Способ получения f-18 меченых aβ лигандов

(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ПИРАМАЛЬ ИМЭДЖИНГ СА (CH) Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к способам, которые обеспечивают [F-18] фторпегилированные производные (арил/гетероарилвинил)фенилметиламина. Уровень техники Болезнь Альцгеймера (AD) представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное нарушение, характеризующееся потерей памяти, познавательных способностей и стабильности поведения. AD определяется патологически с помощью внеклеточных сенильных бляшек, состоящих из фибриллярных отложений бета-амилоидного пептида (А) и нейрофибриллярных клубков, состоящих из спаренных спиральных филаментов гиперфосфорилированного тау. 39-43 аминокислоты,содержащиеся в А пептидах, имеют происхождение из более крупного предшественника амилоидного белка (АРР). В амилоидогенном метаболическом пути A пептиды отщепляются от АРР путем последовательного протеолиза с помощью бета- и гамма-секретаз. A пептиды высвобождаются в виде растворимых белков и обнаруживаются в незначительных концентрациях в цереброспинальной жидкости (CSF) в нормальном стареющем головном мозге. При прогрессировании ADA пептиды агрегируют и образуют амилоидные отложения в паренхиме и сосудистой сети головного мозга, которые могут быть обнаружены посмертно в виде диффузных и сенильных бляшек и сосудистого амилоида при осуществлении гистологического анализа (недавний обзор см.: Blennow и др. Lancet. 2006 Jul 29; 368(9533):387-403). Болезнь Альцгеймера (AD) становится большой медицинской и социально-экономической проблемой во всем мире. Большие усилия направлены на разработку техник и методов для раннего обнаружения и эффективного лечения заболевания. В настоящее время диагноз AD по академическим клиническим параметрам нарушений памяти составляет приблизительно 85-90% точности(Petrella J.R. и др. Radiology. 2003, 226:315-36). Он основывается на исключении различных заболеваний, вызывающих сходные симптомы, и тщательном неврологическом и психиатрическом исследовании, а также на нейропсихологическом тестировании. Молекулярная визуализация является эффективной для более раннего обнаружения прогрессирования заболевания или терапевтической эффективности по сравнению с другими наиболее распространенными методами в области неврологии, онкологии и кардиологии. Среди нескольких перспективных технологий молекулярной визуализации, таких как оптическая визуализация, MRI,SPECT и PET, PET представляет чрезвычайный интерес относительно разработки лекарственных средств в связи с их высокой чувствительностью и способностью обеспечивать количественные и кинетические данные. Например, позитронно-активные изотопы включают, например, углерод, йод, азот и кислород. Эти изотопы могут заменять их нерадиоактивные аналоги в целевых соединениях с получением PET индикаторов, которые обладают аналогичными биологическими свойствами. Из этих изотопов F-18 является предпочтительным изотопом для мечения в связи с его периодом полураспада 110 мин,который предоставляет возможность приготовления диагностических индикаторов и последующего изучения биохимических процессов. Дополнительно, его низкая + энергия (634 кэВ) также является благоприятной. Посмертное гистологическое исследование головного мозга все еще является единственным точным диагнозом болезни Альцгеймера. Таким образом, полагают, что in vivo обнаружение одной патологической характерной особенности заболевания - отложения амилоидных агрегатов в головном мозге - будет оказывать сильное влияние на ранее выявление AD и дифференциацию ее от других форм деменции. Дополнительно, большинство терапий, модифицирующих заболевание, которые разрабатываются, нацелены на снижение амилоидной нагрузки в головном мозге. Таким образом, визуализация амилоидной нагрузки в головном мозге может обеспечивать существенный инструмент для стратификации пациентов и мониторинга лечения (недавний обзор см.: Nordberg. Eur JNucl Med Mol Imaging. 2008 Mar; 35 Suppl 1:S46-50). Дополнительно, также известно, что амилоидные отложения принимают участие в амилоидозах, при которых амилоидные белки (например, тау) атипично отложены в различных органах и/или тканях, вызывая заболевание. Недавний обзор см. Chiti и др. Annu Rev Biochem. 2006; 75:333-66. Фторпегилированные (арил/гетероарилвинил)фенилметиламины, такие как 4-[(Е)-2-(4-2-[2(2-фторэтокси)этокси]этоксифенил)винил]-N-метиланилин и 4-[(Е)-2-(6-2-[2-(2-фторэтокси)этокси]этоксипиридин-3-ил)винил]-N-метиланилин метил с помощью F-18 фторида и они описаны в патентных заявках WO 2006066104, WO 2007126733 и представителях соответствующих патентных семейств. 4-[(Е)-2-(6-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксипиридин-3-ил)винил]-N-метиланилин Пригодность этих радиоактивных индикаторов для обнаружения А бляшек описана в литературе(2008) 1-7; S.R. Choi и др., The Journal of Nuclear Medicine 50 (2009), 1887-1894). Чтобы не ограничивать использования таких F-18 меченых диагностических средств, необходимы процессы, которые предоставляют возможность хорошо отлаженного и безопасного приготовления F-18 меченых индикаторов. Дополнительно, такие процессы должны обеспечивать высокий выход полного синтеза для предоставления возможности получения количеств диагностического средства для доставки радиоактивного индикатора, несмотря на период полураспада 110 мин, к оборудованию без циклотрона или оборудованию для получения радиофармацевтического препарата. Синтез F-18 меченых фторпегилированных (арил/гетероарилвинил)фенилметиламинов, используя в качестве исходных соединений мезилатный и тозилатный предшественники, был описан ранее: 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]Фторэтокси)этокси]этоксифенил)винил]-N-метиланилинa) W. Zhang и др., Nuclear Medicine and Biology 32 (2005), 799-809. 4 мг предшественника 2 а (2-[2-(2-4-[(Е)-2-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-фенилвинил]феноксиэтокси)этокси]этил метансульфонат) в 0,2 мл ДМСО подвергали реакции с комплексом [F-18] фторид/криптофикс/карбонат калия. С промежуточного соединения снимали защиту с помощью HCl и нейтрализовали с помощью NaOH. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Растворитель высушивали и упаривали. Остаток растворяли в ацетонитриле и очищали путем полупрепаративной ВЭЖХ. 20% (с поправкой на разложение), 11% (без поправки на разложение) 4-[(E)2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]этоксифенил)винил]-N-метиланилина получали в течение 90 мин.b) WO 2006066104 4 мг предшественника 2 а (2-[2-(2-4-[(Е)-2-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-фенилвинил]феноксиэтокси)этокси]этил метансульфонат) в 0,2 мл ДМСО подвергали реакции с комплексом [F-18]фторид/криптофикс/карбонат калия. С промежуточного соединения снимали защиту с помощью HCl и нейтрализовали с помощью NaOH. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата. Растворитель высушивали и упаривали, остаток растворяли в ацетонитриле и очищали путем полупрепаративной ВЭЖХ. 30% (с поправкой на разложение), 17% (без поправки на разложение) 4-[(E)2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]этоксифенил)винил]-N-метиланилина получали через 90 мин,с) US 20100113763 2 а (2-[2-(2-4-[(Е)-2-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]фенилвинил]-феноксиэтокси)этокси]этилметансульфонат) подвергали реакции с [F-18]фторидным реагентом в смеси 500 мкл трет-спирта и 100 мкл ацетонитрила. После фторирования растворитель упаривали и добавляли смесь HCl и ацетонитрила. После снятия защиты (нагревание при 100-120 С) смесь неочищенного продукта очищали путем ВЭЖХ (С 18, 60% ацетонитрил, 40% 0,1M формиат аммония). 4-[(Е)-2-(6-2-[2-(2-[F-18]Фторэтокси)этокси]этоксипиридин-3-ил)винил]-N метиланилинa) S.R. Choi и др., The Journal of Nuclear Medicine 50 (2009), 1887-1894. 1 мг предшественника 2b (2-2-[2-(5-[(Е)-2-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]фенилвинил]пиридин-2-илокси)этокси]этоксиэтил 4-метилбензолсульфонат) в 1 мл ДМСО подвергали реакции с комплексом [F-18]фторид/криптофикс/карбонат калия. С промежуточного соединения снимали защиту с помощью HCl и нейтрализовали с помощью NaOH. ДМСО и неорганические компоненты удаляли путем твердофазной экстракции на картридже SepPak light C18 (Waters). Неочищенный продукт очищали путем полупрепаративной ВЭЖХ. Фракцию продукта разводили водой и пропускали через SepPak light C18 картридж. Радиоактивный индикатор элюировали с помощью этанола. Выход для 4-[(E)-2-(6-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]этоксипиридин-3 ил)винил]-N-метиланилина составил 10-30% (с поправкой на разложение). WO 2010000409 описан нестандартный перфорированный предшественник для 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-[F18]фторэтокси)этокси]этоксифенил)винил]-N-метиланилина. Было показано, что после введения радиоактивной метки с 1,3 ГБк [F-18]фторида избыток 4,4 мкмоль предшественника может быть удален путем твердофазной экстракции на перфорированной неподвижной фазе. Тем не менее, выход радиоактивно меченого промежуточного соединения составляет только 24% и снятия защиты, а также конечной очистки для получения композиции, пригодной для инъекции пациенту, не описано. Кроме того, остается непонятным, пригоден ли описанный процесс для масштабирования до более высоких уровней радиоактивности, необходимых для коммерческой продукции (например,50 ГБк). Таким образом, задачей настоящего изобретения является способ, в котором могут быть использованы стандартные предшественники, такие как мезилаты и тозилаты, получают более высокие выходы и осуществимо масштабирование. В последнее время были описаны дополнительные процедуры для синтеза F-18 меченых фторпегилированных (арил/гетероарилвинил)фенилметиламинов, используя в качестве исходных веществ широко используемые мезилатный и тозилатный предшественники:a) Н. Wang и др., Nuclear Medicine and Biology 38 (2011) 121-127 5 мг предшественника 2 а (2-[2-(2-4-[(E)-2-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]фенилвинил]феноксиэтокси)этокси]этил метансульфонат) в 0,5 мл ДМСО подвергали реакции с комплексом [F-18]фторид/криптофикс/карбонат калия. С промежуточного соединения снимали защиту с помощью HCl и нейтрализовали с помощью NaOH. Неочищенный продукт разводили с помощью ацетонитрила/0,1 М формиата аммония (6/4) и очищали путем полупрепаративной ВЭЖХ. Фракцию продукта собирали, разводили водой, пропускали через С 18 картридж и элюировали с помощью этанола, получая 17% (без поправки на разложение) 4-[(E)-2-(4-2-[2-(2-[F18]фторэтокси)этокси]этоксифенил)винил]-N-метиланилина в течение 50 мин. В этом источнике превращение незащищенного мезилатного предшественника (описано: 5 мг незащищенного мезилатного предшественника(2-2-[2-(4-(Е)-2-[4-(метиламино)фенил]винилфенокси)этокси]-этоксиэтил 4-метансульфонат) в 0,5 мл ДМСО подвергали реакции с комплексом [F-18] фторид/криптофикс/карбонат калия. Неочищенный продукт разводили с помощью ацетонитрила/0,1M формиата аммония (6/4) и очищали путем полупрепаративной ВЭЖХ. Фракцию продукта собирали, разводили водой, пропускали через С 18 картридж и элюировали с помощью этанола,получая 23%b) WO2010078370 1,5 мг предшественника 2b (2-2-[2-(5-[(E)-2-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]фенилвинил]пиридин-2-илокси)этокси]этоксиэтил 4-метилбензолсульфонат) в 2 мл ДМСО подвергали реакции с комплексом [F-18]фторид/криптофикс/карбонат калия. С промежуточного соединения снимали защиту с помощью HCl и разводили с помощью 1%-ного раствора NaOH для нейтрализации. Смесь загружали на картридж с обращенной фазой. Картридж промывали водой (содержащей 5% мас./об. аскорбат натрия). Неочищенный продукт элюировали с помощью ацетонитрила в резервуар, содержащий воду+5% мас./об. аскорбат натрия и ВЭЖХ растворитель. После очистки путем полупрепаративной ВЭЖХ, фракцию продукта собирали в резервуар, содержащий воду+0,5% мас./об. аскорбат натрия. Раствор пропускали через С 18 картридж, картридж промывали водой (содержащей 0,5% мас./об. аскорбат натрия и конечный продукт элюировали с помощью этанола во флакон, содержащий 0,9%-ный раствор хлорида натрия с 0,5% мас./об. аскорбатом натрия. с) Y. Liu и др., Nuclear Medicine and Biology 37 (2010), 917-925 1 мг предшественника 2b (2-2-[2-(5-[(E)-2-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]фенилвинил]пиридин-2-илокси)этокси]этоксиэтил 4-метилбензолсульфонат) в 1 мл ДМСО подвергали реакции с комплексом [F-18]фторид/криптофикс/карбонат калия (синтез с использованием[F-18]фторид тетрабутиламмония в ацетонитриле можно найти ниже). С промежуточного соединения снимали защиту с помощью HCl и разводили с помощью 1%-ного раствора NaOH. Смесь загружали на картридж Oasis HLB. Картридж промывали водой, высушивали в потоке аргона и продукт элюировали с помощью этанола во флакон, содержащий солевой раствор. Несмотря на то что радиохимические примеси удаляли посредством этой процедуры, нерадиоактивные побочные про-3 022896 дукты, образовавшие вследствие гидролиза избытка предшественника, оставались в растворе конечного продукта. Выход для 4-[(E)-2-(6-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]этоксипиридин-3-ил)винил]-Nметиланилина составляет 34% (без поправки на разложение) в течение 50 мин на уровне радиоактивности от 10-100 мКи (370-3700 МБк)."GMP соответствующий" процесс приготовления для 4-[(E)-2-(6-2-[2-(2-[F18]фторэтокси)этокси]-этоксипиридин-3-ил)винил]-N-метиланилина описан в WO2010078370 и С.Н. Yao и др., Applied Radiation and Isotopes 68 (2010) 2293-2297. Введение радиоактивной метки осуществляли в ДМСО и для предотвращения разложения 4-[(E)-2-(6-2-[2-(2-[F18]фторэтокси)этокси]-этоксипиридин-3-ил)винил]-N-метиланилина, аскорбат натрия добавляли к ВЭЖХ растворителю (45% ацетонитрил, 55% 20 мМ ацетат аммония, содержащий 0,5% мас./об. аскорбат натрия) и конечный лекарственный препарат (0,5% мас./об. аскорбат натрия). Процесс позволяет получить вплоть до 18,5 ГБк (25,47,7% с поправкой на разложение) 4-[(E)-2-(6-2-[2-(2-[F18]фторэтокси)этокси]-этоксипиридин-3-ил)винил]-N-метиланилина. Радиохимическая чистота составила 95,32,2%. До настоящего времени введение радиоактивных меток в фторпегилированные(арил/гетероарилвинил)фенилметиламины осуществляли на ДМСО в качестве растворителя для радиоактивного фторирования. Известно, что ДМСО часто имеет преимущества, в особенности относительно растворимости липофильных А лигандов по сравнению с ацетонитрилом (К. Serdons и др.; Journal of Medicinal Chemistry, 52 (2009), 1428-1437). С другой стороны, хорошо известно, что ДМСО снижает разделение ВЭЖХ с обращенной фазой. В описанных примерах из литературы смесь неочищенного продукта экстрагировали с помощью этилацетата (W. Zhang и др., WO 2006066104) или пропускали через дополнительный картридж для твердофазной экстракции (например, S.R. Choi и др., WO 2010078370) для удаления ДМСО перед ВЭЖХ. Другим недостатком ДМСО является ограниченная совместимость с различными пластиками. Следовательно, ДМСО не может использоваться на автоматизированных синтезаторах. В наиболее часто обычно используемом синтезаторе "кассетного типа" Tracerlab MX (GE, разработчик Coincidence) используют одноразовые "кассеты", изготовленные из стандартных отлитых под давлением трубопроводов с задвижками. С другой стороны, эта концепция предлагает максимальную безопасность и надежность, поскольку все части непосредственно задействованы в приготовление радиоактивного фармацевтического продукта, предоставляются готовыми к использованию. Не нужно очищать аппарат перед следующим синтезом. С другой стороны, материал кассет неустойчив к растворителям, таким как ДМСО (R. Krasikova, Synthesis Modules and Automation in F-18 Labeling,(2006), в: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L, (ред.), PET-Chemistry - The Driving Force in MolecularImaging. Springer, Berlin Heidelberg, c. 289-316). Применение трет-спиртов, как описано в US 20100113763, имеет недостаток, связанный с тем,что растворитель необходимо удалять (путем упаривания) перед очисткой с помощью ВЭЖХ. Тем не менее, известно, что концентрация/высушивание радиоактивно меченого производного, который чувствительный к радиолизу, повышает риск разложения. Это ограничивает масштабирование описанного процесса. Задачей, на решение которой направлено настоящее изобретение, является обеспечение эффективного и надежного способа приготовления F-18 меченых фторпегилированных(арил/гетероарилвинил)фенил производных, который обеспечивает высокий выход радиоактивного индикатора,предоставляет возможность очистки радиоактивного индикатора от радиоактивных и нерадиоактивных побочных продуктов, можно использовать на модулях некассетного типа (таких как EckertZiegler Modular-Lab, GE Tracerlab FX, Raytest SynChrom), можно использовать на модулях кассетного типа (таких как GE Tracerlab MX, GE Fastlab, IBA Synthera, EckertZiegler ModularLab PharmTracer), совместим с пластмассами, клапанами и трубками одноразовых кассет, которые используют в модулях, таких как GE Tracerlab MX, IBA Synthera, обеспечивает высокий выход радиоактивного индикатора в широком диапазоне радиоактивности, нет необходимости в дополнительных стадиях приготовления, таких как экстракция или твердофазная экстракция перед ВЭЖХ очисткой. Несмотря на данные из литературы, указывающие на то, что синтез F-18 меченых фторпегилированных (арил/гетероарилвинил)фенил производных должен осуществляться в ДМСО, было обнаружено, что процессы с ацетонитрилом, как описано в настоящем изобретением, позволяют решить проблемы, описанные выше. Получают чрезвычайно хорошие радиохимические выходы, превышающие результаты из литературы и показано улучшенное разделение F-18 индикатора от побочных продуктов. Дополнительно, процессы, описанные в настоящей заявке, можно использовать на стандартных модулях не-кассетного типа, а также на модулях кассетного типа (например, TracerlabMX), используя стандартные отлитые под давлением трубопроводы. Процесс, описанный в настоящем изобретении, является более простым по сравнению с процессами, описанными ранее, не требуется ни экстракция жидкости жидкостью (W. Zhang и др., WO 2006066104), ни твердофазная экстракция (например: S.R. Choi и др., WO 2010078370), ни упаривание перед очисткой (например, с помощью ВЭЖХ). Этот упрощенный процесс уменьшает риск потери (в процессе экстракции или твердофазной экстракции) или разложения путем радиолиза во время концентрации (в процессе твердофазной экстракции или упаривания). Кроме того, меньшее количество стадий также способствует сокращению общего времени приготовления. Дополнительно, способ согласно настоящему изобретению обеспечивает F-18 индикатор с достоверно высоким выходом, работая в широком спектре радиоактивности, в отличие от процессов, которые были описаны ранее (например, Zhang и др., WO 200606614, Choi и др., WO 2010078370) где масштабирование ограничено, предоставляя более низкие выходы, в особенности при более высоких уровнях активности (пример 8, фиг. 9). Способ согласно настоящему изобретению также обеспечивает результаты с хорошими выходами и меньшим отклонением результатов по сравнению с недавно описанным методом в US20100113763 (пример 9, фиг. 10). Сущность изобретения Настоящее изобретение обеспечивает способ получения радиоактивно меченого соединения формулы I и его подходящих солей неорганической или органической кислоты, его гидратов, комплексов, сложных эфиров, амидов, сольватов и пролекарств и необязательно фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, адъювант или наполнитель. Способ включает стадии: радиоактивное фторирование соединения формулы II,необязательно, отщепление защитной группы,очистка соединения формулы I Настоящее изобретение также обеспечивает композиции, содержащие радиоактивно меченое соединение формулы I или его подходящие соли неорганической или органической кислоты, его гидраты, комплексы, сложные эфиры, амиды, сольваты и пролекарства и необязательно фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, адъювант или наполнитель. Описание изобретения В первом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы I который включает стадии: стадия 1: введение радиоактивной метки в соединение формулы II с помощью F-18 фторирующего агента, получая соединение формулы I, если R=Н или, получая соединение формулы III,если R=PG, стадия 2: необязательно, если R=PG, отщепление защитной группы PG, получая соединение формулы I,стадия 3: очистка и приготовление лекарственной формы соединения формулы I,где n=1-6, предпочтительно 2-4, более предпочтительно 3.X выбирают из группы, включающей a) СН, b) N. В одном предпочтительном варианте осуществления X=СН. В другом предпочтительном варианте осуществления X=N. R выбирают из группы, включающей: a) Н, b) PG. PG представляет собой "амино-защитную группу". В предпочтительном варианте осуществления PG выбирают из группы, включающей: a) Boc, b) тритил и c) 4-метокситритил. В более предпочтительном варианте осуществления R представляет собой Н. В другом более предпочтительном варианте осуществления R представляет собой Boc.LG представляют собой уходящую группу. В предпочтительном варианте осуществления LG выбирают из группы, включающей: a) галоген и b) сульфонилокси. Галоген представляет собой хлор, бром или йод. Предпочтительно галоген представляет собой бром или хлор. В предпочтительном варианте осуществления LG представляет собой 0-3 атома фтора. В предпочтительном варианте осуществления сульфонилокси выбирают из группы, включающей метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси, 4-цианофенилсульфонилокси,4-бромфенилсульфонилокси,4-нитрофенилсульфонилокси,2-нитрофенилсульфонилокси,4-изопропил-фенилсульфонилокси,2,4,6-триизопропил-фенилсульфонилокси, 2,4,6-триметилфенилсульфонилокси, 4-трет-бутил-фенилсульфонилокси, 4 адамантилфенилсульфонилокси и 4-метоксифенилсульфонилокси. В более предпочтительном варианте осуществления сульфонилокси выбирают из группы,включающей: a) метансульфонилокси, b) п-толуолсульфонилокси, c) (4-нитрофенил)сульфонилокси, d) (4-бромфенил)сульфонилокси. В еще более предпочтительном варианте осуществления LG представляет собой метансульфонилокси. В другом еще более предпочтительном варианте осуществления LG представляет собой птолуолсульфонилокси. Предпочтительное соединение формулы I представляет собой 4-[(E)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]этоксифенил)винил]-N-метиланилин. Другое предпочтительное соединение формулы I представляет собой 4-[(E)-2-(6-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]этоксипиридин-3-ил)винил]-N-метиланилин. Предпочтительное соединение формулы II представляет собой 2-[2-(2-4-[(E)-2-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]фенилвинил]фенокси-этокси)этокси]этил метансульфонат. Другое предпочтительное соединение формулы II представляет собой 2-[2-(2-4-[(E)-2-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]фенилвинил]фенокси-этокси)этокси]этил 4-метилбензолсульфонат. Другое предпочтительное соединение формулы II представляет собой 2-2-[2-(4-(E)-2-[4-(метиламино)фенил]винилфенокси)этокси]этоксиэтил сульфонат. Другое предпочтительное соединение формулы II представляет собой 4-метилбензол 2-2-[2-(4-(E)-2-[4-(метиламино)фенил]винилфенокси)этокси]этоксиэтил сульфонат. Другое предпочтительное соединение формулы II представляет собой 2-2-[2-(5-[(E)-2-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]фенилвинил]пиридин-2-илокси)этокси]этоксиэтил 4-метилбензолсульфонат. Стадия 1 включает прямую реакцию введения [F-18]фтор метки в соединения формулы II для получения соединения формулы I (если R=Н) или соединение формулы III (если R=PG). Способ введения радиоактивной метки включает стадию взаимодействия соединения формулыII с помощью F-18 фторирующего агента для получения соединения формулы III. В предпочтительном варианте осуществления производное [F-18]фторида представляет собой 4,7,13,16,21,24 гексаокса-1,10-диазабицикло[8,8,8]-гексакозан K[F-18]F (соль краун-эфира K[F-18]F), K[F-18]F,H[F-18]F, KH[F-18]F2, Cs[F-18]F, Na[F-18]F или тетраалкиламмониевую соль [F-18]F (например,фторид [F-18]тетрабутиламмония). Более предпочтительно фторирующий агент представляет собойK[F-18]F, H[F-18]F, фторид [F-18]тетрабутиламмония, Cs[F-18]F или KH[F-18]F2, более предпочтительно K[F-18], Cs[F-18]F или фторид [F-18]тетрабутиламмония. Еще более предпочтительный F-18 фторирующий агент представляет собой криптофикс/калий[F-18]фторид, предпочтительно полученный из [F-18]фторида, криптофикса и карбоната калия. Реакции радиоактивного фторирования осуществляют в ацетонитриле или в смеси ацетонитрила и сорастворителя, которые хорошо известны специалисту в данной области техники. Дополнительно, вода и/или спирты могут быть задействованы в реакцию в качестве со-растворителя. Реакции радиоактивного фторирования осуществляют в течение менее чем 60 мин. Предпочтительное время реакций составляет менее чем 30 мин. Дальнейшее предпочтительное время реакций составляет менее чем 15 мин. Эти и другие условия для такого радиоактивного фторирования известны экспертам (Coenen, Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006),в: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L, (ред.), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, c. 15-50). В предпочтительном варианте осуществления радиоактивное фторирование соединения формулы II осуществляют в ацетонитриле или в смеси ацетонитрила и сорастворителей, где процент ацетонитрила составляет по меньшей мере 50%, более предпочтительно 70%, еще более предпочтительно 90%. В предпочтительном варианте осуществления радиоактивное фторирование соединения формулы II осуществляют в ацетонитриле или в смеси ацетонитрила и сорастворителей, где процент ацетонитрила составляет по меньшей мере 50%, более предпочтительно по меньшей мере 70%, еще более предпочтительно по меньшей мере 90%. Предпочтительно введение радиоактивной метки осуществляют в растворе соединения формулы II в ацетонитриле или в смеси ацетонитрил/сорастворитель, где объем этого раствора составляет 100-5000 мкл, предпочтительно 250-3000 мкл, более предпочтительно 500-2000 мкл. В одном варианте осуществления 7,5-75 мкмоль, предпочтительно 10-50 мкмоль, более предпочтительно 10-30 мкмоль и еще более предпочтительно 12-25 мкмоль и еще более предпочтительно 13-25 мкмоль соединения формулы II используют на стадии 1. В другом варианте осуществления более чем 7,5 мкмоль, предпочтительно более чем 10 мкмоль, более предпочтительно более чем 12 мкмоль и еще более предпочтительно более чем 13 мкмоль соединения формулы II используют на стадии 1. В другом варианте осуществления более чем 5 мг, предпочтительно более чем 6 мг и более предпочтительно более чем 7 мг соединения формулы II используют на стадии 1. В другом варианте осуществления 7 мг соединения формулы II используют на стадии 1. В другом варианте осуществления 8 мг соединения формулы II используют на стадии 1. В другом варианте осуществления 1,5-50 мкмоль/мл, предпочтительно 5-25 мкмоль/мл, более предпочтительно 7-20 мкмоль/моль раствора соединения формулы II в ацетонитриле или смеси ацетонитрил/сорастворитель используют на стадии 1. Необязательно, если R=PG, стадия 2 включает снятие защиты с соединения формулы III, получая соединение формулы I. Условия реакции являются известными или очевидными для специалиста в данной области техники, которые выбирают, но не ограничиваясь только ими, из условий,описанных в пособии Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, 3-е издание, с. 494-653,включенном в настоящую заявку в качестве ссылки. Предпочтительные условия реакции включают добавление кислоты и перемешивание при 0180 С; добавление основания и нагревание при 0-180 С или их комбинацию. Предпочтительно стадию 1 и стадию 2 осуществляют в одном реакционном сосуде. Стадия 3 включает очистку соединения формулы I. Методы очистки радиоактивных индикаторов хорошо известны специалисту в данной области и включают ВЭЖХ методы, а также методы твердофазной экстракции. В одном варианте осуществления смесь неочищенного продукта очищают с помощью ВЭЖХ,и собранную фракцию продукта дополнительно пропускают через твердофазный картридж для удаления ВЭЖХ растворителя (такого как ацетонитрил) и для обеспечения соединения формулы I в инъецируемом лекарственном препарате. В другом варианте осуществления смесь неочищенного продукта очищают с помощью ВЭЖХ,где смесь ВЭЖХ растворителей (например, смеси этанола и водных буферов) могут быть частью инъецируемого лекарственного препарата соединения формулы I. Собранная фракция продукта может быть разведена или смешана с другими частями лекарственного препарата. В другом варианте осуществления смесь неочищенного продукта очищают с помощью твердофазных картриджей. В предпочтительном варианте осуществления способ приготовления соединения формулы I осуществляют путем использования модуля (обзор: Krasikowa, Synthesis Modules and Automation inForce in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, c. 289-316), который предоставляет возможность автоматизированного синтеза. Более предпочтительно способ осуществляют путем использования модуля в одном сосуде. Еще более предпочтительно способ осуществляют на общеизвестных модулях некассетного типа (например, EckertZiegler Modular-Lab, GE Tracerlab FX, Raytest SynChrom) и модулях кассетного типа (например, GE Tracerlab MX, GE Fastlab, IBA Synthera, EckertZiegler Modular-Lab PharmTracer), необязательно, дополнительное оборудование, такое как ВЭЖХ или диспергирующие устройства, присоединены к указанным модулям. Во втором аспекте настоящее изобретение относится к полностью автоматизированному и/или дистанционно управляемому способу получения соединения формулы I, где соединения формулы I,II и III и стадии 1, 2 и 3 описаны выше. В предпочтительном варианте осуществления этот способ представляет собой полностью автоматизированный процесс, соответствующий GMP принципам, который обеспечивает лекарственный препарат формулы I для применения для введения (инъекции) человеку. Определения В контексте настоящего изобретения предпочтительные соли представляют собой фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением. Изобретение также включает соли, которые в связи с их частью не пригодны для фармацевтических применений, но которые могут применяться, например, для выделения или очистки соединений в соответствии с изобретением. Фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением включают соли присоединения кислот минеральных кислот, карбоновых кислот и сульфоновых кислот, например соли соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты,метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталин дисульфоновой кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты,пропионовой кислоты, молочной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, лимонной кислоты,фумаровой кислоты, малеиновой кислоты и бензойной кислоты. Фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с изобретением также включают соли общепринятых оснований, такие как, в качестве примера и предпочтения, соли щелочных металлов (например, соли натрия и соли калия), соли щелочно-земельных металлов (например, соли кальция и соли магния) и соли аммония, имеющие происхождение из аммиака или органических аминов, имеющих от 1 до 16 атомов углерода, такие как, в качестве примера и предпочтения, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилдиизопропиламин, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, прокаин, дибензиламин, N метилморфолин, аргинин, лизин, этилендиамин и N метилпиперидин. Термин "галоген" или "гало" относится к Cl, Br, F или I. Термин "аминзащитная группа", как используется в настоящей заявке самостоятельно или в качестве части другой группы, известен или очевиден для специалиста в данной области техники,который выбирают из, но не ограничиваясь только ими, класса защитных групп, а именно карбаматы, амиды, имиды, N-алкил амины, N-арил амины, имины, енамины, бораты, N-P защитные группы,N-сульфенил, N-сульфонил и N-силил, и которые выбирают из, но не ограничиваясь только ими,групп, которые описаны в пособии Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, 3-е издание, с. 494-653, включенном в настоящую заявку в качестве ссылки. Аминозащитная группа предпочтительно представляет собой карбобензилокси (Cbz), п-метоксибензил карбонил (Moz илиMeOZ), трет-бутилоксикарбонил (ВОС), 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC), бензил (Bn), пметоксибензил (РМВ),3,4-Диметоксибензил (DMPM), п-метоксифенил (РМР) или защищенная аминогруппа представляет собой 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2 Н-изоиндол-2-ил (фталимидо) или азидогруппу. Термин "уходящая группа", как используется в настоящей заявке самостоятельно или в качестве части другой группы, известен или очевиден для специалиста в данной области техники, и обозначает, что атом или группу атомов отсоединяют от химического вещества с помощью нуклеофильного агента. Примеры представлены, например, в Synthesis (1982), c. 85-125, табл. 2 (с. 86; (последнюю запись этой табл. 2 необходимо откорректировать: "n-C4F9S(O)2-O- нонафлат" вместо "nC4H9S(O)2-O-нонафлат"), Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), с. 279-281, табл. 5.8; илиNetscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, схемы 1, 2, 10 и 15 и другие). (Coenen, Fluorine18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), в: Schubiger P.A., Friebe M.,Lehmann L, (ред.), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, c. 15-50, а именно схема 4, c. 25, схема 5, c. 28, табл. 4, c. 30, фиг. 7, c. 33). Термин "сульфонилокси" относится к -O-S(O)2-Q, где Q представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный алкил. Термин "алкил", как используется в настоящей заявке самостоятельно или в качестве части другой группы, относится к C1-C10 неразветвленной или разветвленной алкильной группе, такой как, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, mpem-бутил, пентил, изопентил,неопентил, гептил, гексил, децил или адамантил. Предпочтительно алкил представляет собой С 1-С 6 неразветвленный или разветвленный алкил или С 7-С 10 неразветвленный или разветвленный алкил. Низший алкил представляет собой C1-C6 неразветвленный или разветвленный алкил. Термин "арил", как используется в настоящей заявке самостоятельно или в качестве части другой группы, относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим группам, содержащим от 6 до 10 углеродов в кольцевой части, таким как фенил, нафтил или тетрагидронафтил. Когда используется термин "замещенный", это обозначает, что указание о том, что один или несколько водородов на атоме, указанном в выражении с использованием "замещенный", заменен/заменены одним или несколькими компонентами из группы, включающей галоген, нитро, циано, трифторметил, алкил и О-алкил, при условии, что не превышается нормальная валентность соответствующего атома, и что замещение приводит к химически стабильному соединению, то есть соединению, которое достаточно устойчиво для перенесения выделения до пригодной степени чистоты из реакционной смеси. Если специально не указано иначе, то при ссылке на соединения формулы согласно настоящему изобретению per se, а также на любую их фармацевтическую композицию, настоящее изобретение включает все гидраты, соли и комплексы. Термин "F-18" обозначает изотоп фтора 18F. Термин F-19" обозначает изотоп фтора 19F. Примеры Определение радиохимической и химической чистоты. Радиохимические и химические чистоты 4-[(E)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]этоксифенил)винил]-N-метиланилина и 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-N-метиланилина определяли с помощью аналитической ВЭЖХ (колонка: Atlantis Т 3; 1504,6 мм, 3 m, Waters; растворитель А: 5 мМ K2HPO4 рН 2,2; растворитель В: ацетонитрил; поток: 2 мл/мин, градиент: 0:00 мин. 40% В, 0:00-05:50 мин. 40-90% В, 05:50-05:60 мин. 90-40% В,05:60-09:00 мин. 40% В). Время удерживания 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксифенил)-винил]-Nметиланилина: 3,50-3,95 мин в зависимости от ВЭЖХ системы, используемой для контроля качества. В связи с различным оборудованием (например, разливания по пробиркам) наблюдали отличия по времени удерживания между различными ВЭЖХ системами. Идентичность 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-N-метиланилина доказывали путем совместной инъекции с нерадиоактивным эталоном 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-[F-19]фторэтокси)этокси]этоксифенил)винил]-N-метиланилин. Время удерживания 4-[(Е)-2-(6-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксипиридин-3 ил)винил]-N-метиланилина: 3,47 мин. Идентичность 4-[(Е)-2-(6-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]этоксипиридин-3-ил)винил]-N-метиланилина путем совместной элюции с нерадиоактивным эталоном -[(Е)-2-(6-2-[2-(2-[F-19]фторэтокси)этокси]-этоксипиридин-3-ил)винил]-N-метиланилин. Пример 1. Сравнение радиоактивного синтеза 4-[(E)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]этоксифенил)винил]-N-метиланилина на GE Tracerlab FXN с использованием ацетонитрила относительно ДМСО в качестве растворителя для радиоактивного фторирования Синтез 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-N-метиланилина осуществляли на Tracerlab FXN синтезаторе (фиг. 1) с использованием ацетонитрила или ДМСО в качестве растворителя для фторирования. Установки синтезатора и результаты обобщены в табл. 1. [F18]Фторид захватывали на QMA картридж (С 1, фиг. 1). Активность элюировали с помощью смеси карбонат калия/криптофикс (из "V1") в реактор. Растворитель удаляли, в это же время нагревали под мягким потоком азота и вакуумом. Высушивание повторяли после добавления ацетонитрила (из"V2"). Раствор 2 а (из "V3") добавляли к высушенному остатку и смесь нагревали в течение 8 мин при 120 С. После охлаждения до 60 С добавляли смесь HCl/ацетонитрил (из "V4") и раствор нагревали в течение 4 мин при 110 С. Для удаления ДМСО перед полупрепаративной ВЭЖХ неочищенный продукт ДМСО мечения разводили водой из "Микс-флакона" и после этого пропускали через С 18 light картридж (С 2, фиг. 1). Картридж промывали водой из "V5" в "Микс-флакон" и после этого удаляли в сливной сосуд через инжекторный клапан. Неочищенный продукт элюировали с помощью ацетонитрила из "V6" в "Микс-флакон" и разводили раствором формиата аммония из "V7". Смесь очищали путем полупрепаративной ВЭЖХ. Фракцию продукта собирали в "Колбу", содержащую 30 мл воды. Раствор пропускали через tC18 plus картридж (С 3). Картридж промывали 20% этанолом в воде из "V9" и 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-Nметиланилин элюировали с помощью 1,5 мл этанола во флакон с продуктом, содержащим 8,5 мл основы лекарственного препарата (состоящей из фосфатного буфера, PEG400 и аскорбиновой кислоты). В отличие от этого было обнаружено, что не требуется С 18 картриджа (С 2, фиг. 1), если используется ацетонитрил в качестве растворителя для фторирования. Не добавляли растворителей/реагентов в "V5" и "V7". Смесь неочищенного продукта разводили с помощью 1 мл 1M NaOH и 2 мл формиата аммония (0,1M) из "V6" и после этого непосредственно переносили в ВЭЖХ с помощью ("Микс-флакон"). Более высокий радиохимический выход 50% (без поправки на разложение) получали при использовании 7 мг 2 а в 1 мл ацетонитрила по сравнению с процессом с использованием 7 мг 2 а в 1 мл ДМСО, что обеспечивает 38% (без поправки на разложение) 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-[F18]фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-N-метиланилина. Таблица 1. Установки Tracerlab FXN для синтеза 4-[(E)-2-(4-2-[2-(2[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-N-метиланилина Дополнительным преимуществом процесса, в котором используется ацетонитрил вместо ДМСО, является характер полупрепаративной ВЭЖХ. Несмотря на дополнительный С 18 картридж,остаточный ДМСО приводит к широкому пику продукта (фиг. 2), в то время как процесс с использованием ацетонитрила приводит к острому пику с улучшенным разделением от нерадиоактивных побочных продуктов на одной и той же полупрепаративной ВЭЖХ колонке (фиг. 3). Пример 2. Сравнение синтеза 4-[(Е)-2-(6-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксипиридин-3 ил)винил]-N-метиланилина на GE Tracerlab FXN с использованием ацетонитрила относительно ДМСО в качестве растворителя для радиоактивного фторирования 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксифенил)пиридин-3-ил]N-метиланилин. Синтез 4-[(Е)-2-(6-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксипиридин-3-ил)винил]-N-метиланилина осуществляли на Tracerlab FXN синтезаторе (фиг. 1) с использованием ацетонитрила или ДМСО в качестве растворителя для фторирования. Установки синтезатора и результаты обобщены в табл. 2. [F-18]Фторид захватывали на QMA картридж (С 1, фиг. 1). Активность элюировали с помощью смеси карбонат калия/криптофикс (из "V1") в реактор. Растворитель удаляли, в это же время нагревали под мягким потоком азота и вакуумом. Высушивание повторяли после добавления ацетонитрила (из "V2"). Раствор 2b (из "V3") добавляли к высушенному остатку и смесь нагревали в течение 8 мин при 120 С. После охлаждения до 60 С добавляли смесь HCl/ацетонитрил (из "V4"), и раствор нагревали в течение 4 мин при 110 С. Для удаления ДМСО перед полупрепаративной ВЭЖХ неочищенный продукт ДМСО мечения разводили водой из "Микс-флакона" и после этого пропускали через С 18 light картридж (С 2, фиг. 1). Картридж промывали водой из "V5" в "Миксфлакон" и после этого удаляли в сливной сосуд через инжекторный клапан. Неочищенный продукт элюировали с помощью ацетонитрила из "V6" в "Микс-флакон" и разводили раствором формиата аммония из "V7". Смесь очищали путем полупрепаративной ВЭЖХ. Фракцию продукта собирали в"Колбу", содержащую 30 мл воды. Раствор пропускали через tC18 plus картридж (С 3). Картридж промывали 20% этанолом в воде из "V9" и 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]этоксифенил)винил]-N-метиланилин элюировали с помощью 1,5 мл этанола во флакон с продуктом, содержащим 8,5 мл основы лекарственного препарата (состоящей из фосфатного буфера,PEG400 и аскорбиновой кислоты). В отличие от этого, было обнаружено, что не требуется С 18 картриджа (С 2, фиг. 1), если используется ацетонитрил в качестве растворителя для фторирования. Не добавляли растворителей/реагентов в "V5" и "V7". Смесь неочищенного продукта разводили с помощью 1 мл 1 М NaOH и 2 мл формиата аммония (0,1 М) из "V6" и после этого непосредственно переносили в ВЭЖХ с помощью ("Микс-флакон"). Более высокий радиохимический выход 44% (без поправки на разложение) получали при использовании 7 мг 2b в 1 мл ацетонитрила по сравнению с процессом с использованием 7 мг 2b в 1 мл ДМСО, что обеспечивает 34% (без поправки на разложение) 4-[(Е)-2-(6-2-[2-(2-[F18]фторэтокси)этокси]-этоксипиридин-3-ил)винил]-N-метиланилина. Таблица 2. Установки Tracerlab FXN для синтеза 4-[(E)-2-(6-2-[2-(2[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксипиридин-3-ил)винил]-N-метиланилина Дополнительно, процесса, в котором используется ацетонитрил вместо ДМСО, является характер полупрепаративной ВЭЖХ. Несмотря на дополнительный С 18 картридж, остаточный ДМСО приводит к широкому пику продукта (фиг. 4), в то время как процесс с использованием ацетонитрила приводит к острому пику с улучшенным разделением от нерадиоактивных побочных продуктов на одной и той же полупрепаративной ВЭЖХ колонке (фиг. 5). Пример 3. Синтез и очистка 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-N-метиланилина на GE Tracerlab MX 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-N-метиланилин. Для синтеза и очистки 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-Nметиланилина на Tracerlab MX собирали набор (табл. 3). Таблица 3 Состав набора для производства 4-[(E)-2-(4-2-[2-(2-[F-18] фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-N-метиланилина на tracerlab MX Установки кассеты на MX модуле проиллюстрированы на фиг. 6. Предшественник 2 с растворяли в "красном закрытом колпачком флаконе" при последовательности синтеза, используя приблизительно 1,8 мл ацетонитрила из "синего закрытого колпачком флакона". Фторид (2,4 ГБк) переносили в MX модуль и захватывали на QMA картридж. Активность элюировали в реактор со смесью карбонат калия/криптофикс из "флакона элюента". После азеотропной сушки (нагревание, вакуум,поток азота и добавление ацетонитрила из "синего закрытого колпачком флакона") раствор 2 с в ацетонитриле переносили из "красного закрытого колпачком флакона" в реактор. Полученную смесь нагревали в течение 10 мин при 120 С. HCl переносили с помощью шприцов из "зеленого закрытого колпачком флакона" в реактор. Смесь нагревали в течение 5 мин при 110 С. При снятии защиты смесь растворителей 1 из "Мешка растворителей 1" продували через "Картридж для очистки" с помощью левого шприца. Смесь неочищенного продукта смешивали со смесью гидроксид натрия/буфер из "шприца 2 мл" и разводили растворителем 1 из "Мешка растворителей 1". Разведенную смесь неочищенного продукта пропускали через "Картридж для очистки". Удаленные нерадиоактивные побочные продукты, растворитель 1 из "Мешка растворителей 1" заполняли в левый шприц и промывали через "Картридж для очистки" в сливной сосуд. Эту процедуру повторяли шесть раз. Растворитель 2 из "Мешка растворителей 2" заполняли в правый шприц и переносили в левый шприц. Растворитель 2 промывали с помощью левого шприца через "Картридж для очистки". Первой фракции предоставляли возможность поступить в сливной сосуд, но фракцию 7,5 мл автоматически собирали в правый шприц. В завершение, фракцию продукта переносили во флакон с продуктом (который был предварительно заполен основой лекарственного препарата 1 и основой лекарственного препарата 2). 770 МБк (32% без поправки на разложение) 4-[(E)-2-(4-2-[2-(2-[F18]фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-N-метиланилина получали через 58 мин суммарного времени приготовления. Очистка на основе картриджа обеспечивает радиохимически и химически чистый продукт, сходный с чистотой, полученной путем полупрепаративной ВЭЖХ (фиг. 7, 8). Пример 4. Введение радиоактивной метки в 2-[2-(2-4-[(Е)-2-4-(метил)амино]фенилвинил]феноксиэтокси)этокси]этил 4-метилбензолсульфонат Синтез 2-[2-(2-4-[(Е)-2-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]фенил-винил]феноксиэтокси)этокси]этил-4-метилбензолсульфоната (2 с). 4-Диметиламинопиридин (26,7 мг) и триэтиламин (225 мкл) добавляли к раствору 1,0 г третбутил 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-гидроксиэтокси)этокси]этоксифенил)винил]фенилметилкарбамата (4) в дихлорметане (12 мл) при 0 С. Раствор п-толуолсульфонил хлорида (417 мг) в дихлорметане (13,5 мл) добавляли при 0 С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии (диоксид кремния, 0-80% этилацетат в гексане). Получали 850 мг 2 с в виде бесцветного твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)част. на млн. 1,46 (s, 9 Н), 2,43 (s, 3 Н), 3,27 (s, 3 Н), 3,59-3,73 (m,6 Н), 3,80- 3,86 (m, 2 Н), 4,05-4,19 (m, 2 Н), 6,88-7,05 (m, 4 Н), 7,21 (d, J=8,3 Гц, 2 Н), 7,32 (d, J=8,3 Гц,2 Н), 7,39-7,47 (m, 4 Н), 7,80 (d, J=8,3 Гц, 2H).MS (ESIpos): m/z=612 (М+Н)+. Синтез 2-2-[2-(4-(Е)-2-[4-(метиламино)фенил]винилфенокси)этокси]этоксиэтил 4-метилбензолсульфонатов. а) 2-2-[2-(4-(Е)-2-[4-(метиламино)фенил]винилфенокси)этокси]-этоксиэтил 4-метилбензолсульфонат (2d) 200 мг 2-[2-(2-4-[(Е)-2-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]фенилвинил]феноксиэтокси)этокси]этил 4-метилбензолсульфоната (2 с) растворяли в 2,5 мл дихлорметана. Добавляли 250 мкл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (5 мл) и промывали раствором карбоната натрия (10%, 22 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали путем флэш-хроматографии (диоксид кремния, 12-100% этилацетат в гексане). Получали 84 мг 2d в виде светло-красного твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)част. на млн. 2,42 (s, 3 Н), 2,87 (s, 3 Н), 3,61-3,64 (m, 2 Н), 3,65-3,68(2 е) 200 мг 2-[2-(2-4-[(Е)-2-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]фенил-винил]феноксиэтокси)этокси]этил 4-метилбензолсульфоната (2 с) растворяли в 2 М растворе HCl в диэтиловом эфире. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли диэтиловый эфир и осадок собирали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали при пониженном давлении. Получали 160 мг 2 е в виде светло-желтого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)част. на млн. 2,43 (s, 3 Н), 3,03 (s, 3 Н), 3,62-3,64 (m, 2 Н), 3,66-3,68(2f) 200 мг 2-[2-(2-4-[(Е)-2-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]фенил-винил]феноксиэтокси)этокси]этил 4-метилбензолсульфоната (2 с) растворяли в 2,5 мл дихлорметана. Добавляли 252 мкл трифторуксусной кислоты и смесь перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт промывали гексаном и диэтиловым эфиром и высушивали при пониженном давлении 84 мг 2f получали в виде светло-коричневого твердого вещества. 1 Н ЯМР (300 МГц, ДМСО d6)част. на млн. 2,40 (s, 3 Н), 2,72 (s, 3 Н), 3,46-3,50 (m, 2 Н), 3,513,55 (m, 2 Н), 3,57-3,61 (m, 2 Н), 3,69-3,73 (m, 2 Н), 4,10-4,09 (m, 2 Н), 4,10-4,13 (m, 2 Н), ), 6,59-6,66 (m,2 Н), 6,85-6,97 (m, 4 Н), 7,34 (d, J=8,3 Гц, 2 Н), 7,43 (d, J=8,8 Гц, 2 Н), 7,46 (d, J=8,1 Гц, 2 Н), 7,76 (d,J=8,3 Гц, 2 Н).MS (ESIpos): m/z=512 (М+Н)+. Введение радиоактивной метки в 2-2-[2-(4-(Е)-2-[4-(метиламино)фенил]винилфенокси)этокси]-этоксиэтил 4-метилбензолсульфонаты (2d, 2e, 2f) Введение радиоактивных меток осуществляли с использованием карбонат калия/криптофикс гидроксид тетрабутиламмония или бикарбонат тетрабутиламмония в качестве реагента.a) Введение радиоактивной метки с помощью карбоната калия/криптофикса.[F-18]фторид захватывали на QMA картридж. Активность элюировали с использованием раствора 7,5 мг криптофикса, 1 мг карбоната калия в 1425 мкл ацетонитрила и 75 мкл воды. Смесь высушивали под мягким потоком азота при 120 С. Высушивание повторяли после добавления 1 мл ацетонитрила. Добавляли предшественник (5,0 мг 2d, или 5,36 мг 2 е, или 6,11 мг 2f) в 1 мг ацетонитрила, и смесь нагревали при 120 С в течение 15 мин. Инкорпорацию фторида измеряли с помощью радио-ТСХ (диоксид кремния, этилацетат), результаты обобщены в табл. 4.b) Введение радиоактивной метки с помощью гидроксида тетрабутиламмония.[F-18]фторид захватывали на QMA картридж. Активность элюировали с использованием смеси 300 мкл 4% н-Bu4OH и 600 мкл ацетонитрила. Смесь высушивали под мягким потоком азота при 120 С. Высушивание повторяли после добавления 1 мл ацетонитрила. Добавляли предшественник(5,0 мг 2d, или 5,36 мг 2 е, или 6,11 мг 2f) в 1 мг ацетонитрила, и смесь нагревали при 120 С в течение 15 мин. Инкорпорацию фторида измеряли с помощью радио-ТСХ (диоксид кремния, этилацетат), результаты обобщены в табл. 4.c) Введение радиоактивной метки с помощью бикарбоната тетрабутиламмония.[F-18]фторид захватывали на QMA картридж. Активность элюировали с использованием смеси 300 мкл 4% н-BU4NHCO3 (водный раствор 4% н-Bu4OH насыщали углекислым газом) и 600 мкл ацетонитрила. Смесь высушивали под мягким потоком азота при 120 С. Высушивание повторяли после добавления 1 мл ацетонитрила. Добавляли предшественник (5,0 мг 2d, или 5,36 мг 2 е, или 6,11 мг 2f) в 1 мг ацетонитрила, и смесь нагревали при 120 С в течение 15 мин. Инкорпорацию фторида измеряли с помощью радио-ТСХ (диоксид кремния, этилацетат), результаты обобщены в табл. 4. Таблица 4 Введение радиоактивной метки 2d, 2e, 2f Пример 5. Сравнение радиоактивного синтеза 4-[(E)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]этоксифенил)винил]-N-метиланилина на GE Tracerlab FXN c использованием 3,5 мг относительно 7 мг мезилатного предшественника 2 а. Синтез 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-N-метиланилина осуществляли на Tracerlab FXN синтезаторе (фиг. 1). Установки синтезатора и результаты обобщены в табл. 5. [F-18]Фторид захватывали на QMA картридж (С 1, фиг. 1). Активность элюировали с помощью смеси карбонат калия/криптофикс (из "V1") в реактор. Растворитель удаляли, в это же время нагревали под мягким потоком азота и вакуумом. Высушивание повторяли после добавления ацетонитрила (из "V2"). Раствор 2 а (из "V3") добавляли к высушенному остатку и смесь нагревали в те- 14022896 чение 8 мин при 120 С. После охлаждения до 60 С добавляли смесь HCl/ацетонитрил (из "V4") и раствор нагревали в течение 4 мин при 110 С. Неочищенный продукт переносили в "Микс-флакон" и разводили смесью гидроксид натрия/формиат аммония из "V6". Неочищенный продукт очищали путем полупрепаративной ВЭЖХ. Фракцию продукта собирали в "Колбу", содержащую 30 мл воды. Раствор пропускали через tC18plus картридж (С 3). Картридж промывали 20% этанолом в воде из "V9", и 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2 фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-N-метиланилин элюировали с помощью 1,5 мл этанола во флакон с продуктом, содержащим 8,5 мл основы лекарственного препарата (состоящей из фосфатного буфера, PEG400 и аскорбиновой кислоты). Таблица 5. Установки Tracerlab FXN для синтеза 4-[(E)-2(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-N-метиланилина Было обнаружено существенное повышение радиохимического выхода для 4-[(E)-2-(4-2-[2(2-[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-N-метиланилин после повышения количества предшественника от 3,5 до 7,0 мг. Пример 6. Сравнение радиоактивного синтеза 4-[(E)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]этоксифенил)винил]-N-метиланилина на EckertZiegler ModularLab с использованием ацетонитрила относительно трет-амилового спирта в качестве растворителя для радиоактивного фторирования. Синтез 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-N-метиланилина осуществляли на EckertZiegler ModularLab синтезаторе, используя ацетонитрил или трет-амиловый спирт в качестве растворителя для фторирования. Установки синтезатора и результаты обобщены в табл. ниже. [F-18]Фторид захватывали на QMA картридж (С 1). Активность элюировали с помощью смеси криптофикса (из "V1") в реактор. Растворитель удаляли, в это же время нагревали под мягким потоком азота и вакуумом. Высушивание повторяли после добавления ацетонитрила (из "V2"). Раствор предшественника 2 а (из "V3") добавляли к высушенному остатку и смесь нагревали в течение 12 мин при 120 С. Растворитель для фторирования удаляли под вакуумом в течение 6 мин при 120 С. После охлаждения до 40 С добавляли смесь HCl/ацетонитрил (из "V4") и раствор нагревали в течение 10 мин при 120 С. Смесь неочищенного продукта разводили с помощью 1,5 мл 2 М NaOH и 0,3 мл формиата аммония (1 М) из "V5" и после этого непосредственно переносили в ВЭЖХ флакон ("Микс-флакон"). Для избежания осаждения и разделения фаз смеси вследствие трет-амилового спирта "Миксфлакон" содержал предварительно 1 мл ацетонитрила и 1 мл этанола. В отличие от этого, было обнаружено, что нет необходимости в дополнительных органических растворителях "Микс-флаконе",если используется ацетонитрил в качестве растворителя для фторирования. Смесь очищали путем полупрепаративной ВЭЖХ. Фракцию продукта собирали в "Колбу", содержащую 16 мл воды. Раствор пропускали через tC18 environmental картридж (С 2). Картридж промывали 20% этанолом в воде из "V6" и 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-N-метиланилин элюировали с помощью 1,5 мл этанола из "V7" во флакон с продуктом, содержащим 8,5 мл основы лекарственного препарата (состоящей из фосфатного буфера, PEG400 и аскорбиновой кислоты). Более высокий радиохимический выход 48% (без поправки на разложение) получали при использовании 8 мг предшественника в 1,8 мл ацетонитрила по сравнению с процессом с использованием 7,4 мг предшественника в 1 мл трет-амилового спирта, что обеспечивает 38% (без поправки на разложение) 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-N-метиланилина. Пример 7. Сравнение радиоактивного синтеза 4-[(E)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]этоксифенил)винил]-N-метиланилина на GE Tracerlab MX с использованием ацетонитрила относительно трет-амилового спирта в качестве растворителя для радиоактивного фторирования. Синтез 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-N-метиланилина осуществляли на GE Tracerlab MX синтезаторе с использованием ацетонитрила или трет-амилового спирта в качестве растворителя для фторирования. Установки синтезатора и результаты обобщены в табл. ниже.[F-18]Фторид захватывали на QMA картридж (С 1). Активность элюировали с помощью смеси криптофикса (из "V1") в реактор. Растворитель удаляли, в это же время нагревали под мягким потоком азота и вакуумом. Высушивание повторяли после добавления ацетонитрила (из "V2"). Раствор предшественника 2 а (из "V3") добавляли к высушенному остатку и смесь нагревали в течение 10 мин при 120 С. Растворитель для фторирования удаляли в вакууме в течение 6 мин при 120 С, если трет-амиловый спирт используется в качестве растворителя для фторирования. Не было необходимости в стадии упаривания, если используется ацетонитрил в качестве растворителя для фторирования. После охлаждения до 40 С добавляли смесь HCl/ацетонитрил (из "V4") и раствор нагревали в течение 7 минт при 100 С, если трет-амиловый спирт используется в качестве растворителя для фторирования, и в течение 5 мин при 110 С, если используется ацетонитрил в качестве растворителя для фторирования. Смесь неочищенного продукта разводили с помощью 1,8 мл 2 М NaOH и 0,3 мл формиата аммония (1M) из "V5" и после этого непосредственно переносили во флакон с продуктом, содержащим 0,5 мл этанола. Более высокий радиохимический выход 73% (без поправки на разложение) получали при использовании 8 мг предшественника в 1,8 мл ацетонитрила по сравнению с процессом с использованием 8 мг предшественника в 1,7 мл трет-амилового спирта и 0,4 мл ацетонитрила, что обеспечивает 66% (без поправки на разложение) для неочищенного 4-[(E)-2-(4-2-[2(2-[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-N-метиланилина. Дополнительным преимуществом процесса, в котором используется ацетонитрил вместо третамилового спирта, является характер радиохимической чистоты сырой партии. Время введения радиоактивной метки является более коротким, если используется ацетонитрил в качестве растворителя для фторирования, поскольку нет необходимости в упаривании растворителя после введения радиоактивной метки, по сравнению с использованием трет-амилового спирта в качестве растворителя. Дополнительно, наблюдали существенное уменьшения потери радиоактивности с ацетонитрилом в качестве растворителя для фторирования вследствие отсутствия остаточной активности в вакуумной линии, что происходит при осуществлении стадии упаривания процесса с трет-амиловым спиртом. Пример 8. Сравнение процесса в ДМСО и нового способа в ацетонитриле. Серии синтезов 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-Nметиланилина осуществляли в трех различных синтезаторах (EckertZiegler модульной лаборатории, GE tracerlab FX, GE tracerlab MX), как в целом описано в WO 2006066104, Zhang и др., примеры 1, 6, 7. Смеси неочищенных продуктов очищали путем ВЭЖХ (метод А или В). Метод А. Смесь неочищенного продукта, полученную после снятия защиты, нейтрализовали с помощью смеси 2 М NaOH и 0,1 М формиата аммония (для введения меток в ДМСО, неочищенную смесь дополнительно предварительно очищали путем твердофазной экстракции на С 18 light картридже, перед загрузкой на ВЭЖХ) и инъецировали в полупрепаративную ВЭЖХ (например, колонка: GeminiC18, 10250 мм, 5m, Phenomenex; растворитель: 70% ацетонитрил, 30% буфер формиат аммония 0,1M с 5 мг/мл аскорбата натрия, скорость потока 3 мл/мин). Фракцию продукта собирали в колбу,содержащую около 160 мл воды с 10 мг/мл аскорбата натрия. Смесь пропускали через С 18 картридж (tC18 SepPak environmental, Waters). Картридж промывали приблизительно 8-10 мл 20%EtOH в воде (содержащей 10 мг/мл аскорбата натрия). В завершение, продукт элюировали с 1,5 или 3 мл этанола во флакон, содержащий 8,5 или 17 мл "основы лекарственного препарата" (содержащей PEG400, фосфатный буфер и аскорбиновую кислоту). Метод В (не использовали для введения радиоактивных меток в ДМСО). Смесь неочищенного продукта, полученную после снятия защиты, нейтрализовали с помощью смеси 2 М NaOH и 0,1 М формиата аммония и инъецировали в полупрепаративную ВЭЖХ (например, колонка: Gemini C18, 10250 мм, 5 m, Phenomenex или Synergi Hydro-RP, 25010 мм, 10 m 80, Phenomenex или Synergi Hydro-RP, 25010 мм, 4 m 80, Phenomenex; растворитель: 60-70% этанол, 40-30% аскорбатный буфер 5 мг/мл аскорбата; поток 3, или 4, или 6 мл/мин). Фракцию продукта непосредственно собирали во флакон, содержащий "основу лекарственного препарата"(содержащую PEG400, фосфатный буфер и аскорбиновую кислоту), получая 10-24 мл конечного лекарственного препарата. Время снижения пикового значения корректировали с помощью программного обеспечения для получения лекарственного препарата, содержащего 15% EtOH. Каждый незарисованный квадрат (каждый один результат для одного синтеза с использованием ДМСО, 8 экспериментов) и каждая зарисованная точка (каждый один результат для одного син- 17022896 теза с использованием ацетонитрила, 108 экспериментов) на фиг. 9 представляет собой отдельный эксперимент относительно приготовления 4-[(E)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]этоксифенил)винил]-N-метиланилина. Тенденция активности продукта в корреляции с исходной активностью [F-18]фторида прямых на графике, отражающих тенденции. Почти линейная корреляция активности продукта к исходной активности продемонстрирована для нового способа согласно настоящему изобретению с использованием ацетонитрила. В отличие от этого, более низкие выходы получали при использовании ДМСО в качестве растворителя реакции, в особенности при высоком уровне радиоактивности. Пример 9. Сравнение процесса в трет-спирте и нового способа в ацетонитриле. Серии синтезов 4-[(Е)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-Nметиланилина осуществляли на двух различных синтезаторах (EckertZiegler модульной лаборатории и GE tracerlab MX), как в целом описано в US 20100113763, примеры 6 и 7. Смеси неочищенных продуктов очищали с помощью ВЭЖХ (метод А или В). Метод А. Смесь неочищенного продукта, полученную после снятия защиты, нейтрализовали с помощью смеси 2 М NaOH и 0,1 М формиата аммония и инъецировали в полупрепаративную ВЭЖХ (например, колонка: Gemini C18, 10250 мм, 5m, Phenomenex; растворитель: 70% ацетонитрил, 30% буфер формиат аммония 0,1 М с 5 мг/мл аскорбата натрия, скорость потока 3 мл/мин). Фракцию продукта собирали в колбу, содержащую около 160 мл воды с 10 мг/мл аскорбата натрия. Смесь пропускали через С 18 картридж (tC18 SepPak environmental, Waters). Картридж промывали приблизительно 8-10 мл 20% EtOH в воде (содержащей 10 мг/мл аскорбата натрия). В завершение, продукт элюировали с 1,5 или 3 мл этанола во флакон, содержащий 8,5 или 17 мл "основы лекарственного препарата" (содержащей PEG400, фосфатный буфер и аскорбиновую кислоту). Метод В. Смесь неочищенного продукта, полученную после снятия защиты, нейтрализовали с помощью смеси 2 М NaOH и 0,1 М формиата аммония и инъецировали в полупрепаративную ВЭЖХ (например, колонка: Gemini C18, 10250 мм, 5 m, Phenomenex или Synergi Hydro-RP, 25010 мм, 10 m 80, Phenomenex или Synergi Hydro-RP, 25010 мм, 4 m 80, Phenomenex; растворитель: 60-70% этанол, 40-30% аскорбатный буфер 5 мг/мл аскорбата; поток 3, или 4, или 6 мл/мин). Фракцию продукта непосредственно собирали во флакон, содержащий "основу лекарственного препарата"(содержащую PEG400, фосфатный буфер и аскорбиновую кислоту), получая 10-24 мл конечного лекарственного препарата. Время снижения пикового значения корректировали с помощью программного обеспечения для получения лекарственного препарата, содержащего 15% EtOH. Каждый крестик (каждый один результат для синтеза, включающего использование трет-амилового спирта,103 экспериментов) и каждая зарисованная точка (каждый один результат для синтеза с использованием ацетонитрила, 108 экспериментов) на фиг. 10 представляет собой отдельный эксперимент относительно приготовления 4-[(E)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-Nметиланилина. Тенденции активности продукта в корреляции с исходной активностью [F18]фторида прямых на графике, отражающих тенденции. Почти линейная корреляция была обнаружена для результатов нового способа согласно настоящему изобретению с использованием ацетонитрила. В отличие от этого, большая изменчивость результатов и более низкие выходы - в особенности при более высоких уровнях радиоактивности получали при использовании трет-амилового спирта в качестве растворителя реакции. Пример 10. Синтез 4-[(Е)-2-(6-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксипиридин-3-ил)винил]N-метиланилина на Tracerlab FXN. Синтез осуществляли на Tracerlab FXN синтезаторе. [F-18]Фторид (10 ГБк) захватывали наQMA картридж. Активность элюировали с помощью смеси карбонат калия/криптофикс/ацетонитрил/вода в реактор. Растворитель удаляли, в это же время нагревали под мягким потоком азота и вакуумом. Высушивание повторяли после добавления ацетонитрила. Раствор 8 мг 2b в 1,5 мл ацетонитрила добавляли к высушенному остатку и смесь нагревали в течение 10 мин при 120 С. После охлаждения до 60 С добавляли 1 мл 1,5 М HCl и реактор нагревали при 110 С в течение 5 мин. Неочищенный продукт нейтрализовали (1 мл 1 М NaOH /формиат аммония),разводили (с помощью 0,5 мл EtOH и 1,5 мл MeCN) и переносили на полупрепаративную ВЭЖХ колонку (Synergy Hydro-RP, 25010 мм, Phenomenex). Смесь 60% этанола и 40% аскорбатного буфера (5 г/л аскорбата натрия и 50 мг/л аскорбиновой кислоты, рН 7,0) продували через колонку со скоростью 3 мл/мин. Фракцию продукта при 10 мин непосредственно собирали в течение 100 с и смешивали с 15 мл основы лекарственного препарата (фосфатный буфер, аскорбиновая кислота,PEG400). 4,2 ГБк (42% без поправки на разложение) получали через 61 мин суммарного времени синтеза. Радиохимическая чистота (определенная с помощью ВЭЖХ, tR=3,42 мин) составляла 99%. Синтез осуществляли на Tracerlab FXN синтезаторе. [F-18]Фторид (6,85 ГБк) захватывали наQMA картридж. Активность элюировали с помощью смеси карбонат калия/криптофикс/ацетонитрил/вода в реактор. Растворитель удаляли, в это же время нагревали под мягким потоком азота и вакуумом. Высушивание повторяли после добавления ацетонитрила. Раствор 8 мг 2g в 1,5 мл ацетонитрила добавляли к высушенному остатку и смесь нагревали в течение 10 мин при 120 С. После охлаждения до 60 С неочищенный продукт разводили с помощью 4 мл ВЭЖХ элюент и переносили на полупрепаративную ВЭЖХ колонку (Synergy Hydro-RP, 25010 мм,Phenomenex). Смесь 60% этанола и 40% аскорбатного буфера (5 г/л аскорбата натрия и 50 мг/л аскорбиновой кислоты, рН 7,0) продували через колонку со скоростью 3 мл/мин. Фракцию продукта при 12 мин непосредственно собирали в течение 100 с и смешивали с 15 мл основы лекарственного препарата (фосфатный буфер, аскорбиновая кислота, PEG400). 2,54 ГБк (37% без поправки на разложение) получали через 53 мин суммарного времени синтеза. Радиохимическая чистота (определенная с помощью ВЭЖХ, tR=3,78 мин) составляла 99%. Описание фигур Фиг. 1 - установки Tracerlab FXN (адаптированные с помощью программного обеспечения tracerlab),Фиг. 2 - препаративная ВЭЖХ хроматограмма синтеза в ДМСО (вверху:радиоактивность, внизу: УФ 254 нм),Фиг. 3 - препаративная ВЭЖХ хроматограмма синтеза в ацетонитриле (вверху: радиоактивность, внизу: УФ 254 нм),Фиг. 4 - препаративная ВЭЖХ хроматограмма синтеза в ДМСО (вверху:радиоактивность, внизу: УФ 254 нм) Фиг. 5 - препаративная ВЭЖХ хроматограмма синтеза в ацетонитриле (вверху: радиоактивность, внизу: УФ 254 нм),Фиг. 6 - установки Tracerlab MX для синтеза 4-[(E)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]этоксифенил)винил]-N-метиланилина, (адаптированные с помощью программного обеспеченияCoincidence FDG) Фиг. 7 - аналитическая ВЭЖХ неочищенного продукта MX синтеза перед пропусканием через"Картридж для очистки" (образец отбирали с реактора); а: радиоактивность; b: УФ сигнал 320 нм,Фиг. 8 - аналитическая ВЭЖХ 4-[(E)-2-(4-2-[2-(2-[F-18]фторэтокси)этокси]-этоксифенил)винил]-N-метиланилина после MX синтеза и очистки на основе картриджа; а: радиоактивность; b: УФ сигнал 320 нм,Фиг. 9 - сравнение результатов нового способа (MeCN) с ранее описанным способом 1(ДМСО),Фиг. 10 - сравнение результатов нового способа (MeCN) с ранее описанным способом 2 (третамиловый спирт). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы I который включает стадии: стадия 1 - введение радиоактивной метки в соединение формулы II с помощью F-18 фторирующего агента, получая соединение формулы I, если R=Н, или получая соединение формулы III,- 19022896 в которой реакцию радиоактивного фторирования осуществляют в ацетонитриле или в смеси ацетонитрила и сорастворителя, где процент ацетонитрила составляет по меньшей мере 50%,стадия 2 - если R=PG, отщепление защитной группы PG, получая соединение формулы I,стадия 3 - очистка соединения формулы I, где n=1-6,X выбирают из группы, включающей:a) Н,b) PG,PG представляет собой аминозащитную группу,LG представляет собой уходящую группу, где LG содержит 0-3 атома фтора. 2. Способ в соответствии с п.1, где PG выбирают из группы, включающей:b) сульфонилокси,где галоген представляет собой хлор, бром или йод. 4. Способ в соответствии с п.3, где сульфонилокси выбирают из группы, включающей:a) метансульфонилокси,b) п-толуолсульфонилокси,c) (4-нитрофенил)сульфонилокси,d) (4-бромфенил)сульфонилокси. 5. Способ в соответствии с п.1, где n=3 и X=СН. 6. Способ в соответствии с п.1, где n=3, X=CH, R=Boc и LG=метансульфонилокси. 7. Способ в соответствии с одним из пп.1-6, в котором реакцию радиоактивного фторирования осуществляют в смеси ацетонитрила и сорастворителей, где процент ацетонитрила составляет по меньшей мере 70%. 8. Способ в соответствии с п.7, в котором реакцию радиоактивного фторирования осуществляют в смеси ацетонитрила и сорастворителей, где процент ацетонитрила составляет по меньшей мере 90%. 9. Способ в соответствии с одним из пп.1-8, где соединение формулы II на стадии 1 используют в количестве 1,5-75, 10-30 или 12-25 мкмоль. 10. Способ в соответствии с одним из пп.1-9, где способ осуществляют в виде полностью автоматизированного процесса. 11. Способ в соответствии с одним из пп.1-10, где стадия 3 включает очистку путем ВЭЖХ. 12. Способ в соответствии с п.11, где ВЭЖХ растворитель, используемый на стадии 3, представляет собой смесь этанола и водного буфера. 13. Способ в соответствии с п.12, где водный буфер содержит аскорбиновую кислоту или ее соль.