Полиморфные формы ацилсульфонамидов

Номер патента: 19340

Опубликовано: 28.02.2014

Авторы: Вон Маргарет, Дейвидсон Джеймс Прентис, Пан Фэй, Мартин Майкл

Есть еще 13 страниц.

Смотреть все страницы или скачать PDF файл.

Формула / Реферат

1. Безводная полиморфная кристаллическая форма соединения формулы Ib

.

2. Способ получения безводной полиморфной кристаллической формы по п.1, включающий кристаллизацию соединения (Ib) из THF, воды и nBuAc.

3. Полиморфная кристаллическая форма (форма III) соединения по п.1, характеризующаяся порошковой рентгенограммой, обладающей межплоскостными расстояниями, в основном такими, как указанные:

4. Полиморфная кристаллическая форма (форма VIII) соединения по п.1, характеризующаяся порошковой рентгенограммой, обладающей межплоскостными расстояниями, в основном такими, как указанные:

5. Полиморфная кристаллическая форма (форма IX) соединения по п.1, характеризующаяся порошковой рентгенограммой, обладающей межплоскостными расстояниями, в основном такими, как указанные:

6. Способ получения полиморфной кристаллической формы (формы III) по п.3, включающий кристаллизацию соединения (Ib) из смеси THF/вода/н-бутанол/н-бутилацетат, смеси THF/nBuAc, бутанона или метилизобутилкетона.

7. Способ получения полиморфной кристаллической формы (формы VIII) по п.4, включающий кристаллизацию соединения (Ib) из смеси THF/вода/бутилацетат, ацетонитрила, смеси ацетонитрил/вода или смеси изопропанол/вода.

8. Способ получения полиморфной кристаллической формы (формы IX) по п.5, включающий кристаллизацию соединения (Ib) из ацетонитрила.

9. Применение любой полиморфной кристаллической формы по пп.3-5 соединения (Ib) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.

10. Фармацевтическая композиция, предназначенная для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, связанных с ВИЧ, содержащая любую из кристаллических полиморфных форм по пп.3-5 в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или инертным наполнителем.

Текст

Смотреть все

В патенте описаны новые полиморфные кристаллические формы натриевой соли 2-[4-бром-3-(3 хлор-5-цианофенокси)-2-фторфенил]-N-(2-хлор-4-пропионилсульфамоилфенил)ацетамида (Ib) обладающие улучшенной стабильностью и физическими характеристиками, которые облегчают их получение, использование и применение для лечения или профилактики опосредуемых ВИЧ заболеваний, СПИД или связанного со СПИД комплекса с помощью монотерапии или комбинированной терапии. Изобретение относится к новым полиморфным кристаллическим формам натриевой соли 2-[4 бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторфенил]-N-(2-хлор-4-пропионилсульфамоилфенил)ацетамида,обладающим улучшенной стабильностью и физическими характеристиками, которые облегчают их получение, использование и применение для лечения или профилактики заболеваний, опосредуемых ВИЧ(вирус иммунодефицита человека), СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита) или связанного со СПИД комплекса с помощью монотерапии или комбинированной терапии. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является возбудителем синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), т.е. заболевания, характеризующегося поражением иммунной системы, в частности,CD4+ Т-клеток, при сопутствующей восприимчивости к инфекциям, вызываемым условно-патогенными организмами. Инфекции ВИЧ также предшествует СПИД-ассоциируемый комплекс (ARC)-синдром, характеризующийся такими симптомами, как хроническая генерализованная лимфаденопатия, лихорадка и потеря массы. Как и другие ретровирусы геном ВИЧ кодирует белки-предшественники, известные под обозначениями gag и gag-pol, которые подвергаются процессингу вирусной протеазой с образованием протеазы,обратной транскриптазы (ОТ), эндонуклеазы/интегразы и зрелых структурных белков ядра вируса. Прерывание этого процессинга предотвращает продуцирование обычного инфекционного вируса. Были предприняты значительные усилия для борьбы с ВИЧ путем ингибирования кодируемых вирусом ферментов. Существующая в настоящее время химиотерапия направлена на два критически важных вирусных фермента: протеазу ВИЧ и обратную транскриптазу ВИЧ. (J. S. G. Montaner et al. Antiretroviral therapy:Chem. 2001 8:1543-1572). Выявлены два общих класса ингибиторов обратной транскриптазы (RTI): нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI).NRTI обычно представляют собой аналоги 2',3'-дидезоксинуклеозида (ddN), которые до взаимодействия с вирусной RT необходимо фосфорилировать. Соответствующие трифосфаты выступают в качестве конкурентных ингибиторов или альтернативных субстратов для вирусной RT. После включения в нуклеиновые кислоты нуклеозидные аналоги обрывают процесс удлинения цепи. Обратная транскриптаза ВИЧ обладает способностью менять последовательность ДНК, что позволяет резистентным штаммам преодолевать блокаду путем расщепления нуклеозидного аналога и продолжения процесса удлинения цепи. Применяющиеся в настоящее время в клинической практике NRTI включают зудовудин (AZT),диданозин (ddI), залцитабин (ddC), ставудин (d4T), ламивудин (3 ТС) и тенофовир (РМРА).NNRTI впервые были открыты в 1989 г. NNRTI являются аллостерическими ингибиторами, которые обратимо связываются с несубстратным центром связывания обратной транскриптазы ВИЧ и тем самым меняют форму активного центра или активность блокирующей полимеразы. (R. W. Buckheit, Jr.,Non-nuceloside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies forTherapy, Drugs 2001 61(1): 19-26). Хотя в лаборатории идентифицированы более 30 структурных классовNNRTI, для лечения ВИЧ утверждены к применению только 3 соединения: эфавиренц, невирапин и делавирдин. Хотя NNRTI сначала рассматривались, как перспективный класс соединений, проведенные in vitro и in vivo исследования быстро показали, что NNRTI создают низкий барьер для появления резистентных по отношению к лекарственным препаратам штаммов ВИЧ и обладают низкой классоспецифической токсичностью. Резистентность по отношению к лекарственным препаратам часто развивается уже после одной точечной мутации в RT. Хотя комбинированная терапия с применением различных NRTI, PI (ингибиторы протеазы) и NNRTI во многих случаях чрезвычайно значительно снижала вирусную нагрузку и замедляла прогрессирование заболевания, сохранились значительные терапевтические проблемы (R. M.Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol and Inf. Dis. 2003 9(3): 186-193). Смеси не являлись эффективными для всех пациентов, часто проявлялись потенциально тяжелые побочные эффекты и было показано, что быстро размножающийся вирус ВИЧ легко образует резистентные по отношению к лекарственным препаратам мутантные варианты протеазы и обратной транскриптазы дикого типа. Сохраняется необходимость в более безопасных лекарственных препаратах, обладающих активностью по отношению к штаммам дикого типа и широко распространенным резистентным штаммам ВИЧ. Натриевая соль 2-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторфенил]-N-(2-хлор-4-пропионилсульфамоилфенил)ацетамида - соединение формулы Ib а также способ ее получения и ее активность в качестве ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ раскрыты в патенте U.S.7166738, который во всей своей полноте включен в настоящее изобретение в качестве ссылки. Соли с кислотами и основаниями соединений могут менять или улучшать физические характеристики исходного соединения. Однако эти солеобразующие агенты должен выявить химик-фармацевт,поскольку отсутствует надежная методика предсказания влияния соединения в форме соли на характеристики исходного соединения в дозированных формах. Полиморфизм представляет собой способность любого элемента или соединения кристаллизоваться более чем в одной иной кристаллической форме. В фармацевтически полезных соединениях часто встречаются различные полиморфные формы солей. Физические характеристики, включая растворимость,температуру плавления, плотность, твердость, кристаллическая форма и стабильность, у разных полиморфных форм одного и того же химического соединения могут сильно различаться. Полиморфные формы характеризуют с помощью методик светорассеяния, например порошковой рентгенографии, спектроскопических методик, например, инфракрасной спектроскопии, спектроскопии 13 С ядерного магнитного резонанса и с помощью термических методик, например дифференциальной сканирующей калориметрии или дифференциального термического анализа. Полиморфные формы лучше всего характеризовать с помощью порошковой рентгенографии, проводимой по методикам, которые известны в данной области техники. Обсуждение таких методик приведено в публикациях J. Haleblian, J.Pharm. Sci. 1975 64:1269-1288, и J. Haleblain and W. McCrone, J. Pharm. Sci. 1969 58:911-929. Хотя интенсивности пиков порошковых рентгенограмм разных партий полиморфной формы могут немного различаться, пики и их относительное положение являются характеристичными для данной полиморфной формы. В основу настоящего изобретения положена задача выявления подходящей соли и/или полиморфной формы, которая (i) обладает надлежащей физической и химической стабильностью при производстве, (ii) эффективно получается, очищается и извлекается, (ii) обладает приемлемой растворимостью в фармацевтически приемлемых растворителях, (iii) пригодна для проведения операций (например, по сыпучести и размерам частиц) приготовления композиций при незначительном разложении или изменениях физических и химических характеристик соединения, (iv) обладает приемлемой физической и химической стабильностью в композиции. Кроме того, весьма желательны соли, которые вносят минимальный вклад в молекулярную массу, так чтобы полученное вещество обладало большим молярным содержанием активного ингредиента, поскольку, таким образом, сводится к минимуму количество вещества, которое необходимо внести в композицию для приготовления терапевтически эффективной дозы. Эти часто противоречивые требования делают выявление подходящих солей сложной и важной задачей, которую опытный фармацевт должен решить до того, как можно будет проводить разработку лекарственного средства. Настоящее изобретение относится к девяти полиморфным кристаллическим формам, I-IX, натриевой соли 2-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторфенил]-N-(2-хлор-4-пропионилсульфамоилфенил) ацетамида (Ib) способам получения полиморфных кристаллических форм I-IX, фармацевтические композиции, содержащей полиморфные формы I-IX, и к способам лечения заболеваний, связанных с ВИЧ, с использованием полиморфных форм I-IX. Настоящее изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы Ib Настоящее изобретение также относится к способу получения полиморфной кристаллической формы указанного выше соединения формулы Ib, включающему кристаллизацию соединения (Ib) из THF,воды и nBuAc. Настоящее изобретение также относится к полиморфной кристаллической форме соединения формулы Ib, полученной указанным выше способом. Настоящее изобретение также относится к полиморфной кристаллической форме (форме III) соеди-2 019340 Настоящее изобретение также относится к полиморфной кристаллической форме (форме VIII) соединения формулы Ib, характеризующейся порошковой рентгенограммой, обладающей межплоскостными расстояниями, в основном такими, как указанные: Настоящее изобретение также относится к полиморфной кристаллической форме (форме IX) соединения формулы Ib, характеризующейся порошковой рентгенограммой, обладающей межплоскостными расстояниями, в основном такими, как указанные: Настоящее изобретение также относится к способу получения полиморфной кристаллической формы (формы III), включающему кристаллизацию соединения (Ib) из смеси THF/вода/н-бутанол/нбутилацетат, смеси THF/nBuAc, бутанона или метилизобутилкетона. Настоящее изобретение также относится к способу получения полиморфной кристаллической формы (формы VIII), включающему кристаллизацию соединения (Ib) из смеси THF/вода/бутилацетат, ацетонитрила, смеси ацетонитрил/вода или смеси изопропанол/вода. Настоящее изобретение также относится к способу получения полиморфной кристаллической формы (формы IX), включающему кристаллизацию соединения (Ib) из ацетонитрила. Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, связанного с ВИЧ, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту любой из полиморфных форм I-IX соединения Ib в терапевтически эффективном количестве. Настоящее изобретение также относится к указанному выше способу, дополнительно включающему введение модулятора иммунной системы или противовирусного соединения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей любую из полиморфных форм III, VIII и IX соединения Ib в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или инертным наполнителем. Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, связанного с ВИЧ, включающему введение нуждающемуся в нем пациенту соединения Ib в аморфном состоянии в терапевтически эффективном количестве. Настоящее изобретение также относится к указанному выше способу, дополнительно включающему введение модулятора иммунной системы или противовирусного соединения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединениеIb в аморфном состоянии в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем,разбавителем или инертным наполнителем. Многочисленные объекты и преимущества настоящего изобретения специалист в данной области техники может понять с использованием прилагаемых чертежей, на которых представлено следующее: На фиг. 1 приведена порошковая рентгенограмма формы I полиморфной формы Ib. На фиг. 2 а приведена порошковая рентгенограмма формы II полиморфной формы Ib. На фиг. 2 б приведена диаграмма, полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), и диаграмма, полученная с помощью термогравиметрического анализа (ТГА), формы II полиморфной формы Ib. На фиг. 3 а приведена порошковая рентгенограмма формы III полиморфной формы Ib. На фиг. 3 б приведена диаграмма, полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), и диаграмма, полученная с помощью термогравиметрического анализа (ТГА), формыIII полиморфной формы Ib. На фиг. 4 приведена порошковая рентгенограмма формы IV полиморфной формы Ib. На фиг. 5 приведена порошковая рентгенограмма формы V полиморфной формы Ib. На фиг. 6 приведена порошковая рентгенограмма формы VI полиморфной формы Ib. На фиг. 7 приведена порошковая рентгенограмма формы VII полиморфной формы Ib. На фиг. 8 а приведена порошковая рентгенограмма формы VIII полиморфной формы Ib. Данные по дифракции для формы VIII приведены в табл. 8 в описании. На фиг. 8 б приведена диаграмма, полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), и диаграмма, полученная с помощью термогравиметрического анализа (ТГА), формыVIII полиморфной формы Ib. На фиг. 9 а приведена порошковая рентгенограмма формы IX полиморфной формы Ib. На фиг. 9 б приведена диаграмма, полученная с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), и диаграмма, полученная с помощью термогравиметрического анализа (ТГА), формыIX полиморфной формы Ib. На фиг. 10 приведена порошковая рентгенограмма Ib в аморфном состоянии. На фиг. 11 приведена схема взаимопревращений полиморфных кристаллических форм I-IX и Ib в аморфном состоянии. Установлено, что новые кристаллические формы натриевой соли 2-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторфенил]-N-(2-хлор-4-пропионилсульфамоилфенил)ацетамида (Ib) обладают превосходными физическими и химическими характеристиками, которые облегчают получение и использование соединения. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к кристаллической форме соединения формулы Ib. Порошковая рентгенограмма формы III представлена на фиг. 3 а и значения приведены в табл. III. Таблица III Порошковая рентгенограмма формы VIII представлена на фиг. 8 а и значения приведены в табл. Порошковая рентгенограмма формы IX представлена на фиг. 9 и значения приведены в табл. IX. Таблица IX Исследования с помощью термогравиметрического анализа (ТГА) проведены для форм III, VIII иIX, и они представлены на фиг. 3 б, 8 б и 9 б соответственно, и с их помощью регистрируются изменения массы образца при изменении температуры. Приведены данные по физической и химической стабильности, полученные с помощью термограмм ДСК, приведенных на фиг. 3 б, 8 б и 9 б соответственно. Определения При использовании в настоящем изобретении объект в форме единственного числа относится к одному или большему количеству объектов; например, "соединение" означает одно или большее количество соединений или не менее одного соединения. Форма единственного числа и выражения "один или большее количество" и "не менее чем один" в настоящем изобретении можно использовать, как взаимозаменяемые. Выражение "определенный выше в настоящем изобретении" относится к первому определению,приведенному в кратком изложении сущности изобретения. Термины "аморфное состояние" и "аморфное вещество" в настоящем изобретении являются взаимозаменяемыми и относятся к соединению формулы Ib в аморфном состоянии. Термин "необязательно" или "необязательный" при использовании в настоящем изобретении означает, что последующее описанное событие или обстоятельство может, но не должно осуществиться и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство осуществляется, и случаи, когда оно не осуществляется. Например, "необязательно замещенный" означает, что фрагментом может быть водород или заместитель. Термин "сольват" при использовании в настоящем изобретении обозначает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его соль, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного с помощью нековалентных межмолекулярных сил. Предпочтительными растворителями являются летучие, нетоксичные и/или приемлемые для введения людям в следовых количествах. Термин "гидрат" при использовании в настоящем изобретении обозначает соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, или его соль, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной с помощью нековалентных межмолекулярных сил. Термин "пониженная восприимчивость" при использовании в настоящем изобретении означает примерно 10-кратное или большее изменение чувствительности конкретного изолята вируса по сравнению с чувствительностью вируса дикого типа в такой же экспериментальной системе. Термин "нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы" ("NRTI") при использовании в настоящем изобретении означает нуклеозиды и нуклеотиды и их аналоги, которые ингибируют активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, т.е. фермента, который катализирует превращение вирусной геномной РНК ВИЧ-1 в провирусную ДНК ВИЧ-1. Типичные подходящие NRTI включают зудовудин (AZT), выпускающийся под торговым названием РЕТРОВИР; диданозин (ddI), выпускающийся под торговым названием ВИДЕКС; залцитабин (ddC), выпускающийся под торговым названием ГИФИД; ставудин (d4T), выпускающийся под торговым названием ЗЕРИТ; ламивудин (3 ТС), выпускающийся под торговым названием ЭПИВИР; абакавир (1592U89),раскрытый в WO96/30025 и выпускающийся под торговым названием ЗИАГЕН; адефовир дипивоксил[бис(РОМ)-РМЕА], выпускающийся под торговым названием ПРЕВОН; лобукавир (BMS-180194), нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, раскрытый в ЕР-0358154 и ЕР-0736533 и разрабатывающийся фирмой Bristol-Myers Squibb; BCH-10652, ингибитор обратной транскриптазы (в виде рацемической смеси ВСН-10618 и ВСН-10619), разрабатывающийся фирмой Biochem Pharma; эмитрицитабин [(-)FTC], лицензия на который выдана Emory University в соответствии с патентом U.S.5814639, и разрабатывающийся фирмой Triangle Pharmaceuticals; бета-L-FD4 (также обозначаемый, как бета-L-D4C, и обладающий названием бета-L-2',3'-дидезокси-5-фторцитидин), лицензия на который выдана Yale University фирме Vion Pharmaceuticals; DAPD, пуриновый нуклеозид, (-)-бета-D-2,6-диаминопуриндиоксолан, раскрытый в ЕР-0656778, лицензия на который выдана фирме Triangle Pharmaceuticals; и лоденосин(FddA), 9-(2,3-дидезокси-2-фтор-b-D-трео-пентофуранозил)аденин, стабильный по отношению к воздействию кислот ингибитор обратной транскриптазы, открытый фирмой NIH и разрабатывающийся фирмойU.S. Bioscience Inc. Выражение "модулятор иммунной системы или противовирусное соединение" при использовании в настоящем изобретении означает любое соединение или лекарственное средство, которое применимо для лечения инфицирования посредством ВИЧ-1. Термин "ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы" ("NNRTI") при использовании в настоящем изобретении означает ненуклеозиды, которые ингибируют активность обратной транскриптазы ВИЧ-1. Типичные подходящие NNRTI включают невирапин (BI-RG-587), выпускающийся под торговым названием ВИРАМУН; делавирадин (ВНАР, U-90152), выпускающийся под торговым названием РЕСКРИПТОР; эфавиренц (DMP-266), бензоксазин-2-он, раскрытый в WO94/03440 и выпускающийся под торговым названием СУСТИВА; PNU-142721, фуропиридинтиопиримид; AG-1549 (ранее ShionogiS1153); 5-(3,5-дихлорфенил)тио-4-изопропил-1-(4-пиридил)метил-1 Н-имидазол-2-илметилкарбонат, раскрытый в WO 96/10019; МКС-442 1-(этоксиметил)-5-(1-метилэтил)-6-(фенилметил)-(2,4(1H,3 Н)пиримидиндион); и (+)-каланолид A (NSC-675451) и В, производные кумарина, раскрытые в патенте U.S.5489697. Термин "ингибитор протеазы" ("PI") при использовании в настоящем изобретении означает ингибиторы протеазы ВИЧ-1, фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вирусов (например, вирусных полипротеинов GAG и GAG Pol) на индивидуальные функциональные протеины, обнаруживающиеся у инфицированных посредством ВИЧ-1. Ингибиторы протеазы ВИЧ включают соединения, обладающие пептидомиметической структурой, большой молекулярной массой (7600 Да) и обладающие преимущественно пептидными свойствами, например КРИКСИВАН, а также непептидные ингибиторы протеазы, например ВИРАЦЕПТ. Типичные подходящие PI включают саквинавир, выпускающийся в капсулах из твердого желатина под торговым названием ИНВИРАЗА и в капсулах из мягкого желатина под торговым названием ФОРТОВАЗА; ритонавир (АВТ-538), выпускающийся под торговым названием НОРВИР; индинавир (МК 639), выпускающийся под торговым названием КРИВИКСАН; нелфнавир (AG-1343), выпускающийся под торговым названием ВИРАЦЕПТ; ампренавир (141W94), выпускающийся под торговым названием АГЕНЕРАЗА, непептидный ингибитор протеазы; ласинавир (BMS-234475; впервые открытый фирмойNovartis, находящейся по адресу Basel, Switzerland (CGP-61755); DMP-450 циклическая мочевина, открытая фирмой Dupont; BMS-2322623, азапептид, разрабатывающийся фирмой Bristol-Myers Squibb в качестве PI ВИЧ-1 2-го поколения; АВТ-378; AG-1549, активный при пероральном введении имидазолкарбамат. Другие противовирусные средства включают гидроксимочевину, рибавирин, IL-2, IL-12, пентафузид и Yissum Project No. 11607. Гидроксимочевина (Droxia) представляет собой ингибитор рибонуклеозидтрифосфатредуктазы, т.е. фермент, участвующий в активации Т-клеток. Показано, что гидроксимочевина оказывает синергетическое воздействие на активность диданозина, и она исследована со ставудином. IL-2 раскрыли Ajinomoto в ЕР-0142268, Takeda в ЕР-0176299 и Chiron в патентах U.S.RE 33653, 4530787, 4569790, 4604377, 4748234, 4752585 и 4949314, и он выпускается под торговым названием ПРОЛЕИКИН (алдеслейкин) в виде лиофилизированного порошка для внутривенного вливания или подкожного введения после восстановления и разбавления водой; для подкожного введения предпочтительна доза, составляющая от примерно 1 до примерно 20 млн МЕ/сутки, для подкожного введения более предпочтительна доза, составляющая примерно 15 млн МЕ/сутки. IL-12 раскрыт в WO96/25171 и выпус-6 019340 кается в дозах, составляющих от примерно 0,5 до примерно 10 мкг/кг/сутки, предпочтительно подкожное введение. Пентафузид (DP-178, Т-20), состоящий из 36 аминокислотных остатков синтетический пептид,раскрыт в патенте U.S.5464933 и выпускается под торговым названием ФУЗЕОН; пентафузид воздействует путем ингибирования слияния ВИЧ-1 с мембранами-мишенями. Пентафузид (3-100 мг/сутки) выпускается для непрерывного подкожного вливания или инъекции совместно с эфавиренцем и двумя RT для пациентов, обладающих положительной реакцией на ВИЧ-1 и невосприимчивых по отношению к комбинированной терапии с использованием 3 препаратов; предпочтительно использовать 100 мг/сутки.Yissum Project No. 11607, синтетический белок на основе белка ВИЧ-1 Vif. Рибавирин, 1-бета-Dрибофуранозил-1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоксамид, описан в патенте U.S.4211771. Термин "анти-ВИЧ-1 терапия" при использовании в настоящем изобретении означает любой антиВИЧ-1 лекарственный препарат, для которого обнаружена применимость для борьбы с инфекциями ВИЧ-1 у людей при использовании в качестве единственного средства или в качестве компонента при методиках комбинированной терапии с применением нескольких лекарственных препаратов. Типичные известные подходящие методики анти-ВИЧ-1 терапии включают, но не ограничиваются только ими, методики комбинированной терапии с применением нескольких лекарственных препаратов, такие как включающие (i) не менее трех анти-ВИЧ-1 лекарственных препаратов, выбранных из группы, включающей два NRTI, один PI, второй PI и один NNRTI; и (ii) не менее двух анти-ВИЧ-1 лекарственных препаратов, выбранных из группы, включающей различные NNRTI и RT. Типичные подходящие методикиHAART (высокоактивная ретровирусная терапия) - комбинированная терапия с применением нескольких лекарственных препаратов, включают: (а) методики комбинированной терапии с применением 3 лекарственных препаратов, таких как два NRTI и один RT; или (b) два NRTI и один NNRTI; и (с) методики комбинированной терапии с применением 4 лекарственных препаратов, таких как два NRTI, один RT и второй RT или один NNRTI. При лечении интактных пациентов предпочтительно начинать с анти-ВИЧ-1 лечения с помощью комбинированной терапии с применением 3 лекарственных препаратов; если отсутствует непереносимость RT, то предпочтительно применять два NRTI и один RT. Важно соблюдение режима лечения. Каждые 3-6 месяцев необходимо проводить мониторинг содержания в плазме CD4 и ВИЧ-1-РНК. Если вирусная нагрузка устанавливается на постоянном уровне, то можно добавить четвертый лекарственный препарат, например один RT или один NNRTI. Общепринятые аббревиатуры включают: ацетил (Ас), уксусная кислота (НОАс), азобисизобутиронитрил (АИБН), 1-N-гидроксибензотриазол (НОВТ), атмосферы (атм.), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ), 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-ББН или ББН), метил (Me), третбутоксикарбонил (Boc), ацетонитрил (MeCN), ди-трет-бутилпирокарбонат или boc-ангидрид (ВОС 2 О), 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (EDCI), бензил (Bn), м-хлорпербензойная кислота (МХПБК), бутил (Bu), н-бутилацетат (nBuAc), н-бутанол (nBuOH), метанол (МеОН), бензилоксикарбонил (cbz или Z), температура плавления (т. пл.), карбонилдиимидазол (КДИ), MeSO2- (мезил илиpTsOH), гексаметилдисилазан лития (LiHMDS), 4-Ме-C6H4SO2- или тозил (Ts), изопропил (i-Pr), Nуретан-N-карбоксиангидрид (UNCA), этанол (EtOH). Обычные обозначения, включая приставки нормальный (н), изо (i-), вторичный (втор-), третичный (трет-) и нео при использовании вместе с алкильным фрагментов обладают своими стандартными значениями. (J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature inOrganic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.). Примеры Примеры репрезентативных полиморфных форм, входящих в объем настоящего изобретения, приведены ниже в примерах. Полиморфные формы, описанные в приведенных ниже примерах получения,приведены для того, чтобы специалисты в данной области техники смогли лучше понять и осуществить настоящее изобретение. Их следует рассматривать не в качестве ограничивающих объем настоящего изобретения, а только в качестве его иллюстративных и репрезентативных примеров. Обычно номенклатура, использованная в настоящей заявке, основана на AUTONOM v.4.0, компьютерной системе института Beilstein для генерации систематической номенклатуры ИЮПАК (Международный союз теоретической и прикладной химии). Если наблюдается расхождение между изображен-7 019340 ной структурой и названием, приведенным для этой структуры, то правильной считается изображенная структура. Кроме того, если стереохимическая конфигурация структуры или части структуры не указана,например, полужирными или штриховыми линиями, то следует считать, что структура или часть структуры включает все ее стереоизомеры. Соли и полиморфные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с помощью множества способов, представленных на иллюстративных схемах реакций синтеза и описанных ниже. Соединение I получали в соответствии с патентом U.S.7166738, который во всей своей полноте включен в настоящее изобретение в качестве ссылки. Исходные вещества и реагенты, использующиеся при получении этих солей и полиморфных форм,обычно или продаются поставщиками, такими как Aldrich Chemical Co., или получаются по методикам,известным специалистам в данной области техники по процедурам, описанным в литературе, такой какChemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; и Organic Reactions,WileySons: New York, 1991, Volumes 1-40. Препараты и введение Препараты соединений формулы I можно приготовить по методикам, известным в технике приготовления композиций. Представленные ниже примеры приведены для того, чтобы специалисты в данной области техники смогли лучше понять и осуществить настоящее изобретение. Их следует рассматривать не в качестве ограничивающих объем настоящего изобретения, а только в качестве его иллюстративных и репрезентативных примеров. Полиморфные соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в виде самых различных дозированных форм, предназначенных для перорального и парентерального введения. Дозированные формы, предназначенные для перорального введения, могут представлять собой таблетки, таблетки с покрытием, драже, капсулы из мягкого и твердого желатина, растворы, эмульсии, сиропы или суспензии. Парентеральное введение включает внутривенное, внутримышечное, внутрикожное, подкожное,внутридуоденальное или внутрибрюшинное введение. Кроме того, соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить чрескожным (который может включать средство для увеличения проницаемости), трансбуккальным, назальным путем и с помощью суппозитория. Кроме того, соли можно вводить путем ингаляции. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить в виде самых различных дозированных форм, предназначенных для перорального введения, и с использованием различных носителей. Пероральное введение можно осуществлять с помощью таблеток, таблеток с покрытием, драже,капсул из мягкого и твердого желатина, растворов, эмульсий, сиропов или суспензий. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективны при введении другими путями, включая, наряду с другими путями введения, непрерывное (внутривенное капельное), местное, парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, чрескожное (которое может включать агент, увеличивающий проницаемость) трансбуккальное, назальное, ингаляционное и проводимое с помощью суппозиториев введение. Предпочтительным путем введения обычно является пероральный с использованием обычного суточного дозированного режима, который можно подобрать в соответствии с тяжестью заболевания и реакцией пациента на активный ингредиент. Соединение или соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, а также их фармацевтически применимые соли, совместно с одним или большим количеством обычных инертных наполнителей, носителей или разбавителей можно приготовить в виде фармацевтических композиций и разовых дозированных форм. Фармацевтические композиции и разовые дозированные формы могут включать обычные ингредиенты в обычных количествах с прибавлением или без прибавления дополнительных активных соединений или действующих веществ и разовые дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количества активного ингредиента, соответствующего применяемому суточному дозированному диапазону. Фармацевтические композиции можно использовать в виде твердых веществ,таких как таблетки или заполненные капсулы, полужидких веществ, порошков, композиций пролонгированного действия, или в виде жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные капсулы для перорального введения; или в виде суппозиториев для ректального или вагинального введения; или в виде стерильных растворов для инъекций, предназначенных для парентерального введения. Типичный препарат будет содержать от примерно 5 до примерно 95% (мас./мас.) активного со-8 019340 единения или соединений. Подразумевается, что термин "препарат" или "дозированная форма" включает и твердые, и жидкие композиции активного соединения, и специалист в данной области техники должен понимать, что активный ингредиент может находиться в разных препаратах в зависимости от органамишени или ткани-мишени, от требуемой дозы и фармакокинетических параметров. Термин "инертный наполнитель" при использовании в настоящем изобретении означает соединение, которое является пригодным для приготовления фармацевтической композиции, обычно безопасное, нетоксичное и биологически и в других отношениях не являющееся нежелательным, и включает инертные наполнители, которые приемлемы для ветеринарии, а также для фармацевтического применения для людей. Термин "инертный наполнитель" при использовании в настоящем изобретении включает один или более чем один такой инертный наполнитель. Выражение "фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая является фармацевтически приемлемой и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) соли присоединения с кислотами, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота,азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота,4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или (2) соли, образованные в случае, когда в исходном соединении содержится кислый протон, путем замещения ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом аммония, или путем координации с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Nметилглюкамин и т.п. N-ацилсульфонамиды содержат кислый протон, который можно отщепить с образованием соли с органическим или неорганическим катионом. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются соли, полученные из уксусной кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, малеиновой кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, натрия, калия, кальция, цинка и магния. Следует понимать, что все указания на фармацевтически приемлемые соли включают формы с присоединением растворителя (сольваты) и кристаллические формы (полиморфные формы) этой же соли,полученной из кислоты, в соответствии с определением в настоящем изобретении. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергирующиеся гранулы. Твердым носителем может быть одно или большее количество веществ, которые также могут выступать в качестве разбавителей, вкусовых веществ, солюбилизаторов,смазывающих веществ, суспендирующих веществ, связующих, консервантов, веществ, обеспечивающих распадаемость таблеток, или капсулирующего материала. В порошках носитель обычно представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое образует смесь с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент обычно в подходящих соотношениях смешан с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, и спрессован с приданием необходимой формы и размера. Подходящие носители включают, но не ограничиваются только ими, карбонат магния,стеарат магния, тальк, сахар, лактозу, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, легкоплавкий воск, масло какао и т.п. Твердые формы препаратов в дополнение к активному компоненту могут содержать красители, ароматизаторы, стабилизаторы, буферные вещества, искусственные и натуральные подсластители, диспергирующие вещества, загустители, солюбилизирующие вещества и т.п. Жидкие композиции, также пригодные для перорального введения, включают жидкую композицию, включая эмульсии, сиропы, эликсиры, водные растворы, водные суспензии. Они включают твердые формы препаратов, которые предназначены для проводимого незадолго до введения превращения в жидкие формы препаратов. Эмульсии можно приготовить в растворах, например, в водных растворах пропиленгликоля, или они могут содержать эмульгирующие вещества, например, такие как лецитин, сорбитанмоноолеат или камедь акации. Водные растворы можно приготовить путем растворения активного компонента в воде и прибавления подходящих красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загущающих веществ. Водные суспензии можно приготовить путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде, содержащей вязкое вещество, такое как натуральные или синтетические камеди,смолы, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и другие хорошо известные суспендирующие вещества. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для парентерального введения (например, путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или непрерывного вливания) и можно приготовить в виде разовой дозированой формы в ампулах, предварительно заполненных шприцах, предназначенных для вливания контейнерах небольшого объема или содержащих множество доз контейнерах с прибавленным консервантом. Композиции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных разбавителях, например, в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля. Примеры масляных и неводных носителей, разбавителей,растворителей и наполнителей включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла(например, оливковое масло) и пригодные для инъекции органические сложные эфиры (например, этилолеат), и они могут содержать образующие композиции вещества, такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие или суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразном виде, полученном асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например стерильной апирогенной воды. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для местного введения в эпидермис в виде мазей, кремов или лосьонов, или в виде чрескожного пластыря. Мази и кремы можно,например, приготовить с помощью водной или маслообразной основы с прибавлением подходящих загущающих и/или желирующих веществ. Лосьоны можно приготовить с помощью водной или маслообразной основы и они обычно также содержат одно или большее количество эмульгирующих веществ,стабилизирующих веществ, диспергирующих веществ, суспендирующих веществ, загущающих веществ или окрашивающих веществ. Композиции, пригодные для местного введения в полость рта, включают лепешки, содержащие активные агенты во вкусовом веществе-основе, обычно сахарозе и камеди акации или трагакантовой камеди; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и камедь акации; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для введения в виде суппозиториев. Сначала расплавляют низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот, или масло какао, и активный компонент равномерно диспергируют, например, путем перемешивания. Затем расплавленную однородную смесь выливают в формы соответствующего размера, дают ей охладиться и затвердеть. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для вагинального введения. В данной области техники известно, что подходящими являются пессарии, тампоны, кремы, гели,пасты, пены и аэрозольные препараты, содержащие такие носители в дополнение к активному ингредиенту. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для назального введения. Растворы или суспензии вводят непосредственно в носовую полость с помощью обычных средств, например капельницы, пипетки или путем распыления. Композиции могут поставляться в виде форм, содержащих одну или множество доз. В последнем случае применения капельницы или пипетки это можно выполнить путем введения пациентом соответствующего, заранее заданного объема раствора или суспензии. В случае распыления это можно выполнить, например, с помощью дозирующего измельчающего распыляющего насоса. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно приготовить для аэрозольного введения, в особенности в дыхательные пути и с включением внутриназального введения. Соединение обычно обладает частицами небольшого размера, например, порядка пяти (5) микрометров или менее. Частицы такого размера можно получить способами, известными в данной области техники, например, микронизацией. Активный ингредиент поставляется в находящейся под давлением упаковке с подходящим пропеллентом, таким как хлорфторуглерод (ХФУ), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, или диоксид углерода, или другой подходящий газ. Аэрозоль обычно также может содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарственного препарата можно регулировать с помощью дозирующего клапана. Альтернативно, активные ингредиенты могут поставляться в виде сухого порошка, например, порошкообразной смеси соединения с подходящей порошкообразной основой, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, и поливинилпирролидон (ПВП). Порошкообразный носитель будет образовывать гель в носовой полости. Порошкообразная композиция может поставляться в разовой дозе, например в капсулах или патронах, например в желатиновых или блистерных упаковках, из которых порошок может вводиться с помощью ингалятора. При необходимости композиции можно приготовить с энтеросолюбильным покрытием, приспособленным для пролонгированного или регулируемого введения активного ингредиента. Например, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно поместить в устройства для чрескожной или подкожной доставки лекарственных препаратов. Такие устройства доставки являются предпочтительными,когда необходимо пролонгированное действие соединения и когда принципиально важным является соблюдение пациентом режима лечения. Системы чрескожной доставки, содержащие соединения, часто прикрепляют к приклеивающейся к коже твердой подложке. Необходимое соединение также можно объединять со средством, увеличивающим проницаемость, например азоном (1-додецилазациклогептан-2 оном). Системы доставки пролонгированного действия вводят подкожно в субдермальный слой оперативным путем или путем инъекции. Подкожный имплантат содержит соединение, капсулированное в растворимой в липидах мембране, например силиконовом каучуке, или в биологически разрушающемся полимере, например полимолочной кислоте. Подходящие композиции, а также фармацевтические носители, разбавители и инертные наполнители описаны в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin,Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. После изучения настоящего изобретения специалист по составлению композиций может внести в композиции изменения и получить многочисленные композиции, предназначенные для конкретного пути введения, не делая композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, нестабильными и не ухудшая их терапевтическую активность. Модификацию соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, например, для того, чтобы сделать их лучше растворимыми в воде или другом разбавителе, можно без труда осуществить путем внесения небольших изменений (состава соли, этерификации и т.п.), которые входят в компетенцию специалиста с общей подготовкой в данной области техники. В компетенцию специалиста с общей подготовкой в данной области техники также входит изменение пути введения и дозированого режима введения конкретного соединения, так чтобы управлять фармакокинетикой соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, для обеспечения максимального благоприятного воздействия на пациента. Выражение "терапевтически эффективное количество" при использовании в настоящем изобретении означает количество, необходимое для ослабления симптомов заболевания у индивидуума. Дозу следует подбирать в каждом конкретном случае в соответствии с индивидуальными потребностями. Дозировка может меняться в широких пределах в зависимости от множества факторов, таких как тяжесть подвергающегося лечению заболевания, возраст и общее состояние здоровья субъекта, другие лекарственные средства, которыми лечится пациент, путь и форма введения и предпочтения и опыт практикующего врача. При пероральном введении суточная доза, составляющая от примерно 0,01 до примерно 100 мг/(кг массы тела) в сутки, должна являться подходящей для монотерапии и/или комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза составляет от примерно 0,1 до примерно 500 мг/(кг массы тела),более предпочтительная от 0,1 до примерно 100 мг/(кг массы тела) и наиболее предпочтительная от 1,0 до примерно 10 мг/(кг массы тела) в сутки. Таким образом, для введения лицу массой 70 кг диапазон доз должен составлять от примерно 7 мг до 0,7 г в сутки. Суточную дозу можно вводить в виде одной дозы или разделенных доз, обычно от 1 до 5 доз в сутки. Обычно лечение начинают с меньших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. Затем дозу увеличивают небольшими шагами, пока не будет достигнут оптимальный для данного конкретного пациента эффект. Специалист с общей подготовкой в данной области техники при лечении заболеваний, описанных в настоящем изобретении, без чрезмерного экспериментирования и на основании личной подготовки, опыта и раскрытия настоящей заявки должен быть способен определить терапевтически эффективное количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, необходимое для лечения данного заболевания и пациента. В вариантах осуществления настоящего изобретения активное соединение или соль можно вводить в комбинации с другим противовирусным средством, таким как нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, другой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы или ингибитор протеазы ВИЧ. Если активное соединение или его производное или соль вводится в комбинации с другим противовирусным средством, то активность по сравнению с исходным соединением может увеличиться. Если методикой лечения является комбинированная терапия, такое введение может быть одновременным или последовательным по отношению к нуклеозидным производным. Таким образом, "одновременное введение" при использовании в настоящем изобретении включает введение средств в одно и то же время или в разные моменты времени. Введение двух или большего количества средств в одно и то же время можно осуществить с помощью одной композиции, содержащей два или большее количество активных ингредиентов, или путем в основном одновременного введения двух или большего количества дозированых форм, содержащих по одному активному средству. Следует понимать, что в настоящем изобретении указания на лечение распространяются на профилактику, а также на лечение имеющихся патологических состояний, и что лечение животных включает лечение людей, а также других животных. Кроме того, борьба с инфекцией ВИЧ при использовании в настоящем изобретении также включает лечение или профилактику заболевания или патологического состояния, сопутствующего инфекции ВИЧ или опосредуемого инфекцией ВИЧ, или его клинических симптомов. Предпочтительно, чтобы фармацевтические препараты представляли собой разовые дозированые формы. В такой форме препарат разделяется на разовые дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Разовая дозированая форма может представлять собой упакованный препарат, и упаковка содержит отдельные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Разовая дозированая форма также может представлять собой капсулу, таблетку, облатку или пастилку, или она может представлять собой соответствующее количество любой из них в упакованном виде. Получение полиморфных форм Пример 1. Na соль соединения I, 2-[4-бром-3-(3-хлор-5-цианофенокси)-2-фторфенил]-N-(2-хлор-4 пропионилсульфамоилфенил)ацетамида, натриевая соль (Ib) 81 г соединения I в 800 мл THF кипятили с обратным холодильником, добавляли 1 л толуола, и отгоняли 500 мл растворителя, и добавляли 1,2 л толуола, и растворитель отгоняли для удаления всего 2 л,и получали кристаллический продукт, который фильтровали, промывали с помощью толуол, и растворитель удаляли в вакууме и получали кристаллическое соединение I. Затем 40,6 г кристаллического соединения I примера 1 растворяли в 600 мл THF и 60 мл 1 М NaOH, затем добавляли 500 мл Н 2 О и дополнительное количество 1 М NaOH для доведения значения рН до 8,05. Пример 2. Na соль соединения I (Ib). Соединение I перекристаллизовывали из МеОН. 24 г соединения I, перекристаллизованного из МеОН, растворяли в 80 мл THF, и добавляли 20 мл 1 М NaOH, и затем разбавляли с помощью 60 мл Н 2 О, и добавляли 1 М NaOH до доведения значения рН до 8. Раствор фильтровали, THF удаляли в вакууме с образованием геля, добавляли 200 мл nBuOAc и растворитель выпаривали в вакууме с образованием густого геля. Добавляли 10 мл THF для образования полужидкого раствора и нагревали при 60 С в вакууме до начала образования кристаллов, затем нагревали при 80 С в вакууме, охлаждали, добавляли 100 млnBuOAc и продукт отфильтровывали, промывали с помощью nBuOAc, и растворитель удаляли в вакууме при нагревании, и получали 21,6 г натриевой соли соединения I. Пример 3. Полиморфная форма II Na соли соединения I (Ib). 284,4 г соединения I растворяли в колбе объемом 5 л в 2 л перегнанного THF и значение рН доводили до 7,98 с помощью 1 М NaOH, который медленно добавляли вместе с добавлением 2 л Н 2 О. Затем раствор нагревали при 46 С, и THF удаляли в вакууме, и раствор фильтровали и добавляли 2 л Н 2 О, и повторно фильтровали и охлаждали до 4 С, и получали первую суспензию. 20,9 г натриевой соли соединения I примера 1 и 21,6 г натриевой соли соединения I примера 2 добавляли к первой суспензии вместе с 4 л THF и получали гомогенный раствор, который затем фильтровали. Затем большую часть THF удаляли в вакууме и добавляли 3 л предварительно профильтрованного nBuOH, и объем растворителя уменьшали на 5 л в вакууме при 55 С. Затем добавляли 1 л предварительно профильтрованного nBuOAc и затем объем растворителя уменьшали до того же значения в вакууме. Затем добавляли 3 л предварительно профильтрованного nBuOAc, раствор нагревали при 80 С, объем растворителя уменьшали на 1 л в вакууме, раствор охлаждали до 60 С, затем добавляли 1 л предварительно профильтрованного nBuOAc. Затем раствор нагревали при 82 С и получали кристаллический продукт, который затем отфильтровывали и промывали с помощью nBuOAc и растворитель удаляли в вакууме при 70 С в течение 1 дня, при 80 С в течение 1 дня и при 90 С в течение 3 дней и получали 307 г продукта. Пример 4. Na соль соединения I (Ib). 250 г соединения I, перекристаллизованного из МеОН, растворяли в 1,5 л THF и добавляли 250 мл 1 М NaOH в Н 2 О, затем 1 л Н 2 О. Добавляли 150 мл 1 М NaOH в Н 2 О до доведения значения рН раствора до 8,00. Затем смесь фильтровали и концентрировали в вакууме до начала отгонки Н 2 О. Затем добавлялиnBuOH и раствор повторно концентрировали в вакууме до прекращения отгонки Н 2 О. Затем добавлялиnBuOAc, и растворитель концентрировали в вакууме, и добавление и удаление повторяли, пока раствор не становился мутным при 60 С. Затем смесь перемешивали в течение ночи и образовывались кристаллы, которые отфильтровывали и промывали с помощью nBuOAc, и сушили в вакууме при 80 С и затем при 100 С и получали 205 г Na соли соединения I (Ib). Пример 5. Кристаллические формы Na соли соединения I. Форма I (невысушенный образец). Форму I (гидрат/сольват) можно получить путем перекристаллизации из системы растворителей THF/вода/н-бутанол/н-бутилацетат. Форма II. Форму II (гидрат/сольват) можно получить путем нагревания/сушки формы I. Ее также можно получить путем суспендирования формы III в МеОН. Форма III. Форму III (безводную) можно получить путем перекристаллизации из системы растворителей THF/вода/н-бутанол/н-бутилацетат или THF/nBuAc. Ее также можно получить путем суспендирования формы II или формы IV в бутаноне. Суспендирование формы II в метилизобутилкетоне (МИБК) также дает форму III. Форма IV. Форму IV (гидрат/сольват) можно получить путем суспендирования формы II в пентаноле. Форма V. Форму V (гидрат/сольват) можно получить путем суспендирования формы II в THF. Форма VI. Форму VI (гидрат/сольват) можно получить путем суспендирования формы II в этаноле,изопропаноле, 70% ИПС (изопропиловый спирт)/30% Н 2 О, изопропилацетате, ацетоне или гептане. Форму VI также можно получить путем суспендирования формы III в 70% ИПС/30% Н 2 О. Форма VII. Форму VII (гидрат/сольват) можно получить путем суспендирования формы II в пентане. Форма VIII. Форму VIII (безводную) можно получить путем перекристаллизации из смесиTHF/вода/бутилацетат. Ее также можно получить путем суспендирования формы III в ацетонитриле,изопропанол/вода и ацетонитрил/вода системах растворителей. Суспендирование формы II в ацетонитриле также может дать форму VIII. Форма IX. Форму IX (безводную) можно получить путем суспендирования формы VIII в ацетонитриле при повышенных температурах. Аморфное вещество. Соединение Ib в аморфном состоянии можно получить путем растворения формы в смеси 82% трет-бутанол/18% воды при концентрации лекарственного средства, равной 6 мг/мл. Этот раствор лиофилизировали в течение ночи (18 ч) и получали аморфное вещество. Это аморфное вещество стабильно при 25 С/относительной влажности 60% в течение 1 недели, но не при 40 С/относительной влажности 75%. Пример 6. Схема взаимопревращений полиморфных кристаллических форм I-IX и Ib в аморфном состоянии представлена на фиг. 11. Пример 7. Методика пропорционального увеличения количества. 4,5 кг Na соли формы III растворяли примерно в 45 л THF и при температуре окружающей среды обрабатывали с помощью HCl до рН 1. Смесь тщательно фильтровали до прозрачности и свободную кислоту кристаллизовали путем замены THF на толуол при постоянном объеме при перегонке при атмосферном давлении до температуры сосуда, равной 108 С. Смесь охлаждали и твердое вещество отфильтровывали. Влажный осадок на фильтре растворяли в смеси примерно 6 кг ДМФ, 20 кг ИПС. Примерно в 4 л этой смеси растворителей при 80 С может раствориться примерно 1 кг субстрата. После полного растворения медленно добавляли воду (примерно 9 кг), поддерживая постоянную температуру. Свободную кислоту кристаллизовали из этой смесь при охлаждении до 10 С и отфильтровывали и промывали с помощью ИПС, затем переносили в вакуумный сушильный шкаф и сушили. Затем получали соль путем растворения свободной кислоты в THF (примерно 5-10 л на 1 кг) и обработки с помощью 2 экв. Na-2-этилгексаноата (растворимая натриевая соль). Этот раствор фильтровали и затем путем отгонки при атмосферном давлении THF заменяли на бутилацетат до температуры сосуда,равной 127 С для инициирования кристаллизации. После установления этой температуры сосуда сосуд герметизировали и нагревали при 135 С в течение примерно 45 мин. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали, промывали бутилацетатом и сушили в вакуумном сушильном шкафу. Порошковая рентгенограмма этого вещества (форма VIII) не соответствовала данным для нашей предыдущей партии формы III. Пример 8. Методика перекристаллизации формы VIII Na соли соединения I. 100 г Na соли соединения I при кипячении с обратным холодильником растворяли в смеси 100 мл воды и 100 мл изопропанола. Затем в горячий раствор вносили затравку формы VIII, разбавляли с помощью ИПС (3,75 л), охлаждали и фильтровали при 5 С и получали перекристаллизованную форму VIII с выходом примерно 90 % и с чистотой по данным ВЭЖХ, равной примерно 99%. Пример 9. Порошковая рентгенограмма. Порошковые рентгенограммы образцов полиморфных кристаллов снимали на порошковом дифрактометре Scintag X1, снабженном герметизированным источником излучения Cu-K1. Образцы сканировали при углах от 2 до 40 2 со скоростью, равной 3/мин, при ширинах щелей падающего пучка, равных 4 и 2 мкм и ширинах щелей дифрагированного пучка, равных 0,5 и 0,2 мкм. Пример 10. Термохимический анализ. Термограммы ДСК снимали на приборе 2920 Modulated DSC фирмы Thermal Analyzer (ТА) Instruments. Скорость нагревания равнялась 10 С/мин и во время эксперимента проводили продувку током азота. Термогравиметрический анализ (ТГА) проводили с помощью Hi-Res 2950 TGA (ТА Instruments). Образец нагревали от 30 до 280 С со скоростью, равной 10 С/мин и во время эксперимента проводили продувку током азота. Пример 11. Фармацевтические композиции. Фармацевтические композиции соединений, предназначенные для введения различными путями,можно приготовить, как описано в этом примере. Композиция для перорального введения (А) Ингредиенты смешивают и дозируют в капсулы, содержащие примерно по 100 мг каждая; одна капсула содержит приблизительно полную суточную дозу. Композиция для перорального введения (В) Ингредиенты объединяют и гранулируют с использованием растворителя, такого как метанол. Затем композицию сушат и формуют в таблетки (содержащие примерно 20 мг активного соединения) на соответствующей таблетирующей машине. Композиция для перорального введения (С) Ингредиенты смешивают с получением суспензии для перорального введения. Композиция для парентерального введения (D) Активный ингредиент растворяют в порции воды для инъекций. Затем при перемешивании прибавляют количество хлорида натрия, достаточное для получения изотонического раствора. Раствор доводят до необходимой массы путем прибавления оставшейся воды для инъекций, фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,2 мкм и упаковывают в стерильных условиях. Композиция для суппозитория (Е) Ингредиенты расплавляют в смеси друг с другом и перемешивают на паровой бане и выливают в формы, вмещающие полную массу, равную 2,5 г. Композиция для местного применения (F) Все ингредиенты кроме воды объединяют и при перемешивании нагревают примерно до 60 С. Затем при энергичном перемешивании прибавляют количество воды, нагретой примерно до 60 С, достаточное для эмульгирования ингредиентов, а после этого прибавляют количество воды, необходимое для доведения массы примерно до 100 г. Отличительные признаки, раскрытые в приведенном выше описании или в приведенной ниже формуле изобретения, или в прилагаемых чертежах, выраженные в конкретных формах или с помощью средств для осуществления раскрытого назначения, или методика или способ для достижения раскрытого результата, если это целесообразно, могут по отдельности или в виде любой комбинации таких отличительных признаков быть использованы для осуществления настоящего изобретения в его различных формах. Приведенное выше изобретение описано довольно подробно для иллюстрации и примера с целью обеспечения ясности и понимания. Для специалиста в данной области техники должно быть очевидно,что в объеме прилагаемой формулы изобретения возможны изменения и модификации. Поэтому следует понимать, что приведенное выше описание является иллюстративным, а не ограничивающим. Поэтому объем настоящего изобретения следует определять не с учетом приведенного выше описания, а по прилагаемой формуле изобретения вместе со всем объемом эквивалентов, на которые распространяется такая формула изобретения. Все патенты, заявки на патенты и публикации, цитированные в настоящей заявке, включены в нее в качестве ссылки во всей своей полноте для всех целей в такой степени, как если бы так по отдельности был отмечен каждый отдельный патент, заявка на патент или публикация. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Безводная полиморфная кристаллическая форма соединения формулы Ib. 2. Способ получения безводной полиморфной кристаллической формы по п.1, включающий кристаллизацию соединения (Ib) из THF, воды и nBuAc. 3. Полиморфная кристаллическая форма (форма III) соединения по п.1, характеризующаяся порошковой рентгенограммой, обладающей межплоскостными расстояниями, в основном такими, как указанные: 4. Полиморфная кристаллическая форма (форма VIII) соединения по п.1, характеризующаяся порошковой рентгенограммой, обладающей межплоскостными расстояниями, в основном такими, как указанные: 5. Полиморфная кристаллическая форма (форма IX) соединения по п.1, характеризующаяся порошковой рентгенограммой, обладающей межплоскостными расстояниями, в основном такими, как указанные: 6. Способ получения полиморфной кристаллической формы (формы III) по п.3, включающий кристаллизацию соединения (Ib) из смеси THF/вода/н-бутанол/н-бутилацетат, смеси THF/nBuAc, бутанона или метилизобутилкетона. 7. Способ получения полиморфной кристаллической формы (формы VIII) по п.4, включающий кристаллизацию соединения (Ib) из смеси THF/вода/бутилацетат, ацетонитрила, смеси ацетонитрил/вода или смеси изопропанол/вода. 8. Способ получения полиморфной кристаллической формы (формы IX) по п.5, включающий кристаллизацию соединения (Ib) из ацетонитрила. 9. Применение любой полиморфной кристаллической формы по пп.3-5 соединения (Ib) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, связанных с ВИЧ. 10. Фармацевтическая композиция, предназначенная для терапевтического и/или профилактического лечения заболеваний, связанных с ВИЧ, содержащая любую из кристаллических полиморфных форм по пп.3-5 в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или инертным наполнителем.

МПК / Метки

МПК: C07C 311/51, A61K 31/03, C07C 303/44, A61P 31/18

Метки: полиморфные, ацилсульфонамидов, формы

Код ссылки

<a href="https://eas.patents.su/21-19340-polimorfnye-formy-acilsulfonamidov.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Полиморфные формы ацилсульфонамидов</a>

Похожие патенты