум тетрафторборат (11 ммоль) и диизопропилэтиламин (11 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, растворитель выпаривают. Полученный осадок переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают, сушат и затем выпаривают. Ожидаемый продукт получают после очистки осадка с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/этилацетат (1/1) в качестве элюента. Стадия В. Бензил-(4-[(2-аминоиндан-2-илкарбонил)амино]метилфенил)(имино)метилкарбамат дигидрохлорид. В течение 30 мин пропускают поток газообразного НСl при перемешивании при 0 С в раствор соединения, описанного на стадии, указанной выше, (10 ммоль) в этилацетате. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и затем сушат в вакууме, используя эксикатор. Стадия С. Бензил-4-[([2-2R)-2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-циклогексилэтаноил амино)индан-2-ил]карбониламино)метил]фенил(имино)метилкарбамат. К раствору соединения, описанного на стадии, указанной выше, (10 ммоль) и (R)-N-(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицину (10 ммоль) в диметилформамиде добавляют О-(1Hбензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурониум тетрафторборат (11 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (11 ммоль) и диизопропилэтиламин (11 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, растворитель выпаривают. Полученный осадок переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают, сушат и затем выпаривают. Ожидаемый продукт получают после очистки осадка с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/этилацетат (1/1) в качестве элюента. Стадия D. Бензил-4-[([2-2R)-2-амино-2-циклогексилэтаноиламино)индан-2-ил]карбонил амино)метил]фенил(имино)метилкарбамат дигидрохлорид. В течение 30 мин пропускают поток газообразного НСl при перемешивании при 0 С в раствор соединения, описанного на стадии, указанной выше, (10 ммоль) в этилацетате. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и затем сушат в вакууме, используя эксикатор. Стадия Е. Бензил-[(1R)-2-(2-[(4-[(бензилоксикарбонил)амино(имино)метил]бензиламино) карбонил]индан-2-иламино)-1-циклогексил-2-оксоэтил]аминоацетат. К раствору соединения, описанного на cтадии, указанной выше, (10 ммоль) в ацетонитриле добавляют карбонат калия (30 ммоль) и затем бензил-2-бромацетат (11 ммоль). После перемешивания в течение ночи раствор фильтруют и выпаривают; осадок переносят в этилацетат и органическую фазу промывают, сушат и выпаривают. Стадия F. [(1R)-2-(2-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]индан-2-иламино)-1-циклогексил-2 оксоэтил]аминоуксусной кислоты гидрохлорид. Раствор соединения, описанного на стадии, указанной выше, (10 ммоль) в этаноле помещают в атмосферу водорода в течение ночи в присутствии 10% Pd/C (0,5 г). После отфильтровывания катализатора растворитель выпаривают с получением, после превращения в соль, используя соляную кислоту, ожидаемого продукта. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 62,04 6,69 12,92 6,54 Найдено: 61,61 6,35 12,74 7,86 Пример 2. [(1R)-2-(1-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]циклогексиламино)-1-циклогексил 2-оксоэтил]аминоуксусной кислоты гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на 1-[(трет-бутилоксикарбонил)амино] циклогексанкарбоновую кислоту. Элементный микроанализ: Пример 3. [1R)-2-[2-(4-Амидинобензиламино)-1,1-диметил-2-оксоэтил]амино-1-циклогексил 2-оксоэтил)амино]уксусной кислоты гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на N-(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланин. Пример 4. N-(4-Амидинобензил)-2-2R)-2-[(бензилсульфонил)амино]-2-циклогексилэтаноил амино)-2-метилпропионамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из N(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (R)-N-(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицина и фенилметан-сульфонилхлорида. Элементный микроанализ:%S Рассчитано: 57,48 6,79 12,41 6,28 5,68 Найдено: 57,75 6,97 12,35 5,94 5,59 Пример 5. N-(4-Амидинобензил)-1-2R)-2-[(бензилсульфонил)амино]-2-циклогексилэтаноил амино)циклопентанкарбоксамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 1[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты, соединения, описанного в полученииA, (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и фенилметансульфонилхлорида. Пример 6. N-(4-Амидинобензил)-2-2R)-2-[([1,1'-бифенил]-4-ил-сульфонил)амино]-2-циклогексилэтаноиламино)-2-метилпропионамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из N(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (R)-N-(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицина и [1,1'-бифенил]-4-сульфонилхлорида. Элементный микроанализ:%S Рассчитано: 61,38 6,44 11,18 5,66 5,12 Найдено: 60,47 6,51 11,00 6,00 4,86 Пример 7. N-(4-Амидинобензил)-2-2R)-2-[(фенилсульфонил)амино]-2-циклогексилэтаноил амино)-2-метилпропионамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из N(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и бензолсульфонилхлорида. Элементный микроанализ:%S Рассчитано: 55,30 6,51 12,40 8,79 5,68 Найдено: 54,67 6,58 12,74 8,89 5,06 Пример 8. N-(4-Амидинобензил)-2-2R)-2-[(2-нафтилсульфонил)амино]-2-циклогексилэтаноил амино)-2-метилпропионамид гидрохлорид Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из N(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и 2-нафталин-сульфонилхлорида. Элементный микроанализ:%S Рассчитано: 60,04 6,38 11,67 5,91 5,34 Найдено: 60,03 6,47 11,37 5,79 5,25 Пример 9. N-(4-Амидинобензил)-2-2R)-2-4-(4-пиридилокси)фенилсульфонил]амино]-2-циклогексилэтаноиламино)-2-метилпропионамид дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из N(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и 4-(4-пиридилокси)бензолсульфонилхлорида. Элементный микроанализ: Пример 10. N-(4-Амидинобензил)-2-2R)-2-[(бензилсульфонил)амино]-2-фенилэтаноиламино)-2 метилпропионамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из N(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)фенилглицина и фенилметансульфонилхлорида. Элементный микроанализ:%S Рассчитано: 58,11 5,78 12,55 6,35 5,75 Найдено: 58,05 5,84 12,45 6,34 5,76 Пример 11. N-(4-Амидинобензил)-2-2R)-2-(4-пиридил)метилсульфонил]амино]-2-циклогексилэтаноиламино)-2-метилпропионамид дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из N(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (R)-N-(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицина и (4-пиридил)метансульфонилхлорида. Элементный микроанализ:%S Рассчитано: 51,91 6,37 13,97 11,79 5,33 Найдено: 52,53 6,22 14,21 10,93 5,07 Пример 12. [(1R)-2-(1-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]циклопентиламино)-1-(дициклогексилметил)-2-оксоэтил]аминоуксусной кислоты гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 1[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении% Сl Рассчитано: 61,57 8,07 11,58 8,21 Найдено: 61,58 8,00 11,25 7,75 Пример 13. N-(4-Амидинобензил)-2-2R)-2-[(циклогексилметилсульфонил)амино]-2-циклогексилэтаноиламино)-2-метилпропионамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из N(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (R)-N-(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицина и циклогексилметансульфонилхлорида. Элементный микроанализ:%S Рассчитано: 56,88 7,78 12,28 6,22 5,62 Найдено: 56,95 7,74 12,16 6,49 5,35 Пример 14. N-(4-Амидинобензил)-2-2R)-2-[(4-морфолинилсульфонил)амино]-2-циклогексилэтаноиламино)-2-метилпропионамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из N(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (R)-N-(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицина и 4-морфолинсульфонилхлорида. Элементный микроанализ:%S Рассчитано: 51,56 7,03 15,03 6,34 5,73 Найдено: 51,67 6,69 15,10 7,12 5,37 Пример 15. N-(4-Амидинобензил)-2-2R)-2-3-(4-морфолинил)пропилсульфонил]амино]-2-циклогексилэтаноиламино)-2-метилпропионамид дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из N(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (R)-N-(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицина и 3-(4-морфолинил)пропансульфонилхлорида. Элементный микроанализ: Пример 16. N-(4-Амидинобензил)-2-2R)-2-[(бензилсульфонил)амино]-2-циклогексилэтаноил амино)-2-инданкарбоксамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении A,(R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и фенилметансульфонилхлорида. Элементный микроанализ:%S Рассчитано : 62,10 6,32 10,97 5,55 5,02 Найдено : 62,61 6,36 10,88 5,61 4,99 Пример 17. N-(4-Амидинобензил)-1-2R)-2-[(бензилсульфонил)амино]-2-циклогексилэтаноил амино)циклогексанкарбоксамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 1[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении%S Рассчитано: 59,64 7,01 11,59 5,87 5,31 Найдено: 59,38 7,11 11,40 6,16 5,07 Пример 18. [(1R)-2-(1-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]циклопентиламино)-1-циклогексил-2-оксоэтил]аминоуксусной кислоты гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 1[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении% Сl Рассчитано: 57,08 7,26 13,87 9,13 Найдено: 57,03 7,17 13,40 9,31 Пример 19. N-(4-Амидинобензил)-2-2R)-2-[(бензилсульфонил)амино]-2-бензилэтаноиламино)2-метилпропионамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из N(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (R)-N-(третбутилоксикарбонил)фенилаланина и фенилметансульфонилхлорида. Элементный микроанализ:%S Рассчитано: 58,78 5,99 12,24 6,20 5,60 Найдено: 59,28 6,10 11,99 6,21 5,57 Пример 20. Этил-[(1R)-2-(2-[(4-[амино-(гидроксиимино)метил]бензиламино)карбонил]индан-2 иламино)-1-циклогексил-2-оксоэтил]аминоацетат. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении В,(R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и этил-2-бромацетата. Элементный микроанализ:%N Рассчитано: 65,55 7,15 12,74 Найдено: 65,47 6,91 12,59 Пример 21. 2-[(2R)-2-Амино-2-циклогексилэтаноил]амино-N-[(6-амино-2-метил-3-пиридил) метил]-2-инданкарбоксамид дигидрохлорид. Стадия А. 2-Амино-N-[(6-амино-2-метил-3-пиридил)метил]-2-инданкарбоксамид дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А и В примера 1, исходя из 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты и соединения, описанного в получении С.-9 006389 Стадия В. 2-[(2R)-2-Амино-2-циклогексилэтаноил]амино-N-[(6-амино-2-метил-3-пиридил) метил]-2-инданкарбоксамид дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях С и D примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии, указанной выше, и (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил) циклогексилглицина. Элементный микроанализ:[(1R)-2-(2-[([6-Амино-2-метил-3-пиридил]метиламино)карбонил]индан-2-ил амино)-1-циклогексил-2-оксоэтил]аминоуксусной кислоты дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении С,(R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и бензил-2-бромацетата. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 57,24 6,58 12,36 12,52 Найдено: 57,53 6,58 12,31 12,08 Пример 23. N-(6-Амино-2-метил-3-пиридил)метил-2-(2R)-2-[(бензилсульфонил)амино]-2-циклогексилэтаноиламино-2-инданкарбоксамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении С,(R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и фенилметансульфонилхлорида. Элементный микроанализ:%S Рассчитано: 61,38 6,44 11,18 5,66 5,12 Найдено: 61,30 6,54 10,94 5,74 4,83 Пример 24. [1R)-2-[2-(4-Амидинобензиламино)-1,1-диметил-2-оксоэтил]амино-1-фенил-2 оксоэтил)амино]уксусной кислоты гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из N(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (R)-N-(третбутилоксикарбонил)фенилглицина и бензил-2-бромацетата. Пример 25. [1R)-2-[2-([(3-Амино-1H-индазол-6-ил)метил]аминокарбонил)индан-2-ил]амино 1-циклогексил-2-оксоэтил)амино]уксусной кислоты гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, 6-(аминометил)-1H-индазол-3-амина(получение которого описано в патентной заявке WO 00/26211), (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и бензил-2-бромацетата. Пример 26. [1R)-2-[2-([(3-Амино-1,2-бензизоксазол-6-ил)метил]аминокарбонил)индан-2-ил] амино-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино]уксусной кислоты трифторацетат. Стадия А. [1R)-2-[2-([(3-Амино-1,2-бензизоксазол-6-ил)метил]аминокарбонил)индан-2-ил] амино-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино]уксусная кислота. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А-С примера 1,исходя из 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, 6-(аминометил)-1,2 бензизоксазол-3-амина (получение которого описано в патентной заявке WO 00/26210), (R)-N-(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицина и бензил-2-бромацетата. Стадия В. [1R)-2-[2-([(3-Амино-1,2-бензизоксазол-6-ил)метил]аминокарбонил)индан-2-ил] амино-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино]уксусной кислоты трифторацетат. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадии D примера 1, заменяя газообразный НСl на трифторуксусную кислоту. Элементный микроанализ:- 10006389 Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя соединение получения А на бензил-(4-аминофенил)(имино)метилкарбамат. Пример 28. [(1R)-2-2-[(4-Амидинобензил)аминокарбонил]индан-2-ил)амино)-1-фенил-2-оксоэтил]аминоуксусной кислоты дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (R)N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)фенилглицин. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 58,74 5,46 12,23 12,39 Найдено: 59,06 5,49 12,14 12,13 Пример 29. [(1R)-2-(2-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]индан-2-иламино)-1-бензил-2 оксоэтил]аминоуксусной кислоты дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (R)N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)фенилаланин. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 59,39 5,67 11,94 12,09 Найдено: 59,70 5,65 11,84 11,68 Пример 30. [(1R)-2-(2-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]индан-2-иламино)-1-циклогексилметил-2-оксоэтил]аминоуксусной кислоты дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (R)N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилаланин. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 58,78 6,63 11,82 11,97 Найдено: 59,55 6,55 11,92 11,92 Пример 31. N-[(6-Амино-2-метил-3-пиридил)метил]-2-[(2-фенэтил)амино]-2-инданкарбоксамид дигидрохлорид. К 10 ммоль соединения, описанного в стадии А примера 21, растворнного в 1,2-дихлорэтане, добавляют 10 ммоль фенилацетальдегида и затем 14 ммоль триацетоксиборгидрида натрия. После перемешивания в течение 4 ч, добавляют воду и реакционную смесь затем отделяют и экстрагируют с помощью дихлорметана. Объединнные органические фазы сушат и затем фильтруют и выпаривают. Осадок, полученный таким путм, очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол 95/5) с получением, после превращения в соль, используя соляную кислоту, ожидаемого продукта. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 63,42 6,39 11,83 14,98 Найдено: 63,92 6,33 11,89 15,36 Пример 32. [(1S)-2-(2-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]индан-2-иламино)-1-циклогексил-2 оксоэтил]аминоуксусной кислоты дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях С-F примера 1,исходя из соединения, описанного в стадии В примера 1, и (S)-N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 58,13 6,45 12,11 12,26 Найдено: 58,46 6,59 12,02 11,99 Пример 33. N-[(6-Амино-2-метил-3-пиридил)метил]-2-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-инданкарбоксамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменяя фенилацетальдегид на дифенилацетальдегид. Элементный микроанализ: Пример 34. N-[(6-Амино-2-метил-3-пиридил)метил]-2-[(3-фенилпропил)амино]-2-инданкарбоксамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменяя фенилацетальдегид на 3-фенилпропаналь. Элементный микроанализ:(имино)метилкарбамат гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, исходя из соединения, полученного в стадии В примера 1, и дифенилацетальдегида. Стадия В. N-(4-Амидинобензил)-2-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-инданкарбоксамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии F примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии, указанной выше. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано : 73,20 6,33 10,67 6,75 Найдено : 72,55 5,96 10,15 7,42 Пример 36. Этил-1R)-1-циклогексил-2-[(2-[(4-имино[(метоксикарбонил)амино]метилбензил) амино]карбонилиндан-2-ил)амино]-2-оксоэтиламино)ацетат. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А-Е примера 1,заменяя в стадии А получение А на получение D и в стадии Е бензил-2-бромацетат на этил-2-бромацетат. Элементный микроанализ:%N Рассчитано: 64,96 6,98 11,84 Найдено: 64,29 6,91 11,45 Пример 37. Этил-1R)-1-циклогексил-2-[(2-[(4-имино-[(гексилоксикарбонил)амино]метил бензил)амино]карбонилиндан-2-ил)амино]-2-оксоэтиламино)ацетат. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А-Е примера 1,заменяя в стадии А получение А на получение Е и в Стадии Е бензил-2-бромацетат на этил-2 бромацетат. Элементный микроанализ:%N Рассчитано: 67,15 7,77 10,58 Найдено: 67,21 7,85 10,57 Пример 38. N-(4-Амидинобензил)-2-2R)-2-[(2-амино-2-оксоэтил)амино]-2-циклогексилэтаноил амино)-2-инданкарбоксамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой примера 1, заменяя бензил-2 бромацетат в стадии Е на 2-бромацетамид. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 62,15 6,89 15,53 6,55 Найдено: 62,77 6,70 15,33 6,75 Пример 39 А. [(1R)-2-(2-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]индан-2-иламино)-1-изопропил-2 оксоэтил]аминоуксусной кислоты гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой примера 1, заменяя (R)-N-(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицин в стадии С на (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)валин. Элементный микроанализ:N-(4-Амидинобензил)-2-[2R)-2-циклогексил-2-[(циклогексилметил)сульфонил] аминоэтаноил)амино]-2-инданкарбоксамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А,(R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и циклогексилметансульфонилхлорида. Элементный микроанализ:N-(4-Амидинобензил)-2-[2R)-2-циклогексил-2-[(циклогексилметил)сульфонил] аминоэтаноил)амино]-2,3-дигидро-1H-циклопента[b]-нафталин-2-карбоксамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2,3-дигидро-1H-циклопента[h]-нафталин-2-карбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и циклогексилметансульфонилхлорида. Пример 42.N-(4-Амидинобензил)-2-[2R)-2-циклогексил-2-[(циклогексилметил)сульфонил] аминоэтаноил)амино]-2,3 -дигидро-1H-циклопента[а]-нафталин-2-карбоксамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2,3-дигидро-1H-циклопента[а]-нафталин-2-карбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и циклогексилметансульфонилхлорида. Пример 43. N-(4-Амидинобензил)-2-[2R)-2-[(циклогексилметил)сульфонил]амино-3-метилбутаноил)амино]-2,3-дигидро-1H-циклопента[а]-нафталин-2-карбоксамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2,3-дигидро-1H-циклопента[а]-нафталин-2-карбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)валина и циклогексилметансульфонилхлорида. Элементный микроанализ:%S Рассчитано: 62,42 6,78 10,70 4,90 5,42 Найдено: 62,95 7,02 10,65 4,71 5,39 Пример 44. N-(4-Амидинобензил)-2-[2R)-2-[(циклогексилметил)сульфонил]амино-3-метилбутаноил)амино]-2,3-дигидро-1 Н-циклопента[b]-нафталин-2-карбоксамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2,3-дигидро-1 Н-циклопента[b]-нафталин-2-карбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)валина и циклогексилметансульфонилхлорида. Пример 45. [(1R)-2-(2-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]-2,3-дигидро-1H-циклопента[b]нафт 2-иламино)-1-циклогексил-2-оксоэтил]аминоуксусной кислоты гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту в стадии А на 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2,3-дигидро-1H-циклопента[b]нафталин-2-карбоновую кислоту. Пример 46. [(1R)-2-(2-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]-2,3-дигидро-1H-циклопента[а]нафт 2-ил-амино)-1-циклогексил-2-оксоэтил]аминоуксусной кислоты гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту в стадии А на 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2,3-дигидро-1H-циклопента[а]нафталин-2-карбоновую кислоту.- 13006389 Пример 47. 1R)-2-[(2-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]-2,3-дигидро-1H-циклопента[а] нафт-2-иламино)карбонил]-2-метилпропиламино)уксусной кислоты гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя в стадии А 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на 2-[(трет-бутилоксикарбонил) амино]-2,3-дигидро-1H-циклопента[а]нафталин-2-карбоновую кислоту и в стадии С (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)валин. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 63,09 6,21 12,69 6,42 Найдено: 63,46 6,08 12,60 6,57 Пример 48. 1R)-2-[(2-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]-2,3-дигидро-1H-циклопента[b] нафт-2-иламино)карбонил]-2-метилпропиламино)уксусной кислоты гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя в стадии А 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на 2-[(трет-бутилоксикарбонил) амино]-2,3-дигидро-1H-циклопента[b]нафталин-2-карбоновую кислоту и в стадии С (R)-N-(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)валин. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 63,09 6,21 12,69 6,42 Найдено: 63,17 5,91 12,39 6,49 Пример 49. N-(4-Амидинобензил)-2-[2R)-2-[(циклогексилметил)сульфонил]амино-3-метилбутаноил)амино]-2-инданкарбоксамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении A,(R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)валина и циклогексилметансульфонилхлорида. Элементный микроанализ:% Cl Рассчитано: 59,64 7,01 11,59 5,31 5,87 Найдено: 59,75 7,07 11,43 5,22 5,92 Пример 50. N-(4-Амидинобензил)-2-[2R)-2-[(циклогексилметил)сульфонил]амино-3-метилбутаноил)амино]-2,3-дигидро-1 Н-фенален-2-карбоксамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2,3-дигидро-1H-фенален-2-карбоновой кислоты, соединения, описанного в получении A, (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)валина и циклогексилметансульфонилхлорида. Элементный микроанализ: 1R)-1-[(2-[(Амидинобензиламино)карбонил]-2,3-дигидро-1H-фенален-2-ил амино)карбонил]-2-метилпропиламино)уксусной кислоты дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя в стадии А 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на 2-[(трет-бутилоксикарбонил) амино]-2,3-дигидро-1H-фенален-2-карбоновую кислоту и в стадии С (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил) циклогексилглицин на (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)валин. Элементный микроанализ:N-(4-Амидинобензил)-2-[2R)-2-[изобутилсульфонил]амино-3-метилбутаноил) амино]-2-инданкарбоксамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении A,(R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)валина и изобутансульфонилхлорида. Элементный микроанализ: Пример 53. 1R)-1-[(6-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]-6,7-дигидро-5H-дибензо[а,с]циклогептен-6-иламино)карбонил]-2-метилпропиламино)уксусной кислоты дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя в стадии А 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на 6-[(трет-бутилоксикарбонил) амино]-6,7-дигидро-5H-дибензо[а,с]циклогептен-6-карбоновую кислоту и в стадии С (R)-N-(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)валин. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 60,59 6,07 11,40 11,54 Найдено: 61,11 6,11 11,34 11,68 Пример 54. N-(4-Цианобензил)-2-[2R)-2-[(циклогексилметил)сульфонил]амино-3-метилбутаноил)амино]-2-инданкарбоксамид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А-Е примера 1,заменяя в стадии А соединение получения А на 4-(аминометил)бензонитрил и в стадии Е бензил-2 бромацетат на циклогексилметансульфонилхлорид. Элементный микроанализ:N-4-[(Гидроксиамино)(имино)метил]бензил-2-[2R)-2-[(циклогексилметил) сульфонил]амино-3-метилбутаноил)амино]-2-инданкарбоксамид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А-Е примера 1,заменяя в стадии А соединение получения А на соединение получения F и в стадии Е бензил-2 бромацетат на циклогексилметансульфонилхлорид. Элементный микроанализ:%S Рассчитано: 61,73 7,08 12,00 5,49 Найдено: 61,52 7,06 11,99 5,16 Пример 56. [2-(2-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]индан-2-иламино)-1,1-диметил-2-оксоэтил]аминоуксусной кислоты дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (R)N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин в стадии С на N-(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланин. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 54,97 5,96 13,35 13,52 Найдено: 54,97 5,84 13,13 12,69 Пример 57. (1-[(2-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]индан-2-иламино)карбонил]циклопентиламино)уксусной кислоты дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (R)N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин в стадии С на 1-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклопентанкарбоновую кислоту. Элементный микроанализ: 1R)-1-[(2-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]индан-2-иламино)карбонил] пропиламино)уксусной кислоты дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (R)N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин в стадии С на (2R)-2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино] бутановую кислоту. Элементный микроанализ: Пример 59. 1R,2R)-1-[(2-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]индан-2-иламино)карбонил]-2 метилбутиламино)уксусной кислоты дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (R)N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин в стадии С на (2R,3R.)-N-(трет-бутилоксикарбонил) изолейцин. Элементный микроанализ:% Cl Рассчитано: 56,52 6,39 12,68 12,83 Найдено: 57,26 6,43 12,69 12,61 Пример 60. 1R)-1-[(2-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]индан-2-иламино)карбонил]-2,2 диметилпропиламино)уксусной кислоты дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (R)N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин в стадии С на (2R)-2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]3,3-диметилбутановую кислоту. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 56,52 6,39 12,68 12,83 Найдено: 56,98 6,36 12,61 12,34 Пример 61. Диастереоизомер 1 1R)-1-[(6-[(4-амидинобензиламино)карбонил]-6,7-дигидро-5Hциклопента[b]пиридин-6-иламино)карбонил]-2-метилпропиламино)уксусной кислоты тригидрохлорида. Стадия А. Диастереоизомер 1 бензил-1R)-1-[(6-[(4-(бензилокси)карбонил]амино(имино) метил]бензиламино)карбонил]-6,7-дигидро-5 Н-циклопента[b]пиридин-6-иламино)карбонил]-2-метилпропиламино)ацетат. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А-Е примера 1,заменяя в стадии А 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на 6-[(третбутилоксикарбонил)амино]-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-6-карбоновую кислоту и в стадии С(R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)валин, и затем разделяя смесь диастереоизомеров, полученных таким образом, с помощью хроматографии на силикагеле. Ожидаемый продукт является первым из диастереоизомеров, разделнных таким способом. Стадия В. Диастереоизомер 1 1R)-1-[(6-[(4-амидинобензиламино)карбонил]-6,7-дигидро-5 Нциклопента[b]пиридин-6-иламино)карбонил]-2-метилпропиламино)уксусной кислоты тригидрохлорида. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии F примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии, указанной выше. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 50,05 5,78 14,59 18,47 Найдено: 50,39 5,71 14,54 18,37 Пример 62. Диастереоизомер 2 1R)-1-[(6-[(4-амидинобензиламино)карбонил]-6,7-дигидро-5Hциклопента[b]пиридин-6-иламино)карбонил]-2-метилпропиламино)уксусной кислоты тригидрохлорида. Стадия А. Диастереоизомер 2 бензил-1H)-1-[(6-[(4-(бензилокси)карбонил]амино(имино) метил]бензиламино)карбонил]-6,7-дигидро-5 Н-циклопента[b]пиридин-6-иламино)карбонил]-2-метилпропиламино)ацетата. Ожидаемый продукт является вторым из диастереоизомеров, разделнных в стадии А примера 61. Стадия В. Диастереоизомер 2 1R)-1-[(6-[(4-амидинобензиламино)карбонил]-6,7-дигидро-5 Нциклопента[b]пиридин-6-иламино)карбонил]-2-метилпропиламино)уксусной кислоты тригидрохлорида. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии F примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии, указанной выше. Элементный микроанализ:- 16006389 Пример 63. Гексил-(4-[(2-[2R)-2-[(циклогексилметил)сульфонил]амино-3-метилбутаноил) амино]индан-2-илкарбонил)амино]метилфенил)(имино)метилкарбамат. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А-Е примера 1,исходя из 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении Е, (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)валина и циклогексилметансульфонилхлорида. Элементный микроанализ:%S Рассчитано: 63,86 7,68 10,06 4,61 Найдено: 64,10 7,93 9,89 4,30 Пример 64. N-(4-Амидинобензил)-6-[2R)-2-[(циклогексилметил)сульфонил]амино-3-метилбутаноил)амино]-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]-пиридин-6-карбоксамид дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 6[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]-пиридин-6-карбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)валина и циклогексилметансульфонилхлорида. Элементный микроанализ:% Cl Рассчитано: 54,28 6,60 13,10 5,00 11,05 Найдено: 54,57 6,57 13,05 4,99 10,85 Пример 65. 1R)-1-[(6-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]-6,7-дигидро-5H-циклопента[с] пиридин-6-иламино)карбонил]-2-метилпропиламино)уксусной кислоты тригидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя в стадии А 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на 6-[(трет-бутилоксикарбонил) амино]-6,7-дигидро-5H-циклопента[с]пиридин-6-карбоновую кислоту и в стадии С (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)валин. Пример 66. N-(4-Амидинобензил)-2-[(2R)-2-(изобутиламино)-3-метилбутаноил]амино-2-инданкарбоксамид дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А,N-(трет-бутилоксикарбонил)глицина и изобутил хлорида. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 58,30 6,73 14,16 14,34 Найдено: 57,97 6,86 14,19 14,92 Пример 67. N-[(6-Амино-2-метил-3-пиридил)метил]-2-[(2R)-2-(изобутиламино)-3-метилбутаноил] амино-2-инданкарбоксамид дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в форме основания в соответствии с процедурой, описанной в стадиях С-Е примера 1, исходя из соединения, полученного в стадии А примера 21, N-(третбутилоксикарбонил)глицина и изобутил хлорида, и затем превращают в соль, используя соляную кислоту. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 57,26 6,89 14,52 14,70 Найдено: 57,17 7,02 14,49 14,95 Пример 68. [2-(2-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]индан-2-иламино)-2-оксоэтил]амино уксусной кислоты дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (R)N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин в стадии С на N-(трет-бутилоксикарбонил)глицин. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 53,23 5,48 14,11 14,28 Найдено: 53,40 5,56 14,00 14,32 Пример 69. [(1R)-2-(2-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]-5,6-диметоксииндан-2-иламино)-1 изопропил-2-оксоэтил]аминоуксусной кислоты гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой примера 1, заменяя в стадии А 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]- 17006389 5,6-диметокси-2-инданкарбоновую кислоту и в стадии С (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)валин. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 57,70 6,46 12,46 6,31 Найдено: 58,06 6,32 12,50 6,78 Пример 70. 1R)-1-[(2-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]индан-2-иламино)карбонил]-3 метилбутиламино)уксусной кислоты гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (R)N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин в стадии С на (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)лейцин. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 60,52 6,64 13,57 6,87 Найдено: 60,39 6,53 13,40 7,56 Пример 71. [(1R)-2-(2-[(4-Амидинобензиламино)карбонил]индан-2-иламино)-1-метил-2-оксоэтил]аминоуксусной кислоты дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (R)N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин в стадии С на (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)аланин. Элементный микроанализ:N-(4-Амидинобензил)-2-[2R)-2-[изобутилсульфонил]амино-3-метилбутаноил) амино]-5,6-диметокси-2-инданкарбоксамид гидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-5,6-диметокси-2-инданкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении A, (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)валина и изобутансульфонилхлорида. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 55,80 6,78 11,22 5,14 5,68 Найдено: 55,58 6,94 11,21 4,90 6,01 Пример 73. [(1R)-1-([(1S)-2-(4-Амидинобензиламино)-1-бензил-2-оксоэтил]аминокарбонил)-2 метилпропил]аминоуксусной кислоты дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой примера 1, заменяя в стадии А 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на (S)-N-(трет-бутилоксикарбонил) фенилаланин и в стадии С (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (R)-N-(третбутилоксикарбонил)валин. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 54,75 6,32 13,30 13,47 Найдено: 54,90 6,40 13,27 13,08 Пример 74. 1R)-1-[1S)-2-[4-Амидинобензиламино]-1-бензгидрил-2-оксоэтиламино)карбонил]-2-метилпропиламино)уксусной кислоты дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой примера 1, заменяя в стадии А 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на (2S)-2-[(трет-бутилоксикарбонил) амино]-3,3-дифенилпропановую кислоту и в стадии С (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (R)-N-(трет-бутилоксикарбонил)валин. Элементный микроанализ:% Сl Рассчитано: 59,80 6,19 11,62 11,77 Найдено: 60,35 6,15 11,88 11,62 Пример 75. 1R)-1-[1S)-2-[4-Амидинобензиламино]-1-(2,3-дигидро-1H-инден-2-ил)-2-оксоэтиламино)карбонил]-2-метилпропиламино)уксусной кислоты дигидрохлорид. Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой примера 1, заменяя в стадии А 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на (2S)-2-[(трет-бутилоксикарбонил)% Сl Рассчитано: 56,52 6,39 12,68 12,83 Найдено: 56,63 6,57 12,80 12,62 Фармакологическое изучение соединений настоящего изобретения Пример 76. Ингибирование активированного протеина С и коагуляции и фибринолиза серинпротеаз. Для того чтобы определить in vitro ингибирующую активность продуктов настоящего изобретения на очищенном активированном протеине С человека (Диагностика Stago), хромогенный субстратpyroGlu-Pro-Arg-pNA (0,39 мМ, S2366, Chromogenix) добавили к данному количеству активированного протеина С (2 нМ), предварительно инкубированного с или без ингибитора в условиях теста (20 С, 30 мин). Для того чтобы определить in vitro селективность по отношению к тромбину и плазмину, одинаковый протокол применили к очищенному тромбину человека (0,7 нМ, Sigma) и к очищенному плазмину человека (2 нМ, Stago), используя в качестве субстрата очищенный фибриноген человека (6 М, EnzymeResearch Laboratories) и паранитроанилид пептид Glu-Phe-Lys-pNA (0,37 мМ, S2403, Chromogenix) соответственно. Ингибиторы, ферменты и субстраты разбавляют в одинаковом буфере (0,01 мМ фосфатный буфер рН 7,4, содержащий 0,12 М хлорида натрия и 0,05% альбумина бычьей сыворотки в случае тромбина и 50 мМ TRIS-HCl буфер рН 7,4, содержащий 0,12 М хлорида натрия, 3 мМ хлорида кальция и 0,05% альбумина бычьей сыворотки в случае активированного протеина С и плазмина) и затем распределяют в объме 50 л на полистирольной микропластинке. Выделенный паранитроанилид или фибрин, образовавшийся при действии серинпротеазы, измеряют спектрофотометрически при 405 нм после проведения реакции в течение от 10 до 30 мин при 20 С. В этом тесте соединения настоящего изобретения являются мощными ингибиторами активированного протеина С (концентрация соединения, ингибирующая 50% (IC50) ферментной активности, составляет приблизительно от 20 до 1000 нМ). Кроме того, соединения обладают очень заметной селективностью по отношению к фибринолизу серинпротеазы, плазмину, и коагуляции серинпротеазы, тромбину. В качестве примера, соединение примера 1 имеет IC50 820 нМ по отношению к активированному протеину С, 1100 нМ по отношению к плазмину и 33,000 нМ по отношению к тромбину. Пример 77. Фармацевтическая композиция. Формула для получения 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента: Соединение примера 1 10 г Гидроксипропилцеллюлоза 2 г Пшеничный крахмал 10 г Лактоза 100 г Стеарат магния 3 г Тальк 3 г ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы (I)R1 представляет собой арильную группу, гетероарильную группу или линейную или разветвлнную(С 1-С 6)алкильную группу, необязательно замещнную одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из арила и гетероарила, или R1 представляет собой группу формулы -(CO)CR6R7NR8R9, в которойR6 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из арила, гетероарила, гетероциклоалкила, (С 3-С 8)циклоалкила и линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкильной группы, необязательно замещнной одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из арила, гетероарила,гетероциклоалкила, (С 3-С 8)циклоалкильной группы и карбоксигруппы,R7 представляет собой атом водорода или линейную или разветвлнную (С 1-С 6)алкильную группу,или R6 и R7 вместе образуют (С 3-С 8)циклоалкильную группу,R8 представляет собой атом водорода или линейную или разветвлнную (С 1-С 6)алкильную группу иR9 представляет собой атом водорода или группу R'9, где R'9 представляет собой группу, выбранную линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкильной группы, необязательно замещнной арилом, карбоксигруппой, линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкоксикарбонильной или карбамоильной группой,арильной группы,гетероарильной группы и сульфонильной группы, замещнной группой, выбранной из (С 3-С 8)циклоалкила, гетероциклоалкила, арильной группы (необязательно замещнной арилокси или гетероарилоксигруппой), и линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкильной группы, необязательно замещнной арилом, гетероарилом, (С 3 С 8)циклоалкильной или гетероциклоалкильной группой,R2 представляет собой атом водорода или линейную или разветвлнную (С 1-С 6)алкильную группу,R3 представляет собой атом водорода или линейную или разветвлнную (С 1-С 6)алкильную группу,необязательно замещнную одной или более арильными группами,R4 представляет собой насыщенную или ненасыщенную 7-15-членную бициклическую систему или линейную или разветвлнную (С 1-С 6)алкильную группу, необязательно замещнную одной или более арильными группами,или R3 и R4 вместе с атомом углерода, несущим их, образуют насыщенную или ненасыщенную 318-членную, моно-, би- или трициклическую систему, необязательно содержащую один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, и необязательно замещнную одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкильной группы,линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкоксигруппы, гидроксигруппы, линейной или разветвлнной (С 1 С 6)тригалоалкильной группы, аминогруппы (необязательно замещнной одной или более линейными или разветвлнными (С 1-С 6)алкильными группами) и карбоксигруппы,n представляет собой 0, 1 или 2,Ar представляет собой арильную или гетероарильную группу,R5 представляет собой группу, выбранную из амино, гуанидино, циано и амидиногруппы, необязательно замещнной гидроксигруппой или линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкоксикарбонильной группой,его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой,гетероциклоалкильную группу понимают в значении 3-8-членной насыщенной моноциклической группы, содержащей один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем понятно, что гетероцикл может быть необязательно замещн одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкильной группы, линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксигруппы, линейной или разветвлнной(С 1-С 6)тригалоалкильной группы и аминогруппы (необязательно замещнной одной или более линейными или разветвлнными (С 1-С 6)алкильными группами),арильную группу понимают в значении фенил, бифенилил или нафтил, каждая из этих групп является необязательно замещнной одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкильной группы, линейной или разветвлнной (С 1 С 6)алкоксигруппы, гидроксигруппы, линейной или разветвлнной (С 1-С 6)тригалоалкильной группы,аминогруппы (необязательно замещнной одной или более линейными или разветвлнными (С 1 С 6)алкильными группами) и карбоксигруппы, и гетероарильную группу понимают в значении моно- или бициклической от 5- до 12-членной ароматической группы, которая содержит один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем понятно, что гетероарил может быть необязательно замещн одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкильной группы, линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкоксигруппы, тригалометильной группы и аминогруппы(необязательно замещнной одной или более линейными или разветвлнными (С 1-С 6)алкильными группами). 2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой группу формулы-(CO)-CHR6NHR9, в которой R6 представляет собой (С 3-С 8)циклоалкильную группу, или линейную или разветвлнную (С 1-С 6)алкильную группу, необязательно замещнную (С 3-С 8)циклоалкильной группой, иR9 представляет собой группу, выбранную из линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкильной группы,необязательно замещнной карбоксигруппой, линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкоксикарбонильной группой или карбамоильной группой, и линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкилсульфонильной группы, замещнной (С 3-С 8)циклоалкильной группой. 3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвлнную (С 1 С 6)алкильную группу. 4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что R3 и R4 вместе образуют необязательно замещнную инданильную группу или циклопентапиридильную группу. 5. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что n представляет собой 1.- 20006389 6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что Ar представляет собой фенильную группу и R5 представляет собой амидиногруппу, необязательно замещнную гидроксигруппой. 7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что Ar представляет собой пиридильную группу, замещнную метильной группой, и R5 представляет собой аминогруппу. 8. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет собой группу формулы-(CO)-CHR6NR8R9, в которой R6, R8 и R9 принимают значения, указанные для формулы (I), и центр ассиметрии на атоме углерода, несущем заместители R6 и NR8R9, находится в R конфигурации. 9. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой [(1R)-2-(2-[(4-амидинобензил амино)карбонил]индан-2-иламино)-1-циклогексил-2-оксоэтил]аминоуксусную кислоту, е оптические изомеры, а также е соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. 10. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой этил [(1R)-2-(2-[(4-[амино(гидроксиимино)метил]бензиламино)карбонил]индан-2-иламино)циклогексил-2-оксоэтил]амино ацетат, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. 11. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой [(1R)-2-(2-[(4-амидинобензил амино)карбонил]индан-2-иламино)-1-циклогексилметил-2-оксоэтил]аминоуксусную кислоту, е оптические изомеры, а также е соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. 12. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой [(lR)-2-(2-[(4-амидинобензил амино)карбонил]индан-2-иламино)-1-изопропил-2-оксоэтил]аминоуксусную кислоту, е оптические изомеры, а также е соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. 13. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой N-(4-aмидинoбeнзил)-2-[2R)-2 циклoгeкcил-2-[(циклoгeкcилмeтил)cyльфoнил]аминоэтаноил)амино]-2-инданкарбоксамид, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. 14. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой N-(4-aмидинoбeнзил)-2-[2R)-2[(циклoгeкcилмeтил)cyльфoнил]aминo-3-метилбутаноил)амино]-2-инданкарбоксамид, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. 15. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой N-(4-амидинобензил)-2-[2R)-2[изобутилсульфонил]амино-3-метилбутаноил)амино]-2-инданкарбоксамид, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. 16. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой N-(4-амидинобензил)-6-[2R)-2[(циклогексилметил)сульфонил]амино-3-метилбутаноил)амино]-6,7-дигидро-5H-циклопента[b]пиридин-6-карбоксамид, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. 17. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы в которой R3 и R4 принимают значения, указанные для формулы (I), и P1 представляет собой защитную группу для амино функциональной группы,вводят в реакцию при условиях пептидного сочетания с соединением формулы (III) в которой n и Ar принимают значения, указанные для формулы (I), и R'5 представляет собой группу, выбранную из аминогруппы, гуанидиногруппы и амидиногруппы, необязательно замещнной гидроксигруппой или линейной или разветвлнной (С 1-С 6)алкоксикарбонильной группой,с получением после снятия защиты соединения формулы (IV) в которой R3, R4, n, Ar и R'5 принимают значения, указанные выше,которое вводят в реакцию или когда необходимо получить соединения формулы (I), в которой R1 представляет собой арильную группу, гетероарильную группу или линейную или разветвлнную (С 1-С 6)алкильную группу, которая является необязательно замещнной,с соединением формулы (V)(V),в которой R1a представляет собой арильную группу, гетероарильную группу или линейную или разветвлнную (С 1-С 6)алкильную группу, необязательно замещнную одной или более группами, выбранными- 21006389 из арила и гетероарила, и Z представляет собой уходящую группу, такую как, например, атом галогена или группу тозилата, мезилата или трифлата,с получением после необязательного снятия защиты соединений формулы (Iа), частного случая соединений формулы (I) в которой R1a, R2, R3, R4, n, Ar и R5 принимают значения, указанные выше,или когда необходимо получить соединения формулы (I), в которой R1 представляет собой необязательно замещнную, линейную или разветвлнную (С 2-С 6)алкильную группу, с соединением формулы(VI),в которой R1b представляет собой линейную или разветвлнную (С 1-С 5)алкильную группу, необязательно замещнную одной или более группами, выбранными из арила и гетероарила,с получением после необязательного снятия защиты соединений формулы (Ib), частного случая соединений формулы (I) в которой R1b, R2, R3, R4, n, Ar и R5 принимают значения, указанные выше,или когда необходимо получить соединения формулы (I), в которой R1 представляет собой группу формулы -(CO)-CR6R7NR8R9, в которой R6, R7, R8 и R9 принимают значения, указанные для формулы (I),с соединением формулы (VII) в условиях пептидного сочетания в которой R6 и R7 принимают значения, указанные для формулы (I), и Р 2 представляет собой защитную группу для аминофункциональной группы,с получением после снятия защиты соединения формулы (VIII)(IX),в которой R'9 принимает значения, указанные для формулы (I), и Z представляет собой уходящую группу, такую как, например, атом галогена или группу тозилата, мезилата или трифлата,с получением соединение формулы (X)(XI),в которой R'8 представляет собой линейную или разветвлнную (С 1-С 6)алкильную группу и Z представляет собой уходящую группу, такую как, например, атом галогена или группу тозилата, мезилата или трифлата,с получением соединения формулы (XII) в которой R'8, R6, R7, R2, R3, R4, n, Ar и R'5 принимают значения, указанные выше, и R9 принимает значения, указанные для формулы (I),соединения формулы (VIII), (X) или (XII) необязательно подвергают снятию защитной группы с получением соединения формулы (Iс), частного случая соединений формулы (I) в которой R8, R9, R6, R7, R2, R3, R4, n, Ar и R5 принимают значения, указанные выше,соединения формул (Ia), (Ib) и (Iс) составляют множество соединений формулы I, которые подвергают очистке, если необходимо, согласно обычной технике очистки, которые, при необходимости, разделяют на их изомеры согласно обычной технике разделения и которые превращают, при необходимости, в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. 18. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного вещества соединение по любому из пп.1-16 в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными и фармацевтически приемлемыми носителями. 19. Фармацевтическая композиция по п.18 для применения в качестве лекарственного средства при лечении любого патологического состояния, включающего активированный протеин С. 20. Фармацевтическая композиция по п.19 для применения в качестве лекарственного средства при лечении заболеваний, относящихся к дисфункции гемостаза, требующей прокоагулянтного лечения,включая все геморрагические клинические ситуации, такие как болезнь фон Виллебранда или гемофилия А или В. 21. Фармацевтическая композиция по п.19 для применения в качестве антидота лекарственного средства при антитромботических лечениях, таких как антикоагулянтное, антитромбоцитарное и фибринолитическое лечения.