Мезилат, гидраты и полиморфные формы этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и препараты, содержащие эти формы

МЕЗИЛАТ, ГИДРАТЫ И ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ ЭТИЛАМИДА 5-(2,4-ДИГИДРОКСИ-5-ИЗОПРОПИЛФЕНИЛ)-4-(4-МОРФОЛИН-4 ИЛМЕТИЛФЕНИЛ)ИЗОКСАЗОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ПРЕПАРАТЫ,СОДЕРЖАЩИЕ ЭТИ ФОРМЫ Изобретение относится к мезилату этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4 морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, его кристаллическим и гидратным формам, а также к препаратам, включающим эту солевую форму, особенно к водным растворам,пригодным для внутривенного введения. Драйсдейл Мартин Джеймс (GB),Даймок Брайан Уилльям (SG),Крелль Кристоф (CH), Мутц Михаэль,Петерзен Хольгер (DE), Чжэн Вэйцзя 017075 Изобретение относится к новой мезилатной соли и полиморфным формам этиламида 5-(2,4 дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, к гидратам и к новым препаратам, включающим такие формы. Семейство шаперонов Hsp90 включает четырех известных представителей: Hsp90 и Hsp90, оба в цитозоле, grp94 в эндоплазматическом ретикулуме trap-1 в митохондриях. Hsp90 является распространенным клеточным шапероном, необходимым для зависимого от АТФ (аденозинтрифосфат) вторичного складывания денатурированных или "развернутых" белков и для конформационного созревания множества ключевых белков, участвующих в ростовой ответной реакции клеток на внеклеточные факторы. Эти белки, названные белками-клиентами, включают стероидные рецепторы, а также различные протеинкиназы. Hsp90 важен для жизнеспособности эукариотных клеток и сверхэкспрессируется во многих опухолях. Раковые клетки, видимо, чувствительны к временному ингибированию активности Hsp90 АТФазы и это показывает, что ингибиторы Hsp90 могут быть перспективными противораковыми средствами. Каждый представитель семейства Hsp90 содержит консервативный связывающий АТФ сайт в своем Nконцевом домене, который обнаруживается у нескольких других связывающихся с АТФ белков. Слабая АТФазная активность Hsp90 стимулируется при его взаимодействии с различными вспомогательными шаперонными белками. Различные природные соединения, такие как гелданамицин или радицикол, связываются со связывающим АТФ сайтом Hsp90, ингибируя его АТФазную активность. В клеточных системах in vivo эти лекарственные средства при связывании с Hsp90 предотвращают складывание белковклиентов, которые затем разрушаются в протеосоме. 17-Аллиламино-17-деметоксигелданамицин (17AAG), производное гелданамицина, исследуется в фазе I клинических исследований. Предварительные клинические данные для 17-AAG привели к предварительному результату о том, что для людей можно обеспечить концентрации лекарственного средства, обеспечивающие активность в доклинических системах, при переносимой токсичности, и привели к предварительному результату о модуляции мишени по меньшей мере в некоторых модельных и опухолевых системах. Ограничивающей дозу токсичностью 17AAG является токсичность для печени. Плохая растворимость 17-AAG делает затруднительным приготовление/введение его препарата и его синтез являются сложным (обычно его получают путем ферментации). Поэтому необходимы альтернативные соединения, обладающие лучшими физико-химическими характеристиками и, возможно, более высокой специфичностью (17-AAG ингибирует все эти четыре паралога Hsp90). В WO 2004/072051 раскрыты такие альтернативные соединения, точнее, группа производных изоксазола, которые способны ингибировать белки теплового шока. Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты является ингибитором Hsp90 и описан WO 2004/072051 (пример 78). Соединение можно получить, например, как раскрыто в этой публикации. Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты является плохо растворимым в воде соединением, которое обладает растворимостью в воде, равной менее 0,1 мг/мл. Растворимость свободного основания в 0,1 н. НС 1 равна примерно 1-2,5 мг/мл. Кроме того, свободное основание немного гигроскопично и при равной 80% относительной влажности (ОВ) при 25 С поглощает максимально 1,8% воды. Согласно изобретению неожиданно получены новые солевые формы этиламида 5-(2,4-дигидрокси 5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, включая гидрохлорид, тартрат, фосфат, гемифумарат и мезилат. Обнаружено, что эти соли и свободное основание являются кристаллическими, что делает эти формы особенно подходящими для разработки препаратов. Установлено, что ни мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4 илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, ни гидрохлоридэтиламида 5-(2,4-дигидрокси-5 изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты не являются гигроскопическими. Кроме того, установлено, что мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты обладает лучшей растворимостью в воде, чем свободное основание и другие соли. Вследствие лучшей растворимости в воде, мезилат также является пригодным для воспроизводимого приготовления при подходящем соотношении кислота/основание. Эта особенность делает мезилат особенно подходящим для использования в жидких препаратах, а также для препаратов, предназначенных для внутривенного введения. Все соли этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты обладают лучшей растворимостью, чем свободное основание. Растворимость гидрохлорида в воде равна 2,5-5 мг/мл, при рН 5 она равна примерно 1-2,5 мг/мл и равна менее 1 мг/мл в 0,1 н. HCl. Растворимость тартрата в воде равна более 2 мг/мл. Растворимость фосфата в воде равна примерно 0,5-1,0 мг/мл. Растворимость гемифумарата в воде равна примерно 0,1-0,25 мг/мл. Растворимость мезилата при рН 5 равна примерно 1-2,5 мг/мл и 10-20 мг/мл в 0,1 н. HCl. Растворимость в воде при рН 4 найдена равной 33,5 мг/мл. В дополнение к указанному выше установлено, что мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5 изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты можно получить в-1 017075 форме гидратов. Модификация А является безводной формой мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5 изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и формы HA и HB являются гидратированными формами мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4 морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. Согласно изобретению также установлено, что можно получить различные кристаллические формы свободного основания и мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4 илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. Кроме того, установлено, что кристаллическая форма гидрохлорида этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5 изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты не меняется при установлении равновесия в суспензии в широком диапазоне условий. Отсутствие полиморфизма является благоприятной характеристикой твердой формы, предназначенной для использования в качестве лекарственного средства. Поэтому первым объектом настоящего изобретения являются новые соли этиламида 5-(2,4 дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, предпочтительно мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4 илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, гидрохлорид этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5 изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, тартрат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты,фосфат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3 карбоновой кислоты и гемифумарат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4 илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. Вторым объектом настоящего изобретения являются новые кристаллические формы и гидраты мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3 карбоновой кислоты. Третьим объектом настоящего изобретения являются новые кристаллические формы свободного основания этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол 3-карбоновой кислоты. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению мезилата этиламида 5-(2,4 дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, гидрохлорида этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол 3-карбоновой кислоты, тартрата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4 илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, фосфата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и гемифумарата этиламида 5(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения нарушения, опосредуемого с помощью Hsp90. Общие термины, использующиеся выше и ниже в настоящем изобретении, в контексте настоящего описания, если не указано иное, предпочтительно обладают следующими значениями. Выражение "нарушения, опосредуемые с помощью Hsp90" при использовании в настоящем изобретении означает нарушения, такие как опухолевые заболевания, которые обусловлены сверхэкспрессированием, активацией или нарушением регуляции Hsp90 или при которых такое сверхэкспрессирование,активация или нарушение регуляции играет существенную роль. Выражение "не содержащий каких-либо других солей" при использовании в настоящем изобретении означает, что не содержатся какие-либо соли, образованные из неорганических или органических кислот, такие как хлорид натрия, использующийся в качестве изотонического реагента, и не содержатся какие-либо буферные соли. Установлено, что в присутствии таких других солей кристаллы образуются раньше или позже, что делает раствор мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4 морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты нестабильным и является особенно неприемлемым риском для препарата, предназначенного для внутривенного введения. Выражение "химически стабильный" при использовании в настоящем изобретении означает, что этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты не вступает в какие-либо химические реакции, такие как сольволиз, предпочтительно - не подвергается гидролизу, перегруппировкам и окислению. Краткое описание чертежей На фиг. 1-13 приведены рентгенограммы кристаллических форм свободного основания, метансульфоната, гидрохлорида, тартрата, фосфата и гемифумарата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. На рентгенограммах приведены зависимости угла рефракции 2-тэта, отложенного по горизонтальной оси (оси х), от относительной интенсивности линии (интенсивности пика с поправкой на фон), отложенной по вертикальной оси (оси у). Порошковые рентгенограммы сняты с использованием источника излучения Cu K (излучение Kl,длина волны= 1,54060 ).-2 017075 На фиг. 1 приведена рентгенограмма свободного основания этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5 изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, форма I. На фиг. 2 приведена рентгенограмма свободного основания этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5 изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, форма II. На фиг. 3 приведена рентгенограмма свободного основания этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5 изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, форма III. На фиг. 4 приведена рентгенограмма свободного основания этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5 изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, форма IV. На фиг. 5 приведена рентгенограмма свободного основания этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5 изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, форма V. На фиг. 6 приведена рентгенограмма свободного основания этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5 изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, форма VII. На фиг. 7 приведена рентгенограмма формы I метансульфоната этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5 изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. На фиг. 8 приведена рентгенограмма гидратной формы HA метансульфоната этиламида 5-(2,4 дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. На фиг. 9 приведена рентгенограмма гидратной формы HB метансульфоната этиламида 5-(2,4 дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. На фиг. 10 приведена рентгенограмма гидрохлорида этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. На фиг. 11 приведена рентгенограмма тартрата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. На фиг. 12 приведена рентгенограмма фосфата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. На фиг. 13 приведена рентгенограмма гемифумарата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5 изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. В предпочтительном варианте осуществления форма I в основном чистого метансульфоната этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты обладает рентгенограммой, приведенной на фиг. 7. Особое предпочтение также отдается форме I метансульфоната этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5 изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, которая обладает рентгенограммой типа, приведенного на фиг. 7, с пиками значительной интенсивности при значениях 2 тэта: 16,7, 19,4 и 22,70,2. Для образцов, не содержащих каких-либо дополнительных веществ (других кристаллических форм, безводной формы, инертных наполнителей), должны наблюдаться пики при следующих значениях 2-тэта: 8,0, 11,9, 13,9, 14,2, 16,7, 18,5, 19,4, 22,7, 23,30,2. В другом предпочтительном варианте осуществления форма HA в основном чистого метансульфоната этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3 карбоновой кислоты обладает рентгенограммой, приведенной на фиг. 8. Особое предпочтение также отдается форме HA метансульфоната этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5 изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты, которая обладает рентгенограммой типа, приведенного на фиг. 8, с пиками значительной интенсивности при значениях 2 тэта: 18,1 и 20,5, 0,2. Для образцов, не содержащих каких-либо дополнительных веществ (других кристаллических форм, безводной формы, инертных наполнителей), должны наблюдаться пики при следующих значениях 2-тэта: 11,0, 11,6, 14,1, 18,1, 20,1, 20,5, 21,1, 21,7, 21,9, 25,80,2. В другом предпочтительном варианте осуществления форма HB в основном чистого метансульфоната этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3 карбоновой кислоты обладает рентгенограммой, приведенной на фиг. 9. Особое предпочтение также отдается форме HB метансульфоната этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5 изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, которая обладает рентгенограммой типа, приведенного на фиг. 9, с пиком значительной интенсивности при значении 2 тэта, равном 25,40,2. Для образцов, не содержащих каких-либо дополнительных веществ (других кристаллических форм, безводной формы, инертных наполнителей), должны наблюдаться пики при следующих значениях 2-тэта: 6,2, 10,1, 12,6, 14,5, 18,0, 18,5, 19,0, 20,4, 20,9, 21,8, 22,2, 25,4 0,2. В другом предпочтительном варианте осуществления в основном чистый гидрохлорид этиламида 5(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты обладает рентгенограммой, приведенной на фиг. 10. Особое предпочтение также отдается гидрохлориду этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, который обладает рентгенограммой типа, приведенного на фиг. 10. В другом предпочтительном варианте осуществления в основном чистый тартрат этиламида 5-(2,4 дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты обла-3 017075 дает рентгенограммой, приведенной на фиг. 11. Особое предпочтение также отдается тартрату этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, который обладает рентгенограммой типа, приведенного на фиг. 11. В другом предпочтительном варианте осуществления в основном чистый фосфат этиламида 5-(2,4 дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты обладает рентгенограммой, приведенной на фиг. 12. Особое предпочтение также отдается фосфату этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, который обладает рентгенограммой типа, приведенного на фиг. 12. В другом предпочтительном варианте осуществления в основном чистый фумарат этиламида 5-(2,4 дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты обладает рентгенограммой, приведенной на фиг. 13. Особое предпочтение также отдается фумарату этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, который обладает рентгенограммой типа, приведенного на фиг. 13. Термин "в основном чистый" в контексте настоящего изобретения означает, что предпочтительно не менее 90, более предпочтительно не менее 95 и наиболее предпочтительно - не менее 99 мас.% кристаллов соли присоединения с кислотой этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4 морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты находятся в кристаллической форме, предлагаемой в настоящем изобретении. Другим объектом настоящего изобретения является новый препарат, включающий мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. Точнее, настоящее изобретение относится к водному раствору, включающему мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, не содержащий каких-либо других солей. Предпочтительно, если водный раствор обладает значением рН, равным от 3,2 до 5,2. Предпочтительно, если препарат представляет собой примерно от 4,8 и 5,2 мг/мл раствор, более предпочтительно 5,0 мг/мл раствор мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4 морфолин-4-илметилфенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты. Значение рН такого раствора составляет примерно 4,2 и это соответствует максимуму стабильности мезилата. Этот неожиданный факт делает раствор особенно подходящим для применения в фармацевтике. В частности, это позволяет применять раствор без прибавления каких-либо инертных наполнителей, таких как буферы, для стабилизации лекарственного вещества. Кроме того, вследствие высокой стабильности раствор, включающий примерно от 4,8 и до 5,2 мг/мл мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4 илметилфенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты можно обрабатывать в автоклаве (например, путем нагревания примерно до 120 С, в течение от 20 до 40 мин, например 30 мин под давлением, равным примерно 2 бар), не вызывая каких-либо изменений окраски и образования продуктов разложения. В одном варианте осуществления препарат включает изотонический водный раствор мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и 5 мас./мас.% глюкозы или маннита. Последний вариант осуществления обладает тем дополнительным преимуществом, что образования кристаллов можно избежать даже при длительном хранении,например, в течение нескольких месяцев. Кроме того, в этом препарате мезилат химически стабилен. Кроме того, значение рН такого раствора препятствует протеканию реакции Майяра при обработке в автоклаве с 5% раствором глюкозы, которая приводит к обесцвечиванию в нейтральной среде. Вследствие неожиданных фактов, указанных выше, настоящее изобретение относится к препарату,включающему мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, который предпочтительно является водным раствором, включающим мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, не содержащий каких-либо других солей, предпочтительно обладающий значением рН, равным от 3,2 до 5,2; предпочтительно к препарату, включающему изотонический водный раствор мезилата этиламида 5(2,4-дигидрокси-5-изопропилфеиил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты и 5 мас./мас.% глюкозы или маннита; и предпочтительно к водному препарату, включающему мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5 изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты при концентрации,равной примерно от 4,8 до 5,2 мг/мл. Водный раствор, описанный выше в настоящем изобретении, является особенно подходящим для внутривенного введения мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4 илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. Кроме того, согласно изобретению неожиданно было установлено, что мезилат этиламида 5-(2,4 дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты чувст-4 017075 вителен к воздействию света, когда он находится в форме твердого вещества, а также в растворе. Поэтому в другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к контейнеру, изготовленному из темного стекла, заполненному лекарственным веществом или водными растворами препаратов, описанными выше в настоящем изобретении. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения нарушения, опосредуемого с помощью Hsp90, включающий введение нуждающемуся в нем животному терапевтически активного количества мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил) изоксазол-3-карбоновой кислоты или гидрохлорида этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4 морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. Примеры Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Температуру измеряют в градусах Цельсия (С). Если не указано иное, реакция протекает при комнатной температуре. Аббревиатуры: Этиламид 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3 карбоновой кислоты (4,19 г, 9 ммоля) при осторожном нагревании растворяют в абсолютном спирте(19,7 мл). После перемешивания в течение 5 мин при КТ (примерно 25 С) прибавляют 6 н. водный раствор хлористоводородной кислоты (1,5 мл, 9 ммоля). В прозрачный раствор в качестве затравки вносят очень небольшое количество гидрохлорида этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4 морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и прибавляют этилацетат (2 мл), после чего смесь медленно мутнеет. Через 1 ч порциями прибавляют EtOAc (5 мл) и суспензию перемешивают при КТ в течение ночи. Прибавляют еще EtOAc (2 мл). Суспензию перемешивают в течение примерно 5 ч и фильтруют. Осадок на фильтре промывают смесь, абсолютный спирт/EtOAc 1:1 (об./об.) и сушат в течение 16 ч при 45 С при пониженном давлении и получают искомое соединение в виде белого порошка. Температура плавления (по данным дифференциальной сканирующей калориметрии): 237 С. Пример 2. Мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты - условия (А). При перемешивании суспензию этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4 илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (7,76 г, 15 ммоль, содержит примерно 9 мас.% ТБМЭ) в ацетоне (15 мл) нагревают до 35 С. К смеси в течение 20 мин прибавляют раствор метансульфоновой кислоты (1,43 г, 14,85 ммоля) в воде (3,33 г). Через 15 мин, раствор нагревают до 45 С и фильтруют в теплую колбу (примерно 45 С) с получением чистого фильтрата. Фильтр промывают смесью ацетон/вода 9:1 (об./об., 12 мл). Нагретый до 45 С теплый фильтрат разбавляют ацетоном (53 мл) в течение 30 мин и в качестве затравки вносят метансульфонат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4 морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты (4 мг), после чего начинается кристаллизация. Через 1 ч при 45 С прибавляют ацетон (30 мл). Суспензию перемешивают при 45 С в течение 1 ч и затем охлаждают до 24 С в течение 90 мин. Прибавляют ТБМЭ (20 мл) и суспензию перемешивают примерно при 24 С в течение 15 ч. Прибавляют еще две порции ТБМЭ (по 20 мл) и после каждого прибавления перемешивают в течение 2 ч. Затем суспензию охлаждают до 0-5 С и перемешивают в течение 3 ч и после этого фильтруют. Осадок на фильтре промывают смесью ацетон/трет-бутилметиловый эфир 3:1(об./об.) и сушат при пониженном давлении при 50 С в течение примерно 17 ч и получают 7,18 г (85 %) искомого соединения в виде белого кристаллического порошка. Температура плавления: 233 С. Если не прибавлять затравку, то образующиеся кристаллы обладают такой же формой, но могут со-5 017075 держать до 1,5 мас.% ацетона. Пример 3. Мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4 илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты - условия (В) 186,2 мг (0,4 ммоль). Метансульфоната этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4 илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты растворяют в 0,75 мл ацетона. При КТ прибавляют 154 мг водного раствора (25 мас./мас.%) метансульфоновой кислоты (0,4 ммоль) и образуется синий раствор. После перемешивания в течение 2 ч прибавляют 3,5 мл ацетона и 0,5 мл ТБМЭ. После перемешивания раствора в течение еще 12 ч медленно прибавляют еще 3,5 мл ТБМЭ и перемешивание продолжают в течение еще 12 ч. Полученную эмульсию фильтруют и полученное твердое вещество промывают с помощью 0,5 мл ТБМЭ. Твердое веществ сушат в течение 16 ч при 50 С и 20 мбар и получают 180 мг искомого соединения. Пример 4. Гигроскопичность свободного основания, метансульфоната и гидрохлорида этиламида 5(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. Гигроскопичность определяют с помощью прибора для измерения динамической сорбции воды. Измерения проводят при 25 С с использованием примерно 8-10 мг вещества. ОВ меняют с шагом в 10% ОВ следующим образом: 40 - 0 - 95 - 0 - 40% ОВ. Минимальная длительность стадии составляет 60 мин,максимальная - 180 мин, если изменение массы за 10 мин составляет менее 0,002%/мин, то переходят к следующему значению ОВ. Установлено, что ни мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4 илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, ни гидрохлорид этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5 изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты не являются гигроскопичными. Свободное основание немного гигроскопично и при равной 80% относительной влажности(ОВ) при 25 С поглощает максимально 1,8% воды. Пример 5. Приготовление мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4 морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты в виде жидкости в ампуле, содержащей 50 мг/10 мл 391,95 г AUY922 мезилата (что соответствует 325 г свободного основания) и 3,25 кг глюкозы растворяют в 65 л воды для инъекций. Получают бесцветный или немного желтоватый раствор, обладающий плотностью, равной 1,018 0,005 г/мл при 20 С, осмолялностью, равной 31515 мОсм/кг, и значением рН, равным 4,2 1,0. Раствор фильтруют через фильтр с отверстиями размером 0,22 мкм. 10,50,4 мл раствора помещают в ампулу из темного стекла. Ампулу запаивают в атмосфере азота и обрабатывают в автоклаве в течение 30 мин при 121 С. Пример 6. Разбавление полученного в примере 5 концентрата, содержащего 50 мг/10 мл. 10 мл из ампулы, содержащей 50 мг/10 мл, изготовленной в примере 5, разбавляют с помощью 250 мл имеющегося в продаже 5% раствора глюкозы и вводят пациенту внутривенно с помощью гравиметрического устройства для вливания. Пример 7. Растворимость мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4 морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. Определяли растворимость мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4 морфолин-4-илметилфенил)-изоксазол-3-карбоновой кислоты (AUY922) в разных водных средах и получили следующие результаты: вода (рН насыщенного раствора = 3,6) 37,5 мг/мл; 0,9% раствора NaCl 12,8 мг/мл; 5% раствора глюкозы 39 мг/мл; 5% раствора маннита 39 мг/мл; 5% раствора глюкозы рН 4 35,6 мг/мл; 5% раствора глюкозы рН 7 37,5 мг/мл: буферные растворы рН 4,0 (ацетатный буфер) 14,6 мг/мл; рН 5,0 (ацетатный буфер) 3,2 мг/мл; рН 6,0 (фосфатный буфер) 0,6 мг/мл; рН 7,0 (фосфатный буфер) 0,7 мг/мл; рН 8,0 (боратный буфер) 1,8 мг/мл. Обнаружена высокая растворимость в растворах глюкозы и маннита. В буферных растворах наибольшая растворимость наблюдается при рН 4. Пример 8. Исследования в жестких условиях в растворе или суспензиях мезилата этиламида 5-(2,4 дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. Стабильность AUY922 мезилата в разных водных средах определяли в жестких условиях (4 недели при 50 С) и получены следующие результаты для внешнего вида/извлечение содержимого/сумма содержании побочных продуктов и продуктов разложения. Вода: бесцветный раствор/97,0%/0,32%; 0,9% раствор NaCl: бесцветный раствор/98,5%/0,34%; 5% раствор глюкозы: бесцветный раствор/99,6%/0,34%. Буферные растворы рН 1,0 (HCl): бесцветный раствор/96,7%/2,83%; рН 2,0 (цитратный буфер): бесцветный раствор/97,8%/0,58%; рН 3,0 (цитратный буфер): бесцветный раствор/99,2%/0,47%; рН 4,0 (ацетатный буфер): бесцветный раствор/100,5%/0,36%; рН 5,0 (ацетатный буфер): бесцветный раствор/99,1%/0,50%; рН 6,0 (фосфатный буфер): бесцветная суспензия/96,2%/0,49%; рН 6,8 (фосфатный буфер): бесцветная суспензия/96,3%/0,79%; рН 8,0 (боратный буфер): бесцветная суспензия/88,5%/0,26%. Эти данные свидетельствуют о максимальной стабильности AUY922 мезилата при рН 4. Кроме того, показано, что 5% раствор глюкозы приводит к максимальной стабильности по сравнению с другими водными средами. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Мезилат этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. 2. Кристаллическая форма мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4 морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, характеризующаяся рентгенограммой с пиками значительной интенсивности при значениях 2-тэта: 16,7, 19,4 и 22,70,2. 3. Кристаллическая форма по п.2, которая представляет собой безводный мезилат этиламида 5-(2,4 дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. 4. Кристаллическая форма I безводного мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)4-(4-морфолин-4-изопропилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, характеризующаяся рентгенограммой, выраженной в значениях 2-тэта, которая включает пять или более пиков, выбранных из группы, состоящей из примерно 8,0, 11,9, 13,9, 14,2, 16,7, 18,5, 19,4, 22,7, 23,30,2. 5. Кристаллическая форма по п.2, которая представляет собой гидрат мезилата этиламида 5-(2,4 дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты. 6. Гидратная форма HA мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин 4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, характеризующаяся рентгенограммой, выраженной в значениях 2-тэта, которая включает пики, выбранные из группы, состоящей из примерно 11,0, 11,6, 14,1,18,1, 20,1, 20,5, 21,1, 21,7, 21,9, 25,80,2. 7. Гидратная форма HB мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин 4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, характеризующаяся рентгенограммой, выраженной в значениях 2-тэта, которая включает пики, выбранные из группы, состоящей из примерно 6,2, 10,1, 12,6,14,5, 18,0, 18,5, 19,0, 20,4, 20,9, 21,8, 22,2, 25,40,2. 8. Препарат, представляющий собой водный раствор мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5 изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты, свободный от каких-либо других солей, обладающий значением рН, равным от 3,2 до 5,2. 9. Препарат, состоящий из изотонического водного раствора мезилата этиламида 5-(2,4-дигидрокси 5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и 5% мас./мас. глюкозы или маннита.