Лечение респираторных заболеваний

Изобретение относится к фармацевтической композиции, адаптированной для введения в легкие путем ингаляции, которая включает глитазон, например пиоглитазон или росиглитазон, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов, причем содержащийся в композиции глитазон состоит по меньшей мере на 95 мас.% из энантиомера 5R и менее чем на 5% из энантиомера 5S. Кроме того, приведено описание применения композиции и ее набор. 019339 Настоящее изобретение относится к применению практически чистых энантиомеров 5R известных лекарственных средств, относящихся к классу глитазона, например известных фармацевтических продуктов пиоглитазона и розиглитазона, для введения в легкие путем ингаляции для лечения воспалительных респираторных заболеваний. Предпосылки создания изобретения Известен широкий спектр респираторных заболеваний и расстройств, у многих из которых этиологии перекрываются или взаимодействуют. Из них двумя наиболее распространенными заболеваниями являются хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) и астма. В респираторных заболеваниях важным компонентом является воспаление. Например, современное лечение ХОЗЛ и тяжелой формы астмы сосредотачивается преимущественно на снижении проявления симптомов за счет применения бронхорасширителей краткосрочного и долгосрочного действия в качестве монотерапии или комбинаций 2-агонистов бронхорасширителей долгосрочного действия с вдыхаемыми кортикостероидами(ВКС). Разочаровывающие данные по противовоспалительному эффекту при применении ВКС, отдельно или в комбинации с 2-агонистами, усилило исследование эффективного противовоспалительного лекарственного средства для лечения ХОЗЛ. Очевидно, что ХОЗЛ является хроническим воспалительным расстройством, которое включает сложные взаимодействия между клетками врожденного и приобретенного иммунного ответа и в легких, и также возможно системно. Одна из интенсивно исследуемых гипотез исследует, могут ли новые, безусловно противовоспалительные агенты приостановить или снизить функциональное уменьшение признаков ХОЗЛ. Снижение частоты и тяжести осложнений становится особенно важной мишенью для лечения ХОЗЛ, поскольку прогноз для пациентов после проявления признаков плохой. Предполагают, что противовоспалительное лечение при ХОЗЛ и астме снижает частоту и тяжесть осложнений. Также желательно, чтобы снижение функции легких и качества жизни улучшались при лечении. Таким образом, постоянно проводят изыскания новых способов лечения воспалительных респираторных заболеваний, включающих астму, ХОЗЛ, аллергический синдром дыхательных путей, бронхит,муковисцидоз, эмфизему и фиброз легких (включая идиопатический фиброз легких). Агонисты рецептора , активирующего пролиферацию пероксисом (peroxisome proliferator-activatedreceptor - PPAR), представляют класс лекарственных средств с повышенной чувствительностью к глюкозе у пациентов с диабетом. Полагают, что физиологическое активирование PPAR повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, таким образом облегчая клиренс глюкозы из крови и вырабатывая требуемый антидиабетический эффект. Большое количество агонистов PPAR известно из патентной и научной литературы, но в настоящее время только два из них, розиглитазон и пиоглитазон, одобрены для клинического применения при диабете. См. Campbell I.W., Curr Mol Med. 5(3), 2005, p. 349-363. Оба указанных соединения относятся к тиазолидиндионам ("ТЗД" или "глитазонам"), и их применяют перорально для системной доставки. Помимо воздействия на метаболизм глюкозы во многих публикациях было показано, что розиглитазон также проявляет противовоспалительное действие. Например, (i) сообщалось, что розиглитазон оказывает воздействие на больных диабетом, согласующееся с противовоспалительным действием(Haffner et al., Circulation. 106(6), 2002, p. 679-684, Marx et al., Arterioscler. Thromb. Vase, Biol. 23(2), 2003,p. 283-288); (ii) было установлено, что розиглитазон вызывает противовоспалительное действие на разных животных моделях воспаления, включая индуцированный карагенаном отек лап (Cuzzocrea et al.,Eur. J. Pharmacol. 483(1), 2004, p. 79-93), TNBS-индуцированный колит (Desreumanux et al., J. Exp. Med. 193(7), 2001, p. 827-838, Sanchez-Hidalgo et al., Biochem. Pharmacol. 69(12), 2005, p. 1733-1744), экспериментальный энцефаломиелит (Feinstein et al., Ann. Neurol. 51(6), 2002, p. 694-702), индуцированный коллагеном (Cuzzocrea et al., Arthritis Rheum. 48(12), 2003, p. 3544-3556) и индуцированный адъювантом артрит (Shiojiri et al., Eur. J. Pharmacol. 448(2-3), 2002, p. 231-238), индуцированный карагенаном плеврит(Cuzzocrea et al., Eur. J. Pharmacol. 483(1), 2004, p. 79-93), индуцированное овальбумином воспаление легких (Lee et al., FASEB J. 19(8), 2005, p. 1033-1035) и LPS-индуцированная нейтрофилия ткани легкого(Birrell et al., Eur. Respir. J. 24(1), 2004, p. 18-23), и (iii) сообщалось, что розиглитазон оказывает противовоспалительное воздействие на изолированные клетки, включая экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (inducible nitric oxide synthase - iNOS) в макрофагах мышей (Reddy et al., Am. J. Physiol. LungCell. Mol. Physiol. 286(3), 2004, p. L613-619), TNF-индуцированное MMP-9 действие в бронхиальных эпителиальных клетках человека (Hetzel et al., Thorax. 58(9), 2003, p. 778-783), пролиферацию клеток гладкой мускулатуры дыхательных путей человека (Ward et al., Br. J. Pharmacol. 141(3), 2004, p. 517-525) и высвобождение ММР-9 нейтрофилами (WO 0062766 - предположительно 2000 г.). Также было показано, что агонисты PPAR эффективны на моделях фиброза легких (Milam et al., Am. J. Physiol. Lung Cell.Mol. Physiol., 294(5), 2008, p. L891-901) и артериальной гипертонии легких (Crossno et al., Am. J. Physiol.Lung Cell. Mol. Physiol., 292(4), 2007, p. L885-897). Основываясь на наблюдениях противовоспалительного действия в клетках, относящихся к легким,применение других агонистов PPAR было предложено для лечения воспалительных респираторных расстройств, включая астму, ХОЗЛ, муковисцидоз и фиброз легких. См. WO 0053601, WO 0213812 иWO 0062766. Эти предложения включают и системное пероральное введение, и введение путем ингаляции легких. К сожалению, агонисты PPAR также обладают нежелательными сердечно-сосудистыми проявлениями, включая гемодилюцию, периферический и легочный отек, застойную сердечную недостаточность(ЗСН). Также предполагалось, что эти проявления происходят в результате активирования PPAR. В частности, значительные усилия были приложены для исследования гипотезы о том, что агонисты PPAR нарушают нормальное поддержание водного баланса через связывание с рецептором PPAR в почках. См. Guan et al., Nat. Med. 11(8), 2005, p. 861-866 и Zhang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102(26), 2005,p. 9406-9411. Лечение агонистами PPAR путем перорального введения для системной доставки также связано с нежелательным повышением массы тела. Известно, что пациенты с ХОЗЛ подвержены более высокой степени риска развития застойной сердечной недостаточности (ЗСН) по сравнению с другими клиническими группами (Curkendall et al., AnnEpidemiol, 16, 2006, p. 63-70, Padeletti М. et al., Int. J. Cardiol. 125(2), 2008, p. 209-215), и поэтому важно,чтобы системное активирование рецепторов PPAR сохранялось на минимальном уровне у таких пациентов, что позволяет избежать повышения вероятности наблюдения ЗСН. Введение респираторных лекарственных средств путем ингаляции представляет один из подходов к нацеливанию противовоспалительного агента на легкие, при этом сохраняя на низком уровне системную экспозицию лекарственным средством, таким образом снижая вероятность системного действия и проявления побочных эффектов. Пиоглитазон имеет структурную формулу (I) и также может быть назван 5-4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил-1,3-тиазолидин-2,4-дионом. Атом углерода в положении 5 тиазолидин-дионового кольца пиоглитазона, указанном выше стрелкой в формуле (I), является асимметричным, поэтому пиоглитазон имеет два энантиомера - 5R и 5S. Розиглитазон имеет структурную формулу (II) и может быть назван 5-(4-2-[метил(пиридин-2 ил)амино]этоксибензил)-1,3-гиазолидин-2,4-дионом. Атом углерода в положении 5 тиазолидиндионового кольца розиглитазона, указанном ниже стрелкой в формуле (II), также является асимметричным, поэтому розиглитазон имеет два энантиомера - 5R и 5S Энантиомер 5S розиглитазона имеет повышенное связывающее сродство с рецептором PPAR, по сравнению с энантиомером 5R (30 нМ против 2 мкМ, Parks et al., 1998, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8(24),1998, p. 3657-3658). Для другого представителя класса глитазона, ривоглитазона энантиомер 5S также имеет повышенное связывающее сродство с рецептором по сравнению с энантиомером 5R (см. с. 13 вWO 2007100027). На практике пиоглитазон и розиглитазон вводят для лечения диабета в виде смеси энантиомеров 5R и 5S (рацемическая смесь 1:1) перорально для системной доставки. Известно, что отдельные энантиомеры этих соединений и представителей семейства глитазона в целом быстро уравновешиваются in vivo после перорального введения (см., например, J. Clin. Pharmacol. 47, 2007, p. 323-333; Rapid Commun.Disposition. 18(4), 1997, p. 305-324; Chem. Pharm. Bull. 32(11), 1984, p. 4460-4465; T. J. Med. Chem. 34,1991, p. 319-325), поэтому на практике нет разницы между пероральным введением в существенной степени чистого изомера и пероральным введением рацемической смеси. Конкретно по пиоглитазону по представлению Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) было установлено,что нет различия в действии после перорального введения рацемата или отдельных энантиомеров на модели диабета у грызунов (www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2007/SepPI/Actoplus MetPI.pdf): "(Пиоглитазон) содержит один асимметричный атом углерода, и соединение синтезируют и используют в качестве рацемической смеси. Два энантиомера пиоглитазона in vivo конвертируют друг в друга. Не установлено различий в фармакологическом действии между этими двумя энантиомерами". Влияние ингаляции легких розиглитазоном или пиоглитазоном (или каким-либо другим глитазоном) либо в форме рацемата, либо в форме энантиомера, видимо, не исследовалось. Не было публикаций, касающихся возможного равновесия энантиомеров 5R и 5S каждого из этих соединений или какоголибо другого глитазона при непосредственном прямом контакте с тканью легких.-2 019339 Класс глитазона, представляющий агонистов PPAR, в целом отличается наличием в молекуле радикала тиазолидин-2,4-диона (А), часто в виде части радикала (тиазолидин-2,4,дион-5-ил)метилфенила и атом углерода в положении 5 тиазолидинового кольца указан стрелкой. Понятие "глитазон" в контексте настоящего изобретения относится к соединению агониста PPAR,в структуру которого входит радикал тиазолидин-2,4-дион (А) или радикал (тиазолидин-2,4,дион-5 ил)метилфенил (Б). Помимо одобренных и имеющихся на рынке лекарств розиглитазона и пиоглитазона, имеется много глитазонов, описанных в научной литературе и патентах. Известными примерами являются: Краткое описание изобретения Настоящее изобретение основано на наблюдении, что при лечении воспалительного респираторного заболевания энантиомер 5R глитазона более эффективен, чем энантиомер 5S. Подтверждение этого наблюдения вытекает из анализа лечения, выполненного на модели животного, которое представляет лечение воспалительного респираторного заболевания ингаляцией, согласно которому энантиомеры 5R пиоглитазона и розиглитазона проявили активность, а энантиомеры 5S, по существу, не активны. Это наблюдение приводит к выводу, что введение в легкие путем ингаляции энантиомера 5R глитазона, в частности энантиомера 5R проглитазона или розиглитазона, обусловливает противовоспалительное действие соединения, которое достигается более эффективно, чем при схожем введении рацемата, с пониженными побочными эффектами от всех контоминантов из-за пониженной системной экспозиции по сравнению с пероральным введением. Краткое описание фигур Фиг. 1 представляет гистограмму, которая иллюстрирует эффект внутриназального (в.н.) введения лабораторным мышам растворителя (0,2% твина 80 в физиологическом растворе), 5S-пиоглитазона(1 или 3 мкг/кг), 5R-пиоглитазона (1 или 3 мкг/кг) или рацемического пиоглитазона (3 мкг/кг) на количество клеток в бронхоальвеолярных промывных водах (БАПВ), индуцированных табачным дымом, через 24 ч после последней экспозиции. Фиг. 2 представляет гистограмму, которая иллюстрирует эффект внутриназального (в.н.) введения лабораторным мышам растворителя (0,2% твин 80 в физиологическом растворе), 5S-пиоглитазона(1 или 3 мкг/кг), 5R-пиоглитазона (1 или 3 мкг/кг) или рацемического пиоглитазона (3 мкг/кг) на количество нейтрофилов в бронхоальвеолярных промывных водах (БАПВ), индуцированных табачным дымом,через 24 ч после последней экспозиции. Фиг. 3 представляет гистограмму, которая иллюстрирует эффект внутриназального (в.н.) введения лабораторным мышам растворителя (0,2% твин 80 в физиологическом растворе), 5S-розиглитазона(3 или 10 мкг/кг), 5R-розиглитазона (3 или 10 мкг/кг) или рацемического розиглитазона (10 мкг/кг) на количество клеток в бронхоальвеолярных промывных водах (БАПВ), индуцированных табачным дымом,через 24 ч после последней экспозиции.-3 019339 Фиг. 4 представляет гистограмму, которая иллюстрирует эффект внутриназального (в.н.) введения лабораторным мышам растворителя (0,2% твина 80 в физиологическом растворе), 5S-розиглитазона(3 или 10 мкг/кг), 5R-розиглитазона (3 или 10 мкг/кг) или рацемического розиглитазона (10 мкг/кг) на количество нейтрофилов в бронхоальвеолярных промывных водах (БАПВ), индуцированных табачным дымом, через 24 ч после последней экспозиции. Подробное описание изобретения В контексте настоящего изобретения понятие "глитазон" имеет указанное выше значение, т.е. это соединение агониста PPAR, структура которого включает радикал тиазолидин-2,4-диона (А) или радикал (тиазолидин-2,4,дион-5-ил)метилфенила (Б). В контексте настоящего изобретения понятие "пиоглитазон" или "соединение пиоглитазона" означает соединение 5-4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил-1,3-тиазолидин-2,4-дион указанной выше формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль. В контексте настоящего изобретения понятие "розиглитазон" или "соединение розиглитазона" означает соединение 5-(4-2-[метил(пиридин-2-ил)амино]этоксибензил)-1,3-тиазолидин-2,4-дион указанной выше формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль. В контексте настоящего изобретения понятие "избыток энантиомера (и.э.)" определяют следующим образом: где R и S представляют соответственно массу фракций энантиомеров R и S в образце. Например, для образца глитазона, содержащего 95 мас.% энантиомера 5R и 5% энантиомера 5S, избыток энантиомера R относительно энантиомера S составляет 95-5)/95+5100 = 90%. В одном из объектов настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, адаптированная для введения в легкие путем ингаляции, которая включает глитазон, особенно пиоглитазон или розиглитазон, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов,причем глитазон в композиции состоит по меньшей мере на 95 мас.% из энантиомера 5R и менее чем на 5 мас.% из энантиомера 5S. В другом объекте настоящего изобретения предусмотрен глитазон, например пиоглитазон или розиглитазон, для применения в лечении воспалительного респираторного заболевания для введения в легкие путем ингаляции, причем вдыхаемый глитазон состоит по меньшей мере на 95 мас.% из энантиомера 5R и менее чем на 5 мас.% из энантиомера 5S. В другом объекте настоящего изобретения предусмотрено применение глитазон, например пиоглитазона или розиглитазона, для получения лекарственного средства для лечения воспалительного респираторного заболевания путем введения в легкие ингаляцией, причем содержание глитазона в лекарственном средстве составляет по меньшей мере 95 мас.% энантиомера 5R и менее чем 5 мас.% энантиомера 5S. В другом объекте настоящего изобретения предусмотрен способ лечения воспалительного респираторного заболевания, включающий введение в легкие субъекта с таким заболеванием путем ингаляции терапевтически эффективного количества глитазона, например проглитазона или розиглитазона, причем вдыхаемый глитазон состоит по меньшей мере на 95 мас.% из энантиомера 5R и менее чем на 5 мас.% из энантиомера 5S. Во всех объектах настоящего изобретения компонент глитазон, например компонент пиоглитазон или розиглитазон, может вдыхаться через рот или через нос. Предпочтительно вдыхать через рот. Во всех объектах настоящего изобретения компонент глитазон, например компонент пиоглитазон или розиглитазон, предпочтительно должен содержать по возможности как можно меньше энантиомера 5S. Например, энантиомер 5R может составлять по меньшей мере 97 мас.%, или по меньшей мере 98 мас.%, или по меньшей мере 99 мас.% компонента глитазона. Во всех объектах настоящего изобретения компонент глитазон, например компонент пиоглитазон или розиглитазон, может сочетаться, например вводиться последовательно или одновременно, с одним или несколькими терапевтическими агентами, применимыми для предупреждения и лечения респираторных расстройств, отличными от агониста PPAR. Во всех объектах настоящего изобретения в настоящее время наиболее предпочтительным компонентом класса глитазона является пиоглитазон. Во всех объектах настоящего изобретения, в которых воспалительное респираторное заболевание может быть выбрано, например, из слабой формы астмы, умеренной формы астмы, тяжелой формы астмы, устойчивой к стероидам астмы, бронхита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ),муковисцидоза, отека легких, эмболии сосудов легких, воспаления легких, легочного саркоидоза, силикоза, фиброза легких, дыхательной недостаточности, синдрома острой дыхательной недостаточности,эмфиземы, хронического бронхита, туберкулеза и рака легких. Компонент глитазона может быть в форме фармацевтически приемлемой соли. Понятие "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислот и оснований.-4 019339 Фармацевтически приемлемые неорганические основания включают ионы металлов. Более предпочтительно ионы металлов включают, но ими не ограничиваются, соответствующие соли щелочных металлов, соли щелочно-земельных металлов и другие физиологически приемлемые ионы металлов. К солям, производным от неорганических оснований, относятся соли алюминия, аммония, кальция, меди,трехвалентного и двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного и двухвалентного марганца,калия, натрия, цинка и других металлов с их обычной валентностью. К примерам солей относятся соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Особенно предпочтительны соли аммония,кальция, магния, калия и натрия. К солям, производным от фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, относятся соли первичных, вторичных и третичных аминов, в частности триметиламина, диэтиламина,N,N'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина(N-метилглюкамина) и прокаина; замещенных аминов, включая природные замещенные амины; циклических аминов; и катионы четвертичного аммония. К примерам таких оснований относятся аргинин, бетаин,кафеин,холин,N,N-дибензилэтилендиамин,диэтиламин,2-диэтиламиноэтанол,2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромины, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин,трометамин и др. К примерам фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей соединений, которые могут быть получены по настоящему изобретению, относятся, но ими не ограничиваются, соли следующих кислот: муравьиной, уксусной, пропионовой, бензойной, янтарной, гликолевой, глюконовой, молочной,малеиновой, яблочной, вино-каменной, лимонной, азотной, аскорбиновой, глюкуроновой, малеиновой,фумаровой, пировиноградной, аспарагиновой, глютаминовой, бензойной, хлористо-водородной, бромисто-водородной, йодисто-водородной, изолимонной, ксинафоевой, винной, трифторуксусной, памовой,пропионовой, антраниловой, мезиловой, нападизилата, щавелевоуксусной, олеиновой, стеариновой, салициловой, р-гидроксибензойной, никотиновой, фенилуксусной, миндальной, эмбоновой (памовой), метансульфоновой, фосфорной, фосфоновой, этансульфоновой, бензолсульфоновой, пантотеновой, толуолсульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, сульфаниловой, серной, салициловой, циклогексиламиносульфоновой, альгиновой, -гидроксимасляной, галактаровой и глюкуроновой. К примерам фармацевтически приемлемых солей относятся соли хлористо-водородной и бромисто-водородной кислот. Композиции по настоящему изобретению применимы для лечения воспалительных расстройств дыхательных путей, например астмы (протекающей в слабой, умеренной или тяжелой формах), например бронхиальной, аллергической, внутренней, внешней астмы, астмы физической нагрузки, индуцированной лекарственными средствами (в том числе аспирином и нестероидным противовоспалительным лекарственным агентом - НПВЛА) и индуцированной пылью астмы, устойчивой к стероидам астмы,бронхитов, включая инфекционные и эозинофильные бронхиты, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), муковисцидоза, фиброза легких, включая криптогенный фиброзирующий альвеолит,идиопатического фиброза легких, идеопатических интерстициальных пневмоний, фиброза, осложненного противоопухолевой терапией и хронической инфекцией, включая туберкулез, аспергиллез и другие грибные инфекции; осложнений, связанных с трансплантацией легких; васкулита и тромботических расстройств сосудистой сети легких и легочной гипертензии (включая легочную артериальную гипертензию); противокашлевого действия, включая лечение хронического кашля, связанного с воспалительным и секреторным состоянием воздушных путей, и ятрогенного кашля; острого и хронического ринита,включая медикаментозный ринит, и вазомоторного ринита; круглогодичного и сезонного аллергического ринита, включая вазомоторный ринит (сенную лихорадку); полипоза носа; острой вирусной инфекции,включая обычную простуду, и инфекцию, вызванную респираторно-синцитиальным вирусом, вирусом гриппа, коронавирусом (включая вирус тяжелого острого респираторного синдрома -ТОРС) и аденовирусом, отека легкого, эмболии сосудов легких, воспаления легких, легочного саркоидоза, силикоза, экзогенного аллергического альвеолита ("легких фермера") и других близких заболеваний; гиперчувствительного пневмонита, дыхательной недостаточности, синдрома острой дыхательной недостаточности,эмфиземы, хронического бронхита, туберкулеза и рака легких. В частности, способы и композиции по настоящему изобретению включают предупреждение и лечение респираторного расстройства, ХОЗЛ. В контексте настоящего изобретения понятие "хроническое обструктивное заболевание легких(ХОЗЛ)" относится к комплексу физиологических симптомов, включая хронический бронхит, хронический кашель, отхаркивание, одышка при физическом напряжении и значительное прогрессирующее снижение поступления воздуха, которое может быть обратимым или необратимым. В легких также возможна эмфизема. ХОЗЛ - заболевание, отличающееся прогрессирующим ограничением поступления воздуха, вызванным аномальной воспалительной реакцией на хроническое вдыхание частиц. У субъектов с этим расстройством слабый газообмен в легких приводит к пониженным уровням кислорода в крови, повышенным уровням диоксида кислорода в крови и к одышке. Хроническая затрудненность дыхания при ХОЗЛ усложнена утратой эластичности легких, возникающей из-за ферментативной деструкции паренхимы легких. ХОЗЛ означает не столько отдельное патологическое состояние,-5 019339 сколько общий термин, охватывающий хронический обструктивный бронхит и эмфизему. Композиции, которые можно вводить ингаляцией через рот или нос, известны и могут включать носители и/или растворители, о которых известно, что они могут применяться в таких композициях. Композиция может содержать 0,01-99 мас.% компонента пиоглитазона или розиглитазона. Предпочтительно стандартная доза содержит компонент пиоглитазона или розиглитазона в количестве от 1 мкг до 50 мг. Наиболее приемлемый уровень дозирования может быть определен каким-либо соответствующим методом, известным специалистам в данной области. Однако следует учитывать, что специфическое количество для конкретного пациента может зависеть от разных факторов, включая действие определенного применяемого соединения, возраста, массы тела, питания, общего состояния здоровья и пола пациента, длительности введения, способа введения, скорости выделения, применения других лекарственных средств и тяжести заболевания, подвергаемого лечению. Оптимальные дозы могут быть определены клиническим исследованием, что и требуется в данной области. Композиции по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с другими терапевтическими агентами, которые используются для лечения/подавления/предупреждения или облегчения заболеваний или состояний, для которых настоящие соединения показаны. Такие другие терапевтические агенты могут вводиться обычным способом и в обычно применяемом количестве, одновременно или последовательно с компонентом глитазоном, особенно компонентом пиоглитазоном или розиглитазоном. Если соединение по настоящему изобретению используют одновременно с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, фармацевтическая композиция, содержащая другие такие терапевтические агенты помимо компонента пиоглитазона, является предпочтительной. Таким образом, к композициям по настоящему изобретению относятся те композиции, которые также содержат один или несколько других действующих ингредиентов помимо компонента глитазона, особенно компонента пиоглитазона или розиглитазона. Соответствующими терапевтическими агентами для комбинированной терапии с композициями глитазона, особенно с композициями пиоглитазона или розиглитазона, в настоящем изобретении являются один или несколько других терапевтических агентов, выбранных из противовоспалительных агентов, бронхорасширителей, муколитических агентов, противокашлевых агентов, ингибиторов лейкотриенов и антибиотиков. Соответствующими терапевтическими агентами для комбинированной терапии с композициями глитазона, особенно с композициями пиоглитазона или розиглитазона, в настоящем изобретении являются:(1) стероидное лекарственное средство, например кортикостероид, например беклометазон (например, моно- или дипропионатный сложный эфир), флунизолид, флутиказон (например, в форме эфира пропионата или фуроата), циклезонид, мометазон (например, в форме эфира фуроата), мометазон дезонид, рофлепонид, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, нафлокорт, дефлазакорт,галопредон ацетат, флуоцинолон ацетонид, флюоцинонид, клокортолон, типредан, предникарбат, алклометазон дипропионат, галометазон, римексолон, депродон пропионат, триамцинолон, бетаметазон,флудрокортизон, дезоксикортикостерон, этипренднол диклоацетат и др. Стероидные лекарственные средства могут дополнительно включать стероиды для клинической или предклинической разработки лечения респираторных заболеваний, например GW-685698, GW-799943, GSK870086, QAE397,NCX-1010, NCX-1020, NO-дексаметазон, PL-2146, NS-126 (раньше называвшийся ST-126) и соединения,описанные в международных патентных заявках WO 02/12265, WO 02/12266, WO 02/100879,WO 03/062259, WO 03/048181 и WO 03/042229. Стероидные лекарственные средства также могут дополнительно включать следующее поколение молекул для получения профилей пониженных побочных эффектов, например селективные агонисты рецепторов к глюкокортикоидам (selective glucocorticoid receptor agonist - SEGRA), включая ZK-216348 и соединения, описанные в международных патентных заявках(3) модулятор лейкотриена, например монтелукаст или пранлукаст;(4) антихолинэргические агенты, например антагонисты селективного мускаринового рецептора типа М 3, например ипратропий бромид, тиопропий, тиотропий бромид (продукт Spiriva), гликопироллат, NVA237, LAS34273, GSK656398, GSK233705, GSK573719, LAS35201, QAT370 и окситропий бромид;(5) ингибиторы фосфодиэстеразы-IV (PDE-IV), например рофлумиласт или циломиласт;(6) противокашлевый агент, например кодеин или декстраморфан;(7) нестероидный противовоспалительный лекарственный агент (НПВЛА), например ибупрофен или кетопрофен;(например, физиологический раствор или раствор маннита) или поверхностно-активное вещество;(10) пептидный муколитик, например рекомбинантная дезоксирибонуклеаза I человека (дорназаальфа и рчДНКаза) или гелицидин;(12) ингибиторы р 38 MAP киназы, например GSK856553 и GSK681323. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения предусмотрено введение путем ингаляции композиций глитазона, особенно композиций пиоглитазона или розиглитазона, по настоящему изобретению в комбинации с другими противовоспалительными лекарственными средствами и комбинации бронхорасширяющего лекарственного средства (т.е. продукт тройной комбинации), включая, но ими не ограничиваясь, сальметерол ксинафоат/флутиказон пропионат (продукт Advair/Seretide), формотерол фумарат/будезонид (продукт Symbicort), формотерол фумарат/мометазон фуроат, формотерол фумарат/белкометазон дипропионат (продукт Foster), формотерол фумарат/флутиказон пропионат(продукт FlutiForm), индакатерол/мометазон фуроат, индакатерол/QAE-397, GSK159797/GSK685698,GSK159802/GSK685698, GSK642444/GSK685698, формотерол фумарат/циклезонид, арформотерол виннокаменный/циклезонид. В другом варианте осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение путем ингаляции композиций глитазона, особенно композиций пиоглитазона или розиглитазона, по настоящему изобретению в комбинации с другими комбинациями бронхорасширяющих лекарственных средств, особенно композиций В 2 агониста/М 3 антагониста (т.е. продукт тройной комбинации), включая, но ими не ограничиваясь, салметерол ксинафоат/тиотропий бромид, формотерол фумарат/тиотропий бромид,BI 1744 CL/тиотропий бромид, индакатерол/NVA237, индактерол/QAT-370, формотерол/LAS34273,GSK159797/GSK573719, GSK159802/GSK573719, GSK642444/GSK573719, GSK159797/GSK233705,GSK159802/GSK233705, GSK642444/GSK233705 и соединения, которые проявляют действие и 2 агониста, и М 3 антагониста одной и той же молекулы (двойная функциональность), например GSK961081. Таким образом, в другом объекте настоящего изобретения предусматривают набор для лечения респираторных расстройств у субъекта, включающий одну дозированную форму, содержащую композицию, адаптированную для введения в легкие путем ингаляции; указанные композиции включают глитазон, особенно пиоглитазон или розиглитазон, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов, причем содержание глитазона в композиции состоит по меньшей мере на 95 мас.% из энантиомера 5R и менее чем на 5 мас.% из энантиомера 5S, и вторую дозированную форму,включающую другой терапевтический агент, например, указанный выше, выбранный из противовоспалительных агентов, бронхорасширяющих агентов, муколитических агентов, агентов от кашля, ингибиторов лейкотриенов и антибиотиков. Для доставки путем ингаляции действующее соединение предпочтительно представлено в форме микрочастиц. Они могут быть получены разными методами, включая сушку распылением, сушку сублимацией и микронизацией. После измельчения частиц для получения микрочастиц распределение частиц вещества по размеру исследуют и обычно обозначают величинами d10, d50 и d90, принятыми в данной области. Средний размер частиц, т.е. средний равноценный диаметр, определяют в виде диаметра, причем 50 мас.% (частиц) в порошке имеют больший диаметр и другие 50 мас.% имеют меньший диаметр. В результате средний размер частиц обозначают d50. Для ингаляции применяют частицы с d50 10 мкм или меньше, предпочтительно менее 5 мкм. В качестве примера композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в виде суспензии для доставки из распылителя или в качестве аэрозоля в жидкости для аэрозоля, например для применения в виде отмеренной дозы для ингаляции, находящейся под давлением (ДИПД). Движущие агенты, которые могут применяться для ДИПД, известны специалистам; к ним относятся CFC-12,HFA-134a, HFA-227, HCFC-22 (CCl2F2) и HFA-152 (CH4F2 и изобутан).-7 019339 В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция по настоящему изобретению представлена в форме сухого порошка для доставки, используя ингалятор для сухого порошка (ИСП). Известны многие типы ИСП. Микрочастицы для доставки путем ингаляции могут быть переработаны с эксципиентами, которые способствуют доставке и высвобождению. Например, в составе сухого порошка микрочастицы могут быть переработаны с крупными частицами носителя, которые помогают току из ИСП в легкие. Известны соответствующие носители частиц, в том числе частицы лактозы; они могут иметь в массе средний аэродинамический диаметр более 90 мкм. Получение аэрозоля может производиться, например, нажатием на пульверизатор, реагирующий на давление, или с помощью ультразвукового пульверизатора, предпочтительно используя дозированные аэрозоли, действующие на основе сжатой жидкости в аэрозольном баллончике, или введение микронизированных действующих соединений, действующих без сжатой жидкости в аэрозольном баллончике, например, из вдыхаемых капсул или других систем доставки "сухого порошка". Композиции могут дозироваться согласно описанному выше в зависимости от применяемого типа ингалятора. Помимо действующих соединений вводимые формы могут дополнительно содержать эксципиенты, например сжатые жидкости в аэрозольных баллончиках (например, Frigen в случае дозированных аэрозолей), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы, наполнители (например, лактозу в случае порошковых ингаляторов) или, при необходимости,другие действующие соединения. Для ингаляции имеется много систем, с помощью которых могут быть получены аэрозоли с оптимальным размером частиц и введены, используя метод ингаляции, соответствующий для конкретного пациента. Помимо применения адаптеров (разделителей, расширителей) и грушевидных контейнеров(например, продуктов Nebulator, Volumatic), а также автоматизированных устройств, испускающих распыляющий спрей (продукт Autohaler), для дозированных аэрозолей, в частности в случае порошковых ингаляторов, имеется ряд технических растворов (например, продуктов Diskhaler, Rotadisk, Turbohaler или ингаляторов, например, описанных в ЕР-А-0505321). Способы получения энантиомеров глитазона. Глитазоны могут быть разделены, используя хиральные ВЭЖХ (см., например, способы 1-3 и 5-7 ниже). К хиральным колонкам относятся CHIRALPAK AD, AD-H, AS-V, 50801, IA, IC, OD, OF, OG, OJ,OK и OZ. Предпочтительными хиральными колонками для ВЭЖХ являются CHIRALPAK AD-H иCHIRALPAK IA, в которых используют элюцию этанолом и различными порциями ТФУ, предпочтительно 0,05-0,2% ТФУ. Другой способ разделения, использующий пиоглитазон в качестве примера, показан на схеме 2 (см. также пример 10). Схема 2 Ранее опубликованные обзоры по методам оптического разрешения: Е. Fogassy et al., Tetrahedron:Press. К обычно используемым разделяющим хиральные кислоты агентам относятся, но ими не ограничиваются, дибензоил винная кислота, дианизоилвинная кислота, дитолуолвинная кислота, винная кислота,фенцифос, хлоцифос, аницифос, 1,1'-бинафтил-2,2'-диилфосфорнокислый двузамещенный, сульфокамфорная кислота, бромсульфокамфорная кислота, камфорная кислота, фенилэтилсульфоновая кислота,яблочная кислота, миндалевая кислота, 4-бромминдалевая кислота, 4-метилминдалевая кислота, молоч-8 019339 ная кислота и халконсульфоновые кислоты. К более предпочтительному набору агентов разделения хиральных кислот относятся (-)-О,О'дибензоил-L-винная кислота (безводная), (-)-О,О'-дибензоил-L-винная кислота моногидрат, (-)-ди-О-ртолуол-L-винная кислота, L-(+)-винная кислота и (-)-ди-р-анизолил-L-винная кислота. Наиболее предпочтительным агентом разделения хиральных кислот является (-)-О,О'-дибензоил-Lвинная кислота (безводная). Агенты разделения хиральных кислот могут применяться в разных стехиометрических соотношениях для эффективного разделения. Указанные выше разделяющие агенты могут применяться в соотношении 1 части (I) к 10 частям хиральных кислот (II), более предпочтительно в соотношении 1 части (I) к 5 частям хиральных кислот (II) и наиболее предпочтительно в соотношении 1 части (I) к 2 частям хиральных кислот (II). Еще более предпочтительно соотношение 1 части (I) к 1 части хиральных кислот(II). Различные растворители могут применяться для формирования диастереомерных солей (III) с хиральными кислотами (II). К предпочтительным растворителям могут относиться этилацетат, дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетон, ацетонитрил, MeOH, EtOH, ИПС, 1-пропанол,1,2-диметоксиэтан, диэтиловый эфир, дихлорэтан, трет-бутилметиловый эфир, 1-бутанол, 2-бутанол,t-бутанол, 2-бутанон, толуол, циклогексан, гептан, гексан, H2O, DMF, петролейные эфиры и CHCl3. Наиболее предпочтительным растворителем является ацетонитрил. Растворители могут применяться в комбинации друг с другом, и предпочтительные комбинации включают 10% HCl в H2O, 10% H2O в DMF, 10% Н 2 О в EtOH, 10% Н 2 О в ИПС, метанол и воду в различных частях, метанол и воду в различных частях с HCl, CHCl3 и этилацетат в различных частях, EtOH и воду в различных частях, ИПС и воду в различных частях, 1-пропанол и воду в различных частях иCHCl3 и диоксан в различных частях. Более предпочтительные комбинации растворителей включают CHCl3 и диоксан в различных частях, CHCl3 и этилацетат в различных частях, метанол и воду в различных частях HCl и метанол и воду в различных частях. К обычно используемым агентам разделения хиральных кислот относятся, но ими не ограничиваются, 1-фенилэтиламин, цинхонидин, цинхонин, хинидин, кодеин, морфин, стрихнин, бруцин, хинин,эфедрин,аминобутанол,дегидроабиэтиламин,2-фенилглицинол,1,2-циклогексилдиамин,1-нафтилэтиламин, 2-амино-1-фенилпропан-1,3-диол, 4-хлор-1-фениламин, N-(4-метоксибензил)-1 фенилэтиламин, фенхиламин, N-бензил-1-фенилэтиламин, N-(4-диметиламинобензил)-1-фенилэтиламин,3-амино-2,2-диметил-3-фенилпропан-1-ол, спартеин, пролин, серин, фенилаланин, лизин, треонин, валин,гистидин, аланин, глутаминовая кислота и глутамин, аргинин, гомоаргинин, Nацетиллизин,Nацетиллизин и орнитин. Наиболее предпочтительным агентом разделения хиральных аминов является L-лизин. Агенты разделения хиральных аминов могут применяться в разных стехиометрических соотношениях для эффективного разделения. Указанные выше агенты разделения могут применяться в соотношении 1 части (I) к 10 частям хирального амина (IV), более предпочтительно в соотношении 1 части (I) к 5 частям хирального амина (IV) и наиболее предпочтительно в соотношении 1 части (I) к 1 части хирального амина (IV). Различные растворители могут применяться для формирования диастереомерных солей (V) с хиральными аминами (IV). К предпочтительным растворителям относятся этилацетат, дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, ацетон, ацетонитрил, MeOH, EtOH, ИПС, 1-пропанол, 1,2-диметоксиэтан, диэтиловый эфир, дихлорэтан, трет-бутилметиловый эфир, 1-бутанол, 2-бутанол, t-бутанол, 2-бутанол, толуол, циклогексан, гептан, гексан, H2O, DMF, петролейные эфиры и CHCl3. В работах K. Akiba et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 47(4), 1974, p. 935-937; R.A. Bartsch et al., JACS,123(31), 2001, p. 7479, описывают расчленение гетероциклических нитрозиминов и могут применяться для синтеза и разделения глитазонов. Следовательно, другой способ синтеза/разделения на примере пиоглитазона показан на схеме 3. Конечный продукт, безусловно, может быть перекристаллизован для повышения чистоты энантиомеров. В публикации Т. Sohda et al., Chem. Pharm. Bull., 32(11), 1984, p. 4460-4465 описывают хиральный синтез родственных соединений, который может применяться для синтеза других глитазонов. Таким образом, другой способ синтеза на примере пиоглитазона может быть синтезом, показанным на схеме 4. Схема 4 Конечный продукт, безусловно, может быть перекристаллизован для повышения чистоты энантиомеров.J.R. Falck et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 18, 2008, p. 1768-1771 описывают хиральный синтез родственных соединений, которые могут применяться для синтеза глитазонов. Поэтому другой способ синтеза, в котором используют пиоглитазон в качестве примера, показан на схеме 5 (см. также пример 13). Схема 5- 10019339 Конечный продукт, безусловно, может быть перекристаллизован для повышения чистоты энантиомеров. В случае розиглитазона показано (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1994, p. 3319-3324), что 5-[1-4-[3-(метилпиридин-2-иламино)пропокси]фенилмет-(Е)-илиден]тиазолидин-2,4-дион может быть понижен, используя биокатализ. Предложенными штаммами дрожжей, которые могут применяться для биокатализа, являются Rhodotorula rubra (или Rhodotorula mucilaginosa) и Rhodotorula glutinis. Таким образом, другой способ синтеза, в котором используют пиоглитазон в качестве примера, показан на схеме 6. Схема 6 В другом варианте асимметричный гидрогенолиз 5-[1-4-[2-(5-этилпиридин-2 ил)этокси]фенилмет-(Е)-илиден]тиазолидин-2,4-диона с применением в качестве катализаторов родия и иридия в присутствии хиральных лигандов представляет способ, известный специалистам в данной области (см. также пример 12 ниже). Последующие примеры иллюстрируют получение энантиомеров пиоглитазона и розиглитазона и биологические результаты, на которых настоящее изобретение основано. Химические примеры Общие сведения об эксперименте. Аббревиатуры, применимые в экспериментальном разделе: с = концентрация; ч = час;Rt = время задержки; и.э. = избыток энантиомера; МП-карбонат = крупнопористый триэтиламмонийный метилполистиролкарбонат (0,5% неорганический антистатический агент); и.д. = избыток диастериоизомера;L-ДБВК = L-дибензоил винная кислота. Номенклатура структур приведена в соответствии с ACD Labs version 10. ЯМР спектры получают на спектрометре Unity Inova 400 с 5 мм датчиком параллельного тройного резонанса, действующим при 400 МГц, или на спектрометре Bruker Avance DRX 400 с 5 мм датчиком параллельного тройного резонанса TXI, действующим при 400 МГц, или на спектрометре Bruker AvanceDPX 300 со стандартным 5 мм датчиком двойного резонанса, действующим при 300 МГц. Сдвиги приведены в частях на миллион относительно тетраметилсилана. Оптическое вращение измеряют, используя автоматический поляриметр AA-10R с 525 мм ячейкой для образца с кожухом. Эксперименты по асимметричному гидрогенолизу проводят, используя прибор для гидрогенирования Biotage Endeavor. Все растворители и коммерческие реагенты используют по мере поступления. Применяют жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию (ЖХ/МС) и системы жидкостной хроматографии. Способ 1. Колонки CHIRALPAK AD-H (25030 мм, 5 мкм), элюция EtOH + 0,05% ТФУ - скорость тока 30 мл/мин. Детекция - установка проточной УФ-детекции при длине волны 250 нм.- 11019339 Способ 2. Колонки CHIRALPAK 1A (2504,6 мм, 5 мкм), элюция EtOH + 0,05% ТФУ скорость тока 0,7 мл/мин. Детекция - установка проточной детекции DAD при длине волны 280 нм. Способ 3. Колонки CHIRALCEL OD-RH (1504,6 мм), элюция 90% MeOH + 10% H2O - скорость тока 0,5 мл/мин. Детекция - установка проточной УФ-детекции при длине волны 254 нм. Способ 4. Масс-детектор Waters Micromass ZQ2000 с колонкой С 18 с обратной фазой (колонки 1003,0 мм Детекция - MS, ELS, УФ (100 мкл расщепляют до MS проточным УФ-детектором). Способ MS ионизации - электроспрей (положительный ион). Способ 5. Колонки CHIRALPAK IA (25021 мм, 5 мкмоль), элюция этанолом + 0,2% ТФУ - скорость тока 13 мл/мин. Детекция - установка проточной УФ-детекции при длине волны 220 нм. Способ 6. Колонки Chiral-AGP (1504,0 мм, 5 мкмоль), элюция А: 86% 10 мМ буфером калия дигидрофосфатаpH 7,0; Б: 14% ацетонитрилом + 0,1% муравьиной кислотой - скорость тока 0,8 мл/мин. Детекция - установка проточной детекции DAD при длине волны 254 нм. Способ 7. Колонки CHIRALPAK 1A (2504,6 мм, 5 мкмоль), элюция А: 0,05% ТФУ в EtOH; Б, гептаном; D,ИПС (A:B:D = 40:30:30) - скорость тока 0,7 мл/мин. Детекция - установка проточной детекции DAD при длине волны 225 нм. Детекция - MS, ELS, UV PDA. Способ MS ионизации - электроспрей (положительный/отрицательный ион). Способ 8. Масс-детектор Waters Micromass ZQ2000 с колонкой Acquity ВЕН или Acquity ВЕН Shield RP18 1,7 мкМ 1002,1 мм С 18 с обратной фазой, элюция А: вода + 0,1% муравьиновая кислота; Б: ацетонитрил + 0,1 % муравьиновая кислота. Градиент: Детекция - MS, ELS, UV PDA. Способ MS ионизации - электроспрей (положительный/отрицательный ион). Способ 9. Серии хроматографа Agilent 1100 с колонкой CHIRALPAK IA (1504,6 мм, 5 мкмоль), элюция А: гептаном, Б: этанолом + 0,05% ТФУ - скорость тока 0,5 мл/мин. Детекция - проточный поляриметр и установка проточной УФ-детекции при длине волны 254 нм. Способ 10. Колонка Phenomenex Gemini C18 с обратной фазой (25021,20 мм, размер частиц 5 мкм), элюция А: водой + 0,1% муравьиной кислотой; Б: этанолом + 0,1 % муравьиной кислотой. Градиент - от 50% А/50% Б до 5% А/95% Б на протяжении 15 мин - скорость тока 18 мл/мин. Детекция - установка проточной УФдетекции при длине волны 254 нм. Способ 11. Колонка Phenomenex Luna 3 мкм С 18(2) 304,6 мм, элюция А: вода + 0,1% муравьиная кислота; вода + 0,1% муравьиная кислота; Б: ацетонитрил + 0,1 % муравьиная кислота. Градиент: Детекция - MS, ELS, UV (200 мкл/мин MS с проточной детекцией НР 1100 DAD). Способ МС ионизации - электроспрей (положительный и отрицательный ион). Все реакции проводят в атмосфере азота, если специально не указано иначе. Рацемический розиглитазон применяют в форме свободного основания, а рацемический пиоглитазон применяют в форме свободного основания или соли HCl по показаниям. Пример 1. Требуемое названное соединение (480 мг) выделяют по способу 1. ЖХМС (способ 4): Rt 6,00 мин, m/z 357 [M-CF3CO2H+]. Требуемое названное соединение (674 мг) выделяют по способу 1. ЖХМС (способ 4): Rt 6,01 мин, m/z 357 [M-CF3CO2H+]. МП-карбонат (389 мг, 1,06 ммоль) добавляют в раствор (5R)-5-4-[2-(5-этилпиридин-2 ил)этокси]бензил-1,3-тиазолидин-2,4-дионтрифторацетата (100 мг, 0,21 ммоль) в MeOH (100 мл) и пе- 13019339 ремешивают при КТ в течение 2 ч, фильтруют и смолу промывают MeOH (310 мл). Фильтраты концентрируют в вакууме до получения названного соединения (35 мг, 47%). и.э. (способ 2) 92,90%, Rt 6,27 мин. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):12,44-11,11 (1H, bs), 8,34-8,29 (1 Н, d, J=1,9 Гц), 7,55-7,49 (1H, dd,J=2,2, 7,9 Гц), 7,24-7,20 (1H, d, J=7,8 Гц), 7,12-7,05 (2H, d, J=8,6 Гц), 6,84-6,77 (2H, d, J=8,6 Гц), 4,78-4,71 1,25 М HCl в MeOH (0,33 мл, 0,33 ммоль) добавляют к суспензии (5R)-5-4-[2-(5-этилпиридин-2 ил)этокси]бензил-1,3-тиазолидин-2,4-диона (из примера 3) (30 мг, 0,084 ммоль) в MeOH (5 мл) и перемешивают при КТ в течение 1 ч. Растворитель удаляют в вакууме до получения требуемого названного соединения (32,4 мг, 100%). ЖХМС (способ 4): Rt 5,95 мин, m/z 357 [М-HCl+]. е.е (способ 3) 93,2%, Rt 12,10 мин. Стереохимическую конфигурацию по атому С-5 (R) определяют монокристаллическим рентгеноструктурным анализом.H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):12,03-11,88 (1H, bs), 8,68-8,62 (1H, d, J=1,7 Гц), 8,34-8,25 (1H, d,J=7,9 Гц), 7,91-7,83 (1H, d, J=8,3 Гц), 7,14-7,05 (2H, d, J=8,7 Гц), 6,86-6,77 (2H, d, J=8,7 Гц), 4,85-4,77 (1H,dd, J=4,3, 8,9 Гц), 4,38-4,28 (2H, t, J=6,0 Гц), 3,42-3,36 (2H, t, J=6,2 Гц), 3,28-3,20 (1H, dd, J=9,0, 14,2 Гц),3,06-2,96 (1H, dd, J=9,0, 14,2 Гц), 2,77-2,67 (2H, q, J=7,7 Гц), 1,23-1,15 (3 Н, t, J=7,7 Гц). В результате последующих перекристаллизаций с применением MeOH-EtOAc или MeOH-Et2O получают требуемое названное соединение с и.э. 97%. Пример 5. Требуемое названное соединение (28 мг, 37%) получают по способу, аналогичному способу, описанному в примере 3, исходя из (5S)-5-4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил-1,3-тиазолидин-2,4 дион трифторацетата. и.э. (способ 2) 90,9%, Rt 9,21 мин. 1 Требуемое названное соединение (25,7 мг, 100%) получают по способу, напоминающему способ,описанный в примере 4, исходя из (5S)-5-4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил-1,3-тиазолидин-2,4 диона (из примера 2). ЖХМС (способ 4): Rt 5,94 мин, m/z 357 [М-HCl+]. и.э. (способ 3) 92,7%, Rt 13,25 мин. Стереохимическую конфигурацию по атому С-5 (S) определяют монокристаллическим рентгеноструктурным анализом.[]D23 -104 (с 1,0, MeOH). 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):12,03-11,88 (1H, bs), 8,68-8,62 (1H, d, J=1,7 Гц), 8,34-8,25 (1H, d,J=7,9 Гц), 7,91-7,83 (1H, d, J=8,3 Гц), 7,14-7,05 (2H, d, J=8,7 Гц), 6,86-6,77 (2H, d, J=8,7 Гц), 4,85-4,77 (1H,dd, J=4,3, 8,9 Гц), 4,38-4,28 (2H, t, J=6,0 Гц), 3,42-3,36 (2H, t, J=6,2 Гц), 3,28-3,20 (1H, dd, J=9,0, 14,2 Гц),3,06-2,96 (1H, dd, J=9,0, 14,2 Гц), 2,77-2,67 (2H, q, J=7,7 Гц), 1,23-1,15 (3 Н, t, J=7,7 Гц). В результате последующих перекристаллизаций с применением MeOH-EtOAc или MeOH-Et2O получают требуемое названное соединение с и.э. 97%. Требуемое названное соединение (149 мг) выделяют по способу 5. Rt 7,14 мин. Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):12,04-11,86 (1H, s), 7,99-7,94 (1H, dd, J=1,1, 6,2 Гц), 7,92-7,83 (1H, t,J=6,6 Гц), 7,27-7,15 (1H, d, J=8,7 Гц), 7,13-7,05 (2H, d, J=8,6 Гц), 6,88-6,82 (1H, t, J=6,6 Гц), 6,81-6,76 (2H,d, J=8,7 Гц), 4.83-4,78 (1H, dd, J=4,4, 8,8 Гц), 4,18-4,12 (2H, t, J=5,3 Гц), 3,99-3,94 (2H, t, J=5,3 Гц), 3,273,20 (1H, dd, J=4,2, 14,4 Гц), 3,18 (3H, s), 3,05-2,97 (1H, dd, J=8,9, 14,6 Гц). Пример 8. Требуемое названное соединение (38 мг, 64%) получают по способу, напоминающему способ, описанный в примерах 3 и 4, исходя из (5R)-5-4-[2-(метил-2-пиридиламино)этокси]бензил-1,3-тиазолидин 2,4-дион-трифторацетата.R-энантиомер более чем с 90% и.э. может быть получен методами, описанными в литературе (J. Требуемое названное соединение (123 мг) получают, используя описанный в литературе метод (J.[]D23 -100 (с 1,0, MeOH). ЖХМС (способ 4): Rt 5,44 мин, m/z 358 [М-HCl+]. и.э. (способ 6) 92,7%, Rt 8,99 мин. Стереохимическую конфигурацию по атому С-5 (S) определяют монокристаллическим рентгеноструктурным анализом. 1 Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):12,01-11,88 (1H, s), 7,98-7,94 (1H, dd, J=1,4, 6,1 Гц), 7,93-7,86 (1H, t,J=7,7 Гц), 7,31-7,18 (1H, m), 7,12-7,05 (2H, d, J=8,7 Гц), 6,90-6,83 (1H, t, J=6,3 Гц), 6,81-6,75 (2H, d,J=8,7 Гц), 4,83-4,78 (1H, dd, J=4,5, 8,8 Гц), 4,19-4,13 (2H, t, J=5,1 Гц), 4,02-3,96 (2H, t, J=5,1 Гц), 3,26-3,22 10 а. К смеси (5R)-5-4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил-1,3-тиазолидин-2,4-дион гидрохлорида (50 мг) (пример 4) и (-)-дибензоил-L-винной кислоты (50 мг) добавляют MeOH (1,5 мл). Осветленный раствор быстро перемешивают, добавляя по каплям Н 2 О, до тех пор, пока сохраняется мутность. Реакцию выдерживают при комнатной температуре в течение 48 ч и твердую составляющую собирают фильтрацией для получения требуемого названного соединения (43 мг).- 15019339 10 б. Гидросмесь (-)-дибензоил-L-винной кислоты (1,0 г, 2,79 ммоль) в H2O (20 мл) перемешивают при комнатной температуре и раствор 5-4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил-1,3-тиазолидин-2,4 дион гидрохлорида (1,01 г, 2,57 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляют в течение 5 мин. Затем добавляют продукт из примера 10 а (5 мг) и реакцию проводят при перемешивании в течение 93 ч. Реакционную смесь фильтруют и твердую составляющую высушивают для получения требуемого названного соединения (0,863 г).(Способ 7) 79,72%, Rt 10,82 мин; 20,27%, Rt 15,14 мин; d.e. 59,45%. 10 в. Продукт из примера 10 б (0,863 г) растворяют в MeOH (8,5 мл), содержащем 1 М HCl (1,21 мл),и по каплям добавляют Н 2 О (5 мл). Продукт из примера 10 а (1 мг) добавляют после закапывания Н 2 О(2,3 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 22 ч, фильтруют, твердую составляющую промывают Н 2 О-MeOH (2:1, 3 мл) и высушивают при 40 С в глубоком вакууме для получения требуемого соединения (0,582 г).(Способ 7) 93,2%, Rt 10,82 мин; 6,8%, Rt 15,14 мин; d.e. 86,4%. 10 г. Продукт из примера 10 в (0,582 г) растворяют в MeOH (5,5 мл), содержащем 1 M HCl(0,795 мл), и по каплям добавляют Н 2 О (2 мл). Продукт из примера 10 а (1 мг) добавляют после закапывания Н 2 О (3,5 мл). Реакцию проводят при перемешивании в течение 22 ч, фильтруют, твердую составляющую промывают H2O-MeOH (2:1, 3 мл) и высушивают при 40 С в глубоком вакууме для получения требуемого названного соединения (0,453 г). 11 а. Продукт из примера 10 г растворяют в MeOH (2,25 мл), содержащем 37% HCl (0,134 мл), при 35 С. Раствор фильтруют, EtOAc (9 мл) приливают к перемешиваемому раствору и смесь перемешивают в течение 20 мин. Белую твердую составляющую собирают фильтрацией, промывают EtOAc и высушивают при 30 С при глубоком вакууме для получения требуемого названного соединения (0,181 г).H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):12,0 (1H, s), 8,70 (1H, d, J=1,7 Гц), 8,36 (1H, bd, J=8,3 Гц), 7,93 (1H,d, J=8,2 Гц), 7,15, 6,87 (4 Н, A2B2q, J=8,7 Гц), 4,86 (1H, dd, J=4,4, 8,9 Гц), 4,38 (2H, t, J=6,3 Гц), 3,44 (2H, t,J=6,2 Гц), 3,29 (1H, dd, J=4,3, 14,2 Гц), 3,06 (1H, dd, J=9,0, 14,3 Гц), 2,78 (2H, q, J=7,6 Гц), 1,23 (3 Н, t,J=7,6 Гц). 11 б. Продукт из примера 10 в (1 г) также может реагировать согласно описанию в примере 11 а для получения требуемого названного соединения (473 мг).(Способ 7) 95,6%, Rt 10,65 мин; 4,3%, Rt 14,83 мин и.э. 91,3%. Все другие показатели те же, что и в примере 11 а. Пример 12.Rh(COD)2BF4 исходного раствора. Раствор 5-[1-4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]фенил-мет-(Е)илиден]тиазолидин-2,4-диона (4,5 мл исходного раствора, содержащего 78,2 мг в 35 мл MeOH) вносят в реакционную емкость, содержащую раствор катализатора. Емкость продувают N2 (5) и H2 (5) и в итоге заполняют H2 под давлением 25 бар. Через 18 ч H2 выпускают и реакционную емкость заполняют N2 (3). Образец из реакционной емкости отбирают и разводят равным объемом EtOH, содержащим 1% муравьиной кислоты. и.э. (способ 9) 75%, Rt 36,11 мин. Пример 13.- 16019339 13 а. Этиловый сложный эфир метансульфоновой кислоты 2-(5-этилпиридин-2-ил) К раствору 2-(5-этилпиридин-2-ил)этанола (25,34 г) и триэтиламина (46,7 мл) в DCM (130 мл) при 0 С под азотом добавляют метансульфонилхлорид (15,56 мл), затем допускают нагрев смеси до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Дополнительную часть метансульфонилхлорида(3,88 мл) добавляют в реакцию при перемешивании в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляютDCM и промывают Н 2 О и солевым рассолом. Слой органики высушивают (MgSO4) и раствор концентрируют для получения требуемого названного соединения в виде красного масла (38,24 г). 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):8,39 (d, J=2,2 Гц, 1 Н), 7,47 (dd, J=7,7, 2,3 Гц, 1 Н), 7,14 (d, J=7,7 Гц, 1H),4,64 (t, J=6,5 Гц, 2H), 3,19 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,64 (q, J=7,6 Гц, 2H), 1,25 (t, J=7,6 Гц, 3 Н). 13 б. Метиловый эфир 3-4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]фенилпропионовой кислоты Продукт из примера 13 а (12,72 г) в толуоле (50 мл) вносят по каплям в перемешиваемую смесь метил-3-(4-гидроксифенил)пропионата (10 г) и калия карбоната (23,01 г) в толуоле (180 мл). Реакцию нагревают для оттока в течение 23 ч, затем оставляют при комнатной температуре в течение 90 ч. Реакционную смесь обрабатывают Н 2 О и экстрагируют тремя частями диэтилового эфира. Объединенные экстракты промывают дважды Н 2 О, один раз солевым раствором, высушивают и упаривают. Остаток очищают хроматографически, элюируя 20-40% EtOAc в петролейном эфире (точка кипения = 40-60 С) для получения требуемого названного продукта в виде желтой твердой составляющей (10,73 г). 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):8,39 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,44 (dd, J=7,8, 2,4 Гц, 1H), 7,18 (d, J=7,8 Гц, 1 Н),7,08, 6,83 (A2B2q, J=8,6 Гц, 4 Н), 4,31 (t, J=6,7 Гц, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,22 (t, J=6,7 Гц, 2H), 2,87 (t, J=7,6 Гц,2H), 2,66-2,55 (m, 4H), 1,24 (t, J=7,6 Гц, 3H). 13 в. 3-4-[2-(5-Этилпиридин-2-ил)этокси]фенилпропионовая кислота Продукт из примера 13 б (10,73 г) растворяют в 1,4-диоксане/воде (350/100 мл), добавляют литий гидроксид моногидрат (4,3 г) и реакцию перемешивают в течение ночи. Диоксан удаляют выпариванием при пониженном давлении, суспензию разводят Н 2 О и обрабатывают 2,0 М HCl до pH 6-7. Твердую составляющую фильтруют и высушивают для получения требуемого названного соединения (9,57 г). 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):8,41 (d, J=2,3 Гц, 1 Н), 7,52 (dd, J=7,9, 2,3 Гц, 1H), 7,25 (d, J=7,9 Гц, 1H),7,11, 6,81 (A2B2q, J=8,6 Гц, 4 Н), 4,27 (t, J=6,6 Гц, 2H), 4,0 (bs, 2H, COOH + вода), 3,24 (t, J=6,6 Гц, 2H),2,90 (t, J=7,6 Гц, 2 Н), 2,68-2,59 (m, 4H), 1,24 (t, J=7,6 Гц, 3 Н). 13 г. (R)-4-Бензил-3-(3-4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]фенилпропионил)оксазолидин-2-он Суспензию продукта из примера 13 в (9,0 г) и (R)-(+)-4-бензилоксазолидинон (2,67 г) в триэтиламине (8,38 мл) и толуоле (90 мл) нагревают до 80 С. Пивалоил хлорид (3,71 мл) добавляют по каплям, поддерживая температуру 80-85 С. Затем реакцию нагревают для оттока в течение 22,5 ч. Реакцию оставляют остужаться до комнатной температуры, реакцию, разделенную между H2O-EtOAc и водным слоем,экстрагируют дважды EtOAc, объединенную органическую часть высушивают (MgSO4) и концентрируют. Сырец продукта очищают хроматографически на силикагеле, элюируя 0-40% EtOAc-циклогексаном для получения требуемого названного продукта в виде белой твердой составляющей (2,06 г). 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3):8,39 (d, J=2,2 Гц, 1 Н), 7,45 (dd, J=7,9, 2,2 Гц, 1 Н), 7,36-7,24 (m, 3H),7,21-7,12 (m, 5H), 6,84 (d, J=8,6 Гц, 2H), 4,65 (m, 1H), 4,32 (t, J=6,6 Гц, 2 Н), 4,16 (m, 2H), 3,33-3,12 (m, 5H),3,04-2,87 (m, 2H), 2,74 (dd, J=9,5, 13,4 Гц, 1 Н), 2,63 (q, J=7,6 Гц, 2 Н), 1,24 (t, J=7,6 Гц, 3 Н). К ЛДА (0,528 ммоль) в ТГФ/гексане (3/0,3 мл) при -78 С под аргоном добавляют по каплям продукт из примера 13 г (0,20 г) в ТГФ (4 мл). Через 30 мин N-тиоцианатсукцинимид (JACS, 126, 2004, p. 1021610217) (0,137 г) в ТГФ (2 мл) добавляют по каплям. Еще через 110 мин при -78 С реакцию гасят воднымNH4Cl (5 мл) и температура естественным образом поднимается до комнатной. Смесь экстрагируют тремя порциями по 15 мл EtOAc, объединенные органические слои высушивают (Na2SO4) и упаривают при пониженном давлении для уменьшения объема. Добавляют толуол (20 мл) и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в DCM (3 мл) и хранят при -20 С в течение 16 ч. Растворимый материал очищают хроматографически на силикагеле и элюируют 20-50% EtOAc в циклогексане, заново очищая тем же способом грязные фракции тем же способом для получения требуемого названного продукта и сукцинимида в мольном соотношении 1:2,4 в виде бесцветной полутвердой составляющей (0,121 г). 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3):8,60 (bs, 1H сукцинимид), 8,40 (d, J=2,3 Гц, 1 Н), 7,47 (dd, J=7,8, 2,3 Гц,1 Н), 7,39-7,12 (m, 8H), 6,85 (d, J=8,7 Гц, 2H), 5,07 (dd, J=8,1, 7,2 Гц, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,32 (t, J=6,7 Гц,2H), 4,24-4,11 (m, 2H), 3,47 (dd, J=14,0, 8,0 Гц, 1 Н), 3,33 (dd, J=13,4, 3,2 Гц, 1H), 3,28-3,16 (m, 3H), 2,84(dd, J=9,3, 13,4 Гц, 1H), 2,76 (s, 4H сукцинимид), 2,63 (q, J=7,6 Гц, 2 Н), 1,24 (t, J=7,6 Гц, 3 Н). 13 е. S-R)-2-(R)-4-Бензил-2-оксооксазолидин-3-ил)-1-4-[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил-2 оксоэтиловый эфир тиокарбаминовой кислоты Продукт из примера 13 д (51 мг) растворяют в ТГФ/воде (2/1 мл) под аргоном и обрабатывают платина-трис-(диметилфосфиноксидом) (Tet. Lett., 43, 2002, p. 8121) (4 мг). Реакцию нагревают до 40 С в течение 2 ч, затем оставляют остывать до комнатной температуры. Добавляют EtOAc (10 мл), высушивают органическую фазу (Na2SO4), концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле (2 г),элюируя 40-70% EtOAc в циклогексане для получения требуемого названного продукта и сукцинимида в мольном соотношении 1:3,3 в виде бесцветной полутвердой составляющей (0,029 г). 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3):8,66 (bs, 1H сукцинимид), 8,39 (d, J=2,0 Гц, 1 Н), 7,47 (dd, J=7,9, 2,2 Гц,1 Н), 7,37-7,17 (m, 6H), 7,17, 6,81 (A2B2q, J=8,5 Гц, 4 Н), 5,74 (t, J=7,9 Гц, 1H), 5,63 (bs, 2H), 4,53 (m, 1H),4,30 (t, J=6,7 Гц, 2 Н), 4,08 (dd, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 3,95 (dd, J=8,9, 7,8 Гц, 1 Н), 3,31 (dd, J=13,5, 3,1 Гц, 1 Н),3,26-3,18 (m, 3H), 2,96 (dd, J=13,5, 8,1 Гц, 1H), 2,74 (s, 4H сукцинимид), 2,72 (dd, J=13,5, 9,8 Гц, 1 Н), 2,63 Продукт из примера 13 е растворяют в MeOH (10 мл) и добавляют Н 2 О (10 мл) для получения непрозрачного раствора. Выдерживают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем добавляют 1 MHCl (0,15 мл). Раствор упаривают досуха и остаток растворяют в MeOH (0,1 мл), содержащем концентрированный HCl (0,0015 мл). Добавляют EtOAc (5 мл) и раствор медленно концентрируют при пониженном давлении, вызывая осаждение белой твердой составляющей. Раствор удаляют и твердую составляющую (7 мг) промывают EtOAc. Этот материал очищают препаративной ВЭЖХ (способ 10) и фракции, содержащие первый элюируемый компонент, комбинируют и обрабатывают 1 M HCl (1 мл) и упаривают досуха для получения требуемого названного продукта и сукцинимида в мольном соотношении 1:0:0,19 в виде бесцветной смолы (0,002 г).- 18019339 Биологические результаты. Пример 14. Предклиническая модель мышей с воспалением ХОЗЛ - воспалением легких, индуцированным табачным дымом (ТД). Предшествующие исследования показали, что число воспалительных клеток, выделенных из бронхоальвеолярных промывных вод (БАПВ), существенно повышается через 24 ч после заключительной обработки табачным дымом (ТД) в течение 4 или 11 последовательных суток - эти временные точки используют в настоящем исследовании. Протоколы обработки мышей ТД, получения бронхоальвеолярных промывных вод (БАПВ), получения цитоспиновых предметных стекол для подсчета дифференциальных клеток описаны ниже. Ежедневная обработка мышей ТД в течение 4 или 11 последовательных суток По настоящему протоколу обработки мышей разделяют на группы по 5 животных и помещают в отдельные чистые камеры из поликарбоната (271612 см). ТД от сигарет впускают в камеры для обработки со скоростью тока 100 мл/мин. Для минимизации каких-либо возможных осложнений, вызываемых повторной обработкой до высокого уровня ТД (6 сигарет), обработку мышей ТД постепенно повышают на протяжении периода обработки максимум до 6 сигарет. Схема обработки, применяемой в течение 4 суток, следующая: В другой группе мышей подвергают ежедневному воздействию воздуха на протяжении тех же периодов времени в качестве контролей (без воздействия ТД). Анализ бронхоальвеолярных промывных вод (БАПВ). Бронхоальвеолярные промывные воды получают следующим образом: в трахею помещают канюлю(используя нейлоновую внутривенную канюлю Portex (установка luer из розового пластика), укороченную примерно до 8 мм). Фосфатно-солевой буфер (ФСБ) применяют в качестве промывных вод. Объем 0,4 мл плавно вливают по каплям и оттягивают 3 раза, используя шприц объемом 1 мл, переносят в пробирку Eppendorf и хранят на льду до проведения анализа. Подсчет клеток. Промывные воды отделяют от клеток центрифугированием, надосадок сливают и замораживают для последующего анализа. Осадок из клеток заново суспендируют в определенном объеме ФСБ и суммарное количество клеток подсчитывают в аликвоте после окрашивания (турецкий краситель) под микроскопом, используя гемоцитометр. Подсчеты дифференцированных клеток проводят следующим образом. Осадок из сохранившихся клеток разводят примерно до 10 клеток/мл. Объем 500 мкл помещают в воронку цитоспинового предметного стекла и центрифугируют в течение 8 мин при 800 об/мин. Предметное стекло высушивают на воздухе и окрашивают, используя растворы "Kwik-Diff" (фирма Shandon),по инструкциям производителя. После высушивания препарат накрывают покровным стеклом и дифференцированные клетки подсчитывают с помощью светового микроскопа. До 400 клеток подсчитывают с помощью светового микроскопа, причем эту операцию осуществляет беспристрастный сотрудник. Клетки дифференцируют, используя стандартные морфометрические методы. Применение лекарственного средства. Грызуны (мыши и крысы) дышат исключительно через нос, поэтому пероральное введение исследуемых материалов (например, терапевтических агентов) для ингаляции не дает хорошей обработки легких. В результате доставка терапевтических агентов в легкие грызунов обычно достигается интраназальным, интратрахеальным путем или ингаляцией всего организма аэрозольной обработкой в камере. В способе с применением камеры используют большие количества исследуемого материала и его обычно используют скорее для изучения токсикологии при введении путем ингаляции, чем для изучения фармакологической эффективности. Внутритрахейное введение является весьма эффективным способом практически для всех исследованных материалов, доставляемых в легкие, но этот способ введения высокоинвазивный. При исследованиях на мышах этот способ введения, кроме того, технически сложен, поскольку диаметр трахеи слишком маленький. Введение через нос менее инвазивное, чем внутритрахейное, и поэтому особенно применимо для исследования многократного дозирования, например на протя- 19019339 жении 4-11 суток на модели мыши, согласно описанному ниже. После введения через нос в легкие попадает 50% дозы (Eyles J.E., Williamson E.D. и Alpar H.O. Int. J. Pharm., 189(1), 1999, p. 75-79). В качестве замещающего пути для пероральной ингаляции мышей дозируют интраназально растворителем (0,2% твин 80 в физиологическом растворе), 5S-пиоглитазоном (полученным в примере 6)(3 мкг/кг), 5S-пиоглитазоном (полученным в примере 6) (1 мкг/кг), 5R-пиоглитазоном (полученным в примере 4) (3 мкг/кг), 5R-пиоглитазоном (полученным в примере 4) (1 мкг/кг) или рацемическим пиоглитазоном (3 мкг/кг). В контрольной группе мыши получают растворитель за 1 ч до начала ежедневной обработки воздухом в течение максимум 50 мин в сутки. БАПВ получают через 24 ч после последней обработки ТД. Все соединения дозируют в качестве солей HCl в виде доз, рассчитанных по свободному основанию. Во втором эксперименте мышей дозируют интраназально растворителем (0,2% твин 80 в физиологическом растворе), 5S-розиглитазон (полученный в примере 9) (3 мкг/кг), 5S-розиглитазон (полученный в примере 9) (10 мкг/кг), 5R-розиглитазон (полученный в примере 8) (3 мкг/кг), 5R-розиглитазон (полученный в примере 8) (10 мкг/кг) или рацемический розиглитазон (10 мкг/кг). В контрольной группе мыши получают растворитель за 1 ч до начала ежедневной обработки воздухом в течение максимум 50 мин в сутки. БАПВ получают через 24 ч после последней обработки ТД. Все соединения дозируют в качестве солей HCl в виде доз, рассчитанных по свободному основанию. Обработка данных и статистический анализ Все результаты представляют в виде отдельных данных для каждого животного и среднюю величину рассчитывают для каждой группы. Поскольку тесты на норму были положительными, результаты подвергают однофакторному дисперсионному анализу дисперсионного критерия (ANOVA) с последующей коррекцией Бонферрони для множественного сравнения с целью определения значимости между группами лечения. Величину "р"0,05 расценивают в качестве статистически значимой. Процент подавления клеток автоматически рассчитывают по электронным таблицам Excel по формуле Подавление по другим параметрам подсчитывают вручную, используя указанную выше формулу. Из фиг. 1 следует, что имеется четкое различие в действии двух энантиомеров пиоглитазона на общее количество клеток в БАПВ после обработки ТД. Энантиомер 5R (и.э. 97,8%) пиоглитазона существенно подавляет поступление клеток в БАПВ, индуцированных ТД в обеих концентрациях, 1 и 3 мкг/кг,при интраназальном введении. Напротив, энантиомер 5S (и.э. 97,5%) не подавляет воспаления клеток в БАПВ ни в одной из исследованных доз. После исследования цитоспиновых препаратов клеток в бронхоальвеолярных промывных водах(БАПВ) определяют количество нейтрофилов в БАПВ. В том, что касается воздействия на общее количество клеток в БАПВ, энантиомер 5R пиоглитазона существенно подавляет количество нейтрофилов в БАПВ, индуцированных воздействием ТД в обеих дозах, а энантиомер 5S пиоглитазона в этом отношении неэффективен (фиг. 2). Рацемический пиоглитазон (который содержит 50% энантиомера 5R пиоглитазона) в дозе 3 мкг/кг также существенно подавляет общие клетки и нейтрофилы в БАПВ, индуцированные ТД. На фиг. 3 показано, что есть четкое различие действия двух энантиомеров розиглитазона на общее число клеток в БАПВ после воздействия ТД. Энантиомер 5R (и.э. 85,7%) розиглитазона в значительной степени подавляет поступление клеток в БАПВ, индуцированных ТД в обеих концентрациях, и 3 мкг/кг,и 10 мкг/кг, при введении интраназальным путем. Напротив, энантиомер 5S (и.э. 92,7%) не подавляет воспаления клеток в БАПВ ни в одной из исследованных доз. После исследования цитоспиновых препаратов клеток в бронхоальвеолярных промывных водах(БАПВ) определяют количество нейтрофилов в БАПВ. В том, что касается воздействия на общие клетки БАПВ, энантиомер 5R розиглитазона существенно подавляет количество нейтрофилов в БАПВ, индуцированных обработкой ТД в обеих дозах, причем энантиомер 5S розиглитазона неэффективен (фиг. 2). Рацемический розиглитазон (который содержит 50% энантиомера 5R розиглитазона) в дозе 10 мкг/кг также существенно подавляет общее количество клеток и нейтрофилов в БАПВ, индуцированных ТД. Взятые вместе результаты двух исследований показывают, что энантиомеры 5R и пиоглитазона, и розиглитазона обладают противовоспалительным действием, необходимым для подавления поступления клеток БАПВ в отличие от энантиомера 5S. Пока и.э. в препарате энантиомера 5R розиглитазона ниже оптимума (т.е. скорее 85,7%, чем 90%),разное действие двух энантиомеров по-прежнему наблюдается. Это означает, что оптимальное получение 5R энантиомера розиглитазона может проявлять схожее или даже улучшенное действие по сравнению с данными, представленными в настоящем изобретении. Следовательно, данные, представленные в настоящем изобретении, являются показателем того, что может быть достигнуто с помощью препарата,содержащего по меньшей мере 95 мас.% энантиомера 5R розиглитазона.- 20019339 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение глитазона, выбранного из пиоглитазона или розиглитазона, для лечения воспалительного респираторного заболевания путем введения в легкие ингаляцией, причем вдыхаемый глитазон состоит по меньшей мере из 95 мас.% энантиомера 5R и 5 мас.% или менее энантиомера 5S. 2. Применение по п.1, где воспалительное респираторное заболевание выбрано из легкой формы астмы, умеренной формы астмы, тяжелой формы астмы, устойчивой к стероидам астмы, бронхита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), муковисцидоза, отека легких, эмболии сосудов легких, воспаления легких, легочного саркоидоза, силикоза, фиброза легких, дыхательной недостаточности,синдрома острой дыхательной недостаточности, эмфиземы, хронического бронхита, туберкулеза и рака легких. 3. Применение по п.1, где указанным респираторным воспалительным заболеванием является хроническое обструктивное заболевание легких. 4. Применение глитазона, выбранного из пиоглитазона или розиглитазона, для получения лекарственного средства для лечения воспалительного респираторного заболевания путем введения в легкие ингаляцией, причем содержание глитазона в лекарственном средстве составляет по меньшей мере 95 мас.% энантиомера 5R и 5 мас.% или менее энантиомера 5S. 5. Применение по п.4, где воспалительное респираторное заболевание выбрано из легкой формы астмы, умеренной формы астмы, тяжелой формы астмы, устойчивой к стероидам астмы, бронхита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), муковисцидоза, отека легких, эмболии сосудов легких, воспаления легких, легочного саркоидоза, силикоза, фиброза легких, дыхательной недостаточности,синдрома острой дыхательной недостаточности, эмфиземы, хронического бронхита, туберкулеза и рака легких. 6. Применение по п.4, где указанным респираторным воспалительным заболеванием является хроническое обструктивное заболевание легких. 7. Способ лечения воспалительного респираторного заболевания, включающий введение ингаляцией в легкие субъекта, страдающего от такого заболевания, терапевтически эффективного количества глитазона, выбранного из пиоглитазона или розиглитазона, причем вдыхаемый глитазон состоит по меньшей мере из 95 мас.% энантиомера 5R и 5 мас.% или менее энантиомера 5S. 8. Способ по п.7, в котором субъекту дополнительно вводят количество бронхорасширителя и/или другого противовоспалительного лекарственного средства, причем количество 5R энантиомера глитазона и количество обычного агента для лечения респираторного заболевания вместе составляют терапевтически эффективное количество. 9. Способ по п.7 или 8, где воспалительное респираторное заболевание выбрано из легкой формы астмы, умеренной формы астмы, тяжелой формы астмы, устойчивой к стероидам астмы, бронхита, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), муковисцидоза, отека легких, эмболии сосудов легких, воспаления легких, легочного саркоидоза, силикоза, фиброза легких, дыхательной недостаточности, синдрома острой дыхательной недостаточности, эмфиземы, хронического бронхита, туберкулеза и рака легких. 10. Способ по любому из пп.7-9, где указанным респираторным воспалительным заболеванием является хроническое обструктивное заболевание легких. 11. Фармацевтическая композиция, адаптированная для введения в легкие ингаляцией, которая включает глитазон, выбранный из пиоглитазона или розиглитазона, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или эксципиентов, где содержание глитазона в композиции составляет по меньшей мере 95 мас.% энантиомера 5R и 5 мас.% или менее энантиомера 5S. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, дополнительно включающая один или несколько других терапевтических агентов, выбранных из противовоспалительных агентов, бронхорасширителей, муколитических агентов, агентов от кашля, ингибиторов лейкотриенов и антибиотиков. 13. Набор для лечения респираторных заболеваний у субъекта, содержащий одну дозированную лекарственную форму, включающую композицию по п.11, и вторую дозированную лекарственную форму,включающую другой терапевтический агент, выбранный из противовоспалительных агентов, бронхорасширителей, муколитических агентов, агентов от кашля, ингибиторов лейкотриенов и антибиотиков.