Применение мелатонинергических лигандов для получения фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики или лечения патологий желудочно-кишечной системы

1 Изобретение относится к применению мелатонина и мелатонинергических лигандов для получения фармацевтических композиций,предназначенных для профилактики или лечения патологий желудочно-кишечной системы и сопутствующих нарушений двигательной функции желудочно-кишечной системы. У человека и животных миоэлектрическая активность клеток гладких мышц стенки тонкого кишечника состоит из двух типов изменения потенциала:- перемежающиеся быстрые волны или пульсации потенциала, которые становятся наложенными на медленные волны и являются единственно ответственными за сокращения стенки кишечника. Профиль движений кишечника развивается как функция состояния пищеварения. Во время предпрандиального периода он проявляется в форме циклических миоэлектрических комплексов, которые распространяются от проксимальной (близкой к точке прикрепления) части кишечника (двенадцатиперстная кишка) к дистальной части (подвздошная кишка). Прием пищи вызывает немедленный перерыв организации двигательной функции кишечника в форме миоэлектрических комплексов с переходом на иррегулярную активность, возникшую после приема пищи, которая длится в течение нескольких часов. Продолжительность такого ответа (постпрандиального), возникающего после приема пищи, прямо связана с количеством поглощенной пищи, ее консистенцией(жидкая или твердая) и ее биохимическим составом. Существует также суточный ритм пред- и постпрандиальной двигательной функции кишечника. Продолжительность постпрандиальной иррегулярной активности во время ночного периода короче, чем постпрандиальный ответ,вызванный идентичной пищей во время дневной фазы. Функциональные кишечные расстройства обычно вызываются нарушением двигательной функции кишечника. Они должны рассматриваться как группа нарушений нейрогормональной регуляции пищеварительного тракта, вызывающих прежде всего изменения моторной активности, которые могут вызвать расстройства кишечной секреции, а также состояние повышенной чувствительности. Такие нарушения усиливаются стрессом или другими расстройствами психологического происхождения. Среди расстройств пищеварения, которые вызваны дисфункцией двигательной активности кишечника или которые вызывают ее, можно упомянуть inter alia (среди прочих) синдром раздраженной толстой кишки, хронический идиопатический запор, расстройства пищеварительной моторики, связанные с воспалительным заболеванием кишечника, и патологии пищева 002823 2 рительного тракта, вызванные нарушениями кишечной подвижности. Синдром раздраженной толстой кишки является часто встречающимся элементом всех функциональных расстройств пищеварительного тракта. Он проявляется клинически самыми разными желудочно-кишечными расстройствами. Этот синдром характеризуется частыми абдоминальными болями, сопровождаемыми запором или поносом, вызванными ненормальной подвижностью кишечника в пред- и постпрандиальные периоды:-в предпрандиальный период у больных наблюдается нарушение периодичности мигрирующих миоэлектрических комплексов в течение суточного периода. Действительно, тогда как у здоровых субъектов период миоэлектрических комплексов в течение дня длиннее, чем в течение ночи, у больных период миоэлектрических комплексов в течение дня так же короток,как в течение ночи. Таким образом, синдром раздраженной толстой кишки проявляется в исчезновении суточной вариации частоты комплексов (PhillipsHealthcare Communications Sydney 199, pp. 5766), и в особенности подвижность подвздошной кишки, по-видимому, является источником иррегулярной и быстро распространяющейся активности, вызывающей очень сильные спазмы кишечника.(Gastroparesis and small bowel dysmotility in irritable bowel syndrome. Dig. Dis. Sci., 1997, 42, pp. 2087-2093) описал ненормальное наличие препрандиальных миоэлектрических комплексов во время постпрандиальной иррегулярной активности. Более обобщенно, при данном синдроме кишечник часто откликается преувеличенным образом на определенные стимулы, такие как пища или гормоны, такие как холецистокинин. Эти наблюдения ясно показывают, что лечение симптомов пищеварения, связанных с синдромом раздраженной толстой кишки,включает упорядочение предпрандиальной и постпрандиальной подвижности. Хронический идиопатический запор проявляется частотой стула меньше, чем один раз в неделю. Его физиопатологические причины неизвестны, и обычное лечение, рекомендующее пищу, богатую волокном и применение слабительных, в общем случае неэффективно, и его принцип все более подвергается сомнению. Это расстройство поражает преимущественно женщин и наиболее часто начинается в период юности. У больных наблюдается существенно замедленное время прохождения толстой кишки. Было показано, что при наиболее тяжелых формах запора нарушения двигательной функции не 3 ограничиваются толстой кишкой, но распространяются на тонкий кишечник и на желудок. Недавно было показано, что мио-электрические комплексы проявляют аномалии во время дневной и ночной фаз (Panagamuwa В. et al. Motorchronic idiopathic constipation. Br. J. Surg., 1994,81, pp. 1685-1688). Воспалительные заболевания кишечника часто являются хроническими патологиями,которые проявляются периодами, перемежающимися периодами ремиссии. Они характеризуются состоянием гиперактивации иммунной системы кишечника, происхождение которого неизвестно. Тремя основными хроническими воспалительными заболеваниями кишечника являются геморрагический повторяющийся колит, болезнь Крона (Crohn) и колит. Геморрагический повторяющийся колит поражает главным образом толстую кишку и связан с тяжелым поносом. Тонкий кишечник не затрагивается за исключением части окончания подвздошной кишки. Болезнь Крона может поражать все области пищеварительного тракта, хотя наиболее частым местом воспаления является конец подвздошной кишки и илеоколон. Колит поражает главным образом толстую кишку. Причины этих заболеваний часто являются неопределенными, и острые или хронические симптомы могут усиливаться или вызываться ситуациями стресса. При таких заболеваниях воспалительный процесс затрагивает не только слизистую кишечника, но также и более глубокие слои стенки, включая нейроны и клетки гладких мышц. Многочисленные исследования, проведенные на животных и на человеке, показывают, что этот воспалительный синдром сопровождается нарушениями кишечной подвижности не только в воспаленной части, но также и в здоровых областях. Так, у пациентов, страдающих от язвенного колита, наблюдались изменения времени опорожнения желудка и времени прохождения входа слепой кишки. В экспериментальном колите, вызванном у крыс, было показано, что подвижность подвздошной кишки также нарушена и что частота миоэлектрических комплексов подвздошной кишки ненормально завышена из-за сокращения фазы отдыха (Aube А. С. et al.,Altered myoelec-trical activity in noninflamed ileumof rats with colitis induced by trinitrobenzenesulphonic acid. Neurogastroenterol. Motility, 1999, 11,pp. 52-62). Возможно, однако, что направление изменения частоты миоэлектрических комплексов подвздошной кишки зависит от места возникновения воспаления: Dwinell et al. (Dwinell M.B.,Intestinal myoelectrical alterations in rats chronically infected with the tapeworm hymenolepisdiminuta. Am. J. Physiol., 1994, 267, pp. G851858) сообщает, что воспаления подвздошной кишки сопровождаются значительным умень 002823 4 шением частоты их миоэлектрических комплексов в результате продления иррегулярной активности, тогда как воспаления толстой кишки приводят к увеличению частоты миоэлектрических комплексов подвздошной кишки. В зависимости от природы воспаления необходимо или подавить увеличение частоты миоэлектрических комплексов, или увеличить частоту для того, чтобы прекратить симптомы пищеварения, связанные с дисфункцией подвижности подвздошной кишки. Другие воспалительные синдромы, такие как пищевые аллергии, вызывают нарушения кишечной подвижности. В экспериментах бактериальный токсин может привести к исчезновению кишечных миоэлектрических комплексов в течение трех суток у нечувствительного животного и в течение первых нескольких часов после контакта с аллергеном у чувствительного животного. Эти миоэлектрические комплексы заменяются быстро распространяющейся иррегулярной активностью, ответственной за ускорение прохода и понос. Недавние исследования показали, что одним из основных осложнений пищеварения при циррозе печени и функциональной недостаточности печени является широкое распространение бактериальных суперинфекций, связанное с избыточным развитием кишечной флоры (Madrid A.M. et al Altered small bowel motility inliver disease. Dig. Dis. Sci., 1997, 42, pp. 738-742),которое может вызывать появление возвратного спонтанного перитонита (Chang C.S. et al., Smallcirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis. Hepathology, 1998, 28, pp. 1187-1190). Функциональное исследование пищеварительной подвижности у таких пациентов обнаруживает аномалии мигрирующего миоэлектрического комплекса тонкого кишечника. В большинстве таких случаев комплексы становятся возрастающе редкими и могут полностью исчезнуть. Кроме того, такие нечастые комплексы продолжают распространяться с намного более низкой скоростью. Было показано, что такой профиль кишечной моторики способствует застою воды и пищеварительных выделений в просвете протока кишечника и что это является причиной пролиферации микробной экосистемы кишечника. В результате, кажется важным нормализовать двигательную функцию кишечника, если она нарушена, как это имеет место в случае большинства патологий пищеварительной системы. Применение фармакологического агента,способного восстанавливать физиологическую частоту миоэлектрических комплексов, должно позволить избежать осложнений такого типа. В частности, любое соединение, оказывающее воздействие на миоэлектрические ком 5 плексы (индуцирование или ингибирование в зависимости от патологии) должно быть полезным при лечении вышеперечисленных патологий. То же должно быть справедливо и для соединений, которые способны нормализовать продолжительность профилей моторики во время пред- и постпрандиального периода. Было обнаружено, что мелатонин и агонистические или антагонистические мелатонинергические лиганды являются полезными при профилактике и/или лечении патологий желудочно-кишечной системы. Действительно, опыты in vivo показали,что агонистические или антагонистические мелатонинергические лиганды способны модулировать кишечную подвижность путем воздействия на миоэлектрические комплексы и/или на продолжительность постпрандиальной реакции. В частности, мелатонин и агонистические или антагонистические мелатонинергические лиганды являются полезными при профилактике и/или лечении синдрома раздраженной толстой кишки, идиопатического запора, расстройств пищеварительной моторики, связанных с воспалительным заболеванием кишечника, и патологий пищеварительного тракта, которые вызывают нарушения двигательной функции кишечника. Соответственно, изобретение относится к использованию мелатонина и агонистических или антагонистических мелатонинергических лигандов для получения фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения патологий желудочно-кишечной системы. Более конкретно, изобретение относится к применению для получения фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения патологий желудочно-кишечной системы мелатонина или мелатонинергических лигандов, таких как, например, лиганды формулы (I) описанные в патентной заявке ЕР 562 956,формулы (VI) описанные в патентной заявке ЕР 447 285,формулы (II) описанные в патентной заявке ЕР 737 670,формулы (XIV) описанные в патентной заявке ЕР 506 539,формулы (III) описанные в патентной заявке ЕР 530 087,формулы (IV) описанные в патентной заявке ЕР 527 687,формулы (V) описанные в патентной заявке ЕР 591057,формулы (VII) описанные в патентной заявке ЕР 662 471,формулы (VIII) описанные в патентной заявке ЕР 708 099,формулы (IX) описанные в патентной заявке ЕР 709 371,формулы (X) описанные в патентной заявке ЕР 745 583,формулы (XI) описанные в патентной заявке ЕР 721 938,формулы (XII) описанные в патентной заявке ЕР 721 947,формулы (XIII) описанные в патентной заявке ЕР 737 685,формулы (XV) описанные в патентной заявке ЕР 745 584,формулы (XVI) описанные в патентной заявке ЕР 745 586,формулы (XVII) 7 описанные в патентной заявке ЕР 873 993,формулы (XVIII) описанные в патентной заявке ЕР 919 541,формулы (XX) описанные в патентной заявке ЕР 926 145,формулы (XXI) описанные в патентной заявке WО 99/36392, или формулы (XXIII) описанные в патентной заявке ЕР 0994102. Изобретение относится также к применению для получения фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения патологий желудочно-кишечной системы мелатонинергических лигандов, отличных от тех, которые представлены формулами (I) - (XIX), таких как, например, соединения, описанные в заявкахWO 9838991, ЕР 747346, WO 9825606, ЕР 706994, ЕР 747 345, ЕР 745 597, WO 9738682,WO 9529173, WO 9517405, WO 9743272, WO 9705098, WO 9608466, WO 9732871, WO 9706140, WO 9527712, ЕР 281 242 или ЕР 655 243. Предпочтительный аспект изобретения относится к использованию при получении фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения патологий желудочно-кишечной системы агонистических мелатонинергических лигандов. Более конкретно, изобретение относится к использованию при получении фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения патологий желудочно-кишечной системы лигандов формул (I), (VIII) или (XVII), таких как,например,N-[2-(7-метокси-1-нафтил) этил]ацетамид, N-[2-(8,9-дигидро-7 Н-фуро-[3,2f]хромен-1-ил)этил]ацетамид и 4-(2,3-дигидро 1,4-бензодиоксин-5-ил)-N-метилбутанамид. Другой предпочтительный аспект изобретения относится к использованию при получе 002823 8 нии фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения патологий желудочнокишечной системы антагонистических мелатонинергических лигандов. Изобретение предпочтительно относится к использованию при получении фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения патологий желудочно-кишечной системы мелатонинергических лигандов формулы (XI),или, еще более предпочтительно, формулы(ХIA), частного случая соединений формулы Еще более предпочтительно, изобретение относится к использованию при получении фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения патологий желудочно-кишечной системы N-[2-(5-этил-1 бензотиофен-3-ил)этил]-ацетамида. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим мелатонин или один или несколько агонистических или антагонистических мелатонинергических лигандов в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, для использования при профилактике и/или лечении патологий желудочно-кишечной системы. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим мелатонин или один или несколько агонистических антагонистических мелатонинергических лигандов формул (I)-(XXIII) в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, для использования при профилактике и/или лечении патологий желудочно-кишечной системы. Среди фармацевтических композиций по изобретению могут быть особо упомянуты те композиции которые пригодны для перорального, парентерального, назального, подкожного или чрезкожного, ректального, подъязычного,глазного или респираторного введения, и, в особенности, таблетки или драже, подъязычные таблетки, саше, пакеты, желатиновые капсулы,глоссеты, лепешки, свечи, кремы, мази, накожные гели и ампулы для питья или для инъекций. Дозировка изменяется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, способа введения, природы терапевтических показаний или любого сопутствующего лечения в интервале от 0,1 мг до 1 г за 24 ч в один или несколько приемов. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом не ограничивают его, и показывают активность мелатонина и мелатонинергических лигандов in vivo. Пример А. Влияние мелатонинергических лигандов на кишечные миоэлектрические комплексы у крыс. 9 Для регистрации миоэлектрической активности электроды имплантировали в стенку кишечника анестезированных взрослых самцов крыс Вистар, которых помещали в 12 ч/12 ч цикл свет/темнота. Крысы имели ограниченный доступ (30 мин) к пище в дневной период. Агонистические мелатонинергические соединения согласно изобретению или мелатонин вводили внутривенно в дозе 1 мг/кг за 10 мин до еды. Мелатонинергические агонисты или мелатонин вызывали появление миоэлектрических комплексов во время пост-прандиального двигательного ответа. Эти миоэлектрические комплексы возникали вначале в двенадцатиперстной кишке после периода в 50 мин и затем распространялись на тощую кишку и подвздошную кишку. Возникновение миоэлектрических комплексов полностью блокировалось предварительным введением мелатонинергических антагонистов например, N-[2-(5-этил-1-бензотиофен-3-ил)этил]-ацетамид, введенный в дозе 2 мг/кг подкожно за 30 мин до агониста, предотвращал любое образование миоэлектрического комплекса. Результаты показывают, что агонистические соединения оказывают влияние на механизм образования миоэлектрических комплексов; антагонисты могут останавливать эти картины комплексов. Пример В. Влияние мелатонинергических лигандов на продолжительность постпрандиального ответа у крыс. Продолжительность постпрандиального ответа у крыс, оцениваемая по иррегулярной кишечной двигательной активности, короче в темный период, чем в дневной период для одинакового количества перевариваемой пищи. Для подтверждения того, что уменьшение продолжительности могло быть результатом ночного выделения мелатонина, была применена следующая методика опыта: Для регистрации миоэлектрической активности электроды имплантировали в стенку кишечника анестезированных взрослых самцов крыс Вистар, которых вводили в 12 ч/12 ч цикл свет/темнота. Крысы имели ограниченный доступ (30 мин) к пище и в течение дневного периода, и в течение ночного периода. Соединения вводили за 30 мин до доступа к пище. Параметром, оцениваемым в этих опытах, являлась продолжительность иррегулярной двигательной активности. Периоды миоэлекрических комплексов не принимались во внимание, если они индуцировались испытуемым соединением. Продолжительность ночной постпрандиальной реакции продлевалась предварительным введением мелатонинергических антагонистов согласно изобретению. Например, N-[2-(5-этил 1-бензотиофен-3-ил)этил]ацетамид, введенный 5 ч спустя наступления темноты, продлевал постпрандиальный ответ, продолжительность 10 которого становилась равным продолжительности ответа, наблюдаемого днем. Продолжительность дневного постпрандиапьного ответа понижалась путем предварительного введения мелатонинергических агонистов по изобретению или мелатонина. Например, мелатонин (100 мкг/кг внутривенно), введенный 4 ч спустя наступления светового периода, снижает продолжительность постпрандиального ответа и доводит ее до продолжительности ночного типа. Эти результаты показывают, что агонистические или антагонистические мелатонинергические соединения согласно изобретению способны модулировать продолжительность постпрандиального ответа. Пример С. Влияние мелатонинергических лигандов на воспаление кишечника, вызванное индометацином, на модели. Воспаление кишечника, вызванное введением индометацина у крыс, рассматривалось как физиопатологическая модель на животном,проявляющая изменения в поведении и двигательной функции кишечника, подобные тем,которые наблюдаются у пациентов, страдающих болезнью Крона (Yamada Т., et al. 1993, Mechanisms of acute and chronic intestinal inflammationrats, Surgery, 126, 553-561). Для регистрации миоэлектрической активности электроды имплантировали в стенку кишечника анестезированных взрослых самцов крыс Вистар, которых вводили в 12 ч/12 ч цикл свет/темнота. Животных делили на несколько групп. Группе контрольных крыс дважды вводили индометацин (7,5 мг/кг, подкожно) через 24 ч. Другим группам крыс предварительно вводили мелатонин или мелатонинергический лиганд(50 мг/кг) за десять минут до каждого из двух введений индометацина. Животных контролировали по их поведению (прием пищи), физиологии (вид шерсти,понос) и двигательной функции кишечника. У всех крыс, получавших индометацин,наблюдались потеря аппетита, выпадение шерсти, понос и понижение частоты миоэлектрических комплексов в двенадцатиперсной кишке,тощей кишке и подвздошной кишке. У крыс,обработанных мелатонином или мелатонинергическим лигандом, не наблюдались понос, потеря шерсти, снижение приема пищи или двигательной активности кишечника. Эти результаты показывают, что соединения согласно изобретению или мелатонин предотвращают все симптомы, появляющиеся при воспалении кишечника. Заключение Мелатонин и агонистические или антагонистические мелатонинергические лиганды способны менять двигательную активность кишечника и в виде активности, организованной в миоэлектрические комплексы, и в виде иррегулярной активности. Поскольку эти два типа активности изменяются при патологиях желудочно-кишечной системы, эти соединения дают возможность врачу оказать воздействие на расстройства двигательной активности кишечника. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение мелатонина и мелатонинергических лигандов для получения фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения патологий желудочно-кишечной системы. 2. Применение по п.1 мелатонина для получения фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения патологий желудочно-кишечной системы. 3. Применение по п.1 мелатонинергических лигандов для получения фармацевтических 12 композиций для профилактики и/или лечения патологий желудочно-кишечной системы. 4. Применение по п.1 агонистических мелатонинергических лигандов для получения фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения патологий желудочнокишечной системы. 5. Применение по п.1 антагонистических мелатонинергических лигандов для получения фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения патологий желудочнокишечной системы. 6. Применение по п.1N-[2-(5 этилбензотиофен-3-ил)этил]ацетамида для получения фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения патологий желудочно-кишечной системы. 7. Фармацевтическая композиция, включающая мелатонин или один или несколько мелатонинергических лигандов в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, для использования при профилактике и/или лечении патологий желудочно-кишечной системы.