Способ модулирования рецептора gpr119, сопряженного с g-белком, и используемые при этом соединения

СПОСОБ МОДУЛИРОВАНИЯ РЕЦЕПТОРА GPR119, СОПРЯЖЕННОГО С G-БЕЛКОМ,И ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ЭТОМ СОЕДИНЕНИЯ Изобретение относится к соединению формулы IA, в которой кольцо А может быть замещено одним или более R, обозначенными как R20 и R21; G обозначает N; Q обозначает С; X обозначает СН; Y обозначает О; n1 равен 1; n2 равен 1; R1 обозначаетC1-3 алкила; R1c обозначает имидазолил, оксазолил или триазолил; R2 обозначает пиримидинил или -C(=O)OR5, при этом пиримидинил может быть замещен C1-3 алкилом; R5 обозначаетC1-3 алкил; R20 обозначает водород и R21 обозначает водород, гало или CN; обладающему модулирующей активностью в отношении рецептора GPR119, сопряженного с G-белком, а также его энантиомерам, диастереомерам и фармацевтически приемлемым солям. Изобретение также предусматривает способ модулирования активности рецептора GPR119, сопряженного с G-белком,включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы IA и, возможно, дополнительного терапевтического агента, а также фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы IA. 016595 Сведения о предшествующем уровне техники Сахарный диабет представляет собой серьезное заболевание, от которого страдают более 100 млн людей во всем мире. В Соединенных Штатах Америки имеется более 12 млн диабетиков, при этом каждый год диагностируются 600000 новых случаев. Сахарный диабет является диагностическим термином для группы нарушений, характеризующихся аномальным гомеостазом, который приводит к повышенному уровню сахара в крови. Имеется много видов диабета, но самыми распространенными являются диабет типа 1 (называемый также инсулинзависимым сахарным диабетом или IDDM ) и диабет типа 2 ( называемый также не зависимым от инсулина сахарным диабетом или NIDDM). Этиология различных типов диабета не является одинаковой, однако, каждый человек, болеющий диабетом, характеризуется чрезмерным образованием глюкозы печенью и небольшой способностью перемещать глюкозу из крови в клетки, где она становится основным источником энергии для организма или отсутствием этой способности. Люди, не страдающие от диабета, используют для перемещения глюкозы из крови в клетки организма инсулин, гормон, образующийся в поджелудочной железе. Однако у людей, болеющих диабетом,или не образуется инсулин, или они не могут эффективно использовать инсулин, который они продуцируют; следовательно, они не могут перемещать глюкозу в клетки. Глюкоза накапливается в крови, создавая состояние, называемое гипергликемией, и со временем могут возникнуть серьезные проблемы со здоровьем. Диабет является синдромом со взаимосвязанными метаболическим, сосудистым и нейропатическим компонентами. Метаболический синдром, обычно характеризующийся гипергликемией, включает изменения в метаболизме углеводов, жиров и белков, вызванные отсутствием секреции инсулина или заметно сниженной секрецией инсулина и/или неэффективным действием инсулина. Сосудистый синдром состоит из аномалий в кровеносных сосудах, которые приводят к сердечно-сосудистым, ретинальным и почечным осложнениям. Аномалии в периферической и автономной нервных системах также являются частью диабетического синдрома. Диабет также задействован в развитии заболеваний почек, глазных болезней и проблем, связанных с нервной системой. Заболевание почек, также называемое нефропатией, возникает, когда повреждается"фильтрующий механизм" почки, и в мочу в избыточном количестве поступает белок, и возможно поражение почек. Диабет является также основной причиной повреждения сетчатки в задней части глаза и повышает риск образования катаракты и развития глаукомы. Наконец, диабет ассоциируется с повреждением нервов, особенно на ногах и ступнях, что связано со способностью чувствовать боль и приводит к серьезным инфекциям. Взятые вместе осложнения от диабета являются одной из основных причин смертности в Америке. Многие люди с NIDDM ведут сидящий образ жизни и страдают ожирением; они весят примерно на 20% больше, чем рекомендуется для их роста и конституции. Кроме того, ожирение характеризуется гиперинсулинемией и стойкостью к инсулину, что сочетается при NIDDM, гипертонии и атеросклерозе. Ожирение, которое является результатом нарушения баланса между поглощением калорий и расходом энергии, в высокой степени коррелируется со стойкостью к инсулину и диабетом у подопытных животных и людей. Однако молекулярные механизмы, которые вовлечены в синдромы ожирения - диабет,не ясны. Во время раннего развития ожирения повышенная секреция инсулина уравновешивает стойкость к инсулину и защищает пациентов от гипергликемии (Le Stunff et al., Diabetes, 43 : 696-702 (1989. Однако со временем функция -клеток ослабевает и неинсулин-зависимый диабет развивается у примерно 20 % людей, страдающих от ожирения (Pederson, P., Diab. Metab. Rev 5 : 505-509 (1989 и (Brancati,F.L. et al., Arch. Intern. Med., 159 : 957-963 (1999. С учетом преобладания ожирения в современном обществе оно (ожирение) превратилось в основной фактор риска развития NIDDM (Hill, J.O. et al., Science,280 : 1371-1374 (1998. Однако факторы, которые вызывают предрасположение части пациентов к изменению секреции инсулина в ответ на накопление жира, остаются неизвестными. Наиболее распространенные заболевания у людей с ожирением представляют собой сердечно-сосудистые заболевания (в частности, гипертонию), диабет (ожирение ускоряет развитие диабета), заболевание мочевого пузыря (в частности, рак) и болезни, связанные с репродукцией. Проведенное исследование показало, что даже самое небольшое снижение веса может соответствовать значительному уменьшению риска развития коронарных сердечных заболеваний. Ожирение также значительно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Главными сердечно-сосудистыми осложнениями, вызванными ожирением, являются коронарная недостаточность, возникновение атеросклеротических бляшек и сердечная недостаточность. Было подсчитано, что,если бы все население имело идеальный вес, риск возникновения коронарной недостаточности уменьшился бы на 25%, а риск развития сердечной недостаточности и церебральных сосудистых осложнений снизился бы на 35%. Возникновение коронарных заболеваний у людей моложе 50 лет, вес которых на 30% превышает идеальный вес, удваивается. После 45 лет у больных диабетом в три раза чаще возникает серьезные сердечные заболевания и в 5 раз чаще случается удар. Эти факты подчеркивают взаимосвязь между факторами риска развития NIDDM, ожирения и коронарного заболевания, а также потенциальное значение интегрального подхода, включающего лечение и ожирение, и диабета (Perry, I.J. et al., BMJ, 310-1 016595 560-564(1995. Диабет типа 2 возникает вследствие прогрессивного ослабления функции -клеток поджелудочной железы при наличии стойкости к инсулину, приводящей к общему уменьшению образования инсулина(Prentki M. Et al., "Islet failure in type 2 diabetes", J. Clin. Invest., 116 : 1802-1812 (2006. -клетки являются клетками, которые сохраняют и выделяют инсулин в ответ на повышение уровня глюкозы в плазме или в ответ на гормональные сигналы из кишки после усвоения пищи. Есть доказательство, что у диабетиков с диабетом типа 2 скорость гибели -клеток (апоптоза) превышает скорость развития новых -клеток, что вызывает потерю общего количества -клеток (Butler A.E. et al., "-cell deficit and increased -cell apoptosis in humans with type 2 diabetes", Diabetes, 52 : 102-110 (2003. Апоптоз -клеток может возникать вследствие устойчивого повышения уровня глюкозы в плазме (глюкотоксичности) и/или уровня липидов в плазме (липотоксичности). Известно, что рецепторы, сопряженные с G-белками (GPCRs), экспрессируемые на поверхности клеток, модулируют высвобождение инсулина в ответ на изменения уровня глюкозы в плазме (Ahren В.,"Autonomic regulation of islet hormone secretion - Implications for health and disease", Diabetologia, 43 : 393410 (2003. Было показано, что GPCRs, сопряженные с повышением сАМР через Gs - альфа - подъединицу G-белка, повышают высвобождение инсулина из -клеток, стимулируемое глюкозой. ЦиклическиеAMP - стимулирующие GPCRs на поверхности -клеток включают GLP-1, GIP, 2-адренергические рецепторы и GPR119. Известно, что повышение концентрации сАМР в -клетках приводит к активации РКА, которая, как полагают, предотвращает открытие калиевых каналов на поверхности -клетки. Уменьшение оттока К+ деполяризует -клетку, что приводит к притоку Са, что ускоряет высвобождение инсулина.GPR119 (например, человеческий GPR119, номер в GenBank N AAP72125 и его аллели; например,GPR119 мыши, номер в GenBank N AY288423 и его аллели) представляет собой GPCR, расположенный в положении хромосомы Хр 26.1 (Fredricksson, R. Et al., "Seven evolutionarily conserved human rhodopsin GGs и после стимулирования вызывает повышение сАМР в различных видах клеток, включая производныеvia an orphan G-protein - coupled receptor", Biochem. Biophys. Res. Comm., 326 : 744-751 (2005), международные заявки WO 04/065380, WO 04/076413, WO 05/007647, WO 05/007658, WO 05/121121, WO 06/ 083491 и ЕР 1338651). Было показано, что рецептор локализован в -клетках поджелудочной железы в ряде видов, а также в специфических клетках желудочно-кишечного тракта. Активация GPR119 лигандами агонистов, такими как лизофосфатидилхолин, вызывает глюкозозависимое увеличение секреции инсулина из первичных островков мыши и различных клеточных линий инсулином, таких как NIT-1 иfor -cell-expressed GPR119 in glycemic control by enhancing glucose-dependent insulin release", Endocrinology, doi: 10.1210/en. 2006-1608 (2007. Когда активаторы GPR119 вводят или нормальным мышам, или мышам, которые склонны к возникновению диабета вследствие генетической мутации до орального теста на переносимость глюкозы,наблюдается улучшение переносимости глюкозы. Кратковременное повышение уровней глюкагонподобного пептида - 1 в плазме и уровня инсулина в плазме также наблюдается у этих подвергнутых обработке животных (Chu, Z.L. et al. "A role for P-cell-expressed GPR119 in glycemic control by enhancingglucose - dependent insulin release", Endocrinology, doi : 10.1210/en. 2006-1608 (2007. В дополнение к действию на уровень глюкозы в плазме активаторы GPR119 продемонстрировали также уменьшение поглощения пищи и снижение веса у крыс после хронического введения (Overton H.A. et al., "Deorphanizationof a G protein-coupled receptor for oleoylethanolamide and its use in the discovery of small-molecule hypophagic agents", Cell Metabolism, 3 : 167-175 (2006) и заявки WO 05/007647 и WO 05/007658). Сущность изобретения В соответствии с данным изобретением предложено соединение формулы IA-2 016595 и его энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли, где кольцо А может быть замещено одним или более R, обозначенными как R20 и R21;R2 обозначает пиримидинил или -C(=O)OR5, при этом пиримидинил может быть замещен С 1-3 алкиR5 обозначает C1-3 алкил;R21 обозначает водород, гало или CN. В предпочтительных воплощениях соединение настоящего изобретения представляет собой: В соответствии с данным изобретением предложен способ модулирования рецептора, сопряженного с G-белком GPR119, с применением соединений формулы IA. Кроме того, описана отобранная группа соединений, используемых для указанной цели. Предлагаемый способ основывается на применении соединений формулы IA для модулирования рецептора GPR119, например, агонистов рецептора GPR119. Соответственно, соединения по данному изобретению могут быть применены для лечения многих болезней или расстройств, ассоциируемых сGPR119, таких как диабет и родственные состояния, микрососудистые осложнения, связанные с диабетом, макрососудистые осложнения, ассоциируемые с диабетом, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, а также его состояния, ожирение и другие болезни. Примеры болезней или расстройств, ассоциируемых с модуляцией рецептора, сопряженного с G-белком GPR119, которые могут быть предотвращены, модулированы или подвергнуты лечению в соответствии с данным изобретением,включают, без ограничения, диабет, гипергликемию, ухудшенную переносимость глюкозы, стойкость к инсулину, гиперинсулинемию, ретинопатию, нейропатию, нефропатию, замедление заживления ран, атеросклероз и его последствия, аномальную функцию сердца, миокардиальную ишемию, удар, метаболический синдром, гипертонию, ожирение, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеролемию, низкое содержание HDL, высокое содержание LDL, несердечную ишемию, инфекцию, рак, васкулярный рестеноз, панкреатит, нейродегенеративное заболевание, липидные нарушения,ухудшение познавательных способностей и деменцию, заболевание костей, липодистрофию, связанную с ВИЧ-протеазой и глаукому. Более конкретно, данное изобретение относится к способам модулирования активности рецептора,сопряженного с G-белком, GPR119, включающим введение млекопитающему, например человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, одного или,возможно, в сочетании с другим соединением по данному изобретению и/или с по меньшей мере одним-3 016595 другим терапевтическим агентом. Согласно особой комбинации данное изобретение относится к применению состава, который получен путем комбинирования (а) соединения формулы IA (любого соединения, перечень которых приведен в данной заявке) и (б) ингибитора дипептидил -пептидазы - IV (DPP4. Соединения формулы IA могут быть введены любым путем, описанным в данной заявке, при помощи подходящих средств, например, орально, например, в виде таблеток, капсул, гранул или порошков; подъязычно; буккально; парентерально, например, подкожно, внутривенно, внутримышечно или путем инъекции в грудину, или путем инфузии (например, в виде стерильных инъецируемых водных или неводных растворов или суспензий); интраназально, что включает введение в назальные мембраны, например, путем ингаляции аэрозоля; топически, например, в виде крема или мазы; или ректально, например, в виде суппозиториев; в виде лекарственных форм, содержащих нетоксичные фармацевтически приемлемые носители или разбавители. При лечении диабета и родственных болезней может быть применена фармацевтическая композиция, содержащая соединения формулы IA вместе с другими антидиабетическим соединением (-ями) или без него (них) и/или антигиперлипидемическим агентом (-ами) и/или другими терапевтическими агентами в сочетании с фармацевтическим носителем или разбавителем. Фармацевтическая композиция может быть получена с применением обычных твердых или жидких носителей или разбавителей и фармацевтических добавок, подходящих для желательного метода введения, таких как фармацевтически приемлемые носители, эксципиенты, связующие и т.п. Соединения могут быть введены млекопитающему, в том числе, людям, обезьянам, собакам и т.д., например, перорально, например, в виде таблеток, капсул, гранул, шариков или порошков. Для взрослых доза составляет от 1 до 2000 мг в день и может быть введена как единичная доза или в виде разделенных доз 1-4 раза в день. Типичная капсула для орального введения содержит одно или несколько соединений формулы IA(250 мг), лактозу (75 мг) и стеарат магния (15 мг). Эту смесь пропускают через сито 60 меш и упаковывают в желатиновую капсулу 1. Типичный препарат для инъекции получают, помещая в асептических условиях 250 мг одного или нескольких соединений формулу IA во флакон и затем осуществляя в асептических условиях замораживание - сушку и герметизацию. При использовании содержимое флакона смешивают с 2 мл физиологического раствора с получением препарата для инъекции. Способ по изобретению включает введение соединения формулы IA или их смесей где n1, n2, n3, G, Q, X, Rb R2, R20 и R21 указаны выше. Соединения, применяемые в способе по изобретению, модулируют активность рецепторов, сопряженных с G-белками. Предпочтительно, чтобы соединения согласно данному изобретению модулировали активность рецептора GPR119, сопряженного с G-белком ("GPR119"). Соответственно, соединения по изобретению могут быть применены при лечении многих болезней или расстройств, ассоциируемых сGPR119, таких как диабет и родственные состояния, микрососудистые осложнения, связанные с диабетом, макрососудистые осложнения, связанные с диабетом, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром и связанные с ним состояния, ожирение и другие болезни. Примеры болезней или расстройств, ассоциируемых с модулированием рецептора GPR119, сопряженного с G-белком, которые могут быть предотвращены, модулированы или подвергнуты лечению, включают, но без ограничения, диабет, гипергликемию, ухудшенную переносимость глюкозы, стойкость к инсулину, гиперинсулинемию,ретинопатию, нейропатию, нефропатию, замедленное заживление ран, атеросклероз и его последствия,аномальную работу сердца, миокардиальную ишемию, удар, метаболический синдром, гипертонию,ожирение, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, низкое содержание HDL, высокое содержание LDL, несердечную ишемию, инфекцию, рак, васкулярный рестеноз,панкреатит, нейродегенеративное заболевание, липидные нарушения, ухудшение познавательных способностей и деменцию, заболевание костей, липодистрофию, ассоциируемую с ВИЧ-протеазой и глаукому. Кроме того, данное изобретение относится к продукту, который получен с применением соединения формулы IA в качестве единственного активного ингредиента или при комбинировании (а) соединения формулы IA (любого соединения из перечисленных в данной заявке) и (б) дополнительного активно-4 016595 го ингредиента, например, ингибитора дипептидилпептидазы-IV (DPP4) (например, соединения, выбранного из саксаглиптина, ситаглиптина, вилдаглиптина и алоглиптина). Данное изобретение предусматривает соединения формулы IA, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и способы применения таких соединений. В частности, данное изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы IA, одного или в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Соединения по изобретению могут применяться в отдельности или в сочетании с другими соединениями по изобретению или в сочетании с одним или несколькими другими агентами. Сведения , подтверждающие возможность осществления изобретения Предлагается способ модулирования активности рецептора GPR119, сопряженного с G-белком,включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы IA и, возможно, дополнительного терапевтического агента, при этом соединение формулы IA выбрано из включая его энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли, где кольцо А может быть замещено одним или более R, обозначенными как R20 и R21;R2 обозначает пиримидинил или -C(=O)OR5, при этом пиримидинил может быть замещен C1-3 алкиR21 обозначает водород, гало или CN. Термин "Формула IA" и все его варианты энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли. Согласно одному конкретному способу применяют соединения формулы IA. Для каждого из вариантов изобретения, описанных в данной заявке, другие и более конкретные величины, используемые в этих вариантах, могут быть выбраны из следующих определений; эти величины используют в отдельности или в любом сочетании в любом из вариантов. Следует заметить, что если в структуре содержатся фрагменты =0, эта структура имеет строение, очевидное для специалистов. Согласно следующему варианту соединения по изобретению выбраны из группы соединений, указанных в примерах. Согласно следующему варианту данное изобретение относится к применению фармацевтических композиций, состоящих из терапевтически эффективного количества соединения формулы IA, одного или в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и/или одним или несколькими агентом(-ами), например, глюкагонподобным агонистом рецептора пептида-1 или его фрагментом. Согласно еще одному варианту данное изобретение относится к способам модулирования активности рецептора GPR 119, сопряжнного с G-белком, включающим введение млекопитающему, например,человеку, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению,одного или, возможно, в сочетании с другим соединением по изобретению и/или по меньшей мере с од-5 016595 ним терапевтическим агентом другого типа. Примеры болезней или расстройств, ассоциируемых с активностью рецептора GPR 119, сопряжнного с G-белком, которые можно предотвращать, модулировать или лечить, включают, но без ограничения, диабет, гипергликемию, ухудшенную переносимость глюкозы, стойкость к инсулину, гиперинсулинемию, ретинопатию, нейропатию, нефропатию, замедленное заживление ран, атеросклероз и его последствия, аномальную функцию сердца, миокардиальную ишемию, удар, метаболический синдром, гипертонию, ожирение, дислипидемию, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию,низкое содержание HDL, высокое содержание LDL, несердечную ишемию, инфекцию, рак, васкулярный рестеноз, панкреатит, нейродегенеративное заболевание, липидное нарушение, ухудшение познавательных способностей и деменцию, заболевание костей, липодистрофию, ассоциируемую с ВИЧ-протеазой и глаукому. Соединения, описанные в данной заявке, могут иметь асимметричные центры. Соединения по изобретению, содержащие асимметрично замещнный атом, могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Из уровня техники хорошо известно, как можно получить оптически активные формы, например, путм разрешения рацемических форм или путм синтеза из оптически активных исходных материалов. В соединениях, описанных в данной заявке, могут также содержаться многие геометрические изомеры олефинов, С=N двойные связи и т.п., все также стабильные изомеры входят в объм данного изобретения. Описаны цис- и транс-геометрические изомеры соединений по изобретению,они могут быть выделены в виде смеси изомеров или раздельных изомерных форм. Подразумеваются все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формы структуры,если специально не указаны особая стереохимия или изомерная форма. Один энантиомер соединения формулы IA может проявлять более высокую активность по сравнению с другим. Таким образом, все стереохимические соединения рассматриваются как часть данного изобретения. Когда это требуется, разделение рацемического соединения может быть достигнуто методом жидкостной хроматографии с высоким разрешением (HPLC) с применением хиральной колонки или путм разрешения с использованием разрешающего агента, такого как камфоновый хлорангидрид, как описано в публикации Young, S. D. et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2602-2605 (1995). Если соединения формулы IA и их соли могут существовать в таутомерной форме, все такие таутомерные формы охватываются данным изобретением. Термин "замещнный", используемый в данном изобретении, означает, что любой один или несколько атомов водорода в каком-либо атоме или кольце замещн заместителем, выбранным из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома или кольца не превышена и что замещение приводит к получению стабильного соединения. Когда заместитель является кетогруппой (а именно, =O), это означает, что замещены два атома водорода. Применяемый в заявке термин "алкил" включает и разветвлнные, и линейные насыщенные алифатические углеводородные группы, содержащие 1-20 атомов углерода, предпочтительно 1-10 атомов углерода, более предпочтительно 1-8 атомов углерода, в нормальной цепи, такие как метил, этил, пропил,изопропил, бутил, трет.бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил,2,2,4-триметилпентил, нонил, децил, ундецил, додецил, их различные разветвлнные изомеры и т.п., такие группы могут включать 1-4 заместителя, таких как атом галоида, например, F, Br, Cl или I, или CF3,алкил, алкокси, арил, арилокси, арил(арил) или диарил, арилалкил, арилалкилокси, алкенил, циклоалкил,циклоалкил- алкил, циклоалкилалкилокси, амино, гидрокси, гидроксиалкил, ацил, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилалкил, гетероарилалкокси, арилоксиалкил, алкилтио, арилалкилтио, арилоксиарил,алкиламидо, алканоиламино, арилкарбониламино, нитро, циано, тиол, галоидалкил, тригалоидалкил и/или алкилтио. Применяемый в данной заявке термин "гало" или "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду. Термин "циано", применяемый в данной заявке, относится к группе -CN. Термин "нитро", применяемый в данной заявке, относится к группе -NO2. Термин "гидрокси", применяемый в данной заявке, относится к группе ОН. Термин "фармацевтически приемлемые", применяемый в данной заявке, относится к таким соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые с точки зрения здравого медицинского суждения пригодны для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения при разумном отношении польза/риск. Применяемый термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к производным описанных в данной заявке соединений, когда родительское соединение модифицировано с получением его кислых или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, без ограничения, соли минеральных или органических кислот и основных остатков, таких как амины, щелочные или органические соли кислых остатков, например, карбоновых кислот и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли и четвертичные аммониевые соли родительского соединения, полученные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, броми-6 016595 сто-водородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и т.п.; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая,бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфокислота, метансульфокислота, этансульфокислота, щавелевая, изэтионовая и т.п. Фармацевтически приемлемые соли согласно данному изобретению могут быть получены из родительского соединения, которое содержит основный или кислый фрагмент, обычными химическими способами. В общем, такие соли могут быть получены путм взаимодействия свободных кислых или основных форм соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе или в их смеси; обычно предпочтительными являются неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей приведены в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p. 1418(1985), содержание этого источника включено в данное описание в качестве ссылки. Любое соединение, которое in vivo может быть превращено в биоактивный агент (то есть соединение формулы IA), представляет собой пролекарство и охвачено данным изобретением. Используемый термин "пролекарство" включает сложные эфиры и карбонаты, полученные путм взаимодействия одного или более гидроксилов в соединениях формулы IA с алкильными, алкоксильными или арильными ацилирующими агентами с применением методов, известных специалистам и используемых для получения ацетатов, пивалатов, метилкарбонатов, бензоатов и т.п. Различные виды пролекарств хорошо известны и описаны в следующих источниках:d) Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH,2003). Эти источники включены в данную заявку в качестве ссылок, особенно, в отношении описания пролекарств. Кроме того, соединения формулы IA, после их получения, предпочтительно, выделять и очищать с получением композиции, содержащей соединение формулы IA в количестве, равном или превышающем 99 вес.% ("практически чистое" соединение I), которое затем применяют или получают на его основе состав. Такие "практически чистые" соединения формулы IA также охвачены данным изобретением. Данное изобретение также охватывает все стереоизомеры соединений по изобретению, как в виде смеси, так и в виде чистой или практически чистой формы. Соединения по изобретению могут содержать асимметричные центры у любого из атомов углерода, включая любой атом углерода в заместителях R,и/или могут проявлять полиморфизм. Соответственно, соединения формулы IA могут существовать в энантиомерной или диастереомерной формах, или в виде их смесей. Способы их получения могут использовать рацематы, энантиомеры или диастереомеры в качестве исходных материалов. Когда получают диастереомерные или энантиомерные продукты, они могут быть разделены обычными методами, например методом хроматографии или фракционной кристаллизации. Термины "стабильное соединение" и "стабильная структура" указывают на соединение, которое является достаточно объмным, чтобы подвергнуться выделению из реакционной смеси с достаточной степенью чистоты и получению на его основе эффективного терапевтического состава. Данное изобретение предусматривает стабильные соединения. Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по изобретению, одного или в комбинации с другими заявленными соединениями, или количество соединения по изобретению в комбинации с другими активными ингредиентами, которые эффективны при модулировании GPR 119 или эффективны при лечении или профилактике различных расстройств. Используемый термин "лечение" или "лечить" относится к лечению болезненного состояния у млекопитающего, в частности у человека, и включает: (а) профилактику возникновения болезненного состояния у млекопитающего, в частности, когда такое млекопитающее предрасположено к возникновению такого состояния, но ещ не было продиагностировано на предмет наличия этого состояния; (б) модулирование болезненного состояния, а именно, остановку его развития; и/или (в) облегчение болезненного состояния, а именно, достижение регрессии болезненного состояния. Выбранные соединения В дополнение к описанным выше методам настоящее изобретение также включает выбранные соединения, как описано в примерах, и их применение для тех же целей, которые заявлены для способа по изобретению. Такие соединения выбраны из соединений формулы IA и их энантиомеров, диастереомеров и их фармацевтически приемлемых солей, в которых кольцо А возможно замещено одним или более R, обозначенными как R20 и R21;R2 обозначает пиримидинил или -C(=O)OR5, при этом пиримидинил может быть замещн C1-3 алкилом;R21 обозначает водород, гало или -CN. Более подробно такие соединения описаны индивидуально в примерах, особенно в примерах 1-4. Синтез Соединения, исследованные в способах по настоящему изобретению, и выбранные соединения,указанные в примерах, могут быть получены рядом способов, которые хорошо известны специалистам в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с применением описанных ниже способов совместно с методами синтеза, которые известны в области органического синтеза, или их вариаций, которые предпочитают специалисты в этой области. Предпочтительные способы включают, но без ограничения, методы, которые описаны ниже. Все источники, приведнные в данной заявке, включены в не полностью в качестве ссылок. Новые соединения с формулой IA могут быть получены с применением реакций и способов, которые описаны в этом разделе. Реакции проводятся в растворителях, которые соответствуют применнным реагентам и материалам, и пригодны для осуществления превращений. Также из описанных ниже способов синтеза должно быть понятно, что все предложенные реакционные условия, включая растворитель,реакционную атмосферу, температуру реакции, продолжительность эксперимента и разработанные методики, подобраны так, чтобы быть стандартными условиями для той реакции, которая была бы легко выбрана специалистом в этой области. Специалист в области органического синтеза понимает, что функциональность, присущая различным частям молекулы, должна быть совместима с предложенными реагентами и реакциями. Не все соединения с формулой IA, попавшие в данную группу, могут быть совместимы с некоторыми требуемыми условиями реакции в некоторых описанных методах. Такие ограничения, касающиеся замещающих групп, которые совместимы с условиями реакции, станут очевидны специалисту в этой области, что потребует применения альтернативных методов. Схема 1 Соединения формулы IA могут быть получены с применением методов, описанных на схеме 1. Промежуточный продукт 1, полученный из промышленных источников, может вступать в реакцию с R1X(где R1 не является водородом, как это определено в отношении формулы IA, а X является галоидом ) в присутствии лиганда, такого как 8-гидроксихинолин, CuI (I) и основания, такого как K2CO3, в приемлемом растворителе, таком как DMF, DMSO и т.п., при повышенной температуре с получением промежуточного продукта 2. Расщепление бензильной группы промежуточного продукта 2 может быть произведено с применением известных методов в этой области, таких как гидрогенолиз на палладиевом катализаторе. Промежуточный продукт 3 затем может быть алкилирован промежуточным продуктом 4, который может быть получен путм взаимодействия соответствующих спиртов с метансульфонилхлоридом,в присутствии основания, такого как K2CO3, при повышенной температуре. Указанные выше спирты дос-8 016595 тупны из промышленных источников или могут быть получены многими способами, которые хорошо известны специалистам в данной области (типичные примеры могут быть найдены в Sandler, S. et al.,Organic Functional Group Preparations, Vol. 1 ( Academic Press, Inc., 1983) ). Удаление защитной группы промежуточного продукта 5 может быть выполнено соответствующими реагентами, которые хорошо известны специалистам в данной области (специфические подробности смотри в Greene et al., ProtectingGroups in Organic Synthesis (John Wiley and Sons inc., 1991. Продукты со снятой защитой затем могут быть обработаны R2X ( где R2 определн как для формулы IA, и X является удаляемой группой, такой как галоид, мезилат, трифлат и т.п.), которые промышленно доступны или могут быть получены многими способами, которые хорошо известны специалистам в этой области, при ряде условий, обычных для специалистов в области органического синтеза, с целью получения соединений формулы IA. Альтернативно, промежуточный продукт 6 может также вступить во взаимодействие с изоцианатами или изотиоцианатами в присутствии основания, такого как Et3N, с целью получения соединений формулы IA. Схема 2 Соединения формулы IA, когда Y определн как S, S(=O) или S(O2), могут быть получены способами, показанными на схеме 2. Галогенирование полученного промежуточного продукта 3, как это показано на схеме 2, может быть осуществлено с POBr3, PBr3 или POCl3, с применением условий, которые хорошо известны специалисту в этой области. Галогенированный пиридон затем может вступать в реакцию с промежуточным продуктом 8, который может быть получен в соответствии с методиками, описанными в патенте США 6556384 В 1 (Owen, D. et al.), включнном в качестве ссылки, в присутствии основания,такого как NaH, с получением промежуточного продукта 9. Окисление промежуточного продукта 9 окислителем, таким как m CPBA, в приемлемом растворителе, таком как CH2Cl2, позволяет получить промежуточный продукт 10 и промежуточный продукт 11. Промежуточный продукт 9, промежуточный продукт 10 или промежуточный продукт 11 могут затем быть использованы для получения соединений формулы IA при соблюдении методик, описанных выше по схеме 1, заменяя промежуточными продуктами 9, 10 или 11 промежуточный продукт 5. Схема 3 Соединения формулы IA, когда Y определн как NR3, могут быть получены способами, показанными на схеме 3. Полученный промежуточный продукт 7, как было описано на схеме 2, может вступать в реакцию с промежуточным продуктом 12, который промышленно доступен или может быть получен методами, известными специалисту в этой области, в присутствии катализатора, такого как Pd(P(tBu)3)2,и основания, такого как NaOtBu, в приемлемом растворителе, таком как толуол, с получением промежуточного продукта 13. Продукты затем могут быть переработаны в соединения формулы IA с применением методик, описанных выше на схеме 1, заменяя промежуточным продуктом 13 промежуточный продукт 5. Альтернативно, соединения формулы IA, когда Y определн как NR3, могут быть также получены способами, сходными с теми, которые показаны на схеме 3. Такие соединения альтернативно могут быть получены путм обработки соединений формулы IA, когда R3 является водородом, приемлемым электрофилом R3X (где X является галоидом, мезилатом, трифлатом и т.д.) в присутствии основания, такого как К 2 СО 3, CsCO3, NaOtBu и т.д.). Альтернативно, соединения формулы IA могут быть синтезированы по методикам, показанным на схеме 4. Промежуточный продукт 14, полученный из промышленных источников, может вступать в реакцию с промежуточным продуктом 15, который промышленно доступен или может быть получен многими способами, знакомыми для специалиста в этой области (типичные примеры можно найти в Sandler,S. et al., Organic Functional Group Preparations, Vol. 1 (Academic Press, Inc., 1983, в присутствии основания, такого как NaH, с получением промежуточного продукта 16. Гидролиз промежуточного продукта 16 может быть проведн путм обработки DABCO в присутствии основания, такого как K2CO3, в смеси диоксан/вода при повышенной температуре. Промежуточный продукт 17 затем может вступать в реакцию сR1X (где R1 определн для формулы IA и X является галоидом) в присутствии лиганда, такого как 8 гидроксихинолин, CuI (I), и основания, такого как К 2 СО 3, в приемлемом растворителе, таком как DMF,DMSO и т.п., при повышенной температуре с получением промежуточного продукта 18. Промежуточный продукт 18 может привести к получению соединений с формулой IA по методикам, описанным на схеме 1, заменяя промежуточный продукт 5 промежуточным продуктом 18. Схема 5 Соединения формулы IA могут быть получены по методикам, показанным на схеме 5. Полученный промежуточный продукт 3, как показано на схеме 1, может вступать в реакцию с промежуточным продуктом 19, который промышленно доступен или может быть получен многими способами, знакомыми для специалиста в этой области ( типичные примеры можно найти в Sandler, S. et al., Organic FunctionalGroup Preparations, Vol. 1 (Academic Press, Inc., 1983) ) по реакции Mitsunobo с получением промежуточного продукта 20, который может быть конвертирован в соединение формулы IA с применением методик, описанных выше на схеме 1 с заменой промежуточным продуктом 20 промежуточного продукта 5. Схема 6 Альтернативно, соединения формулы IA могут быть синтезированы, как предусмотрено на схеме 6. Промежуточный продукт 21, полученный из промышленных источников, может вступать в реакцию с промежуточным продуктом 4, полученным, как это указано на схеме 1, с получением промежуточного продукта 22. Гидролиз промежуточного продукта 22 может быть проведн путм обработки DABCO в присутствии основания, такого как K2CO3, в смеси диоксан/вода, при повышенной температуре. Промежуточный продукт 23 может быть обработан R1X (где R1 определн для формулы IA и X является галоидом) в присутствии лиганда, такого как 8-гидроксихинолин, CuI (I), и основания, такого как K2CO3, в приемлемом растворителе, таком как DMF, DMSO и т.п., при повышенной температуре, с получением промежуточного продукта 24. Промежуточный продукт 24 может привести к получению соединений с формулой IA с помощью методик, которые описаны выше на схеме 1, с заменой промежуточным продуктом 24 промежуточного продукта 5. Соединения формулы IA могут быть получены по методикам, показанным на схеме 7. Промежуточный продукт 25 (R1-NH2, где R1 определн для формулы IA), который промышленно доступен или может быть получен по методам, знакомым специалисту в этой области, может быть конвертирован в формалидиновый промежуточный продукт 26 по двухстадийной реакции, описанной Donetti, A. et al. ( J.Med. Chem., 27: 380 (1984) ). Промежуточный продукт 26 может вступать в реакцию с диметилмалонатом с получением промежуточного продукта 27 с применением методик из литературы ( J. Med. Chem.,45: 639 (2002. Промежуточный продукт 27 затем может привести к соединениям формулы IA по методикам, описанным выше на схеме 1, заменяя промежуточным продуктом 28 промежуточный продукт 3. Сокращения Следующие сокращения применены в примерах и везде в данной заявке: ЕЮ Ас - этилацетат;NMR - ядерный магнитный резонанс. Примеры выбранных соединений по настоящему изобретению Следующие примеры предложены для иллюстрации как частичного объма, так и для конкретных вариантов по настоящему изобретению и не означают ограничения объма настоящего изобретения. Сокращения и химические символы имеют свои обычное и торговое значения, если не указано иное. Если не указано иное, соединения, которые описаны в настоящей заявке, были получены, выделены и охарактеризованы с применением схем и других описанных здесь методов или могут быть получены с их использованием. Пример 1. Получение 1-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1 Н)-она, гидрохлоридная соль. Стадия А. Получение 1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ола. К перемешиваемому раствору пиперидин-4-ола (2,33 г, 23,0 ммоль, Aldrich) и карбоната калия (6,36 г, 46,0 ммоль, EMD) в DMF (15 мл) при комнатной температуре добавляли 2-хлор-5-пропилпиримидин(4,33 г, 27,6 ммоль, Wako). Реакционную смесь нагревали при температуре 100 С в течение 3 ч, затем разбавляли водой. Получающуюся смесь экстрагировали EtOAc (2 х). Органические слои объединяли,высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением коричневого масла. Масло очищали путм применения флэш-хроматографии (SiO2, от 0 до 100% EtOAc в CH2Cl2) с получением- 11016595 5,01 г желаемого продукта в виде белого тврдого вещества. MS (ESI) 222 (М + Н). Стадия В. Получение 1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ил метансульфоната. К перемешиваемому раствору 1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-ола (9,2 г, 41,6 ммоль), EtN(12,85 мл, 91 ммоль, Aldrich) в CH2Cl2 (80 мл) при температуре 0 С добавляли по каплям раствор метансульфонилхлорида (3,54 мл, 45,7 ммоль, Acros) в CH2Cl2 (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и промывали 1N HCl в Н 2 О, насыщенным NaHCO3 в Н 2 О и рассолом. Органический слой высушивали над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом с получением 11,7 г желаемого продукта в виде тврдого вещества неправильного белого цвета. MS (ESI) 300 (М + Н). Стадия С. Получение 4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1 Н)-она. Перемешиваемую суспензию 4-гидроксиаиридин-2(1H)-она (5,23 г, 47,1 ммоль, Aldrich), l-(5 пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илметансульфоната (11,7 г, 39,2 ммоль), карбоната калия (12,5 г,90,0 ммоль, EMD) и DMSO (48 мл) нагревали в течение 3 ч при температуре 100 С и затем охлаждали до комнатной температуры. Получающуюся смесь разбавляли Н 2 О и экстрагировали EtOAc (2 х). Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом до получения тврдого вещества коричневого цвета. Тврдое вещество очищали путм применения флэш-хроматографии (SiO2, 100% EtOAc и затемSiO2, 10% MeOH в CH2Cl2) с получением 5,00 г желаемого продукта в виде тврдого вещества неправильного белого цвета. MS (ESI) 315 (М + Н). Стадия D. Получение 1-(4-бромфенил)-1 Н-1,2,4-триазола. Смесь 1 Н-1,2,4-триазола (122 мг, 1,78 ммоль, Aldrich), иодида меди (I) (33,7 мг, 0,177 ммоль, AlfaAesar), 1-бром-4-иодобензола (500 мг, 1,78 ммоль, Aldrich), (1S, 2S)-N1,N2-диметилциклогексан-1,2 диамина (25 мг, 0,18 ммоль, Strem) и DMSO (2 мл) продували аргоном и затем нагревали в микроволновой печи при 140 С в течение 30 мин и затем при температуре 160 С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли H2O и экстрагировали EtOAc (2 х). Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом до получения коричневого масла. Тврдое вещество очищали путм применения флэшхроматографии (SiO2, 0-100 % EtOAc в гексане) с получением 195 мг желаемого продукта в виде тврдого вещества белого цвета. MS (ESI) 224 (М + Н). Стадия Е. Получение 1-(4-(1 Н-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1 Н)-она. Смесь 1-(4-бромфенил)-1H-1,2,4-триазола (45 мг, 0,20 ммоль), 4-(1-(5-пропилпиримидин-2 ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1 Н)-она (58 мг, 0,18 ммоль), хинолин-8-ола (11 мг, 0,074 ммол, AlfaAesar), карбоната калия (33 мг, 0,24 ммоль), иодида меди (I) (14 мг, 0,074 ммоль, Alfa Aesar) в DMSO (2 мл) нагревали в микроволновой печи при температуре 160 С в течение 30 мин. Получающуюся смесь разбавляли Н 2 О и экстрагировали EtOAc (2 х). Объединнные органические слои концентрировали под вакуумом до получения масла зелного цвета. Масло путм применения флэш-хроматографии (SiO2, от 0 до 100% EtOAc в CH2Cl2 и затем SiO2, от 0 до 10% МеОН в CH2Cl2) с получением тврдого вещества неправильного белого цвета. Тврдое вещество растворяли в DCM, добавляли 1 экв HCl (1N HCl в EtO2),получающуюся смесь перемешивали в течение 5 мин и затем концентрировали под вакуумом с получением 27 мг желаемого продукта в виде тврдого вещества неправильного белого цвета. MS (ESI) 458 (М+ Н). Стадия F. Пример 1. К перемешиваемому раствору 1-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил) пиперидин-4-илокси)пиридин-2(1H)-она в CH2Cl2 добавляли 1 экв HCl (1N HCl в EtO2). Раствор перемешивали в течение 5 мин и затем концентрировали под вакуумом с получением желаемого продукта в виде тврдого вещества неправильного белого цвета. 1H NMR (400 МГц, CDC13)ppm 8,86 (br. s, 1H),8,44 (s, 2H), 8,21 (br. s., 1H), 7,88 (d, J = 8,28 Гц, 2 Н), 7,58 (d, J = 8,53 Гц, 2 Н), 7,35 (d, J = 7,78 Гц, 1H),6,20-6,34 (m, 1H), 6,15 (dd, J = 7,53, 2,01 Гц, 1H), 4,73-4,87 (m, 1H), 4,25-4,40 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 2H),2,56 (t, J = 7,65 Гц, 2H), 2,10-2,22 (m, 4H), 1,61-1,72 (m, 2H), 1,0 (t, J = 7,40 Гц, 3 Н). MS (ESI) 458 (M + H). Пример 2. Получение 1-(4-(1 Н-имидазол-1-ил)фенил)-4-(1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4 илокси)пиридин-2(1 Н)-она гидрохлоридной соли. Пример 2 был проведн в соответствии с методиками, описанными в примере 1, заменяя 1-(4 бромфенил)-1 Н-имидазолом (Oakwood) 1-(4-бромфенил)-1H-1,2,4-триазол на стадии Е, за исключением того, что очистка сырого тврдого вещества проводилась с применением флэш-хроматографии (SiO2, от 0 до 15% МеОН в CH2Cl2). Продукт был превращен в гидрохлоридную соль путем добавления 1 экв HCl(1N HCl в EtO2) к соединению, перемешиваемому в CH2Cl2 в течение 5 мин с последующим концентрированием под вакуумом до получения желаемого продукта. 1H NMR (400 МГц, CDCl3)ppm 9,76 (br. s.,1H), 8,40 (br. s, 2H), 7,4-8,01 (m, 7H), 6,45-6,59 (m, 1H), 6,27-6,43 (m, 1H), 4,87-5,18 (m, 1H), 4,16-4,38 (m,4H), 2,45-2,60 (m, 2H), 2,12-2,32 (m, 2H), 1,94-2,11 (m, 2H), 1,50-1,76 (m, 2H), 0,96 (t, J = 7,15 Гц, 3 Н). MS Стадия А. Получение изопропил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата. К перемешиваемому раствору пиперидин-4-ола (5,22 г, 51,3 ммоль, Aldrich), Et3N (13,2 мл, 95 ммоль, Aldrich) в CH2Cl2 (50 мл) при температуре 0 С добавляли по каплям раствор изопропилхлороформиата (1 М в толуоле, 43,0 мл, 43,0 ммоль, Aldrich). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и промывали 1N HCl в Н 2 О. Водный слой экстрагировали DCM (2 х). Органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом с получением 5,71 г желаемого продукта в виде масла светло-коричневого цвета. MS (ESI) 188 (М + Н). Стадия В. Пример 4. Пример 4 был проведн в соответствии с методиками, описанными в примере 1, стадии от А до Е с заменой изопропил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилатом 1-(5-пропилпиримидин-2-ил)пиперидин-4 ола на стадии В. 1H NMR (400 МГц, CDCl3)ppm 8,62 (br. s, 1 Н), 8,16 (s, 1 Н), 7,79-7,88 (m, 2 Н), 7,527,61 (m, 2 Н), 7,26-7,28 (m, 1H), 6,05 (dd, J = 7,53, 2,76 Гц, 1 Н), 6,00 (d, J = 2,76 Гц, 1 Н), 4,90-5,01 (m, 1 Н),4,48-4,56 (m, 1 Н), 3,72-3,84 (m, 2 Н), 3,34-3,47 (m, 2 Н), 1,91-2,06 (m, 2 Н), 1,76-1,91 (m, 2 Н), 1,28 (d, J = 6,27 Гц, 6 Н). MS (ESI) 424 (М + Н). Дополнительные примеры Следующие примеры составляют выбранные соединения, которые, как полагают, являются особенно активными для модулирования рецептора GPR 119 и являются набором соединений, которые могут быть получены с применением схем и методов, которые были описаны выше, вместе с методами синтеза, известными в области органического синтеза, или их вариаций, которые предпочтительны для специалистов в этой области. Соединения могут быть выбраны из любых комбинаций R1a, R1b, R1c, R1d, R1e R21, и R21, как показано в табл. 1 и 2, при условии, что такие соединения будут стабильными, что известно специалистам в этой области. Таблица 1 Определение активности рецептора GPR 119, сопряжнного с G-белкомIn vitro определение модулирования рекомбинантного человеческого GPR 119 осуществляли следующим образом. Определение сАМР в клетках HIT-T15 Клеточную линию HIT-T15 инсулиномы хомяка покупали от АТСС и выращивали в среде, рекомбинированной АТСС (а именно, среда для роста F12K Medium (Invitrogen 21127-022; 10% D-лошадиная сыворотка; 2,5% FBS). Для проведения определения сАМР клетки, экспрессирующие рецептор GPR 119, помещали в 96 луночные планшеты (например, BD Falcon: REF 353948, чрная боковая поверхность, прозрачное дно,поверхность ТС) с плотностью примерно 4,5104 клеток на лунку в среде для роста и инкубировали в течение ночи. После инкубирования среду для роста удаляли из лунок и один раз промывали буфером для анализа из набора Hit Hunter cAMP (100 мкл/лунку). После промывки в каждую лунку добавляли 20 мкл буфера для анализа с последующим добавлением 10 мкл рабочего раствора соединения с концентрацией 3. Затем тщательно перемешивали раствор. Конечная концентрация соединения составляла примерно от 10-5 до 10-11 М. Реакционную смесь выдерживали при температуре 37 С в присутствии 5% СО 2 в течение 1 ч. После инкубирования определяли концентрацию сАМР (циклического аденозинмонофосфата) с применением набора Hit Hunter cAMP в соответствии с протоколом производителя. Определение Tet-индуцируемого человеческого сАМР Клеточные линии, экспрессирующие рецептор GPR 119, получали с применением системы экспрессии генов, индуцируемых тетрациклином Flp-In-T-REx 293, культивировали их в культуральной среде,содержащей следующие компоненты: DMEM11965, 10% FBS, 2 мМ L-глутамина, 200 мкг/мл гигромицина В и 15 мкг/мл бластицидина. Для определения сАМР клетки помещали в 96-ти луночные планшеты (например, BD Falcon: REF 353948, чрная боковая поверхность, прозрачное дно, поверхность ТС) с плотностью примерно 4,5104 клеток на лунку в среде для роста, содержащей 1,0 мкг/мл тетрациклина (1,0 мг/мл исходного раствора). Затем клетки инкубировали при температуре 37 С в течение 48 ч. После инкубирования из лунок удаляли среду для роста и промывали (один раз) лунки буфером для анализа, который включн в набор Hit Hunter с AMP (100 мкл/лунку). После промывки в каждую лунку добавляли 20 мкл буфера для анализа, затем добавляли 10 мкл рабочего раствора с концентрацией 3. Затем перемешивали раствор. Конечная концентрация испытуемого соединения составляла от примерно 10-5 до примерно 10-11 М. Затем реагенты инкубировали при температуре 37 С в присутствии 5% CO2 в течение 1 ч. Для определения сАМР можно затем применить протокол производителя. Набор Hit Hunter cAMP по протоколу указан для метода определения сАМР в клетках HIT-T15, описанных выше. Соединения по данному изобретению испытывали по методу анализа Tet-индуцируемого человеческого сАМР, описанному выше, и результаты приведены в табл. 4 ниже. Определение люциферазы Клетки НЕК 293 помещали в планшеты с 96 лунками, поверхность которых обработана поли-Dлизином (планшеты имеют боковые стенки чрного цвета и прозрачное дно), с плотностью около 3104 клеток/лунку в среде для роста. Среда для роста может содержать следующие компоненты: D-MEM (Cat12430) с высоким содержанием глюкозы и 10% фетальную бычью сыворотку. Клетки можно трансформировать векторами, содержащими нативные или ненативные последовательности GPR 119, при этом применяют коммерчески доступные векторы (например, Stratagen) и реагенты для трансфекции. Для трансфекции клеток можно применять стандартные протоколы производителя. После трансфекции среду для трансфекции можно удалить и добавить в лунки планшетов среду для анализа. Как только планшеты для анализа были готовы, готовили планшеты для разбавления соединений. Для этого готовили планшеты для первого разбавления, используя 10 мМ желаемого соединения, разбавление проводили в DMSO до концентрации около 1 мМ. Затем осуществляли разбавление соединений (вDMSO), применяя полулогарифмическую шкалу с 12 точками и автоматический дозатор жидкости. После этого готовили планшет для второго разбавления, разбавляя содержимое лунок в первом планшете в 10 раз (10) и используя среду для анализа. Самая большая доза составляла примерно 10 мкМ, самая маленькая доза была равна примерно 0,03 нМ. Как только планшеты для разбавления были готовы, добавляли примерно 10 мкл разбавленного в 10 раз соединения в планшет для анализа, содержащий клетки, трансфецированные в среде для анализа. Планшет постукивали для смешения реагентов и инкубировали содержимое при температуре 34 С в течение ночи (95% О 2 и 5% СО 2 в инкубаторе). После инкубирования можно было использовать систему для определения люциферазы (например,Stead-Glo Luciferase Assay System, Promega) в соответствии с инструкцией производителя. После завершения реакции сразу же считывали показания люминометра. Определение оральной переносимости глюкозы на мышах. 24 самца мышей C57BL/6J (в возрасте 8-10 недель со средним весом 28 г) рандомизировали в 4 группах (1 мышь/клетку) по 6 мышей в группе. До начала опыта мыши голодали в течение ночи, на следующее утро их взвешивали и помещали в экспериментальную лабораторную систему. Через 30 мин у мышей отбирали через кончик хвоста кровь (-30 мин) и сразу же вводили им орально носитель (0,5%Methocel, 0,1% Tween 80 в воде) или растворы соединений (5 мл/кг). В момент времени 0 снова брали кровь и вводили 50% глюкозу (2 г/кг) для начала определения переносимости глюкозы (oGTT). У мышей брали кровь через 30, 60 и 120 мин после введения глюкозы. Образцы крови помещали в калиевую соль ЭДТА, затем помещали на лд и центрифугировали в течение 10 мин при скорости 3000 об./мин и при температуре равной 4 С. Образцы плазмы разбавляли в 11 раз для определения глюкозы в системе CobasMica System (Roche Diagnostics). Площадь под кривой определяли, исходя из концентрации глюкозы в зависимости от времени, с применением правила трапеции, используя в качестве базовой линии величину концентрации глюкозы в плазме у голодавших мышей (GraphPad Prism Software). Статистическая значимость изменений AUCs, возникающая вследствие введения разных сред, определялась методомANOVA с одним проходом с последующим тестом Dunnett с использованием группы, получавшей носитель, в качестве контроля (JMP software, release 5.1.2). Применение и комбинации. А. Применение. Соединения, согласно изобретению обладают активностью агонистов рецептора GPR 119 и, следовательно, могут быть использованы при лечении болезней, ассоциируемых с активностью рецептораGPR 119. При активации рецептора GPR 119 соединения по изобретению можно предпочтительно применять для увеличения продуцирования инсулина или увеличения секреции GLP-1, или для того и другого. Соответственно, соединения по изобретению можно вводить млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения различных состояний и расстройств, включая, без ограничения, лечение, профилактику или замедление развития диабета и родственных состояний, микрососудистых осложнений, связанных с диабетом, макрососудистых осложнений, связанных с диабетом, сердечно-сосудистых болезней,метаболического синдрома и его компонентов, воспалительных заболеваний и других болезней. В соответствии с этим полагают, что соединения по изобретению могут быть применены для профилактики,ингибирования или лечения диабета, гипергликемии, ухудшенной переносимости глюкозы, резистентности к инсулину, гиперинсулинемии, ретинопатии, нейропатии, нефропатии, заживления ран, атероскле- 15016595 роза и его последствий (острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда, стенокардии, заболевания периферических сосудов, перемежающейся хромоты, ишемии, удара, сердечной недостаточности), метаболического синдрома, гипертонии, ожирения, дислипидемии, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, низкого содержания HDL, высокого содержания LDL, васкулярного рестеноза, заболевания периферических артерий, липидных нарушений, заболевания костей (включая остеопороз), PCOS, липодистрофии, связанной с ВИЧ протеазой, глаукомы и воспалительных заболеваний, таких как псориаз, ревматоидный артрит и остеоартрит, и для лечения побочных эффектов, связанных с диабетом, липодистрофией и остеопорозом, вследствие лечения кортикостероидами. Метаболический синдром или "синдром X" описан в публикации (Ford et al., J. Am. Med. Assoc. 287: 356-359 (2002) и Arbeeny et al., Curr. Med. Chem.-Imm., Endoc.Metab. Agents, 1: 1-24 (2001). В. Комбинации. Данное изобретение охватывает применение фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из соединений формулы IA, в терапевтически эффективном количестве, само по себе или в комбинации с фармацевтическим носителем или разбавителем. Соединения по данному изобретению могут применяться сами по себе или в комбинации с другими соединениями по изобретению или в комбинации с одним или несколькими другими терапевтическими агентами, например с антидиабетическим агентом или другим фармацевтически активным веществом. Способы лечения с применением соединений формулы IA согласно данному изобретению могут осуществляться с использованием комбинации этих соединений с другими агонистами рецептора GPR 119 или одним или несколькими другими подходящими терапевтическими агентами, используемыми для лечения указанных выше расстройств, включая антидиабетические агенты, антигиперглкенмические агенты, антигиперинсулинемические агенты, антиретинопатические агенты, антинейропатические агенты, антинефропатические агенты, антиатеросклеротические агенты, антиишемические агенты, антигипертонические агенты, агенты от ожирения, антидислипидемические агенты, антигипертриглицеридемические агенты, антигиперхолестеринемические агенты, агенты от рестеноза, агенты от панкреатита, агенты, снижающие уровень липидов, подавители аппетита, агенты для лечения сердечной недостаточности,агенты для лечения периферических артерий и противовоспалительные агенты. Примеры подходящих антидиабетических агентов для применения в комбинации с соединениям по изобретению включают инсулин и аналоги инсулина (например, инсулин LysPro, составы для ингаляции,включающие инсулин); глюкагон-подобные пептиды; сульфонилмочевины и их аналоги (например,хлорпропамид, глибенкламид, толбутамид, толазамид, ацетогексамид, глипизид, глибурид, глимепирид,репаглинид, меглитинид); бигуаниды (например, метформин, фенформин, буформин); альфа 2 антагонисты и имидазолины (например, мидаглизол, исаглидол, дериглидол, идазоксан, эфароксан, флупароксан); другие вещества, усиливающие секрецию инсулина (например, линоглирид, инсулинотропин,эксендин-4, N,N-диметил-N'-[2-(4-морфолинил)фенил]гуанидина (Е)-2-бутендиоатная соль (BTS675820), (-)-N-(транс-4-изопропилциклогексанкарбонил)-D-фенилаланин (А-4166); тиазолидин-дионы и агонисты PPAR-гамма (например, циглитазон, пиоглитазон, троглитазон, росиглитазон); агонисты PPARальфа (например, фенофибрат, гемфиброзил); двойные агонисты PPAR-альфа/гамма (например, мураглитазар, пелиглитазар); ингибиторы SGLT 2 (например, 3-(бензо[b]фуран-5-ил)-2',6'-дигидрокси-4'-метилпропиофенон-2'-O-(6-O-метоксикарбонилd-глюкопиранозид (Т-1095 Tanabe Seiyaku), флоризин TS033 (Taisho), дапаглифлозин (BMS), сергифлозин (Kissei), AVE 2268 (Sanofi-Aventis; ингибиторы 11 бета-гидроксистероид-дегидрогеназы типа I (например, AMG 221, INCB 13739); ингибиторы дипептидилпептидазы-IV (DPP4) (например, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин и денаглиптин); агонисты рецептора глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1) (например, Exenatide (Byetta TM), NN 2211 (Liraglutide,Novo Nordisk), AVE 0010 (Sanofi-Aventis), R 1583 (Roche/Ipsen), SUN E 7001 (Daiichi/Santory), GSK716155 (GSK/Human Genome Sciences и Exendin-4 (PC-DACTM); ингибиторы альдозо-редуктазы (например, те, которые описаны в WO 99/26659); агонисты RXR (например, реглитазар (JTT-501), 5-6-[(2 фторфенил)метокси]-2-нафталинил]метил]-2,4-тиазолидиндион (МСС-555), 5-[3-(5,6,7,8-тетрагидро-3,5,5,8-пентамитил-2-нафталинил)-4-(трифторметокси)фенил]метилен-2,4-тиазолидиндион (МХ-6054), DRF 2593, фарглитазар, -5-[(2,4-диоксотиазолидин-5-ил)метил]-2-метокси -N-(4-трифторметил) фенил]метил]бензамид (KRP-297), 6-[1-(5,6,7,8-тетрагидро-3,5,5,8,8-пентамитил-2-нафталинил)циклопропил]-3-пиридинкарбоновую кислоту (LG 100268; ингибиторы окисления жирных кислот (например,кломоксир, этомоксир); ингибиторы -глюкозидазы: прекозу, акарбозу, миглитол, эмиглитат, воглибозу,2,6-дидезокси-2,6-имино-7-OD-глюкопиранозил-D-глицеро-L-гулогептитол (MDL-25,637), камиглибозу; бета-агонисты (например, метиловый эфир [4-[(2R)-2-(2R)-2-(3-хлорофенил)-2-гидроксиэтил]амино] пропил]фенокси]уксусной кислоты (BRL 35135), 2-[4-[(2S)-2-(2S)-2-(3-хлорофенил)-2-гидроксиэтил]амино]пропил]фенокси]уксусную кислоту (BRL 37344), 4-[(3R)-3-[бис-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]бутил]бензамид (Ro 16-8714), 2-[4-[2-(2S)-2-гидрокси-3-феноксипропил]амино]этокси]фенокси-N-(2-метоксиэтил)ацетамид (ICI D7114), 5-[(2R)-2-(2R)-2-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амино] пропил]-3-бензодиоксол-2,2-дикарбоновой кислоты динатриевую соль (CL 316243), ТАК-667, AZ 40140); ингибиторы фосфодиэстеразы типа сАМР и типа GMP (например, силденафил, 9-1S,2R)-2-фтор-1- 16016595 метилпропил)-2-метокси-6-(1-пиперазинил) пурина гидрохлорид (L-686398, L-386398); агонисты амилина (например, прамлинтид); ингибиторы липоксигеназы (например, масопрокал); аналоги соматостатина(например, ланреотид, сеглитид, октреотид); антагонисты глюкагона (например, BAY 276-9955); сигнализирующие агонисты инсулина, миметики инсулина, ингибиторы РТР 1 В (например, 2-[2-(1,1-диметил 2-пропенил)-1 Н-индол-3-ил]-3,6-дигидрокси-5-[7-(3-метил-2-бутенил)-1H-индол-3-ил]-2,5-циклогексадин-1,4-дион (L-783281), TER 17411, TER 17529); ингибиторы глюконеогенеза (например, GP 3034); аналоги и антагонисты соматостатина; антилипотические агенты (например, никотиновая кислота, аципимокс, N-циклогексил-2'-O-метиладенозин (WAG 994; агенты, стимулирующие транспорт глюкозы (например, 4-хлор[(4-метилфенил)сульфонил]бензолгептановая кислота (ВМ-130795; ингибиторы глюкозосинтазокиназы (например, хлорид лития СТ 98014, СТ 98023); агонисты рецептора галанина; антагонист рецептора хемокина CCR 2/5 (например, NCB 3284, МК-0812, INCB 8696, маравирок (Pfizer) и викривирок); агонисты тироидных рецепторов (например, КВ-21115 (KaroBio; активаторы глюкокиназы (например, RO-27-4375, RO-28-1675 (Roche), 6-[3-[(1S)-2-метокси-1-метилэтокси-5-[(1S)-1-метил-2 фенилэтокси]бензоил]амино]-3-пиридинкарбоновую кислоту (GKA-50 AstraZeneca; агонисты GPR 119(например, 1,1-диметилэтиловый эфир 4-[3-[(4-пиридинил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метокси]-1-пипиридинкарбоновую кислоту (PSN-632408 OSI Prosidon; агонисты GDIR (например, APD 668 (Arena; модуляторы GPR 40 (например, (S)-4-(диметтиламино)-3-(4-4-метил-2-п-толилтиазол-5-ил)метокси)фенил)-4-оксобутановую кислоту, 6-хлор-2-(4-хлорбензилтио)-1-(4-(метоксиметокси)фенил)-1 Н-бензо[d] имидазол). Примеры приемлемых агентов, снижающих уровень липидов, и антиатеро-склеротических агентов для применения в комбинации с соединениями по изобретению включают один или несколько ингибиторов секреции МТР/АроВ (например, дирлопатид, N-(2,2,2-трифторэтил)-9-[4-4'-(трифторметил)[1,1'бифенил]-2-ил]карбонил]амино]-1-пиперидинил]бутил]-9 Н-флуорен-9-карбоксамида метансульфонат,СР-741952 (Pfizer), SLx-4090 (Surface Logix; ингибиторы HMF CoA-редуктазы (например, аторвастатин, росувастатин, симвастатин, правастанин, ловастатин, флувастатин); ингибиторы сквален-синтазы,агонисты PPAR-альфа и производные фибровой кислоты (например, фенофибрат, гемфиброзил); ингибиторы АСАТ; ингибиторы липоксигеназы; ингибиторы абсорбции холестерина (например, эзетимиб); агонисты тироидных рецепторов (например, указанные выше); ингибиторы Na+/котранспортра желчных кислот кишечника (например, соединения, описанные в ссылке Drugs of the Future, 24: 425-430 (1999; ап-регуляторы активности рецептора LDL (например, (3R)-3-[(13R)-13-гидрокси-10-оксотетрадецил]-5,7 диметокси-1(3 Н)-изобензофуранон (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) и (3,4,5)-4-(2-пропенил)холестан 3-ол (Eli Lilly); вещества, увеличивающие экскрецию желчных кислот (например, WELCHOL, COLESTID, LOCHOLEST и QUESTRAN; и производные фибровой кислоты, такие как ATROMID,LOPID и TRICOT); белковые ингибиторы переноса холестеринового эфира (например, торсетрапиб и(2R)-[3-(4-хлор-3-этил-фенокси)фенил]-3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]метил]амино-1,1,1 трифтор-2-пропанол); никотиновую кислоту и е производные (например, ниацин, аципимокс); ингибиторы PCSK9; агонисты LXR (например, описанные в опубликованных заявках США на патент 2003/01814206, 2005/0080111 и 2005/0245515); ингибиторы липоксигеназы (например, производные бензимидазола, такие как описанные в заявке WO 97/12615, ингибиторы 15-LO, такие как описанные в заявке WO 97/12613, изотиазолоны, такие как описанные в заявке WO 96/38144, и ингибиторы 15-LO, такие как описанные Sendobry et al., "Attenuation of dietinduced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology, 120: 1199-1206 (1997) и Cornicelli et al., 15-Lipoxygenase and it Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 5: 11-20 (1999. Предпочтительными гиполипидемическими агентами являются правастанин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, атавастатин и росувастатин. Примеры подходящих гипотензивных средств для применения в комбинации с соединениями по изобретению включают бета-адренергические блокаторы, блокаторы кальциевых каналов (L-типа и Ттипа; например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, амлодипин и мибефрадил), диуретики (например,хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлортиазид,трихлорметиазид, политиазид, бензтиазид, этакриновую кислоту, трикринафен, хлорталидон, фуросемид,муксолимин, буметанид, триамтренен, амилорид, спиронолактон); ингибиторы ренина (например, алискирен), ингибиторы АСЕ (например, каптоприл, зофеноприл, фосиноприл, эналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, хинаприл, рамиприл, лизиноприл); антагонисты рецептора АТ-1 (например, лозартан, ирбесартан, валсартан), антагонисты рецептора ЕТ (например, ситакссентан, атрсентан и соединения, описанные в патентах США 5612359 и 6043265); двойной антагонист ЕТ/АII (например, соединения, описанные в WO 00/01389), ингибиторы нейтральной эндопептидазы (NEP), ингибиторы вазопептидазы (двойные ингибиторы NEP-ACT) (например, омапатрилат и гемопатрилат); нитраты,центральные альфа-агонисты (например, клонидин), альфа-блокаторы (например, празоцин), артериальные сосудорасширяющие средства (например, миноксидил), симпатолитики (например, респерин), ингибиторы ренина (например, Aliskiren (Novartis.- 17016595 Примеры подходящих агентов от ожирения включают антагонист или обратный агонист каннабиноидного рецептора-1 (например, римонабант, (4S)-3-(4-хлорфенил)-N-[(4-хлорфенил)сульфонил]-4,5 дигидро-N'-метил-4-фенил-1 Н-пиразол-1-карбоксимидамид (SLV 319), СР-945598 (Pfizer), Surinabat (SR147778, Sanofi-Aventis), N-[(1S,2S)-3-(4-хлорфенил)-2-(3-цианфинил)-1-метилпропил]-2-метил-2-[5(трифторметил)пиридин-2-ил]оксипропанамид (Merck) и соединения, описанные в публикации HertzogD. L., Expert Opin. Ther. Patents. 14: 1435-1452 (2004; бета-3-адренергический агонист (например, рафабегрон (AJ 9677, Takeda/Dainippon); N-[4-[2-(2S)-3-[(6-амино-3-пиридинил)окси]-2-гидроксипропил]амино]этил]фенил]-4-(1-метилэтил)бензолсульфонамид (L750355, Merck) или СР 331648 (Pfizer) или другие известные бета-3-агонисты, такие как описанные в патентах США 5541204, 5770615,5491134, 5776983 и 5488064, предпочтительными являются рафабегрон, N-[4-[2-(2S)-3-[(6-амино-3 пиридинил)окси]-2-гидроксипропил]амино]этил]фенил]-4-(1-метилэтил)бензолсульфонамид и СР 331648); ингибитор липазы (например, орлистат или цетилистат, при этом предпочтителен орлистат); ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина (например, сибутрамин, Abbott и тезофенсин,Neurosearch), при этом предпочтителен сибутрамин; ингибитор обратного захвата допамина (например,бипроприон, GSK); или агонист 5-НТ 2 С (например, гидрохлорид лоркасерина (Arena), WAY-163909[(7bR, 10aR)-l,2,3,4,8,9,10,10 а-октагидро-7bH-циклопента-[b][1,4]-диазепино[6,7,1-hi]индол], при этом предпочтителен лоркасерина гидрохлорид); антагонисты рецептора 5-НТ 6 (Suven, Biovitram, Epix); противоэпилептический топирамат (Johnson and Johnson) и зонисамид, агонист цилиарного нейтрофического фактора (например, аксокин (Regenneron); нейтрофический фактор мозга (BDNF); антагонисты орексина,модуляторы гистаминового рецептора-3 (Н-3), антагонисты рецептора меланин-концентрирующего гормона (MCHR) (например, GSK-856464 (GlaxoSmithKline), T-0910792 (Amgen; ингибиторы диацилглицеринацилтрансферазы (DGAT) (например, BAY-74-4113 (Bayer; ингибиторы ацетил-СоАкарбоксилазы (АСС) (например, N-(4-(4-(4-изопропоксифенокси)фенил-бут-3-ин-2-ил)ацетамид (А 80040, Abbott), (R)-антрацен-9-ил-(3-(морфолин-4-карбонил)-1,4'-бипиперидин-1'-ил)метанон (СР 640186, Pfizer; ингибиторы SCD-1, такие как описаны Jiang et al., Diabetes, 53 (2004), (abs 653-p); агонисты рецептора аминина (например, соединения, описанные в заявке WO 2005/025504; агонисты рецептора тироидного гормона (например, описанные выше); антагонисты рецептора, усиливающего секрецию гормона роста (GHSR) (например, А-778193 (Abbott), лептин и его миметики (например, ОВ-3 (Aegis/Albany Medical College), аналоги лептина А-100 и А-200) Amgen), CBT-001452 (Cambridge Biotechnology), ML-22952 (Millenium, агонист PYY-рецептора (например AC-162352 (Amilyn), PYY-3-36 (Emishere), PYY (3-36) NH2 (Unigene), агонист NPY-Y4 (7TM Pharma, WO 2005/089786 (A2, A3)-1), антагонисты NPY-5 (например, NPY5RA-972 (AstraZeneca), GW-594884A (GlaxoSmithKline), J-104870 (Banyn; ингибиторы секреции МТР/ароВ (такие как описанные выше) и/или аноректические агенты. Аноректический агент, который может применяться в комбинации с соединениями по изобретению,включает дексамфетамин, фентермин, фенилпропаноламин или мазиндол, при этом предпочтителен дексамфетамин. Другие соединения, которые можно применять в комбинации с соединениями по изобретению,включают агонисты рецептора ССК (например, SR-27895B); антагонисты рецептора галанина; антагонисты MCR-4 (например, N-ацетил-L-норлейцил-L-глутаминил-L-гистидил-D-фенилаланил-L-аргинил-Dтриптофил-глицинамид, (НР-228); миметики урокортина, антагонисты CRF и CRF-связывающие белки(например, мифепристон (RU-486), урокортин). Кроме того, соединения по изобретению можно применять в комбинации с ингибиторами ВИЧпротеазы, включая, без ограничения, REYATAZи KALETRA. Примеры подходящих агентов, улучшающих память, средств от деменции или агентов, улучшающих познавательные способности, используемых в комбинации с соединениями по изобретению, включают, без ограничения, арисепт, разадин, донепезил, ривастигмин, галантамин, мемантин, такрин, метрифонат, мускарин, ксаномеллин, депренил и физостигмин. Примеры подходящих противовоспалительных агентов для применения в комбинации с соединениями по изобретению включают, без ограничения, NSAIDS, преднизон, ацетаминофен, аспирин, кодеин, фентанил, ибупрофен, индометацин, кеторолак, морфин, напроксен, фенацетин, пироксикам, суфентанил, сулиндак, интерферон-альфа, преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, флукатизон, бетаметазон, гидрокортизон, беклометазон, ремикад, оренцию и энбрел. Все указанные выше патенты и заявки на патент включены в данную заявку в качестве ссылок. Указанные выше терапевтические агенты при применении в комбинации с соединениями по изобретению могут использоваться, например, в количествах, указанных в Physicians' Desk Reference, а также в указанных выше патентах, или это количество определяется специалистом в данной области. и его энантиомеры, диастереомеры и фармацевтически приемлемые соли, где кольцо А может быть замещено одним или более R, обозначенными как R20 и R21;R2 обозначает пиримидинил или -C(=O)OR5, при этом пиримидинил может быть замещен С 13 алкилом; 3. Способ модулирования активности рецептора GPR119, сопряженного с G-белком, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения по п.2 и, возможно, дополнительного терапевтического агента. 4. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель. 6. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно содержащая один или более других тера- 19016595 певтических агентов. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.2. 8. Фармацевтическая композиция по п.7, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемый носитель. 9. Фармацевтическая композиция по п.7, дополнительно содержащая один или более других терапевтических агентов.