4″- замещенные производные 9-дезоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а

1 Предпосылки изобретения Это изобретение относится к новым С-4" замещенным производным 9-дезоксо-9 а-аза-9 агомоэритромицина А, которые полезны в качестве антибактериальных и противопротозойных агентов для млекопитающих, включая человека,равно как для рыб и птиц. Кроме того, это изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим данные новые соединения,и к способам лечения бактериальных инфекций и протозойных инфекций у млекопитающих,рыб и птиц путем введения данных новых соединений млекопитающим, рыбам и птицам,нуждающимся в таком лечении. Известно, что макролидные антибиотики полезны при лечении широкого спектра бактериальных инфекций и протозойных инфекций у млекопитающих, рыб и птиц. Такие антибиотики включают в себя различные производные эритромицина А, такие как азитромицин, который имеется в продаже, и о котором упоминается в патентах Соединенных Штатов 4,474,768 и 4,517,359, включенных посредством ссылки. Подобно азитромицину и другим макролидным антибиотикам, новые макролидные соединения по настоящему изобретению обладают мощной активностью против различных бактериальных инфекций и протозойных инфекций, как описано ниже. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединениям формулы и к их фармацевтически приемлемым солям, гдеn является целым числом от 0 до 2, -CH2OR8,-CH2N(OR9)R8, -CH2NR8R15, -(СН 2)m(С 6-С 10 арил) или -(СН 2)m(5-10-членный гетероарил), где m является целым числом от 0 до 4, причем упомянутые выше группы R3 возможно замещены группами R16 в количестве от 1 до 3; или R2 и R3 вместе образуют оксазолильное кольцо, как показано ниже-(СН 2)m(5-10-членный гетероарил), где m является целым числом от 0 до 4, причем упомянутые выше группы R5 возможно замещены группами R16 в количестве от 1 до 3; каждая R6 и R7 независимо представляет собой Н, гидрокси, C1-C6 алкокси, C1-C6 алкил,C2-C6 алкенил, C2-C6 алкинил, -(СН 2)m(C6-C10 арил) или -(СН 2)m(5-10-членный гетероарил),где m является целым числом от 0 до 4; каждая R8 независимо представляет собой Н, C1-C10 алкил, C2-C10 алкенил, C2-C10 алкинил,-(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14, где q и r каждый независимо является целым числом от 0 до 3, за исключением того, что q и r оба не равны 0,-(СН 2)m(C6-C10 арил) или -(СН 2)m(5-10-членный гетероарил), где m является целым числом от 0 до 4, причем упомянутые выше группы R8, исключая Н, возможно замещены группами R16 в количестве от 1 до 3; или в том случае, когда R8 представлена как -CH2NR8R15, R15 и R8 могут вместе образовывать 4-10-членное моноциклическое или полициклическое насыщенное кольцо либо 5-10 членное гетероарильное кольцо, причем указанные насыщенные и гетероарильные кольца возможно включают в себя 1 или 2 гетероатома,выбранных из О, S и -N(R8)-, в дополнение к азоту, к которому присоединены R15 и R8, указанное насыщенное кольцо возможно содержит 1 или 2 двойных либо тройных углеродуглеродных связи, и указанные насыщенные и гетероарильные кольца возможно замещены группами R16 в количестве от 1 до 3; каждая R9 и R10 независимо представляет собой Н или C1-C6 алкил; каждую R11, R12 R13 и R14 независимо выбирают из Н, C1-C10 алкила, -(СН 2)m(C6-C10 арила) и -(СН 2)m(5-10-членного гетероарила), где m является целым числом от 0 до 4, причем упомянутые выше группы R11, R12, R13 и R14, исключая Н, возможно замещены группами R16 в количестве от 1 до 3; или R11 и R13 вместе образуют -(CH2)p-, где р является целым числом от 0 до 3, так что образуется 4-7-членное насыщенное кольцо, которое возможно содержит 1 или 2 двойных либо тройных углерод-углеродных связи; или R13 и R14 вместе образуют 4-10 членное моноциклическое или полициклическое насыщенное кольцо или 5-10-членное гетероарильное кольцо, причем указанные насыщенные и гетероарильные кольца возможно включают в себя 1 или 2 гетероатома, выбранные из О, S и-N(R8)-, в дополнение к азоту, к которому присоединены R13 и R14, указанное насыщенное кольцо возможно содержит 1 или 2 двойных либо тройных углерод-углеродных связи, и указанные насыщенные и гетероарильные кольца 3 возможно замещены группами R16 в количестве от 1 до 3;R15 представляет собой Н, C1-C10 алкил, C2C10 алкенил или C2-C10 алкинил, причем упомянутые выше группы R15 возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из галогено и -OR9; каждую R16 независимо выбирают из галогено, циано, нитро, трифторметила, азидо,-C(О)R17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7,-C(O)NR6R7, -NR6R7, гидрокси, C1-C6 алкила, C1C6 алкокси, -(СН 2)m(C6-C10 арила) и -(СН 2)m(5-10 членного гетероарила), где m является целым числом от 0 до 4,и где указанные арильные и гетероарильные заместители возможно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогено, циано, нитро, трифторметила, азидо,-C(O)R17, -C(O)OR17, -OC(O)OR17, -NR6C(O)R7,-C(O)NR6R7, -NR6R7, гидрокси, C1-C6 алкила иC1-C6 алкокси; каждую R17 независимо выбирают из Н,C1-C10 алкила, C2-C10 алкенила, C2-C10 алкинила,-(СН 2)m(C6-C10 арила) и -(СН 2)m(5-10-членного гетероарила), где m является целым числом от 0 до 4; при условии, что R8 не является Н в том случае,когда-CH2S(O)nR . Предпочтительные соединения формулы 1 включают в себя такие соединения, в которых-CH2NR15R8 или -CH2SR8, а R4 представляет собой Н. Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают в себя такие соединения, в которых R1 представляет собой гидрокси, R2 представляет собой гидрокси, R3 представляет собой -CH2NR8R15, R4 представляет собой Н, R15 и R8 каждую выбирают из Н, C1-C10 алкила, C2C10 алкенила и C2-C10 алкинила, причем указанные группы R15 и R8, за исключением Н, возможно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогено и C1C6 алкокси. Особо предпочтительные соединения, имеющие упомянутую выше общую структуру, включают в себя такие соединения, в которых R15 либо представляет собой Н, либо ее выбирают из следующих групп, из которых также независимо выбирают R8: метил, этил,аллил, н-бутил, изобутил, 2-метоксиэтил, циклопентил, 3-метоксипропил, 3-этоксипропил, нпропил, изопропил, 2-гидроксиэтил, циклопропил, 2,2,2-трифторэтил, 2-пропинил, втор-бутил,трет-бутил и н-гексил. Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают в себя такие соединения, в которых R1 представляет собой гидрокси, R2 представляет собой гидрокси, R3 представляет собой -CH2NHR8, R4 представляет собой Н, и R8 представляет собой -(СН 2)m(C6-C10 арил), где m 4 является целым числом от 0 до 4. Особо предпочтительные соединения, имеющие упомянутую выше общую структуру, включают в себя такие соединения, в которых R8 представляет собой фенил или бензил. Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают в себя такие соединения, в которых R1 представляет собой гидрокси, R2 представляет собой гидрокси, R3 представляет собой -CH2NR15R8, R4 представляет собой Н, аR15 и R8 вместе образуют насыщенное кольцо. Особо предпочтительные соединения, имеющие упомянутую выше общую структуру, включают в себя такие соединения, в которых R6 и R8 вместе образуют пиперидиновое, триметилениминовое или морфолиновое кольцо. Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают в себя такие соединения, в которых R1 представляет собой гидрокси, R2 представляет собой гидрокси, R3 представляет собой -CH2NR15R8, R4 представляет собой Н, аR15 и R8 вместе образуют гетероарильное кольцо, возможно замещенное одной или двумя C1C6 алкильными группами. Особо предпочтительные соединения, имеющие упомянутую выше общую структуру, включают в себя такие соединения, в которых R15 и R8 вместе образуют пирролидиновое, триазолильное или имидазолильное кольцо, причем указанные гетероарильные группы возможно замещены 1 или 2 метильными группами. Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают в себя такие соединения, в которых R1 представляет собой гидрокси, R2 представляет собой гидрокси, R3 представляет собой -CH2SR8, R4 представляет собой Н, а R8 выбирают из C1-C10 алкила, C2-C10 алкенила и C2C10 алкинила, причем указанные группы R8 возможно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогено и C1C6 алкокси. Особо предпочтительные соединения, имеющие упомянутую выше общую структуру, включают в себя такие соединения, в которых R8 представляет собой метил, этил или 2 гидроксиэтил. Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают в себя такие соединения, в которых R1 представляет собой гидрокси, R2 представляет собой гидрокси, R4 представляет собой Н, а R3 выбирают из C1-C10 алкила, C2C10 алкенила и C2-C10 алкинила, причем указанные группы R3 возможно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, -C(O)R17, -NR6R7, галогено, циано, азидо,5-10-членного гетероарила и C1-C6 алкокси. Особо предпочтительные соединения, имеющие упомянутую выше общую структуру, включают в себя такие соединения, в которых R3 представляет собой метил, аллил, винил, этинил, 1 метил-1-пропенил, 3-метокси-1-пропинил, 3 диметиламино-1-пропинил, 2-пиридилэтинил, 1 пропинил, 3-гидрокси-1-пропинил, 3-гидрокси 5 1-пропенил, 3-гидроксипропил, 3-метокси-1 пропенил, 3-метоксипропил, 1-пропинил, нбутил, этил, пропил, 2-гидроксиэтил, формилметил, 6-циано-1-пентинил, 3-диметиламино-1 пропенил или 3-диметиламинопропил. Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают в себя такие соединения, в которых R1 представляет собой гидрокси, R2 представляет собой гидрокси, R4 представляет собой Н, а R3 представляет собой -(СН 2)m(5-10 членный гетероарил), где m является целым числом от 0 до 4. Особо предпочтительные соединения, имеющие упомянутую выше общую структуру, включают в себя такие соединения, в которых R3 представляет собой 2-тиенил, 2 пиридил, 1-метил-2-имидазолил, 2-фурил или 1 метил-2-пирролил. Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают в себя такие соединения, в которых R1 представляет собой гидрокси, R2 представляет собой гидрокси, R4 представляет собой Н, а R3 представляет собой -(СН 2)m(C6C10 арил), где m является целым числом от 0 до 4. Особо предпочтительные соединения, имеющие упомянутую выше общую структуру,включают в себя такие соединения, в которыхR3 представляет собой фенил. Особые соединения формулы 1 включают в себя такие соединения, в которых R2 и R3 вместе образуют оксазолильное кольцо, как показано ниже где R5 такая, как определено выше. Особые соединения формулы 1 включают в себя такие соединения, в которых R3 выбирают из следующего: где X3 представляет собой О, S или -N(R15)-, и где группа -OR9 может быть присоединена к любому доступному углероду фенильной группы. Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения бактериальной инфекции или протозойной инфекции у млекопитающего, рыбы или птицы, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель. Изобретение также относится к способу лечения бактериальной инфекции или протозойной инфекции у млекопитающего, рыбы или птицы, при котором указанным млекопитающему, рыбе или птице вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли. 6 Если не оговорено особо, использованный здесь термин лечение включает в себя лечение или профилактику бактериальной инфекции или протозойной инфекции, как предложено в способе по настоящему изобретению. Если не оговорено особо, то использованные здесь термины бактериальная(ые) инфекция(и) и протозойная(ые) инфекция(и) включают в себя бактериальные инфекции и протозойные инфекции, которые встречаются у млекопитающих, рыб и птиц, равно как и расстройства, связанные с бактериальными инфекциями и протозойными инфекциями, которые могут быть подвергнуты лечению или профилактике путем введения антибиотиков, таких как соединения по настоящему изобретению. Такие бактериальные инфекции и протозойные инфекции, а также расстройства, связанные с такими инфекциями, включают в себя следующие: пневмонию, воспаление среднего уха, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, связанные с инфекцией Streptococcus pneumoniae,Haemophilus inffuenzae, Moraxella catarrhalis,Staphylococcus aureus или видами Peptostreptococcus; фарингит, ревматическую лихорадку и гломерулонефрит, связанные с инфекциейpneumoniae; неосложненные кожные инфекции и инфекции мягких тканей, абсцессы и остеомиелит, послеродовую лихорадку, связанные с инфекцией Staphylococcus aureus, коагулазоположительными стафилококками (то есть S. epidermidis, S. hemolyticus и так далее), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококками групп C-F (стрептококками с мельчайшими колониями), зеленящими стрептококками,CorynebacteriumClostridium или Bartonella henselae; неосложненные острые инфекции мочевых путей, связанные с инфекцией Staphylococcus saprophyticus или видами Enterococcus; уретрит и цервицит; и заболевания, передающиеся половым путем,связанные с инфекцией Chlamydia trachomatis,Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neiserria gonorrheae; заболевания под действием токсинов, связанные с инфекцией S. aureus (пищевая интоксикация и синдром токсического шока) или стрептококками групп А, В и С; язвы, связанные с инфекциейjejuni; интестинальные простейшие, связанные с инфекцией видами Cryptosporidium; одонтогенную инфекцию, связанную с инфекцией зеленящими стрептококками; устойчивый кашель,связанный с инфекцией Bordetella pertussis; газовую гангрену, связанную с инфекцией Clostridium perfringens или видами Bacteroides; и атеросклероз, связанный с инфекцией Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae. Бактериальные инфекции, и протозойные инфекции,и расстройства, связанные с такими инфекциями, которые могут быть подвергнуты лечению или профилактике у животных, включают в себя следующие: болезнь органов дыхания коров,связанная с инфекцией Р. haem., P. multocida,Mycoplasma bovis или видами Bordetella; заболевание тонкого кишечника у коров, связанное с инфекцией Е. соli или простейшими (то есть кокцидиями, криптоспоридиями и другими); мастит у молочных коров, связанный с инфекцией Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae,Strep. dysgalactiae, видами Klebsiella, Corynebacterium или видами Enterococcus; болезнь органов дыхания свиней, связанная с инфекциейA. pleuro., P. multocida или видами Mycoplasma; заболевание тонкого кишечника у свиней, связанное с инфекцией Е. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella или Serpulina hyodyisinteriae; копытная гниль у коров, связанная с инфекцией видами Fusobactenum; метрит у коров, связанный с инфекцией Е. соli; покрытые волосами бородавки у коров, связанные с инфекцией Fusobacterium necrophorum или Bacteroides nodosus; инфекционный конъюнктивит у коров, связанный с инфекцией Moraxella bovis, выкидыш на ранних сроках у коров, связанный с инфекцией простейшими (то есть neosporium): инфекцию мочевых путей у собак и кошек, связанную с Е. coli; кожные инфекции и инфекции мягких тканей у собак и кошек, связанные с инфекциейPrevotella. О других бактериальных инфекциях,и протозойных инфекциях, и расстройствах,связанных с такими инфекциями, которые могут быть подвергнуты лечению или профилактике в соответствии со способом по настоящему изобретению, упоминается в J.P. Sanford et al. "TheEdition (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996). Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения упомянутого выше соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, где R3 представляет со 002441 8 бой -CH2S(O)nR8, -CH2OR8 или -CH2NR8R15,причем n, R15 и R8 такие, как определены выше,при условии, что R8 не является Н, когда R3 представляет собой -CH2S(O)nR8, при котором соединение формулы где R1 и R4 такие, как определены выше, обрабатывают соединением формулы HSR8, НОR8 или HNR15R8, причем n, R15 и R8 такие, как определены выше, возможно с последующим окислением заместителя -SR8 с образованием-S(O)R8 или -S(O)2R8. Согласно еще одному аспекту вышеприведенного способа получения соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, упомянутое выше соединение формулы 5 получают путем обработки соединения формулы-PF6, предпочтительно иод или -BF4, в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия,трет-бутилат натрия, этилат натрия, гидрид натрия, 1,1,3,3-тетраметилгуанидин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, 1,5-диазабицикло[4.3.0] нон-5-ен, гексаметилдисилазид калия (KHMDS),этилат калия или метилат натрия, предпочтительно KHMDS или натрийсодержащего основания, такого как гидрид натрия. Настоящее изобретение также относится к вышеупомянутым соединениям формул 4 и 5,которые, как указано выше, полезны при получении вышеупомянутых соединений формулы 1 и их фармацевтически приемлемых солей. Если не оговорено особо, использованный здесь термин гидроксизащитная группа включает в себя ацетильные, бензилоксикарбонильные и разнообразные гидроксизащитные группы, известные специалистам, включая группы, упомянутые в Т.W. Greene, P.G.M. 9 Если не оговорено особо, использованный здесь термин галогено включает в себя фтор,хлор, бром или иод. Если не оговорено особо, использованный здесь термин алкил включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы с прямой, циклической или разветвленной группировками или их смеси. Понятно, что в том случае, когда подразумеваются циклические группировки, в указанном алкиле должны быть, по меньшей мере, три углерода. Такие циклические группировки включают в себя циклопропил, циклобутил и циклопентил. Если не оговорено особо, использованный здесь термин алкокси включает в себя -Оалкильные группы, причем алкил такой, как определен выше. Если не оговорено особо, использованный здесь термин арил включает в себя органический радикал, получающийся из ароматического углеводорода путем удаления одного водорода,такой как фенил или нафтил. Если не оговорено особо, использованный здесь термин 5-10-членный гетероарил включает в себя ароматические гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный каждый из О, S и N,причем каждая гетероциклическая группа в системе своего кольца имеет от 5 до 10 атомов. Примеры подходящих 5-10-членных гетероарильных групп включают в себя пиридинил,имидазолил, пиримидинил, пиразолил, (1,2,3)- и(1,2,4)-триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, пирролил и тиазолил. Если не оговорено особо, использованная здесь фраза фармацевтически приемлемая(ые) соль(и) включает в себя соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению, которые являются по своей природе основными,способны образовывать большое число солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Эти кислоты, которые могут быть использованы для приготовления фармацевтически приемлемых полученных присоединением кислоты солей таких основных соединений по настоящему изобретению, представляют собой такие кислоты, которые образуют нетоксичные соли, полученные присоединением кислоты, то есть соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как соли гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат,сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат,изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат,кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат,аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, формиат,бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [то есть 1,1-метилен-бис-(2-гидрокси-3 002441 10 нафтоат)]. Соединения по настоящему изобретению, которые содержат аминогруппировку,могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами в дополнение к упомянутым выше кислотам. Те соединения по изобретению, которые являются кислотными по природе, способны к образованию солей при взаимодействии с основаниями с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают в себя соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов и, в частности,кальциевые, магниевые, натриевые и калиевые соли соединений по настоящему изобретению. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут иметь центры асимметрии и поэтому существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах. Это изобретение относится к использованию всех оптических изомеров и стереоизомеров соединений по настоящему изобретению и их смесей, и ко всем фармацевтическим композициям и способам лечения, которые могут использовать или содержать их. Настоящее изобретение охватывает соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли, в которых один или более чем один атом водорода, углерода или другой атом замещены их изотопами. Такие соединения могут быть полезны в качестве научных и диагностических инструментов для фармакокинетического изучения метаболизма и при изучении связывания. Подробное описание изобретения Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с приведенными ниже схемами 1-3 и их описаниями. Схема 1 Схема 3 Соединения по настоящему изобретению могут быть легко получены. В соответствии с приведенными выше схемами исходное соединение формулы 2 может быть получено одним или более чем одним из известных специалистам способов, включая синтетические способы,описанные в патентах Соединенных Штатов 4,474,768 и 4,517,359, на которые была ссылка ранее. На стадии 1 схемы 1 С-2'-гидроксильная группа может быть селективно защищена путем обработки соединения формулы 2 одним эквивалентом уксусного ангидрида в дихлорметане в отсутствие внешнего основания с получением соединения формулы 3, в котором R4 представляет собой ацетил. Ацетильная защитная группа может быть удалена путем обработки соединения формулы 3 метанолом при температуре 2365 С в течение 10-48 ч. Кроме этого, С-2'гидрокси может быть защищен другими гидроксизащитными группами, известными специа 13 листам, как, например, бензилоксикарбонильной (Cbz) группой. Перед проведением дальнейших модификаций в ходе синтеза С-9 ааминогруппа также может нуждаться в защите. Подходящими защитными группами для аминогруппировки являютсяCbz и третбутоксикарбонильная (Воc) группы. Для защиты С-9 а-аминогруппы макролид можно обработать трет-бутилдикарбонатом в безводном тетрагидрофуране (THF), либо бензилоксикарбонильным эфиром N-гидроксисукцинимида, или бензилхлорформиатом с получением защищенной аминогруппы в виде ее трет-бутил- или бензилкарбамата. Как С-9 а амино, так и С-2'-гидрокси могут быть селективно защищены в одну стадию с помощью Cbz-группы в результате обработки соединения формулы 2 бензилхлорформиатом в THF и воде. Вос-группу можно удалить путем кислотной обработки, а Cbz-группу путем обычного каталитического гидрирования. В следующем далее описании подразумевается,что для С-9 а-аминогруппировки, равно как и для С-2'-гидроксильной группы, введение и снятие защит производят так, как удобно специалистам. На стадии 2 схемы 1 С-4 гидроксильную группу соединения формулы 3 окисляют до соответствующего кетона известными специалистам способами, включая один или более чем один известный (Journal of Antibiotics, 1988,pages 1029-1047) способ. Например, кетон формулы 4 может быть получен с помощью DMSO и соответствующего активирующего агента. Типичные условия для реакции окисления включают в себя: (а) окисление по Моффету(Moffatt), использующее N-этил-N'-(N,N-диметиламинопропил)карбодиимид и DMSO в присутствии трифторацетата пиридиния; или (б) окисление по Свему (Swem), при котором за оксалилхлоридом и DMSO в СН 2 Сl2 следует добавление триэтиламина, или, в качестве альтернативы, за ангидридом трифторуксусной кислоты и DMSO в СН 2 Сl2 следует добавление триэтиламина. На стадии 3 схемы 1 соединение формулы 4 обрабатывают R3MgX1 или R3Li иMg(X1)2, где X1 представляет собой галогенид,такой как хлор или бром, в растворителе, таком как THF, диметиловый эфир этиленгликоля(DME), диизопропиловый эфир, толуол, диэтиловый эфир или тетраметилэтилендиамин(TMEDA), гексаны, либо в смеси двух или более чем двух перечисленных выше растворителей,предпочтительно в эфирном растворителе, при температуре в интервале от приблизительно-78 С до приблизительно комнатной (20-25 С) температуры с получением соединения формулы 1, в котором R2 представляет собой гидрокси, a R1, R3 и R4 такие, как определены выше. Схема 2 иллюстрирует получение соединений формулы 1 посредством использования эпоксидного промежуточного соединения. На стадии 1 схемы 2 соединение формулы 5 может 14 быть получено двумя способами. В одном из способов (Способ А) соединение формулы 4 обрабатывают (CH3)3S(O)X2, где X2 представляет собой галогено, -BF4 или -PF6, предпочтительно иод, в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, трет-бутилат натрия, этилат натрия, гидрид натрия, 1,1,3,3-тетраметилгуанидин,1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен,1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, этилат калия или метилат натрия, предпочтительно натрийсодержащего основания, такого как гидрид натрия, в растворителе, таком как THF, эфирный растворитель, диметилформамид (DMF) или метилсульфоксид (DMSO), либо в смеси двух или более чем двух из перечисленных выше растворителей, в температурном интервале от приблизительно 0 С до приблизительно 60 С с получением соединения формулы 5, в котором преобладающей может являться следующая конфигурация эпоксидной группировки: Во втором способе (способ Б) соединение формулы 4 обрабатывают (СН 3)3SХ 2, где X2 представляет собой галогено, -BF4 или -PF6,предпочтительно -BF4, в присутствии основания, такого как трет-бутилат калия, этилат натрия, трет-бутилат натрия, гидрид натрия,1,1,3,3-тетраметилгуанидин, 1,8-диазабициклоKHMDS, в растворителе, таком как THF, эфирный растворитель, DMF или DMSO, либо в смеси двух или более чем двух из перечисленных выше растворителей, в температурном интервале от приблизительно -78 С до приблизительно 60 С с получением соединения формулы 5, в котором преобладающей является следующая конфигурация эпоксидной группировки: На стадии 2 схемы 2 соединение формулы 5 может быть превращено в соединение формулы 1, в котором R2 представляет собой гидрокси, а R3 представляет собой группу, присоединенную к С-4" углероду через метиленовую группу, при этом R3 представляет собой-СH2NR15R8 или -CH2S(O)nR8, где n, R15 и R8 такие, как определено выше. Для получения соединения формулы 1, в котором R3 представляет собой -CH2NR15R8, соединение формулы 5 может быть обработано соединением формулыHNR15R8, в котором R15 и R8 такие, как определены выше, в отсутствие или присутствии полярного растворителя, такого как вода, метанол или THF, либо в смеси перечисленных выше растворителей, в температурном интервале от 15 приблизительно комнатной температуры до приблизительно 100 С, предпочтительно приблизительно при 60 С, возможно в присутствии галогенидного реагента, такого как иодид калия,перхлорат лития, перхлорат магния, тетрафторборат лития, гидрохлорид пиридиния, либо тетраалкиламмонийгалогенидного реагента, такого как иодид тетрабутиламмония. Для получения соединения формулы 1, в котором R3 представляет собой -CH2S(O)nR8, где n и R8 такие, как определены выше, соединение формулы 5 может быть обработано соединением формулыHSR8 в присутствии К 2 СО 3, КI или метилата натрия в ароматическом растворителе, таком как метанол, бензол или толуол, в температурном интервале от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 120 С. В тех случаях, когда это целесообразно, серная группировка может быть окислена до -SO- или -SO2 известными специалистам способами. Для получения соединения формулы 1, в котором R3 представляет собой -CH2SR8, и R8 представляет собой -(CH2)qCR11R12(CH2)rNR13R14, причем заместители указанной группы R8 такие, как определены выше, соединение формулы 5 может быть обработано соединением формулы HS(CH2)qCR11R12(CH2)r-NPhth, в котором NPhth представляет собой фталимидо, и иодидом калия с получением соединения формулы 1, в котором R3 представляет собой -CH2S(CH2)qCR11R12(CH2)rNH2, после удаления фталимидогруппировки, которое при необходимости может быть далее модифицировано. Подобным же или аналогичным способом соединение формулы 1, в котором R3 представляет собой-(CH2)qCR R (CH2)rNR13R14, может быть получено обработкой соединения формулы 5 или соединением формулы HNR9-(CH2)qCR11R12(CH2)r-NR13R14 или соединением формулы H2N(CH2)qCR11R12(CH2)r-NH2 c последующим восстановительным алкилированием атомов азота. Соединение формулы 1, в котором R3 представляет собой -CH2OR8, и R8 такая, как определена выше, может быть получено обработкой соединения формулы 5 соединением формулы HOR8 с использованием того же самого или аналогичного способа. Схема 3 иллюстрирует получение соединений формулы 1, в которых R2 и R3 вместе образуют оксазолильную группировку. На стадии 1 схемы 3 соединение формулы 5 обрабатывают азидом натрия в присутствии NH4Cl в метаноле или воде, или в смеси этих двух растворителей в температурном интервале от приблизительно 0 С до приблизительно 100 С, предпочтительно приблизительно при 80 С, с получением соединения формулы 6. На стадии 2 cхемы 3 соединение формулы 6 может быть превращено в соответствующий амин формулы 7 посредством общепринятого каталитического гидрирования. Предпочтительным является проведение такого(10% на угле) в атмосфере Н 2 (1 атм; 98 кПа). Полученный амин формулы 7 может быть превращен в разнообразные соединения формулы 1, в которых R3 представляет собой -CH2NR15R8,с использованием общепринятых способов синтеза, таких как восстановительное аминирование. На стадии 3 cхемы 3 соединение формулы 7 может быть превращено в соединение формулы 1, в котором R2 и R3 образуют кольцо как показано, в результате обработки соединения формулы 7 соединением формулы R5-CN, R5C=N(ОСН 3), R5-C=N(OC2H5), R5-C(O)Cl или R5CO2 Н, где R5 такая, как определена выше, за исключением того, что она не может быть NH2,в присутствии или в отсутствие кислоты, такой как НСl, либо кислоты Льюиса, такой как ZnCl2 или ВF4 Еt3 О, либо основания, такого как NaOH или TEA, в растворителе, таком как THF, хлоруглеводород (такой как СН 2 Сl2 или хлорбензол), в температурном интервале от приблизительно комнатной температуры до температуры дефлегмации. С другой стороны, происхождение соединения формулы 7 может быть таким,как указано на стадиях 4 и 5 cхемы 3. На стадии 4 cхемы 3 соединение формулы 7 обрабатывают тиокарбонилдиимидазолом в метиленхлориде в температурном интервале от приблизительно 0 С до комнатной температуры с получением соединения формулы 13. На стадии 5 cхемы 3 соединение формулы 13 обрабатывают соединением формулы R5-X1, в котором X1 представляет собой галогенид, такой как бром или иод, и основанием, таким как метилат натрия, в растворителе, таком как метанол или ацетон, или в смеси этих двух растворителей в температурном интервале от приблизительно 0 С до комнатной температуры. Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметричные атомы углерода и ввиду этого существовать в различных энантиомерных и диастереомерных формах. Диастереомерные смеси могут быть разделены на их индивидуальные диастереомеры на основании их физико-химических различий известными специалистам способами, например хроматографией или фракционной кристаллизацией. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерных смесей в диастереомерную смесь в результате взаимодействия с подходящим оптически активным соединением(например спиртом), разделения диастереомеров и превращения (например в результате гидролиза) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Полагают, что применение всех таких изомеров, включая диастереомерные смеси и чистые энантиомеры,составляет часть настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению,являющиеся по своей природе основными, способны образовывать большое разнообразие раз 17 личных солей с разнообразными неорганическими и органическими кислотами. Несмотря на то, что такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения млекопитающим, часто на практике желательно первоначальное выделение из реакционной смеси соединения по настоящему изобретению в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем простое превращение последней обратно в соединение в виде свободного основания путем обработки щелочным реагентом с последующим превращением полученного свободного основания в фармацевтически приемлемую соль, полученную присоединением кислоты. Получаемые присоединением кислоты соли основных соединений по данному изобретению без труда могут быть получены обработкой основного соединения существенно эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После аккуратного упаривания растворителя получают желаемую соль в твердом состоянии. Желаемую соль также можно осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к раствору подходящей минеральной или органической кислоты. Те соединения по настоящему изобретению, которые по своей природе являются кислотными, способны к образованию солей при взаимодействии с основаниями (катионы могут быть различными). Для соединений, предназначенных для введения млекопитающим, рыбам и птицам, такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми. В тех случаях, когда требуется фармацевтически приемлемая соль, желательным может быть первоначальное выделение из реакционной смеси соединения по настоящему изобретению в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем простое превращение последней в фармацевтически приемлемую соль способом, аналогичным описанному выше для превращения фармацевтически неприемлемых солей, полученных присоединением кислоты, в фармацевтически приемлемые. Примеры солей, образованных при взаимодействии с основаниями, включают в себя соли щелочных или щелочно-земельных металлов и, в частности, соли натрия, аминов и калия. Все эти соли получают с помощью общепринятых методик. Для получения фармацевтически приемлемых солей, получаемых в результате взаимодействия с основаниями, по настоящему изобретению в качестве реагентов используют те химические основания, которые образуют нетоксичные соли при таком взаимодействии с кислотными соединениями по настоящему изобретению. Такие нетоксичные соли, получаемые при взаимодействии с основаниями, включают в себя соли,полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы натрия, калия, 002441 18 кальция, магния, различные катионы-амины и так далее. Эти соли легко могут быть приготовлены путем обработки соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим желаемые фармакологически приемлемые основания с такими катионами, как катионы натрия, калия, кальция, магния, различные катионы-амины и так далее, и затем упаривания полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. С другой стороны,они также могут быть получены в результате смешивания растворов кислотных соединений в низших спиртах и желаемого алкоголята щелочного металла с последующим упариванием полученного раствора досуха таким же способом, как и ранее. В том и другом случае для обеспечения полноты реакции и максимального выхода желаемого конечного продукта предпочтительно использование стехиометрических количеств реагентов. Антибактериальную и противопротозойную активность соединений по настоящему изобретению против бактериальных и протозойных патогенов демонстрируют по способности данных соединений ингибировать рост определенных штаммов патогенов человека (ТестI) или животных (Тесты II и III). Тест I Описанный ниже тест I использует традиционные методологию и критерии интерпретации и предназначается для выбора направления химических модификаций, которые могут приводить к получению соединений, обходящих определенные механизмы устойчивости к макролидам. В тесте I набор бактериальных штаммов составляют таким образом, чтобы он включал в себя различные патогенные виды-мишени,включая уже охарактеризованных представителей механизма устойчивости к макролидам. Использование этого набора дает возможность определить взаимоотношение химическая структура/активность, касающееся эффективности, спектра активности и структурных элементов или модификаций, которые могут быть необходимы для обхождения механизмов устойчивости. Бактериальные патогены, входящие в набор для скрининга, показаны ниже в таблице. Во многих случаях имеются как макролидчувствительный родительский штамм, так и происходящий от него макролид-устойчивый штамм, что позволяет производить более точную оценку способности соединений обходить механизм устойчивости. Штаммы, несущие ген с названием еrmА/еrmВ/еrmС, устойчивы к антибиотикам макролидам, линкозамидам и стрептограмину В ввиду наличия модификаций(метилирования) молекул 23S рРНК Еrmметилазой, в целом препятствующих связыванию всех трех структурных классов. Описано два типа оттока макролидов; msrA кодирует компонент системы оттока в стафилококках,который препятствует проникновению макро 19 лидов и стрептограминов, в то время как mefA/E кодирует трансмембранный белок, влияющий на отток только макролидов. Инактивация макролидных антибиотиков может происходить и может быть опосредована или фосфорилированием 2'-гидроксила (mph), или расщеплением макроциклического лактона (эстераза). Штаммы могут быть охарактеризованы с использованием общепринятой технологии полимеразной цепной реакции (ПЦР) и/или секвенирования детерминанты устойчивости. Применение технологии ПЦР в настоящей заявке описано (J. Sutcliffe et al., "Detection Offor Clinical Laboratory Standards (NCCLS); для сравнения штаммов используют значения минимальной ингибирующей концентрации(МИК). Первоначально готовят концентрированные (40 мг/мл) растворы соединений в диметилсульфоксиде (DMSO). Название штамма Тест II используют для тестирования на активность против Pasteurella multocida, а тестIII - для тестирования на активность противPasteurella haemolytica. Тест II Данный тест основан на методе разбавления в жидкости в микролитровом формате. Единичной колонией Р. multocida (штамм 59 А 067) инокулируют 5 мл бульона с сердечномозговым экстрактом (BHI). Тестируемые соединения готовят путем растворения 1 мг соединения в 125 мкл диметилсульфоксида 20 готовят, применяя неинокулированный BHIбульон. Используемые концентрации тестируемого соединения, лежащие в интервале от 200 мкг/мл до 0,098 мкг/мл, получают в результате серийных двукратных разведений. BHI, инокулированный Р. multocida, разбавляют неинокулированным ВHI-бульоном, получая суспензию 104 клеток в 200 мкл. Клеточные суспензии вBHI смешивают с соответствующими серийными разведениями тестируемого соединения и инкубируют при 37 С в течение 18 ч. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) равна концентрации соединения, демонстрирующей 100%-ное ингибирование роста Р. multocida, в сравнении с неинокулированным контролем. Тест III Данный тест основан на методе разбавления в агаре с применением пипетирующего диспенсера. От двух до пяти колоний, выделенных с чашки с агаром, вносят в BHI-бульон и инкубируют в течение ночи при 37 С со встряхиванием (200 об/мин). На следующее утро 300 мкл полностью выросшей предкультуры Р. haemolytica инокулируют 3 мл свежего BHI-бульона и инкубируют при 37 С со встряхиванием (200 об/мин). Соответствующие количества тестируемых соединений растворяют в этаноле и готовят серии двукратных серийных разведений. Два мл соответствующего серийного разведения смешивают с 18 мл расплавленного BHI-агара и оставляют затвердевать. Когда инокулированная культура Р. haemolytica достигает стандартной плотности 0,5 по Мак-Фарланду, с помощью пипетирующего диспенсера приблизительно 5 мкл культуры Р. haemolytica инокулируют чашки с ВHI-агаром, содержащие различные концентрации тестируемого соединения, и инкубируют при 37 С в течение 18 ч. Начальные концентрации тестируемого соединения лежат в интервале от 100 до 200 мкг/мл. МИК равна концентрации тестируемого соединения, демонстрирующей 100%-ное ингибирование роста Р.haemolytica, в сравнении с неинокулированным контролем. Активность соединений формулы (I) invivo может быть определена в результате общепринятых исследований по защите животных,которые хорошо известны специалистам и обычно проводятся на мышах. Мышей по прибытии размещают по клеткам (10 на клетку) и позволяют им акклиматизироваться как минимум в течение 48 ч перед использованием. Животных внутрибрюшинно инокулируют 0,5 мл бактериальной суспензии(Р. multocida штамм 59 А 006; 3 х 103 КОЕ/мл). В каждом эксперименте имеется, по меньшей мере, три группы контрольных животных (не подвергаемых лечению), включающих в себя одну группу животных, инфицированных заражающей дозой, составляющей 0,1 от вводимой, и две - инфицированных заражающей дозой, рав 21 ной вводимой опытным животным; кроме этого может быть использована контрольная группа с 10-кратной заражающей дозой. Обычно для всех используемых в данном исследовании мышей заражение осуществляют в течение 30-90 мин,особенно в тех случаях, когда для заражения применяется автоматический шприц для повторного введения (такой как шприц CornwallR). Через тридцать минут после начала заражения производят первую обработку соединением. Может появиться необходимость привлечения второго специалиста для дозирования соединения, если не все животные были заражены по окончании 30 мин. Способ введения является подкожным или пероральным. Подкожное введение осуществляют в свободновисящую кожу тыльной части шеи, в то время как пероральное введение проводят, применяя иглу для кормления. В обоих случаях используют объем 0,2 мл на мышь. Соединения вводят через 30 мин, 4 ч и 24 ч после заражения. Каждый тест включает в себя применение контрольного соединения известной эффективности, вводимого аналогичным способом. Животные подвергаются ежедневному наблюдению, производится регистрация числа выживших в каждой группе. Регистрация Р. multocida-модели продолжается в течение 96 ч (четырех дней) после заражения. ЗД 50 представляет собой рассчитанную дозу, в которой тестируемое соединение защищает 50% мышей в группе от смертельного исхода,обусловленного бактериальной инфекцией, летальной в отсутствие лечения лекарством. При лечении бактериальных и протозойных инфекций соединения формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли (в дальнейшем активные соединения) могут вводиться посредством перорального, парентерального, местного или ректального способов введения. В общем, наиболее желательно вводить эти соединения в дозировках от приблизительно 0,2 мг на кг массы тела в день (мг/кг/день) до приблизительно 200 мг/кг/день в разовых или разделенных дозах (то есть от 1 до 4 доз в день),хотя в зависимости от вида, массы и состояния подвергаемого лечению субъекта и выбранного конкретного способа введения непременно будут иметь место вариации. Однако уровень доз в интервале от приблизительно 4 мг/кг/день до приблизительно 50 мг/кг/день оказывается наиболее желательно применимым. Тем не менее вариации могут иметь место в зависимости от вида подвергаемых лечению млекопитающего,рыбы или птицы и от их индивидуальной чувствительности к указанному лекарственному средству, равно как и от типа выбранного фармацевтического препарата и от временного периода и интервала, за которые осуществляется такое введение. В некоторых случаях более адекватными могут оказаться уровни доз ниже более низкого предела вышеуказанного интервала,в то время как в других случаях могут быть 22 применены еще большие дозы, не вызывающие никаких вредных побочных эффектов, при условии, что такие большие дозы первоначально делят на несколько маленьких доз для введения в течение всего дня. Активные соединения могут быть введены сами по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями с помощью указанных ранее способов, и такое введение может быть осуществлено в разовых или многократных дозах. В частности, активные соединения могут быть введены в большом разнообразии различных лекарственных форм, то есть они могут быть скомбинированы с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, леденцов, порошков,аэрозолей, кремов, целебных мазей, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров,сиропов и им подобным. Такие носители включают в себя твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители, и так далее. Более того, в фармацевтические композиции для перорального введения могут быть добавлены подходящие подсластители и/или ароматизаторы. Обычно активные соединения в таких лекарственных формах представлены уровнями концентрации от приблизительно 5,0 мас.% до приблизительно 70 мас.%. Для перорального введения могут быть использованы таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция,фосфат дикальция и глицин, наряду с различными разрыхлителями, такими как крахмал (и предпочтительно кукурузный, картофельный крахмал и крахмал из тапиоки), альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе с такими связующими гранулирования, как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Вдобавок, часто очень полезными для таблетирования оказываются смазывающие вещества, такие как стеарат магния,лаурил сульфат натрия и тальк. Кроме того, в качестве наполнителя для желатиновых капсул могут быть использованы твердые композиции аналогичного типа; в этой связи предпочтительные материалы также включают в себя лактозу или молочный сахар, равно как и полиэтиленгликоли большой молекулярной массы. Если для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активное соединение может быть скомбинировано с разнообразными подсластителями или ароматизаторами, окрашивающим веществом или красителями и, при желании, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин, и различными подобными им комбинациями. 23 Для парентерального введения могут быть использованы растворы активного соединения либо в кунжутовом, либо в арахисовом масле или в водном пропиленгликоле. Если необходимо, данные водные растворы следует подходящим образом забуферить (предпочтительно рН выше 8), а жидкий разбавитель сначала сделать изотоническим. Эти водные растворы пригодны для внутривенных инъекций. Растворы в масле пригодны для внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях легко выполняется с помощью стандартных фармацевтических методик, также известных специалистам. Вдобавок, активные соединения по настоящему изобретению также возможно вводить местно, и это может быть сделано посредством кремов, желе, гелей, паст, пластырей, мазей и им подобным, в соответствии с обычной фармацевтической практикой. Активные соединения для введения животным, исключая людей, таким как крупный рогатый скот или домашние животные, могут быть введены в корм для животных или перорально как вливание лекарственной композиции. Кроме того, активные соединения могут быть введены в форме систем доставки в липосомах, таких как малые однослойные везикулы,большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из большого разнообразия фосфолипидов,таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Кроме того, активные соединения могут быть связаны с растворимыми полимерами, как носителями для доставки лекарственного средства к мишени. Такие полимеры могут включать в себя поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламид фенил,полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитоила. Более того, активные соединения могут быть связаны с классом биодеградируемых полимеров, полезных для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например с полимолочной кислотой,полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислот, полиэпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями,полидигидропиранами, полицианоакрилатами и перекрестносшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Следующие далее примеры дают иллюстрацию способа и промежуточных соединений по настоящему изобретению. Ясно, что настоящее изобретение не ограничивается специфическими деталями предложенных ниже примеров. Таблица 1 24 Соединения из примеров 1-32 имеют общую формулу 8, представленную ниже, с заместителями R, указанными ниже в данной таблице. Соединения получают, как описано ниже в способах получения 1-7. Данные по выходу и масс-спектрам (Масс-спектр), представленные в таблице, относятся к конечному продукту. Способы получения для таблицы 1 В соответствии с приведенной выше схемой соединение формулы 11, в котором R представляет собой Н и R4 представляет собой Н (25 г (34,01 ммоль; 1,0 экв, смешивают в растворе с феноловым красным в 250 мл THF и 125 мл воды. К этому раствору розовой окраски медленно добавляют 29 мл (204,1 ммоль; 6,0 экв) бензилхлорформиата и 2 н. NaOH для поддержания раствора щелочным. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентри 25 руют для удаления THF, рН водной фазы подводят до значения 9,5 и экстрагируют EtOAc(3 х 500 мл). Объединенные органические слои промывают 500 мл солевого раствора и затем высушивают над Nа 2 СО 3. Фильтрование, концентрирование фильтрата и высушивание позволяет получить неочищенный материал. Дальнейшую очистку осуществляют с помощью колоночной хроматографии (100% СН 2 Сl2 для удаления примесей и затем 5% МеОН/СН 2 Сl2 для элюирования продукта), получая 32,6 г(96%) твердого вещества желтоватой окраски,представляющего собой соединение формулы 11, в котором R и R4 обе являются Cbz (MC(АИЭ, вторичная атомно-ионная эмиссия) m/z 1003) 32,6 г (32,49 ммоль; 1,0 экв) этого продукта растворяют в 216,6 мл CH2Cl2 и 27,3 млDMSO. К этому раствору добавляют 21,2 г(110,5 ммоль; 3,4 экв) EDC и 24,1 г (124,8 ммоль; 3,8 экв) PTFA. После перемешивания в течение ночи реакцию останавливают с помощью 150 мл воды и рН подводят до значения 9,5, добавляя 2 н. NaOH. Органический слой экстрагируют CH2Cl2 (3 х 50 мл) и высушивают над Фильтрование,концентрированиеNa2SO4. фильтрата и высушивание позволяет получить неочищенное масло желтого цвета. Дальнейшая очистка на колонке с силикагелем (2% MeOH/CH2Cl2), дает 25,6 г (79%) твердого вещества желтоватой окраски, представляющего собой соединение формулы 12, в котором R и R4 обе являются Cbz. 14 г (13,98 ммоль; 1,0 экв) соединения формулы 12, полученного как описано выше,растворяют в 1 л 2-пропанола и к этому раствору добавляют 14 г 10%-ного Pd/C. Смесь гидрируют при 50 ф/кв.дюйм (344,75 кПа) в течение трех дней. К реакционной смеси добавляют 14 г 10%-ного Pd/C и ее оставляют перемешиваться в течение следующего дня. Процедуру повторяют и перемешивание продолжают в течение еще одного дня. Катализатор удаляют фильтрованием через Celite, и промывание минимальным количеством 2-пропанола дает 4,8 г (47%) соединения формулы 12, в котором R и R4 обе представляют собой Н (МС (APCi) m/z 734). 6,7 г (169,17 ммоль; 6,2 экв) NaH (в виде 60%-ной дисперсии в масле) дважды промывают 150 мл гексанов для удаления минерального масла. Твердое вещество растворяют в 335 млDMSO и тремя порциями добавляют 38,4 г(174,62 ммоль; 6,4 экв) Ме 3SОI. Раствор перемешивают в течение часа или до тех пор, пока он не станет прозрачным. 20 г (27,29 ммоль; 1,0 экв) соединения формулы 12, в котором R и R4THF. Кетон с помощью канюли переносят в реакционную колбу и оставляют перемешиваться в течение 20 мин. Реакцию останавливают с помощью 500 мл насыщенного NaHCO3, реакционную смесь экстрагируют EtOAc (4 х 500 мл) и высушивают над Na2SO4. Фильтрование, кон 002441 26 центрирование фильтрата и высушивание дает неочищенное масло. Дальнейшая очистка на 750 г силикагеля (5% МеОН/СНСl3, 0,3% NH4OH) позволяет получить 8,8 г (43%) твердого вещества белого цвета, представляющего собой соединение формулы 13 (МС (ТР, термораспыление) m/z 747). Способ получения 1 250-500 мг указанного выше соединения формулы 13 растворяют в 1-2 мл амина, соответствующего R-заместителю, указанному в таблице 1. Добавляют каталитическое количество (20 мг) пиридиния гидрохлорида и раствор нагревают до 50-85 С от одного до семи дней. Реакцию останавливают с помощью 50 мл насыщенного NаНСО 3, экстрагируют 3 х 50 мл СН 2 Сl2 и высушивают над Na2SO4. Фильтрование, концентрирование фильтрата и высушивание дает неочищенное масло или твердое вещество. Дальнейшая очистка на колонке с силикагелем (2-4% МеОН/СНСl3; 0,2% NH4OH) позволяет получить конечный продукт. Способ получения 2 250-500 мг указанного выше соединения формулы 13 растворяют в 1-2 мл амина, соответствующего R-заместителю, указанному в таблице 1, в герметизируемой пробирке. Добавляют каталитическое количество (20 мг) пиридиния гидрохлорида и раствор нагревают до 5085 С от одного до пяти дней. Реакцию останавливают с помощью 50 мл насыщенного NaHCO3, экстрагируют 3 х 50 мл СH2 Сl2 и высушивают над Na2SO4. Фильтрование, концентрирование фильтрата и высушивание дает неочищенное масло или твердое вещество. Дальнейшая очистка на колонке с силикагелем (2-4% МеОН/СНСl3; 0,2% NH4OH) позволяет получить конечный продукт. Способ получения 3 100 мг указанного выше соединения формулы 13 растворяют в смеси МеОН/Н 2 О (8:1). Добавляют азид натрия (7 экв) и хлорид аммония (5,5 экв) и раствор нагревают до 60 С в течение двух дней. Реакцию останавливают с помощью 50 мл насыщенного NaHCO3, экстрагируют 3 х 50 мл CH2Cl2 и высушивают надNa2SO4. Фильтрование,концентрирование фильтрата и высушивание дает неочищенное масло или твердое вещество. Дальнейшая очистка на колонке с силикагелем (2% MeOH/CHCl3; 0,2% NH4OH) позволяет получить конечный продукт. Способ получения 4 150-250 мг указанного выше соединения формулы 13 растворяют в 1-2 мл смеси МеОН/ Н 2O или МеОН. Добавляют гетероароматический реагент, соответствующий R-заместителю,указанному в таблице 1 (10-50 экв), и каталитическое количество (20 мг) пиридиния гидрохлорида. Реакционную смесь нагревают при 4550 С от одного до трех дней. Затем реакцию останавливают с помощью 100 мл насыщенногоNаНСО 3, экстрагируют 3 х 25 мл CH2Cl2, высушивают над Na2SO4, фильтруют и концентрируют до твердого вещества. Твердое вещество перерастворяют в 100 мл EtOAc и промывают 3 х 25 мл 2 н. NaOH для удаления избытка реагента. Дальнейшая очистка на колонке с силикагелем (2-5% MeOH/CHCI3; 0,2% NH4OH) позволяет получить конечный продукт. Способ получения 5 50 мг указанного выше соединения формулы 13 растворяют в 1 мл амина, соответствующего R-заместителю, указанному в таблице 1. Добавляют небольшую ложечку нейтрального оксида алюминия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение семи дней. Реакцию останавливают с помощью фильтрования через Celite (диатомовая земля) и концентрируют до неочищенного твердого вещества. Дальнейшая очистка на колонке с силикагелем(5% МеОН/СНСl3; 0,2% NН 4OН) позволяет получить конечный продукт. Способ получения 6 270 мг указанного выше соединения формулы 13 растворяют в 4 мл бензола. Добавляют избыток К 2 СО 3 и 0,5 мл тиола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакцию останавливают с помощью 100 мл насыщенного NаНСО 3, экстрагируют 3 х 25 мл CH2Cl2, высушивают над Na2SO4,фильтруют и концентрируют до твердого вещества. Дальнейшая очистка на колонке с силикагелем (2% МеОН/СНСl3; 0,2% NH4OH) позволяет получить конечный продукт. Способ получения 7 250 мг указанного выше соединения формулы 13 растворяют в 0,5 мл бис(2-гидроксиэтил)амина и 2 мл 2-пропанола в герметизируемой пробирке. Добавляют каталитическое количество (20 мг) пиридиния гидрохлорида и раствор нагревают до 75 С в течение семи дней. Реакцию останавливают с помощью 50 мл насыщенного NаНСО 3, экстрагируют 3 х 50 мл СН 2 Сl2 и высушивают над Na2SO4. Фильтрование, концентрирование фильтрата и высушивание дает неочищенное масло или твердое вещество. Дальнейшая очистка на колонке с силикагелем (2% МеОН/СНСl3; 0,2% NH4OH) позволяет получить конечный продукт. В приведенных ниже примерах 33-68 описывается получение соединений, имеющих общую структуру формулы 9, приведенной ниже,в которой R такая, как определена в примерах. 28 Пример 33. К раствору соединения формулы 4, в котором R4 представляет собой Н (0,059 г; 0,08 ммоль), в THF (2 мл) при 0 С добавляют аллилмагнийбромид в Et2O (1,0 М; 0,5 мл). После 2 ч при 0 С перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и EtOAc(20 мл). После разделения водный слой промывают EtOAc (2 х 15 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и солевым раствором (25 мл), высушивают надNa2SO4H концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 6:93:1 до 10:89:1) позволяет получить 0,011 г (18%-ный выход) соединения формулы 9, в котором R представляет собой аллил: МС: 776 (ТР, термораспыление). Пример 34. К раствору соединения формулы 4, в котором R4 представляет собой Н (0,059 г; 0,08 ммоль), в DME (3 мл) при 0 С добавляют винилмагнийбромид в THF (1,0 М; 0,56 мл). После перемешивания при 0 С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и EtOAc(10 мл). После разделения водный слой промывают ЕtOАс (3 х 10 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивают надNa2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH : CH2Cl2 : NH4OH (6:93:1) позволяет получить 0,016 г (26%-ный выход) соединения формулы 9, в котором R представляет собой винил: МС: 762 (АИЭ, вторичная атомноионная эмиссия). Пример 35. В колбу, содержащую MgCl2 (0,095 г; 1 ммоль) и DME (1 мл), при 0 С добавляют 2 тиениллитий (1,0 М; 1,0 мл). Через 0,5 ч добавляют раствор соединения формулы 4, в которомDME (2 мл) и перемешивание продолжают при 0 С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и ЕtOАс (15 мл). После разделения водный слой промывают ЕtOАс(3 х 10 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей МеОН: 29 9, в котором R представляет собой 2-тиенил: МС: 817 (ТР). Пример 36. К раствору соединения формулы 4, в котором R4 представляет собой Н (0,147 г; 0,2 ммоль), в DME (10 мл) при 0 С добавляют этинилмагнийбромид в THF (0,5 М; 2,8 мл). После перемешивания при 0 С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и ЕtOАс(35 мл). После разделения водный слой промывают ЕtOАс (3 х 25 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и солевым раствором (30 мл), высушивают надNа 2SО 4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей МеОН:CH2Cl2:NH4OH (от 6:93:1 до 10:89:1) позволяет получить 0,068 г (45%-ный выход) соединения формулы 9, в котором R представляет собой этинил: МС: 759 (ИАД, ионизация при атмосферном давлении). Пример 37. К раствору соединения формулы 4, в котором R4 представляет собой Н (0,220 г; 0,3 ммоль), в DME (15 мл) при 0 С добавляют 1 метил-1-пропенилмагнийбромид в THF (0,5 М; 4,2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и EtOAc (30 мл). После разделения водный слой промываютEtOAc (3 х 10 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и солевым раствором (30 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей(2,0 М; 1,0 мл) при 0 С добавляют раствор метилпропаргилового эфира (0,154 г; 0,2 ммоль) вDME (3 мл). После перемешивания при 0 С в течение 0,5 ч добавляют раствор соединения формулы 4, в котором R4 представляет собой Н(0,147 г; 0,2 ммоль), в DME (10 мл). После перемешивания при 0 С в течение 0,5 ч и при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и EtOAc(25 мл). После разделения водный слой промывают EtOAc (3 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и солевым раствором (25 мл), высушивают надNa2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH : CH2Cl2 : NH4OH (от 6:93:1 до 10:89:1) позволяет получить 0,081 г (50%-ныйTHF (5 мл). После перемешивания при 0 С в течение 6 ч при комнатной температуре добавляют раствор соединения формулы 4, в которомDME (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь разбавляют водой (40 мл) и EtOAc (50 мл). После разделения водный слой промываютEtOAc (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл) и солевым раствором (50 мл), высушивают над Nа 2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителейDME (2 мл). После перемешивания при 0 С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч добавляют при комнатной температуре раствор соединения формулы 4, в котором R4 представляет собой Н (0,110 г; 0,15 ммоль), вDME (7 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) и EtOAc (40 мл). После разделения водный слой промываютEtOAc (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей(5,0 мл). Через 4 ч при комнатной температуре добавляют раствор соединения формулы 4, в котором R4 представляет собой Н (0,110 г; 0,15 ммоль), в DME (10 мл) и перемешивание продолжают в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (30 мл) и EtOAc (30 мл). После разделения водный слой промывают EtOAc(3 х 40 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором 31 бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH :(3,0 М; 0,6 мл) при 0 С добавляют раствор пропаргилового спирта (0,346 мл; 0,289 г; 2,25 ммоль) в THF (5 мл). После перемешивания при 0 С в течение 3 ч добавляют при комнатной температуре раствор соединения формулы 4, в котором R4 представляет собой Н (0,110 г; 0,15 ммоль), в DME (10 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь разбавляют водой (35 мл) иEtOAc (50 мл). После разделения водный слой промывают EtOAc (3 х 40 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH : CH2Cl2 : NH4OH (от 6:93:1 до 15:84:1) позволяет получить 0,038 г (32%-ный выход) соединения формулы 9, в котором R представляет собой 3-гидрокси-1-пропинил: МС: 790 (ИАД). Пример 43. К раствору соединения из примера 42 в изопропаноле (8 мл) добавляют палладиевый катализатор (20 мг; 10%-ный Pd/C). Реакционный сосуд продувают и заполняют водородом(50 ф/кв.дюйм; 344,75 кПа), и встряхивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Фильтрование аликвоты реакционной смеси через Celite и концентрирование под вакуумом позволяет получить соединение формулы 9, в котором R представляет собой 3-гидрокси-1 пропенил: МС: 791 (ИАД). Пример 44. К оставшемуся раствору соединения из примера 43 добавляют палладиевый катализатор(20 мг; 10%-ный Pd/C), реакционный сосуд продувают и заполняют водородом (50 ф/кв.дюйм; 344,75 кПа), и встряхивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 6:93:1 до 8:91:1) позволяет получить 0,018 г(57%-ный выход) соединения формулы 9, в котором R представляет собой 3-гидроксипропил: МС: 793 (ИАД). Пример 45. К раствору соединения, указанного в заголовке примера 38, в изопропаноле (8 мл) добавляют палладиевый катализатор (15 мг; 10%-ныйPd/C). Реакционный сосуд продувают и запол 002441 32 няют водородом (50 ф/кв.дюйм; 344,75 кПа), и встряхивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Фильтрование аликвоты реакционной смеси через Celite и концентрирование под вакуумом позволяет получить соединение формулы 9, в котором R представляет собой 3 метокси-1 -пропенил: МС: 806 (ИАД). Пример 46. К оставшемуся раствору соединения из примера 45 добавляют палладиевый катализатор(15 мг; 10%-ный Pd/C), реакционный сосуд продувают и заполняют водородом (50 ф/кв.дюйм; 344,75 кПа), и встряхивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH : CH2Cl2 : NH4OH (от 6:93:1 до 7:92:1) позволяет получить 0,017 г(73%-ный выход) соединения формулы 9, в котором R представляет собой 3-метокси-пропил: МС: 808 (ИАД). Пример 47. К раствору соединения формулы 4, в котором R4 представляет собой бeнзилоксикарбонил(0,520 г; 0,6 ммоль), в DME (6 мл) и TMEDA (2 мл) при -40 С добавляют пропиниллитий (0,414 г; 9,0 ммоль). После перемешивания при -40 С в течение 2,5 ч реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония (30 мл) и ЕtOАс (30 мл). После разделения водный слой промывают ЕtOАс (3 х 10 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и солевым раствором (30 мл),высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH : CH2Cl2 : NH4OH (от 4:95,6:0,4 до 6:93,6:0,4) позволяет получить 0,157 г (29%-ный выход) более быстро элюирующегося диастереомера, наряду с 0,071 г(13%-ный выход) более медленно элюирующегося диастереомера и 0,070 г (13%-ный выход) смеси диастереомеров. Раствор более быстро элюирующегося диастереомера (0,157 г; 0,17 ммоль) в МеОН(5 мл) оставляют перемешиваться при 30 С в течение 6 дней. После концентрирования в вакууме xроматография на силикагеле в системе растворителей(от 4:95,6:0,4 до 6:93,6:0,4) позволяет получить 0,102 г (78%-ный выход) соединения формулы 9, в котором R представляет собой 1-пропинил в соответствии с приведенной далее конфигурацией при С-4" углеродном атоме (МС: 774 Раствор более медленно элюирующегося диастереомера (0,071 г; 0,078 ммоль) в МеОН (3 мл) оставляют перемешиваться при 30 С в тече 33xроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 4:95,6:0,4 до 6:93,6:0,4) позволяет получить 0,041 г (68%-ный выход) материала, идентичного описанному соединению из Примера 41, аналогичного соединению формулы 9, в котором R представляет собой 1-пропинил в соответствии с приведенной далее конфигурацией при С-4" углеродном атоме (МС: 774 (ИАД:(50 мл) и солевым раствором (40 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей(от 4:95,6:0,4 до 6:93,5:0,4) позволяет получить 0,377 г (69%-ный выход) соединения формулы 9, в котором R представляет собой циклопропиламинометил в соответствии с нижеследующей конфигурацией при С-4" углеродном атоме Пример 48. К суспензии триметилсульфоний тетрафторбората (1,03 г; 6,3 ммоль) в THF (40 мл) при-10 С добавляют KHMDS (1,20 г; 6,0 ммоль). После перемешивания при температуре ниже 0 С в течение 0,5 ч реакционный сосуд охлаждают до -78 С и добавляют раствор соединения формулы 4, в котором R13 представляет собой бензилоксикарбонил (2,60 г; 3 ммоль), в DME(10 мл). Через 0,5 ч реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония (40 мл) и EtOAc (50 мл). После разделения водный слой промывают EtOAc (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (40 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 2:97,6:0,4 до 4:95,5:0,4) позволяет получить 0,834 г (32%-ный выход) соединения формулы 5, в котором R4 представляет собой бензилоксикарбонил (МС: 881 (ИАД. Пример 49. Раствор соединения из примера 48 (0,176 г; 0,2 ммоль) в МеОН (5 мл) оставляют перемешиваться при температуре 50 С в течение 4 дней. После концентрирования xроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 4:95,6:0,4 до 6:93,5:0,4) позволяет получить 0,107 г (72%-ный выход) соединения формулы 5, в котором R4 представляет собой водород и эпоксидная группировка при С 4" имеет следующую конфигурацию (МС: 748 Пример 51. Раствор соединения из примера 48 (0,176 г; 0,2 ммоль), тетрабутиламмония иодида (0,739 г; 2,0 ммоль) и бутиламина (0,395 мл; 0,293 г; 4 ммоль) в МеОН (5 мл) оставляют перемешиваться при температуре 50 С в течение 2 дней. После концентрирования остаток растворяют в воде (20 мл) и EtOAc (20 мл). После разделения водный слой промывают EtOAc (3 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором (40 мл), высушивают надNa2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 4:95,6:0,4 до 6:93,5:0,4) позволяет получить 0,088 г (54%-ный выход) соединения формулы 9, в котором R представляет собой пропиламинометил в соответствии с нижеследующей конфигурацией при С-4" углеродном атоме (МС: 821 (ИАД: Пример 50. Раствор соединения из примера 48 (0,176 г; 0,2 ммоль), иодида калия (2,32 г; 14 ммоль) и циклопропиламина (2,43 мл; 2,00 г; 35 ммоль) в МеОН (30 мл) оставляют перемешиваться при температуре 50 С в течение 2 дней. После концентрирования остаток растворяют в воде (50 мл) и EtOAc (100 мл). После разделения водный слой промывают EtOAc (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия Пример 52. К раствору соединения формулы 4, в котором R4 представляет собой бензилоксикарбонил и атом водорода, присоединенный к С-9 а-азоту, заменен на бензилоксикарбонил (0,500 г; 0,499 ммоль), в THF (15 мл) при 0 С добавляют метилмагнийбромид в Et2O (3,0 М; 1,2 мл). Через 20 мин реакционную смесь разбавляют EtOAc (30 мл) и водой (50 мл). После разделения водный слой промывают EtOAc(3 х 35 мл). Объединенные органические экстракты промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и солевым раствором(120 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом, что позволяет получить 0,500 г (98%-ный выход) пены беловатой окраски (МС: 1017, 845 (ИАД. К раствору описанного выше соединения(0,500 г; 0,491 ммоль) в изопропаноле (50 мл) добавляют палладиевый катализатор (0,250 г,10%-ный Pd/C). Реакционный сосуд продувают и заполняют водородом (50 ф/кв.дюйм; 344,75 кПа), и встряхивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляют дополнительное количество палладиевого катализатора (0,250 г; 10%-ного Pd/C) и гидрирование при 50 35 ф/кв.дюйм (344,75 кПа) продолжают в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite и концентрируют под вакуумом. Полученное масло растворяют в изопропаноле (50 мл), добавляют палладиевый катализатор (0,312 г; 10%-ный Pd/C) и гидрирование при 50 ф/кв.дюйм (344,75 кПа) продолжают в течение 24 ч. Добавляют дополнительное количество палладиевого катализатора (0,170 г; 10%-ногоPd/C) и гидрирование при 50 ф/кв.дюйм (344,75 кПа) продолжают в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH:CH2Cl2:NH4OH(33%-ный выход) соединения формулы 9, в котором R представляет собой метил в соответствии с нижеследующей конфигурацией при С-4" углеродном атоме (МС: 749 (ИАД: Пример 53. К раствору соединения формулы 4, в котором R4 представляет собой бензилоксикарбонил и атом водорода, присоединенный к С-9 а-азоту,заменен на бензилоксикарбонил (0,101 г; 0,101 ммоль), в THF (2 мл) при -78 С добавляют фенилмагнийбромид в THF (1,01 М; 1,0 мл). Через 15 м перемешивание продолжают при 0 С в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляют 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и ЕtOАс (20 мл). После разделения водный слой промывают ЕtOАс (3 х 15 мл). Объединенные органические экстракты промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и солевым раствором (25 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 5:94:1 до 25:74:1) позволяет получить 0,048 г(45%-ный выход) пены белого цвета (МС: 1080(LSIMS. К раствору описанного выше соединения(0,024 г; 0,022 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляют палладиевый катализатор (0,024 г; 10%ный Pd/C). Реакционный сосуд продувают и заполняют водородом (50 ф/кв.дюйм; 344,75 кПа), и встряхивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителейTHF (3 мл) при 0 С добавляют н-бутилмагнийхлорид в THF (2,0 М; 1,5 мл). Через 20 мин реакционную смесь разбавляют водой и ЕtOАс (20 мл). После разделения водный слой промывают ЕtOАс (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (55 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом, что позволяет получить 0,295 г (93%-ный выход) пены беловатой окраски (МС: 1060 (АИЭ. К раствору описанного выше соединения(0,087 г; 0,082 ммоль) в изопропаноле (15 мл) добавляют палладиевый катализатор (0,087 г; 10%-ный Pd/C). Реакционный сосуд продувают и заполняют водородом (50 ф/кв.дюйм; 344,75 кПа), и встряхивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют дополнительное количество палладиевого катализатора (0,087 г; 10%-ного Pd/C) и гидрирование при 50 ф/кв.дюйм (344,75 кПа) продолжают в течение 60 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителейTHF (2 мл) при 0 С добавляют этилмагнийбромид в THF (1,0 М; 2,0 мл). Через 20 мин реакционную смесь разбавляют водой и ЕtOАс (20 мл). После разделения водный слой промывают ЕtOАс (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (55 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 5:94,5:0,5 до 20:79:1) позволяет получить 0,079 г (38%-ный выход) пены белого цвета (МС: 1033 (LSIMS. К раствору описанного выше соединения(0,079 г; 0,077 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляют палладиевый катализатор (0,035 г; 10%ный Pd/C). Реакционный сосуд продувают и заполняют водородом (50 ф/кв.дюйм; 344,75 кПа), и встряхивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют дополнительное количество палладиевого катализатора (0,036 г; 10%-ного Pd/C) и гидрирование при 50 ф/кв.дюйм (344,75 кПа) продолжают в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite и концентрируют под вакуумом, что позволяет получить 0,056 г (96%-ный выход) соединения формулы 9, в котором R представляет собой этил: МС: 763 (ТР). Пример 56. К раствору исходного соединения, использованного в примере 53, (0,300 г; 0,30 ммоль) вTHF (3 мл) при 0 С добавляют изопропенилмагнийхлорид в THF (0,5 М; 6,0 мл). Через 20 мин реакционную смесь разбавляют водой и ЕtOАс (20 мл). После разделения водный слой промывают ЕtOАс (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (55 мл), высушивают надNa2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 3:96,9:0,1 до 20:79,9:0,1) позволяет получить 0,063 г (20%ный выход) пены белого цвета (МС: 1045(LSIMS. К раствору описанного выше соединения(0,150 г; 0,165 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляют палладиевый катализатор (0,075 г; 10%ный Pd/C). Реакционный сосуд продувают и заполняют водородом (50 ф/кв.дюйм; 344,75 кПа), и встряхивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют дополнительное количество палладиевого катализатора (0,075 г; 10%-ного Pd/C) и гидрирование при 50 ф/кв.дюйм (344,75 кПа) продолжают в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителейTHF (12 мл) при 0 С добавляют аллилмагнийхлорид в THF (2,0 М; 3,0 мл). Через 15 мин реакционную смесь разбавляют водой и ЕtOАс (40 мл). После разделения водный слой промывают ЕtOАс (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и солевым раствором (100 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителейMeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 6:93:1 до 15:84:1) позволяет получить 0,530 г (68%-ный выход) пены беловатой окраски (МС: 1044,910 (ИАД. К раствору описанного выше соединения(0,350 г; 0,335 ммоль) в изопропаноле (100 мл) добавляют палладиевый катализатор (0,175 г; 10%-ный Pd/C). Реакционный сосуд продувают и заполняют водородом (50 ф/кв.дюйм; 344,75 кПа), и встряхивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют дополнительное количество палладиевого катализатора (0,150 г; 10%-ного Pd/C) и гидрирование при 50 ф/кв.дюйм (344,75 кПа) продолжают в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей 38 единения формулы 9, в котором R представляет собой пропил: МС: 778 (ИАД). Пример 58. К раствору соединения, использованного в качестве исходного материала в примере 53,(0,750 г; 0,75 ммоль) в THF (12 мл) при 0 С добавляют аллилмагнийхлорид в THF (2,0 М; 3,0 мл). Через 15 мин реакционную смесь разбавляют водой и ЕtOАс (40 мл). После разделения водный слой промывают ЕtOАс (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и солевым раствором (100 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 6:93:1 до 15:84:1) позволяет получить 0,530 г(68%-ный выход) пены беловатой окраски (МС: 1044 (ИАД. Раствор описанного выше соединения(0,104 г; 0,100 ммоль) и (1S)-(+)-10 камфорсульфоновой кислоты (0,046 г; 0,200 ммоль) в МеОН (4 мл) охлаждают до -78 С и обрабатывают озоном до тех пор, пока сохраняется темно-синяя окраска. Реакционную смесь продувают кислородом, добавляют диметилсульфид (0,13 мл; 1,76 ммоль) и пиридин (0,20 мл; 2,42 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 12 ч. Добавляют CH2CI2 (30 мл) и 10%ный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл), слои разделяют и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителейMeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 6:93:1 до 10:89:1) позволяет получить 0,024 г (23%-ный выход) пены беловатой окраски (МС: 912 (ИАД. К раствору описанного выше соединения(0,022 г; 0,024 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляют боргидрид натрия (0,001 г; 0,024 ммоль). В течение 3 ч добавляют дополнительное количество боргидрида натрия (0,004 г; 1,00 ммоль). Реакционную смесь разбавляют СН 2 Сl2 (30 мл) и 10%-ным раствором бикарбоната натрия (20 мл). После разделения водный слой экстрагируют CH2Cl2 (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом, что позволяет получить 0,022 г (100%-ный выход) пены желтого цвета (МС: 914 (ИАД. К раствору описанного выше соединения(0,022 г; 0,024 ммоль) в изопропаноле (10 мл) добавляют палладиевый катализатор (0,012 г; 10%-ный Pd/C). Реакционный сосуд продувают и заполняют водородом (50 ф/кв.дюйм; 344,75 кПа), и встряхивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют дополнительное 39 количество палладиевого катализатора (0,020 г; 10%-ного Pd/C) и гидрирование при 50 ф/кв.дюйм (344,75 кПа) продолжают в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителейTHF (12 мл) при 0 С добавляют аллилмагнийхлорид в THF (2,0 М; 3,0 мл). Через 15 мин реакционную смесь разбавляют водой и ЕtOАс (40 мл). После разделения водный слой промываютEtOAc (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и солевым раствором (100 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителейMeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 6:93:1 до 15:84:1) позволяет получить 0,530 г (68%-ный выход) пены беловатой окраски (МС: 1044 (ИАД. Раствор описанного выше соединения(0,104 г; 0,100 ммоль) и (1S)-(+)-10 камфорсульфоновой кислоты (0,046 г; 0,200 ммоль) в МеОН (4 мл) охлаждают до -78 С и обрабатывают озоном до тех пор, пока сохраняется темно-синяя окраска. Реакционную смесь продувают кислородом, добавляют диметилсульфид (0,13 мл; 1,76 ммоль) и пиридин (0,20 мл; 2,42 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 12 ч. Добавляют СН 2 Сl2 (30 мл) и 10%ный водный раствор бикарбоната натрия (10 мл), слои разделяют и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промывают 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителейMeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 6:93:1 до 10:89:1) позволяет получить 0,024 г (23%-ный выход) пены беловатой окраски (МС: 912 (ИАД. К раствору описанного выше соединения(0,057 г; 0,063 ммоль) в изопропаноле (15 мл) добавляют палладиевый катализатор (0,040 г; 10%-ный Pd/C). Реакционный сосуд продувают и заполняют водородом (50 ф/кв.дюйм; 344,75 кПа), и встряхивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют дополнительное количество палладиевого катализатора (0,040 г; 10%-ного Pd/C) и гидрирование при 50 ф/кв.дюйм (344,75 кПа) продолжают в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей(0,428 г; 4,5 ммоль) и эфир (4 мл) при -78 С. Через 15 мин при -78 С вводят раствор соединения формулы 4, в котором R4 представляет собой бензилоксикарбонил, (0,260 г; 0,3 ммоль) в THF (3 мл) и продолжают перемешивание,оставляя реакционную смесь нагреваться в течение нескольких часов до комнатной температуры. Через 3,5 ч реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и EtOAc (30 мл). После разделения водный слой промывают EtOAc (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (60 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH:(15 мл) при -78 С, с помощью канюли, охлаждаемой посредтвом рубашки, заполненной сухим льдом, добавляют охлажденный (-78 С) 3 бромпиридин (0,790 г; 5 ммоль). Перемешивание при -78 С продолжают в течение 35 мин. К раствору 3-пиридиллития с помощью канюли,охлаждаемой посредством рубашки, заполненной сухим льдом, при -78 С добавляют суспензию диэтилового эфирата МgВr2 (0,114 г; 0,440 ммоль) в диэтиловом эфире (3 мл). С помощью канюли при -78 С вводят раствор соединения формулы 4, в котором R4 представляет собой бензилоксикарбонил, (0,347 г; 0,400 ммоль) в диэтиловом эфире (3 мл). Перемешивание при 78 С продолжают в течение 2 ч и реакционную смесь оставляют медленно (в течение 3 ч) нагреваться до 0 С. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и EtOAc (30 мл). После разделения водный слой промывают EtOAc (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (60 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 4:95,4:0,6 до 20:79:1) позволяет получить 0,075 г (26%-ный выход) пены белого цвета (МС: 947, 812 (ИАД. 41 К раствору описанного выше соединения(0,073 г; 0,077 ммоль) в изопропаноле (30 мл) добавляют палладиевый катализатор (0,073 г; 10%-ный Pd/C). Реакционный сосуд продувают и заполняют водородом (50 ф/кв.дюйм; 344,75 кПа), и встряхивают при комнатной температуре в течение 48 ч, Реакционную смесь фильтруют через Celite и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей МеОН:CН 2 Сl2:NH4OH (от 6:93:1 до 8:91:1) позволяет получить 0,032 г (51%-ный выход) соединения формулы 9, в котором R представляет собой 3-пиридил: МС: 812 (ИАД). Пример 62. К раствору метилмагнийбромида в диэтиловом эфире (3,0 М; 1,8 мл) при 0 С добавляют раствор 5-гексиннитрила (0,63 мл; 6,00 ммоль) вTHF (5 мл). После перемешивания при 0 С в течение 6 ч добавляют раствор соединения формулы 4, в котором R4 представляет собой Н,(0,220 г; 0,300 ммоль) в DME (10 мл) и перемешивание продолжают при 0 С в течение 0,5 ч,затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (20 мл) иEtOAc (25 мл), слои разделяют и водный слой промывают EtOAc (3 х 20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и солевым раствором (25 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 6:93:1 до 10:89:1) позволяет получить 0,035 г (14%-ный выход) соединения формулы 9, в котором R представляет собой 6-циано-1-пентинил: МС: 827 (ИАД). Пример 63. К раствору соединения из примера 49, за исключением того случая, когда R4 представляет собой бензилоксикарбонил, (0,101 г; 0,115 ммоль) в DME (3 мл) по каплям добавляютLiAlH4 (1,0 М; 2,1 мл). Через 10 мин реакционную смесь последовательно обрабатывают водой (0,044 мл), 15%-ным раствором NaOH(0,044 мл) и водой (0,132 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь разбавляют EtOAc (20 мл) и водой (20 мл). После разделения водный слой экстрагируют EtOAc (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (60 мл), высушивают надNa2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей МеОН:CH2Cl2:NH4OH (от 3:96,5:0,5 до 3,5:95:0,5) позволяет получить 0,042 г (49%-ный выход) соединения формулы 9, в котором R представляет собой метил в соответствии с нижеследующей конфигурацией при С-4" углеродном атоме (МС: 749 (ИДД:-78 С раствор с помощью канюли добавляют в колбу, содержащую MgCl2 (0,71 г; 7,49 ммоль) иTHF (5 мл) при 0 С. Через 1,5 часа при 0 С вводят раствор исходного соединения, использованного в Примере 53, (0,500 г; 0,499 ммоль) вDME (2 мл) и перемешивание при 0 С продолжают в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и EtOAc (100 мл). После разделения водный слой промывают EtOAc(3 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и солевым раствором (100 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом, что позволяет получить 0,660 г пены желтого цвета (МС: 949(ИАД. К раствору описанного выше соединения в изопропаноле (60 мл) добавляют палладиевый катализатор (0,700 г; 10%-ный Pd/C). Реакционный сосуд продувают и заполняют водородом(50 ф/кв.дюйм; 344,75 кПа), и встряхивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют дополнительное количество палладиевого катализатора (0,500 г; 10%-ного Pd/C) и гидрирование при 50 ф/кв.дюйм (344,75 кПа) продолжают в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 1:98:1 до 8:91:1) позволяет получить 0,052 г(2,5 М; 1,98 мл). Через 0,5 ч при -78 С раствор добавляют в колбу, содержащую MgCl2 (0,71 г; 7,49 ммоль) и THF (5 мл) при 0 С. Через 1,5 ч при 0 С вводят раствор исходного соединения,использованного в примере 53, (0,500 г; 0,499 ммоль) в DME (2 мл) и перемешивание при 0 С продолжают в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и EtOAc (100 мл). После разделения водный слой промываютEtOAc (3 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и солевым раствором (100 мл), высушивают надNa2SO4 и концентрируют под вакуумом. Хрома 43 тография на силикагеле в системе растворителей MeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 1:98:1 до 8:91:1) позволяет получить 0,096 г (24%-ный выход) пены белого цвета (МС: 935 (ИАД. К раствору описанного выше соединения в изопропаноле (15 мл) добавляют палладиевый катализатор (0,100 г; 10%-ный Pd/C). Реакционный сосуд продувают и заполняют водородом(50 ф/кв.дюйм; 344,75 кПа), и встряхивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителейMeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 1:98:1 до 8:91:1) позволяет получить 0,053 г (13%-ный выход) соединения формулы 9, в котором R представляет собой 2-фурил: МС: 802 (ИАД). Пример 66. К раствору N-метилпиррола (0,184 г; 2,31 ммоль) в THF (4 мл) при -78 С добавляют нбутиллитий (2,5 М; 0,93 мл). Раствор нагревают в течение 1 ч до комнатной температуры и затем с помощью канюли добавляют в колбу, содержащую МgСl2 (0,329 г; 3,46 ммоль) и Et2O (4 мл), при комнатной температуре. Через 1 ч вводят раствор соединения формулы 4, в которомR4 представляет собой бензилоксикарбонил,(0,200 г; 0,231 ммоль) в THF (2 мл) и перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и EtOAc (50 мл). После разделения водный слой промывают EtOAc (3 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия(50 мл) и солевым раствором (50 мл), высушивают над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом, что позволяет получить 0,293 г пены желтого цвета (МС: 949 (ИАД. К раствору описанного выше соединения в изопропаноле (30 мл) добавляют палладиевый катализатор (0,324 г; 10%-ный Pd/C). Реакционный сосуд продувают и заполняют водородом(50 ф/кв.дюйм; 344,75 кПа), и встряхивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляют дополнительное количество палладиевого катализатора (0,300 г; 10%-ного Pd/C) и гидрирование при 50 ф/кв.дюйм (344,75 кПа) продолжают в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителей MeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 6:93:1 до 8:91:1) позволяет получить 0,033 г(18%-ный выход) соединения формулы 9, в котором R представляет собой 1-метил-2 пирролил: МС: 814 (ИАД). Пример 67. К раствору неочищенного соединения, полученного как описано в примере 39, (0,480 г) в изопропаноле (40 мл) добавляют оксид платины(0,115 г; 0,505 ммоль). Реакционный сосуд про 002441 44 дувают и заполняют водородом (50 ф/кв.дюйм; 344,75 кПа), и встряхивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Фильтрование аликвоты реакционной смеси через Celite и концентрирование под вакуумом позволяет получить соединение формулы 9, в котором R представляет собой 3-диметиламино-1-пропенил: МС: 819 (ИАД). Пример 68. К оставшемуся раствору из примера 67 добавляют оксид платины (0,076 г; 0,335 ммоль),реакционный сосуд продувают и заполняют водородом (50 ф/кв.дюйм; 344,75 кПа), и встряхивают при комнатной температуре в течение 96 ч. Реакционную смесь фильтруют через Celite и концентрируют под вакуумом. Хроматография на силикагеле в системе растворителейMeOH:CH2Cl2:NH4OH (от 4:95:1 до 6:93:1) позволяет получить 0,069 г (15%-ный выход) соединения формулы 9, в котором R представляет собой 3-диметилпропил: МС: 821 (ИАД). Таблица 2. Соединения из примеров 69-81 имеют общую структуру формулы 10, представленную ниже, с заместителями R, указанными ниже в данной таблице. Соединения из примеров 69-82 получают, следуя методикам, описанным выше в примерах 50 и 51, с временами взаимодействия, приведенными ниже в таблице. Данные по выходу и масс-спектрам (Масс-спектр), представленные в таблице, относятся к конечному продукту. или его фармацевтически приемлемая соль, гдеn является целым числом от 0 до 2, -СН 2 ОR8,-CH2N(OR9)R8, -CH2NR8R15, -(СН 2)m(С 6-С 10 арил) или -(СН 2)m(5-10-членный гетероарил), где m является целым числом от 0 до 4, причем упомянутые выше группы R3 возможно замещены группами R16 в количестве от 1 до 3; или R2 и R3 вместе образуют оксазолильное кольцо, как показано ниже(5-10-членный гетероарил) , где m является целым числом от 0 до 4, причем упомянутые выше группы R5 возможно замещены группами R16 в количестве от 1 до 3; каждая R6 и R7 независимо представляет собой Н, гидрокси, С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 алкил,С 2-С 6 алкенил,С 2-С 6 алкинил,-(СH2)m(С 6 С 10 арил) или -(СН 2)m(5-10-членный гетероарил),где m является целым числом от 0 до 4; каждая R8 независимо представляет собой Н, С 1-С 10 алкил, С 2-С 10 алкенил, С 2-С 10 алкинил,-(СН 2)qCR11R12(СН 2)rNR13R14, где q и r каждый независимо является целым числом от 0 до 3, за исключением того, что q и r оба не равны 0,-(СН 2)m(С 6-С 10 арил) или -(СН 2)m(5-10-членный гетероарил), где m является целым числом от 0 до 4, причем упомянутые выше группы R8, исключая Н, возможно замещены группами R16 в количестве от 1 до 3; или в том случае, когда R8 представлена как -CH2NR8R15, R15 и R8 вместе могут образовывать 4-10-членное моноциклическое или полициклическое насыщенное кольцо либо 5-10 членное гетероарильное кольцо, причем указанные насыщенные и гетероарильные кольца возможно включают в себя 1 или 2 гетероатома,выбранных из О, S и -N(R8)-, в дополнение к азоту, к которому присоединены R15 и R8, указанное насыщенное кольцо возможно содержит 1 или 2 двойные либо тройные углерод-углеродные связи и указанные насыщенные и гетероарильные кольца возможно замещены группами R16 в количестве от 1 до 3 ; каждая R9 и R10 независимо представляет собой Н или С 1-С 6 алкил; каждую R11, R12, R13 и R14 независимо выбирают из Н, С 1-С 10 алкила, -(СН 2)m(С 6-С 10 арила) и -(СН 2)m(5-10-членного гетероарила), где m является целым числом от 0 до 4, причем упомянутые выше группы R11, R12, R13 и R14, исключая Н, возможно замещены группами R16 в количестве от 1 до 3 ; или R11 и R13 вместе образуют -(СН 2)p-, где р является целым числом от 0 до 3, так что образуется 4-7-членное насыщенное кольцо, которое возможно содержит 1 или 2 двойные либо тройные углерод-углеродные связи; или R13 и R14 вместе образуют 4-10 членное моноциклическое или полициклическое насыщенное кольцо либо 5-10-членное гетероарильное кольцо, причем указанные насыщенные и гетероарильные кольца возможно включают в 47 себя 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S и N(R8)-, в дополнение к азоту, к которому присоединены R13 и R14, указанное насыщенное кольцо возможно содержит 1 или 2 двойные либо тройные углерод-углеродные связи и указанные насыщенные и гетероарильные кольца возможно замещены группами R16 в количестве от 1 до 3;R15 представляет собой Н, С 1-С 10 алкил, С 2 С 10 алкенил или С 2-С 10 алкинил, причем упомянутые выше группы R15 возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из галогено и -OR9; каждую R16 независимо выбирают из галогено, циано, нитро, трифторметила, азидо,-C(O)R17, -С(О)OR17, -ОС(О)OR17, -NR6C(O)R7,-C(O)NR6R7, -NR6R7, гидрокси, С 1-С 6 алкила, С 1 С 6aлкокси, -(СН 2)m(С 6-С 10 арила) и -(CH2)m(5-10 членного гетероарила), где m является целым числом от 0 до 4 и где указанные арильные и гетероарильные заместители возможно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогено, циано, нитро, трифторметила, азидо, -C(O)R17, -С(О)OR17, -ОС(О)OR17,-NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, гидрокси, С 1 С 6 алкила и С 1-С 6 алкокси; каждую R17 независимо выбирают из Н,С 1-С 10 алкила, С 2-С 10 алкенила, С 2-С 10 алкинила,-(СН 2)m(С 6-С 10 арила) и -(СН 2)m-(5-10-членного гетероарила), где m является целым числом от 0 до 4; при условии, что R8 не является Н в том случае,когда-CH2SR8. 4. Соединение по п.3, где R3 представляет собой -CH2NR15R8, а R15 и R8 независимо выбирают из Н, С 1-С 10 алкила, С 2-С 10 алкенила и С 2 С 10 алкинила, причем упомянутые выше группыR15 и R8, исключая Н, возможно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси, галогено и С 1-С 6 алкокси. 5. Соединение по п.4, где R15 и R8, каждую независимо, выбирают из Н, метила, этила, аллила, н-бутила, изобутила, 2-метоксиэтила, циклопентила, 3-метоксипропила, 3-этоксипропила,н-пропила, изопропила, 2-гидроксиэтила, циклопропила, 2,2,2-трифторэтила, 2-пропинила,втор-бутила, трет-бутила и н-гексила. 6. Соединение по п.2, где R1 представляет собой гидрокси,R2 представляет собой гидрокси, R3 представляет собой -CH2NHR8, а R8 представляет собой -(СН 2)m(С 6-С 10aрил), где m является целым числом от 0 до 4. 7. Соединение по п.6, где R8 представляет собой фенил или бензил.R8 вместе образуют 4-10-членное насыщенное кольцо. 9. Соединение по п.8, где R15 и R8 вместе образуют пиперидиновое, триметилениминовое или морфолиновое кольцо. 10. Соединение по п.2, где R1 представляет собой гидрокси, R2 представляет собой гидрокси, R3 представляет собой -СН 2NR15R8, а R15 иR8 вместе образуют 5-10-членное гетероарильное кольцо, возможно замещенное одной или двумя С 1-С 6aлкильными группами. 11. Соединение по п.10, где R15 и R8 вместе образуют пирролидиновое, триазолильное или имидазолильное кольцо, причем указанные гетероарильные группы возможно замещены 1 или 2 метильными группами. 12. Соединение по п.2, где R1 представляет собой гидрокси, R2 представляет собой гидрокси, R3 представляет собой -CH2SR8, а R8 выбирают из С 1-С 10 алкила, С 2-С 10 алкенила и С 2-С 10 алкинила, причем указанные выше группы R8 возможно замещены 1 или 2 заместителями,независимо выбранными из гидрокси, галогено и С 1-С 6 алкокси. 13. Соединение по п.12, где R8 представляет собой метил, этил или 2-гидроксиэтил. 14. Соединение по п.2, где R1 представляет собой гидрокси, R2 представляет собой гидрокси, а R3 выбирают из С 1-С 10 алкила, С 2-С 10 алкенила и С 2-С 10 алкинила, причем указанные группы R3 возможно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из гидрокси,-C(O)R17, -NR6R7, галогено, циано, азидо, 5-10 членного гетероарила и С 1-С 6 алкокси. 15. Соединение по п.14, где R3 представляет собой метил, аллил, винил, этинил, 1-метил 1-пропенил, 3-метокси-1-пропинил, 3-диметиламино-1-пропинил, 2-пиридилэтинил, 1-пропинил, 3-гидрокси-1-пропинил, 3-гидрокси-1 пропенил, 3-гидроксипропил,3-метокси-1 пропенил, 3-метоксипропил, 1-пропинил, нбутил, этил, пропил, 2-гидроксиэтил, азидометил, формилметил, 6-циано-1-пентинил, 3 диметиламино-1-пропенил или 3-диметиламинопропил. 16. Соединение по п.2, где R1 представляет собой гидрокси, R2 представляет собой гидрокси, а R3 представляет собой -(СН 2)m(5-10 членный гетероарил), где m является целым числом от 0 до 4. 17. Соединение по п.16, где R3 представляет собой 2-тиенил, 2-пиридил, 1-метил-2 имидазолил, 2-фурил или 1-метил-2-пирролил. 18. Соединение по п.2, где R1 представляет собой гидрокси, R2 представляет собой гидрокси, а R3 представляет собой -(СН 2)m(С 6 С 10aрил), где m является целым числом от 0 до 4. 49 19. Соединение по п.18, где R3 представляет собой фенил. 20. Соединение по п.2, где R2 и R3 вместе образуют оксазолильное кольцо, как показано ниже где X3 представляет собой О, S или -N(R15)-; R9 и R15 такие, как определены в п.1, а группа -OR9 может быть присоединена к любому доступному углероду фенильной группы. 22. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции или протозойной инфекции у млекопитающего, рыбы или птицы, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель. 23. Способ лечения бактериальной инфекции или протозойной инфекции у млекопитающего, рыбы или птицы, при котором указанным млекопитающему, рыбе или птице вводят терапевтически эффективное количество соединения по п.1. 24. Способ получения соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли, гдеn является целым числом от 0 до 2, -CH2OR8,-CH2N(OR9)R8, -CH2NR8R15, -(СН 2)m(С 6-С 10 арил) или -(СН 2)m(5-10-членный гетероарил), где m представляет собой целое число от 0 до 4, причем упомянутые выше группы R3 возможно замещены группами R16 в количестве от 1 до 3; или R2 и R3 вместе образуют оксазолильное кольцо, как показано ниже(5-10-членный гетероарил), где m является целым числом от 0 до 4, причем упомянутые выше группы R5 возможно замещены группами R16 в количестве от 1 до 3; каждая R6 и R7 независимо представляет собой Н, гидрокси, С 1-С 6 алкокси, С 1-С 6 алкил,С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, -(СН 2)m(С 6-С 10 арил) или -(СН 2)m(5-10-членный гетероарил),где m является целым числом от 0 до 4; каждая R8 независимо представляет собой Н, С 1-С 10 алкил, С 2-С 10 алкенил, С 2-С 10 алкинил,-(СН 2)qCR11R12(СН 2)rNR13R14, где q и r, каждый независимо, является целым числом от 0 до 3, за исключением того, что q и r оба не равны 0,-(СН 2)m(С 6-С 10 арил) или -(СН 2)m(5-10-членный гетероарил), где m является целым числом от 0 до 4, причем упомянутые выше группы R8, исключая Н, возможно замещены группами R16 в количестве от 1 до 3; или в том случае, когда R8 представлена как -CH2NR8R15, R15 и R8 вместе могут образовывать 4-10-членное моноциклическое или полициклическое насыщенное кольцо либо 5-10 членное гетероарильное кольцо, причем указанные насыщенные и гетероарильные кольца возможно включают в себя 1 или 2 гетероатома,выбранных из О, S и -N(R8)-, в дополнение к азоту, к которому присоединены R15 и R8, указанное насыщенное кольцо возможно содержит 1 или 2 двойные либо тройные углеродуглеродные связи и указанные насыщенные и гетероарильные кольца возможно замещены группами R16 в количестве от 1 до 3; каждая R9 и R10 независимо представляет собой Н или С 1-С 6 алкил; каждую R11, R12, R13 и R14 независимо выбирают из Н, С 1-С 10 алкила, -(CH2)m(С 6-С 10aрила) и -(СН 2)m(5-10-членного гетероарила), где m является целым числом от 0 до 4, причем упомянутые выше группы R11, R12, R13 и R14, исключая Н, возможно замещены группами R16 в количестве от 1 до 3; или R11 и R13 вместе образуют -(СН 2)p-, гдеp является целым числом от 0 до 3, так что образуется 4-7-членное насыщенное кольцо, которое возможно содержит 1 или 2 двойные либо тройные углерод-углеродные связи; или R13 и R14 вместе образуют 4-10 членное моноциклическое или полициклическое насыщенное кольцо либо 5-10-членное гетероарильное кольцо, причем указанные насыщенные и гетероарильные кольца возможно включают в себя 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S и N(R8)-, в дополнение к азоту, к которому присоединены R13 и R14, указанное насыщенное кольцо возможно содержит 1 или 2 двойные либо тройные углерод-углеродные связи и указанные насыщенные и гетероарильные кольца возможно замещены группами R16 в количестве от 1 до 3;R15 представляет собой Н, С 1-С 10aлкил, С 2 С 10aлкенил или С 2-С 10 алкинил, причем упомянутые выше группы R15 возможно замещены заместителями в количестве от 1 до 3, независимо выбранными из галогено и -OR9; каждую R16 независимо выбирают из галогено, циано, нитро, трифторметила, азидо,-C(O)R17, -С(О)OR17, -ОС(О)OR17, -NR6C(O)R7,-C(O)NR6R7, -NR6R7, гидрокси, С 1-С 6 алкила, С 1 С 6 алкокси, -(CH2)m(С 6-С 10aрилa) и -(СН 2)m(5-10 членного гетероарила), где m является целым числом от 0 до 4, и где указанные арильные и гетероарильные заместители возможно замещены 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из галогено, циано, нитро, трифторметила, азидо, -C(O)R17, -С(О)OR17, -ОС(О)OR17,-NR6C(O)R7, -C(O)NR6R7, -NR6R7, гидрокси, С 1 С 6 алкила и С 1-С 6 алкокси; каждую R17 независимо выбирают из Н,С 1-С 10 алкила, С 2-С 10 алкенила, С 2-С 10 алкинила,-(СН 2)m(С 6-С 10 арила) и -(CH2)m(5-10-члeннoгo гетероарила), где m является целым числом от 0 до 4; при условии, что R8 не является Н в том случае,когда-CH2S(О)nR ; при котором соединение формулы-PF6, в присутствии основания. 26. Способ по п.25, при котором Х 2 представляет собой иод или -ВF4, а указанное основание выбирают из трет-бутилата калия, третбутилата натрия, этилата натрия, гидрида натрия, 1,1,3,3-тетраметилгуанидина, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена,1,5-диазабицикло или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR1 представляет собой Н, гидрокси или метокси; и R4 представляет собой Н, -C(O)R9, -С(О)OR9,-C(O)NR9R10 или гидроксизащитную группу; и каждая R9 и R10 независимо представляет собой Н или С 1-С 6 алкил. 28. Соединение формулы где R1 и R4 такие, как определены выше, обрабатывают соединением формулы HOR8, HSR8 или HNR15R8, в которых n, R15 и R8 такие, как определены выше; при этом, если используют указанное соединение формулы HSR8, то полученную группу R3 формулы -CH2SR8 возможно окисляют до -CH2S(O)R8 или -CH2S(О)2R8. 25. Способ по п.24, при котором соединение формулы 5 получают путем обработки соединения формулы или его фармацевтически приемлемая соль, гдеR1 представляет собой Н, гидрокси или метокси; и R4 представляет собой Н, -C(O)R9, -С(О)OR9,-C(O)NR9R10 или гидроксизащитную группу; каждая R9 и R10 независимо представляет собой Н или С 1-С 6 алкил.