Производные циклической аминокислоты, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения эпилепсии, приступов слабости, гипокинезии, черепных нарушений, нейродегенеративных или невропатологических нарушений,депрессий, состояний тревоги и паники и боли

1 Изобретение относится к новым аминокислотам, обладающим фармакологической активностью, более конкретно к производным циклической аминокислоты, фармацевтической композиции на их основе и способу лечения эпилепсии, приступов слабости, гипокинезии,черепных нарушений, нейродегенеративных или невропатологических нарушений, депрессий,состояний тревоги и паники, и боли. Известны производные циклической аминокислоты формулы в которой R1 означает атом водорода или низший алкильный радикал, n означает 4, 5 или 6(см. патенты США . 4 024 175 и 4 087 544). Данные соединения проявляют защитное действие против спазма, вызываемого тиосемикарбазидом; защитное действие против спазма, вызываемого кардиозолом; для лечения церебральных болезней, эпилепсии, обморочных состояний, гипокинезии и черепичных травм, а также для улучшения церебральных функций. Они могут также применяться в гериатрии. Задачей изобретения является разработка новых производных циклической аминокислоты, проявляющие активность, аналогичную активности вышеуказанных известных соединений. Поставленная задача решается предлагаемыми производными циклической аминокислоты общей формулы (I) в которой 1 - 4 из радикалов R1-R10 означают метил, а остальные - водород или один из указанных радикалов, R1-R10 означает изопропил или трет.бутил, а остальные - водород,и их фармацевтически приемлемыми солями. В первую группу предпочтительных производных циклической аминокислоты формулы(I) входят соединения, у которых R5 означает изопропил или трет.-бутил. Во вторую группу предпочтительных производных циклической аминокислоты формулы(I) входят соединения, у которых R3 означает метил. В третью группу предпочтительных производных циклической аминокислоты формулы(I) входят соединения, у которых R1 или R5 означает метил. В четвертую группу предпочтительных производных циклической аминокислоты формулы (I) входят соединения, выбранные из группы, включающей(1-аминометил-3-метилциклогексил)уксусную кислоту [1S-(1,3)]; моногидрохлорид метилового эфира (1 аминометил-3-метилциклогексил)уксусной кислоты;(1-аминометил-4-метилциклогексил)уксусную кислоту. Поскольку аминокислоты являются амфотерными соединениями, то фармакологически совместимые соли, где R означает атом водорода, могут быть солями соответствующих неорганических или органических кислот, например,соляной, серной, фосфорной, уксусной, щавелевой, молочной, лимонной, яблочной, салициловой, малоновой, малеиновой, янтарной и аскорбиновой. Исходя из соответствующих гидроксидов или карбонатов, образуются соли со щелочными или щелочно-земельными металлами,например, с натрием, калием, магнием или кальцием. Могут быть также получены соли,содержащие четвертичный ион аммония, например, ион тетраметиламмония. Карбоксильная группа аминокислот может быть этерифицирована известными методами. Некоторые соединения по данному изобретению могут существовать как в несольватированной, так и в сольватированной форме,включая гидраты. В общем, сольватированные формы, включая гидраты, эквивалентны несольватированным формам и охватываются данным изобретением. Некоторые из соединений по данному изобретению имеют один хиральный центр или более, и каждый центр может иметь R(D)- илиS(L)-конфигурацию. Настоящее изобретение включает все энантиомерные и эпимерные формы, а также соответствующие их смеси. Например, соединение примера 1 является смесью всех четырех возможных стереоизомеров. Соединение примера 6 является одним из изомеров. Углеродный атом циклогексанового кольца в тех соединениях, где конфигурация может быть установлена, может находиться в R- или Sконфигурации. Соединения по данному изобретению могут быть синтезированы, например, с использованием общей стратегии, описанной Griffiths G. и др., Helv. Chim. Acta, 74, 309 (1991). В качестве альтернативы они могут быть также получе 3 ны, как показано далее на схеме 2, по аналогии с методом, описанным для синтеза трет.бутилового эфира 3-оксо-2,8-диазаспиро [4,5] декан-8-карбоновой кислоты (1) [Smith P.W. и др., J. Med. Chem., 38, 3772 (1995)]. Соединения могут быть также синтезированы методами,описанными Satzinger G. и др., (патент США 4,024,175 и патент США 4,152,326), как показано на схемах 3 и 4, приведенных ниже. Соединения могут быть также синтезированы способом, описанньм Griffiths G. и др., Helv. Chim.Acta, 74, 309 (1991), как показано ниже на схеме 5.(i) Этиловый эфир циануксусной кислоты,аммиак, затем Н 3 О+;(i) Этиловый эфир циануксусной кислоты,пиперидин (Соре и др., J. Am. Chem. Soc., 63,3452, 1941); (ii) NaCN, ЕtOН/Н 2O; (iii) EtOH,HCl; (iv) H2O/H+; (v) H2, Rh/C, MeOH; (vi) HCl(i) Этиловый эфир циануксусной кислоты,аммиак, затем Н 3 О+; 6 б) Бензиловый эфир глицина, триэтиламин; (iii) Pd(OH)2/C, HCl, EtOH, H2 Проводили анализ связывания меченого лиганда с использованием [3 Н]габапентина и субъединицы 2, полученной из мозговой ткани свиньи ("Новый противосудорожный препарат габапентин связывается с субъединицей 2 кальциевого канала". Gee N. и др., J. BiologicalBn бензил (i) Этиловый эфир циануксусной кислоты, пиперидин (Соре и др., J. Am.Chem. Soc., 63, 3452, 1941); (ii) NaCN,ЕtOН/H2O; (iii) BnOH, HCl; (iv) H2O/H+; (v) H2,Rh/C, MeOH Соединения согласно изобретению могут применяться и в качестве пролекарств. Примерами таких лекарств являются: Они могут быть синтезированы, например,с помощью методов, приведенных ниже на схемах 6-8. Схема 6 Таблица 1 (продолжение) В табл. 1 показана способность соединений по данному изобретению связываться с субъединицей 2. В этом тесте для габалентина(нейронтина) IC50 составляет 0,10-0,12 мкМ. Следовательно, можно полагать, что соединения по данному изобретению по своим фармакологическим свойствам сопоставимы с габапентином. Например, в качестве противосудорожных,седативных и обезболивающих агентов. Соединения по данному изобретению родственны нейронтину, коммерческому препарату,эффективному в лечении эпилепсии. Нейронтин представляет собой 1-(аминометил)циклогексануксусную кислоту формулы Ожидается, что соединения по данному изобретению будут применимы также для лечения эпилепсии. Для сопоставления значенийIC50 соединений по данному изобретению и нейронтина см. табл. 1. Соединения согласно изобретению могут также примененяться в качестве миметиков при нейродегенеративных нарушениях. Такими нейродегенеративными нарушениями являются, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона и амиотрофический латеральный склероз. Настоящее изобретение охватывает также лечение нейродегенеративных нарушений, относящихся к острым мозговым расстройствам. Они включают, но не только, удар (апоплексию), травму головы и асфиксию. Удар рассматривается как церебральное сосудистое нарушение и может также рассматриваться как церебральная сосудистая травма(ЦСТ), сопровождающаяся острой тромбоэмболией. Удар приводит как к локальной, так и к глобальной ишемии. Он вызывает также транзиентные церебральные ишемические приступы и другие церебральные сосудистые осложнения,сопровождаемые церебральной ишемией. Он может наблюдаться, в частности, у пациента,подвергающегося эндарэктомии сонной артерии, либо вообще при цереброваскулярных или васкулярных (сосудистых) хирургических опе 002765 8 рациях, либо при диагностических сосудистых операциях, включая церебральную ангиографию и тому подобное. Другими показаниями являются травмы головы, спинного мозга или повреждения, возникающие при общей гипоксии, гипоксии, гипогликемии, гипотензии, а также подобные травмы, наблюдаемые при эмболии, гипертензии и гипоксии. Данное изобретение могло бы найти применение в различных обстоятельствах, например, при операциях кардиошунтирования, в случаях интракраниальной геморрагии, перинатальной асфиксии, при остановке сердца и эпилептических состояниях. Опытный врач сможет определить соответствующую ситуацию, при которой пациенты восприимчивы к заболеванию или находятся под угрозой заболевания, такого, как, например,удар или его последствия, и проводить лечение способами настоящего изобретения. Предполагается также, что соединения по данному изобретению могут применяться в лечении депрессии. Депрессия может быть результатом органического заболевания, вторичной по отношению к стрессу, связанному с личными потерями, или иметь неясное происхождение. Существует заметная тенденция в передаче по наследству некоторых форм депрессии,что позволяет предположить существование механистической причины, по крайней мере,для некоторых форм депрессии. Первично диагноз депрессии ставится путем количественного описания изменений в настроении пациента. Эти оценки настроения обычно проводятся врачом или количественно описываются невропсихологом с использованием установленной шкалы оценки, такой как шкала оценки депрессии по Гамильтону или краткая психиатрическая шкала оценки. Было создано множество других шкал для количественного описания и измерения степени изменений настроения у пациентов с депрессией, такой как инсомния, нарушение концентрации внимания, потеря активности,ощущение бесполезности и вины. Стандарты для установления диагноза депрессии, а также все психиатрические диагнозы собраны в "Диагностическом и статистическом руководстве по психическим нарушениям" (четвертое издание),на которое ссылаются как на руководство DSMIV-R, опубликованное Американской психиатрической ассоциацией, 1994 г.-Аминомасляная кислота (ГАБА) является иигибиторным нейротрансмиттером центральной нервной системы. В общем контексте ингибирования очевидно, что миметики ГАБА могут снижать или ингибировать церебральную функцию и, следовательно, могут замедлять и ослаблять настроение, приводящее к депрессии. Соединения по данному изобретению могут проявлять противосудорожный эффект посредством увеличения количества ГАБА в си 9 напсах. Если габапентин действительно увеличивает уровни ГАБА или эффективность ГАБА в синапсах, то он мог бы быть классифицирован как миметик ГАБА и мог снижать или ингибировать церебральную функцию и, следовательно, замедлять функцию и ослаблять настроение,приводящее к депрессии. Тот факт, что агонист ГАБА или миметик ГАБА может действовать противоположным образом, путем повышения настроения, и поэтому является антидепрессантом, представляет собой новую концепцию, отличающуюся от преобладающего до сих пор мнения об активности ГАБА. Предполагается также, что соединения по данному изобретению применимы для лечения состояний возбуждения и паники, что было продемонстрировано с помощью стандартных фармакологических методик. Материалы и методы Гипералгезия, индуцированная каррагеенином Болевые пороги при сжатии измеряли в тесте надавливания крысиной лапки с использованием анальгезиметра (метод РэндэллаСеллитто: Randall L.O., Sellitto J.J., "Метод измерения анальгезической активности на воспаленной ткани". Arch. Int. Pharmacodyn., 4, 409419, 1957). Самцов крыс линии Sprague Dawley весом 70-90 г тренировали на этой установки до начала тестирования. Постепенно надавливали заднюю лапку каждой крысы и определяли болевые пороги как давление (g), необходимое для того, чтобы вызвать отдергивание лапки. Для того, чтобы не повредить ткань лапки, использовали предельную величину давления 250 г. В день проведения опыта проводили 2-3 базовых измерения перед тем, как животным вводили 100 мкл 2% каррагеенина путем интраплантарной инъекции в заднюю лапку. Болевые пороги определяли снова через 3 ч после введения каррагеенина для того, чтобы установить проявление гиперальгезии у животных. Животным вводили либо габапентин (3-300 мг/кг, подкожно),морфин (3 мг/кг, подкожно), либо физиологический раствор через 3,5 ч после каррагеенина,болевые пороги определяли через 4, 4,5 и 5 ч после введения каррагеенина. Тонизирующие пароксизмы, индуцированные семикарбазидом Тонизирующие пароксизмы мышей индуцировали подкожным введением семикарбазида (750 мг/кг). Наблюдали латентный период тонизирующего выпрямления передних лапок. Мыши, у которых в течение 2 ч после введения семикарбазида не наблюдались судороги,имели максимальное значение латентного периода 120 мин. Животные Самцов крыс линии Hooded Lister весом 200-250 г получали от фирмы Интерфауна (Хантингтон, Великобритания), самцов мышей линии ТО весом 20-25 г - от фирмы Бэнтин и Кин 002765 10 гмэн (Халл, Великобритания). Оба вида грызунов размещались группами по шесть особей. Десять обычных мартышек (вид Callithrix Jacchus) весом 280-360 г, выведенных в Медицинской школе Манчестерского университета(Манчестер, Великобритания), размещали парами. Все животные жили при 12-часовом светотемновом цикле (свет включали в 7,00 ч) и подаче корма и воды по усмотрению исполнителя. Введение препарата Препараты вводили или внутрибрюшинно(вб), или подкожно (пк) за 40 мин до тестирования в количестве 1 мл/кг для крыс и мартышек и 10 мл/кг для мышей. Камера для мышей со светлым и темным отсеками Установка представляет собой открытую сверху камеру длиной 45 см, шириной 27 см и высотой 27 см, разделенную по площади на малую (2/5) и большую (3/5) части с помощью перегородки, возвышающейся на 20 см выше стен(Costall В. и др., "Исследование мышей в черной и белой камере: подтверждение ее пригодности в качестве модели страха". Pharmacol. Biochem.Behav., 32, 777-785, 1989). В центре перегородки на уровне пола имеется отверстие 7,5 х 7,5 см. Малый отсек выкрашен в черный цвет, большой отсек - в белый. Белый отсек освещается ртутной лампой мощностью 60 Вт. Лаборатория освещена красным светом. Каждую мышь тестируют, помещая ее в центр белого отсека и давая возможность исследовать новую для нее окружающую среду в течение 5 мин. Измеряют время, проведенное животным в освещенном отсеке (Kilfoil Т., и др.,"Действие анксиолитических и анксиогенных препаратов на исследовательскую активность,изученное на простой модели страха у мьшей".Neuropharmacol., 28, 901-905, 1989). Приподнятый Х-лабиринт для крыс Стандартный приподнятый Х-лабиринт(Handley S.-L. и др. "Действие агонистов и антагонистов альфа-адренорецепторов при исследовании на модели мотивированного страхом поведения с помощью Х-лабиринта", NaunynSchiedeberg's Arch. Pharmacol. 327, 1-5, 1984) автоматизировали, как описано ранее (Field и др., "Автоматизация приподнятого Х-лабиринта для крыс, применяемого при тестировании страха", Br. J. Pharmacol., 102 (доп.), 304 Р,1991). Животных помещали в центр Хлабиринта с видом на один из открытых рукавов. Для определения анксиолитических эффектов в течение 5-минутного периода тестирования измеряли число попаданий в полусекцию открытого рукава и время нахождения в ней(Costall В. и др., "Использование приподнятого плюс-лабиринта для оценки анксиолитического потенциала у крыс", Вr. J. Pharmacol., 96 (доп.),312 р, 1989). 11 Тест опасности для мартышки со стороны человека В течение 2 мин регистрируется общее количество поз, принимаемых животным в ответ на угрожающие стимулы (человек, стоящий примерно в полуметре от клетки мартышки и пристально смотрящий ей в глаза). Регистрируемыми позами являются: прищуренный взгляд, положение хвоста,мечение клетки или шеста для сидения, вздыбливание шерсти, отступление и изгибание спины. Каждое животное подвергается воздействию угрожающих стимулов дважды в день тестирования до и после приема препарата. Различие между двумя оценками анализируют с использованием одновариантного анализа и tтеста Даннетта. Все введения препарата проводят внутрикожно, по меньшей мере, через 2 ч после первой (контрольной) угрозы. Для каждого соединения время предварительной обработки составляет 40 мин. Крысиный конфликтный тест Крыс приучали нажимать на рычаги в опытной камере для получения пищи в качестве вознаграждения. Схема опыта состоит из чередования четырех 4-минутных периодов без наказания при изменяющемся интервале в 30 с,когда свет в камере зажигается, и трех 3 минутных периодов с наказанием при фиксированном соотношении 5 (посредством электрошока в лапу, сопутствующего подаче пищи),когда свет в камере выключается. Тяжесть шока подбирается для каждой крысы таким образом,чтобы получить примерно 80-90% подавления отклика по сравнению с откликом в отсутствие наказания. В дни обучения крысы получают наполнитель - физиологический раствор. Ожидается также, что соединения по данному изобретению будут применимы для лечения болевых синдромов и навязчивых состояний (Am. J. Pain Manag., 5, 7-9, 1995). Ожидается также, что соединения по данному изобретению будут применимы для лечения маниакальных симптомов, острых или хронических, однократных или рецидивирующих, а также для лечения и/или предотвращения биполярных нарушений. Соединения по данному изобретению могут быть получены и введены в виде разнообразных пероральных и парентеральных лекарственных форм. Так, соединения по данному изобретению могут быть введены путем инъекции,то есть, внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или интраперитонеально. Кроме того, соединения по данному изобретению могут быть введены путем ингаляции, например, интраназально. Помимо этого, соединения по данному изобретению могут вводиться интрадермально. Для специалистов будет очевидным, что ниже перечисленные лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента либо соедине 002765 12 ние формулы I, либо соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения формулы I. Для получения фармацевтических составов из соединений по данному изобретению могут использоваться твердые или жидкие носители. Твердые лекарственные формы включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки,суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может быть одним веществом или более и иметь свойства разбавителя,ароматизатора, связующего вещества, консерванта, таблеточного дезинтегратора или инкапсулирующего материала. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Производные циклической аминокислоты общей формулы I в которой 1 - 4 из радикалов R1-R10 означают метил, а остальные - водород, или один из указанных радикалов R1-R10 означает изопропил или трет.-бутил, а остальные - водород, и их фармацевтически приемлемые соли. 2. Производные циклической аминокислоты формулы I по п.1, в которой R5 означает изопропил или трет.-бутил. 3. Производные циклической аминокислоты формулы I по п.1, в которой R3 означает метил. 4. Производные циклической аминокислоты формулы I по п.1, в которой R1 или R5 означает метил. 5. Производные циклической аминокислоты формулы I по п.1, выбранные из группы,включающей(1-аминометил-3-метилциклогексил)уксусную кислоту [1S-(1,3)]; моногидрохлорид метилового эфира (1 аминометил-3-метилциклогекcил)уксусной кислоты; 6. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель. 7. Способ лечения эпилепсии, обморочных состояний, гипокинезии, черепных травм, ней 14 родегенеративных или невропатологических нарушений, депрессий, состояний тревоги, паники, боли, отличающийся тем, что включает введение терапевтически эффективного количества соединения по п.1 млекопитающему, нуждающемуся в вышеуказанном лечении.