Производные 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-(конденсированный имидазол)-пиперидина.

Настоящее изобретение касается новых производных 1-(1,2-дизамещенный пиперидинил)-4-(конденсированный имидазол)-пиперидина, обладающих активностью антагонистов тахикинина, в частности активностью антагонистов вещества Р, и способа их получения; кроме того, оно касается включающих их композиций,а также их применения в качестве лекарственных препаратов. Вещество Р является природным нейропептидом семейства тахикинина. Многие исследования показывают, что вещество Р и другие тахикинины участвуют в ряде биологических действий и следовательно играют существенную роль в различных нарушениях (Regoli и др.,Pharmacological Reviews 46(4), 1994, с.551-599,Receptors and Antagonists for Substance P andRelated Peptides). Усовершенствование антагонистов тахикинина привело к появлению ряда пептидных соединений, от которых можно было ожидать, что они очень лабильны метаболически для использования в качестве фармацевтически активных веществ (Longmore J. и др., DNP 8(1),февраль 1995 г., с. 5-23, Neurokinin Receptors. Настоящее изобретение касается непептидных антагонистов тахикинина, в частности непептидных антагонистов вещества Р, которые в основном более стабильны метаболически и следовательно могут быть более подходящими в качестве фармацевтически активных веществ. В прототипах раскрыто несколько непептидных антагонистов тахикинана. Например,Европейский патент ЕР-0532456-А (Giba-Geigy),опубликованный 17 марта 1993 г., раскрывает 1 ацилпиперидиновые соединения, в частности производные 2-арилалкил-1-арилкарбонил-4-пиперидинамина, и их применение в качестве антагонистов вещества Р. Патент WO 92/06981, опубликованный 30 апреля 1992 г., раскрывает 11-[4-замещенный(пиперидинил или пиперидинилиден)]-имидазобензазепины в качестве агентов, полезных при лечении астмы и других аллергических заболеваний и при лечении воспалений. WO 92/22553,опубликованный 23 декабря 1992 г., раскрывает производные 10-(пиперидинил или пиперидинилиден)имидазо[1,2-а](пирроло, тиено и фурано)[3,2-d]азепина, обладающие противоаллергической активностью. WO 94/13680, опубликованный 23 июня 1994 г., раскрывает производные 10(пиперидинил или пиперидинилиден)имидазо[1,2-а] (пирроло, тиено и фурано)[2,3-d]азепина, обладающие противоаллергической активностью. Кроме того, WO 95/02600, опубликованный 26 января 1995 г., раскрывает другие производные пиперидинил- или пиперидинилидензамещенного имидазоазепина, также обладающие противоаллергической активностью. Настоящие соединения отличаются от соединений прототипов тем, что они неизменно содержат 4-замещенный пиперидиновый фрагмент в 4 положении 2-замещенной (пиперидино 2 вой или гомопиперидиновой) группы или в 3 положении 2-замещенной пирролидиновой группы, и преимущественными фармакологическими характеристиками. Следовательно, настоящее изобретение касается новых соединений формулы I их N-оксидных форм, фармацевтически приемлемых солей присоединения и стереохимически изомерных форм,где n равно 0, 1 или 2; m равно 1 или 2, при условии, что, если m равно 2, то n равно 1;X является ковалентной связью или бивалентным радикалом формулы -О-, -S-, -NR3-;R1 является Ar1, Ar1C1-6 алкилом или ди(Аr1)С 1-6 алкилом, где каждая C1-6 алкильная группа необязательно замещена гидроксилом,С 1-4 алкилоксизаместителем,оксозаместителем или кетализованным оксо-заместителем формулы -O-СН 2-СН 2-O- или -O-СН 2-СН 2-СН 2-O-;R3 является водородом или C1-6 алкилом; где точечная линия является необязательной связью; каждый -А-В- независимо является бивалентным радикалом формулы-CH=CH-CH=CR7- (b-6); где каждый Y независимо является бивалентным радикалом формулы -О-, -S- или -NR8-; каждый R7 независимо является C1-6 алкилом; галогеном; этенилом, замещенным карбоксилом или C1-6 алкилоксикарбонилом; гидрокси C1-6 алкилом; формилом; карбоксилом или гидроксикарбонил-C1-6 алкилом; или R7 является водородом в случае, когда -А-В- является радикалом формулы (b-1) или (b-2);R8 является водородом, C1-6 алкилом или С 1-6 алкилкарбонилом; каждый Z независимо является Z1 или Z2; где Z1 является бивалентным радикалом формулы -СН 2-, -СН 2-СН 2-или -СН=СН-; при условии,что, когда L является радикалом формулы (а-1),и точечная линия является экстра-связью, то Z1 отличен от -СН 2-;Z2 является бивалентным радикалом формулы -СН 2-СНОН-, -СН 2-O-, -СН 2-С(=O)- или-CH2-C(=NOH)- при условии, что -СН 2-фрагмент указанных бивалентных радикалов связан с азотом имидазольного кольца; каждый R4 независимо является водородом;C1-6 алкилом; галогеном; этенилом, замещенным карбоксилом или C1-6 алкилоксикарбонилом; C1-6 алкилом, замещенным карбоксилом или C1-6 алкилоксикарбонилом; гидрокси-С 1-6 алкилом; формилом или карбоксилом; каждый R5 независимо является водородом,C1-6 алкилом; гидрокси-С 1-6aлкилом; Аr1 или галогеном; илиR4 и R5 могут вместе образовывать бивалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СНили -CH2-CH2-CH2-CH2-; каждый R6 является водородом; C1-6 алкилом или Аr1C1-6 алкилом; Аr1 является фенилом; фенилом, замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, C1-4 алкила, галоген-С 1-4 алкила, цианогруппы, аминокарбонила, С 1-4 алкилоксигруппы, галоген-С 1-4 алкилоксигруппы; Аr2 является нафталинилом; фенилом; фенилом, замещенным 1, 2 или 3 заместителями,каждый из которых независимо выбирают из гидроксила, галогена, цианогруппы, нитрогруппы,аминогруппы,моноили ди(С 1-4 алкил)аминогруппы, С 1-4 алкила, галогенС 1-4 алкила, С 1-4 алкилоксигруппы, галоген-С 1-4 алкилоксигруппы, карбоксила, С 1-4 алкилоксикарбонила, аминокарбонила и моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонила; иHet является моноциклическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила,пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила,бензотиазолила, бензизотиазолила, бензофуранила и бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С 1-4 алкила или моно-, ди- или три(галоген)метила. Гетероциклы в определении Het предпочтительно присоединены к остатку молекулы, то есть X, -С(=Q)- или C1-6 алкилу, через атом углерода. В предыдущих определениях и далее в данном описании использованы следующие обозначения: галоген является общим обозначением для фтора, хлора, брома и иода; С 1-4 алкил обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил,этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2-метилпропил и подобные; считают, что C1-6 алкил включает С 1-4 алкил и его высшие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, такие как, например, пентил, 2-метилбутил, гексил, 2-метилпентил и подобные; С 1-4 алкандиил обозначает бивалентные линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2 этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил и подобные; считают, что C1-6 алкандиил включает С 1-4 алкандиил и его высшие гомологи, имеющие от 5 до 6 атомов углерода, такие как, например,1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и подобные. В предыдущих определениях и далее в данном описании галоген-С 1-4 алкил определяют как моно- или полигалогензaмещенный С 1-4 алкил, в частности С 1-4 алкил, замещенный 1-6 атомами галогена, более конкретно, дифтор- или трифторметил. Считают, что упомянутые выше фармацевтически приемлемые соли присоединения включают терапевтически активные нетоксические соли присоединения кислоты, которые способны образовывать соединения формулы (I). Указанные соли можно удобно получить посредством обработки основной формы соединений формулы (I) подходящими кислотами, например неорганическими кислотами, такими как галогенводородные кислоты, например соляная или бромистоводородная кислота; серная; азотная; фосфорная и подобные кислоты; или органическими кислотами, такими как, например, уксусная,пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная,малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая,бензолсульфоновая,пара-толуолсульфоновая,цикламовая,салициловая,пара-аминосалициловая, памоевая и подобные кислоты. Считают также, что указанные выше фармацевтически пригодные соли присоединения включают терапевтически активные нетоксические соли присоединения основания, в частности соли присоединения металла или амина, которые способны образовывать соединения формулы (I). Указанные соли можно удобно получить посредством обработки соединений формулы (I), содержащих кислые атомы водорода, подходящими органическими или неорганическими основаниями, такими как, соли аммония, соли щелочных или щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и подобные, соли органических оснований, например соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как,например, аргинин, лизин и подобные. Указанные соли можно перевести обратно в форму свободной кислоты или основания посредством обработки подходящим основанием или кислотой. Использованный здесь выше термин соль присоединения включает также сольваты, которые наряду с солями способны образовывать соединения формулы (I). Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и подобные. Для выделения и очистки можно также использовать непригодные с фармацевтической точки зрения соли. Терапевтически применяют только фармацевтически пригодные нетоксические соли, и, следовательно, такие соли являются предпочтительными. Использованный здесь выше термин стереохимически изомерные формы обозначает все возможные изомерные, а также конформационные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано по-другому, химические формулы соединений обозначают смеси, более конкретно, рацемические смеси возможных стереохимически и конформационно изомерных форм, указанные смеси содержат все диастереомеры, энантиомеры и/или конформеры основной молекулярной структуры. Конкретнее, стереогенные центры могут иметьR- или S-конфигурацию. Для соединений,имеющих два стереогенных центра, используют стереодескрипторы R или S в соответствии с правилами Chemical Abstracts (Chemical Substance Name Selection Manual (CA), Издание 1982 г., т. III, гл. 20). Заместители на бивалентных циклических насыщенных радикалах могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Более конкретно, заместители R1 и L являются заместителями по азоту, включенному в кольцевую систему, в цис- или транс-конфигурации. Для соединений формулы (I), где L является радикалом формулы (а-1), заместители R6, отличные от водорода, и конденсированный имидазолильный фрагмент, присоединенный к пиперидиновому кольцу простой связью, могут быть заместителями попиперидиновому кольцу в цис- или транс-конфигурации. Радикалы C=NH3 и C1-6 алкенильные радикалы могут иметь Е- или Zконфигурацию. Имеется в виду, что область настоящего изобретения охватывает все стереохимически изомерные формы соединений формулы(I) и в чистом виде, и в виде их смесей. Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в таутомерной форме. Хотя такие формы не указаны отдельно в приведенной выше формуле, но подразумевают, что они входят в область настоящего изобретения. Например, соединения формулы (I), в которых Х является -NH, и =Q является =O, могут существовать в соответствующих таутомерных формах. Считают, что N-оксидные формы соединений формулы (I) включают такие соединения формулы (I), где один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида, в частности, те N-оксиды, в которых один или более пиперидиновых азотов являютсяN-окисленными. Подразумевают, что использованное далее в данном описании выражение соединение формулы (I) включает также N-оксидные фор 6 мы, фармацевтически пригодные соли присоединения и их стереохимически изомерные формы. Специальную группу соединений составляют те соединения формулы (I), где Het является моноциклическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила,пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензфуранила и бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть произвольно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, C1-4 алкила или моно-, ди- или три(галоген)метила. Первая группа интересных соединений состоит из тех соединений формулы (I), к которым применимо одно или более из следующих ограничений: а) R1 является Аr1C1-6 алкилом; или б) R2 является фуранилом; нафталинилом; хинолинилом; индолилом; пиразинилом; бензфуранилом; бензотиенилом; бензотиазолилом; изоксазолилом; хиноксалинилом; каждый из указанных моноциклических и бициклических гетероциклов может быть необязательно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С 1-4 алкила или моно-, ди- или три(галоген)метила; или R2 является фенил-С 1-6 алкилом; фенилом или фенилом, замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из С 1-4 алкила, С 1-4 алкилоксигруппы, С 1-4 алкилоксикарбонила и галоген-С 1-4 алкила, в частности, выбирают из метила и трифторме-тила; в) n равно 1; или г) m равно 1; или д) =Q является =O; или е) Х является ковалентной связью или бивалентным радикалом формулы -О- или-NR3. Вторая группа интересных соединений состоит из тех соединений формулы (I), в которыхL является радикалом формулы (а-1), где -А-Вявляется радикалом формулы (b-1), (b-2) или (b3); Z является Z1; R4 является водородом, формилом или гидрокси-С 1-6 алкилом; R5 является водородом; или R4 и R5 вместе образуют бивалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-; R6 является водородом. Третья группа интересных соединений состоит из тех соединений формулы (I), в которыхL является радикалом формулы (а-2), где -А-Вявляется радикалом формулы (b-3); Z являетсяZ1; R4, R5 и R6 являются водородами. Четвертая группа интересных соединений состоит из тех соединений формулы (I), в которых L является радикалом формулы (а-1), где-А-В- является радикалом формулы (b-1), (b-2),(b-3), (b-5) или (b-6); Z является Z1 или Z2; R4 является водородом, галогеном, C1-6 алкилом,формилом, C1-6 алкилоксикарбонилом или гидрокси-С 1-6 алкилом; R5 является водородом, C1-6 алкилом или гидрокси-С 1-6 алкилом; или R4 и R5 вместе образуют бивалентный радикал формулы-СН=СН-СН=СН-; R6 является водородом. Специальный интерес представляют те соединения формулы (I), в которых R1 является Аr1 С 1-6 алкилом, R2 является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила, Х является ковалентной связью, и =Q является =O. Кроме того, специальный интерес представляют те соединения формулы (I), в которыхn и m равны 1. Отдельная группа соединений состоит из соединений формулы (I), в которых R1 является фенилметилом; R2 является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила; n и m равны 1; Х является ковалентной связью; и =Q является =O. Другая особая группа соединений состоит из таких соединений формулы (I), в которых L является радикалом формулы (а-1), точечная линия является необязательной связью; -А-В- является радикалом формулы (b-1), где Y является-S-; и R7 является водородом; или -А-В- является радикалом формулы (b-2), где Y является -S- или-NR8; и R7 является водородом; или -А-В- является радикалом формулы (b-3); Z является Z1 илиZ2, где Z1 является бивалентным радикалом формулы -СН 2-или -СН 2-СН 2-, при условии, что когда точечная линия является экстра-связью, то Z1 отличен от -СН 2-; и Z2 является бивалентным радикалом формулы -CH2-O-, -CH2CHOH- или-СН 2-С(=O)- при условии, что -СН 2- фрагмент указанных бивалентных радикалов присоединен к азоту имидазольного кольца; R4 является водородом, формилом или гидроксиметилом; R5 является водородом; или R4 и R5 вместе образуют бивалентный радикал формулы -СН=СНСН=СН-; R6 является водородом. Еще одна отдельная группа соединений состоит из тех соединений формулы (I), где L является радикалом формулы (а-2), где -А-В- является радикалом формулы (b-3); Z является бивалентным радикалом формулы -СН 2-СН 2-; R4, R5 иR6 являются водородами. Предпочтительными являются те соединения формулы (I), в которых R1 является фенилметилом; R2 является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила; n, m равны 1; Х является ковалентной связью: и =Q является =O. Более предпочтительными соединениями являются те группы соединений, в которых R1 является фенилметилом; R2 является фенилом,замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила; n, m равны 1; Х является ковалентной связью; =Q является =O. Наиболее предпочтительными являются:[1,2-а]пирроло[3,2-d]азепин-1-илиден)-1-пиперидинил]-1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)пиперидин; и 4-[4-(5,6-дигидро-6-оксо-10 Н-имидазо [1,2 а]тиено[3,2-d]азепин-10-илиден)-1-пиперидинил]-1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил) пиперидин; их стереоизомерные формы и фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. Соединения формулы (I) можно получить путем восстановительного N-алкилирования промежуточного продукта формулы (III) промежуточным продуктом формулы (II). Указанное восстановительное N-алкилирование можно проводить в реакционно инертном растворителе,таком как, например, дихлорметан, этанол, толуол или их смесь, и в присутствии восстановителя, такого как боргидрид, например боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия или триацетоксиборгидрид. В случае использования в качестве восстановителя боргидрида, может быть удобно применять такой катализатор как, например,изопропилат титана (IV), как описано вJ.Org.Chem., 1990, 55, 2552-2554. Использование указанного катализатора также может приводить к улучшенному цис/транс соотношению с преобладанием транс-изомера. Также может быть удобно использовать в качестве восстановителя водород в комбинации с подходящим катализатором, таким как палладий на угле или платина на угле. В случае использования в качестве восстановителя водорода, может быть полезно добавлять к реакционной смеси дегидратирующий агент, такой как, например, трет-бутоксид алюминия. Для предотвращения нежелательного дальнейшего гидрирования определенных функциональных групп в реагентах и продуктах реакции может также быть полезно добавлять к реакционной смеси подходящий катализаторный яд,например, тиофен или хинолин-серу. Перемешивание и необязательно повышенная температура и/или давление могут увеличивать скорость этой реакции. В этом и следующих способах получения продукты реакции можно выделить из реакционной смеси и, если необходимо, затем очистить согласно методикам, известным специалистам,например, способами экстракции, кристаллизации, растирания и хроматографии. Соединения формулы (I) можно также получить по реакции промежуточного продукта формулы (IV), где W1 является подходящей уходящей группой, такой как галоген, например,хлор или бром, или сульфонилоксигруппой, например, метансульфонилокси- или бензолсульфонилоксигруппой, с промежуточным продуктом формулы (V). Реакцию можно проводить в реакционно-инертном растворителе, таком как,хлорированный углеводород, например, дихлорметан, спирт, например, этанол, или кетон, например, метилизобутилкетон, и в присутствии подходящего основания, такого как, например,карбонат натрия, гидрокарбонат натрия или триэтиламин. Перемешивание может увеличивать скорость этой реакции. Реакцию полезно проводить при температуре в диапазоне между комнатной температурой и температурой кипения с обратным холодильником. Соединения формулы (I) можно также превращать друг в друга, применяя известные специалистам реакции. Например, соединения формулы (I), в которых R4, R5 или оба R4 и R5 являются гидроксиС 1-6 алкилами, можно окислить до соответствующих альдегидов или карбоновых кислот по реакции с такими подходящими реагентами как, например, оксид марганца (IV) и соответственно нитрат серебра. Соединения формулы (I) можно также превратить в соответствующие N-оксидные формы,следуя процедурам превращения трехвалентного азота в его N-оксид, известным специалистам. Указанную реакцию N-окисления обычно можно проводить при взаимодействии исходного материала формулы (I) с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пероксиды включают, например,пероксид водорода, пероксиды щелочных или щелочноземельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как бензолкарбопероксоевая кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксоевая кислота, например, 3-хлорбензолкарбопероксоевая кислота, пероксоалкановые кислоты, на 10 пример пероксоуксусная кислота, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие алканолы, например этанол, и подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей. Исходные материалы и некоторые промежуточные продукты являются известными соединениями и доступны коммерчески, или их можно получить путем обычных реакций, известных специалистам. Например, промежуточные продукты формулы (III), где L является радикалом формулы (а-1), где Z является Z1, и которые представлены формулой (III-a-1-1), можно получить как описано в Европейских патентах ЕР-0518435-А, ЕР-0518434-А и ЕР-0672047-А. Промежуточные продукты формулы (III),где L является радикалом формулы (а-1), где Z является Z2, и которые представлены формулой(III-а-1-2), обычно можно получить путем дебензилирования соединения формулы следуя известным в практике процедурам, например, каталитического гидрирования. В частности, промежуточные соединения формулы (III-а-1-2), где Z2 является радикалом формулы -СН 2-С(=O)-, указанные промежуточные соединения представлены формулой (III-а-12 а), можно получить путем реакции промежуточного соединения формулы (VI) в присутствии кислоты, например трифторметансульфоновой кислоты и подобных. Промежуточные соединения формулы (IIIа-1-2 а) можно также получить путем гидролиза промежуточного соединения формулы (VII) в присутствии кислоты, например бромистоводородной кислоты, трифторуксусной и подобных. Промежуточные соединения формулы (IIIа-1-2), где Z2 является радикалом формулы -СН 2 СНОН-, указанные промежуточные соединения представлены формулой (III-а-1-2b), можно получить путем реакции соединения формулы (IIIа-1-2 а) в присутствии восстановителя, например Промежуточные соединения формулы (III-а-12), где Z1 является радикалом формулы -CH2C(=NOH)-, указанные промежуточные соединения представлены формулой (III-a-1-2-c), можно получить путем реакции соединений формулы (III-a-1-2a) с гидроксиламином или его солью, например гидрохлоридом, в реакционно-инертном растворителе,например пиридине и подобном. Промежуточные продукты формулы (III),где L является радикалом формулы (а-2), в которой Z является Z1, и которые представлены формулой (III-а-2-1), можно получить путем циклизации промежуточного соединения формулы(VIII) с подходящим реагентом, таким как, например, трифторуксусная кислота, и последующего дебензилирования полученного таким образом промежуточного соединения, следуя известной в практике процедуре, например, каталитического гидрирования. Промежуточные продукты формулы (II) можно получить путем конденсации промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (IX), аналогично процедуре, описанной в Европейском патенте ЕР-0532456-А. Способы получения промежуточных соединений формулы (IX) также описаны в Европейском патенте ЕР-0532456-А. Однако промежуточные продукты формулы (IX), где R1 является необязательно замещенным Аr1C1-6 алкилом или ди(Аr1)C1-6 алкилом и указанный R1 представлен формулой-CH(R1a)2, а указанные промежуточные продукты представлены формулой (IХ-а), можно также получить как показано на схеме 1. На схеме 1 промежуточные продукты формулы (Х-b) можно получить по реакции промежуточного продукта формулы (Х-а) с альдегидом или кетоном формулы (XI). C1-6 алкилкарбаматный фрагмент в промежуточных продуктах формулы (Х-b) можно перевести в конденсированный оксазолон, который, в свою очередь,можно восстановить до промежуточного продукта формулы (X-d). С указанного промежуточного продукта формулы (X-d) можно, в свою очередь,снять защиту, получив, таким образом, промежуточный продукт формулы (IX-а). Затем промежуточные продукты формулы (IХ-а) могут реагировать с промежуточными продуктами формулы (IV) с получением промежуточных соединений формулы (II), где R1 определен как-СH(R1a)2, при этом указанные промежуточные продукты представлены формулой (II-а). Все реакции по схеме 1 можно проводить, следуя обычным способам, которые в основном известны специалистам. Промежуточные продукты формулы (V) можно удобно получать по реакции промежуточного продукта формулы (IX-1), представляющего собой защищенный промежуточный продукт (IX) с такой защитной группой Р как, например, C1-6 алкилоксикарбонил, с промежуточным продуктом формулы (III) в соответствии с описанной ранее процедурой восстановительного N-алкилирования с последующим снятием защиты с полученного таким образом промежуточного продукта. В частности, промежуточные продукты формулы (V), где R1 является -СH(R1a)2, при этом указанные промежуточные продукты представлены формулой (V-a), можно получить, как описано на схеме 2. Схема 2 Кетализованные промежуточные продукты формулы (Х-с) можно переводить в соответствующие кетоны формулы (Х-е), которые затем можно восстановительно аминировать производными пирролидина, пиперидина или гомопиперидина формулы (III). Полученный таким образом промежуточный продукт можно затем восстановить подходящим восстановителем до промежуточного продукта формулы (V-a). Стереохимически чистые изомерные формы соединений формулы (I) можно получить,применяя известные специалистам процедуры. Диастереомеры можно разделить физическими способами, такими как способы селективной кристаллизации и хроматографии, например,распределение в противотоке, жидкостная хроматография и подобные. Соединения формулы (I), полученные описанными здесь выше способами, обычно являются рацемическими смесями энантиомеров, которые можно отделить друг от друга следующими методиками разделения, известными специалистам. Рацемические соединения формулы (I),которые являются достаточно основными или кислотными, можно перевести в соответствующие диастереомерные соли по реакции с подходящей хиральной кислотой или основанием соответственно. Затем указанные формы диастереомерных солей разделяют, например, способом селективной или фракционной кристаллизации,и энантиомеры выделяют при помощи щелочи или кислоты. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы(I) включает жидкостную хроматографию, в частности, жидкостную хроматографию с применением хиральной стационарной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы можно также получить из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных материалов при обеспечении стереоспецифичности протекания реакции. Если требуется специфический стереоизомер, предпочтительно синтезировать указанное соединение стереоспецифическими способами получения. В этих способах преимущественно применять энантиомерно чистые исходные материалы. Соединения формулы (I) обладают ценными фармакологическими свойствами, они взаимодействуют с рецепторами тахикинина и противодействуют эффектам, индуцируемым тахикинином, в особенности эффектам, индуцируемым веществом Р, и in vivo, и in vitro, и, таким образом, полезны при лечении опосредованных тахикинином заболеваний и, в частности, заболеваний, опосредованных веществом Р. Тахикинины, относящиеся также к нейрокининам, представляют семейство пептидов,среди которых можно указать вещество Р (SP),нейрокинин A (NKA), нейрокинин В (NKB), и нейропептид K (NPK). Это природные вещества,встречающиеся у млекопитающих, включая человека, распределены по центральной и перифе 14 рической нервной системе, где они действуют в качестве нейротрансмиттеров или нейромодуляторов. Их действия опосредованы некоторыми подтипами рецепторов, таких как, например,рецепторы NK1, NK2 и NК 3. Вещество Р проявляет наивысшее сродство к рецепторам NK1, в то время как NKA преимущественно связывается с рецепторами NK2, а NKB преимущественно связывается с рецепторами NК 3. Однако селективность этих тахикининов относительно низкая и в физиологических условиях действие любого из этих тахикининов может быть опосредовано активацией более одного типа рецепторов. Вещество Р и другие нейрокинины участвуют в ряде биологических действий, таких как перенос боли (ноцицепция), нейрогенное воспаление, сокращение гладкой мускулатуры, транссудация протеина плазмы, расширение кровеносных сосудов, секреция, дегрануляция тучных клеток, а также в активации иммунной системы. Считают, что ряд заболеваний вызван активацией рецепторов нейрокинина, в частности, рецепторов NK1 при избыточном выделении вещества Р и других нейрокининов в конкретных клетках,таких как клетки нейронного сплетения желудочно-кишечного тракта, безмиелиновые первичные сенсорные афферентные нейроны, симпатические и парасимпатические нейроны и клетки ненейронного типа (DNP 8(1), февраль 1995 г., с. 5-23 Neurokinin Receptors, LongmoreP and Related Peptides, Regoli и др.) Соединения настоящего изобретения являются активными ингибиторами нейрокининопосредованных эффектов, в частности, эффектов, опосредованных рецепторами NK1, и следовательно их можно описать как антагонисты тахикинана, в особенности, как антагонисты вещества Р, как показано in vitro при антагонизме релаксации коронарных артерий свиньи, вызванной веществом Р, что описано ниже. Сродство соединений настоящего изобретения к рецепторам нейрокинина человека, морской свинки и песчанки можно определить in vitro в тесте на связывание рецепторами с использованием 3Hвещества Р в качестве радиоактивного лиганда. Исследуемые соединения показывают также антагонистическую активность относительно вещества Р in vivo, что очевидно, например, при антагонизме вызванной веществом Р транссудации плазмы у морских свинок или антагонизме вызванной лекарственным препаратом рвоты у африканского хорька(Watson и др.,Br.J.Pharmacol. 115, 84-94, 1995). С точки зрения способности противодействовать действиям тахикининов путем блокирования рецепторов тахикинина и, в частности,действиям вещества Р путем блокирования рецепторов NK1, исследуемые соединения полезны для профилактики и терапии тахикинин 15- боль, в частности, травматическая боль,такая как послеоперационная боль; травматическая боль при разрыве, например, плечевого сплетения; хроническая боль, такая как боль при артрите, например, при остео-, ревматоидном или псориатическом артрите; невропатическая боль, такая как постгерпетическая невралгия,тригеминальная невралгия, сегментальная или межреберная невралгия, фибромиалгия, каузалгия, периферическая невропатия, диабетическая невропатия, вызванная химиотерапией невропатия, невропатия, связанная со СПИДом, затылочная невралгия, коленная невралгия, языкоглоточная невралгия, рефлекторная симпатическая дистрофия, боль фантомных конечностей; различные формы головных болей, такие как мигрень, острая или хроническая головная боль,связанная с давлением, нижнечелюстная боль верхнечелюстной полости, гистаминовая головная боль; зубная боль; раковая боль; боль висцерального происхождения; желудочнокишечная боль; боль при ущемлении нерва; боль при спортивной травме; дисменоррея; менструальная боль; менингит; арахноидит; боль скелетных мышц; боль нижней части спины, например,спинальный стеноз; выпавший диск; ишиалгия; стенокардия; анкилозный спондилит; подагра; ожоги; боль рубцов; зуд и таламическая боль,такая как таламическая боль после удара;- респираторные и воспалительные заболевания, в частности, воспаление при астме, гриппе, хроническом бронхите и ревматоидном артрите; воспалительные заболевания желудочнокишечного тракта, такие как болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника и повреждения, вызванные нестероидным противовоспалительным лекарственным препаратом; воспалительные заболевания кожи,такие как герпес и экзема; воспалительные заболевания мочевого пузыря, такие как цистит и недержание мочи; воспалительные заболевания глаз и зубов;- рвота, то есть тошнота, позывы на рвоту и рвота, включая острую рвоту, замедленную рвоту и рецидивную рвоту, без различия причин,вызывающих рвоту, например рвоту могут вызывать лекарства, такие как химиотерапевтические агенты против рака, такие как алкилирующие агенты, например циклофосфамид, кармустин, ломустин и хлорамбуцил; цитотоксические антибиотики, например дактиномицин, доксорубицин, митомицин-С и блеомицин; антиметаболиты, например цитарабин, метотрексат и 5 фторурацил; алкалоиды, например этопозид,винбластин и винкристин; и другие, такие как цисплатин, дакарбазин, прокарбазин и гидроксимочевина; и их комбинации; лучевая болезнь; радиационная терапия, например облучение грудной клетки или брюшной полости, такое как лечение рака; яды; токсины, такие как токсины, 16 вызванные метаболическими нарушениями или инфекцией, например гастритом, или выделяющиеся в процессе бактериальной или вирусной желудочно-кишечной инфекции; беременность; вестибулярные нарушения, такие как укачивание, головокружение и болезнь Меньера; послеоперационная слабость; желудочно-кишечная непроходимость; ослабленная двигательная функция желудка и перистальтика; висцеральная боль, например, инфаркт миокарда или перитонит; мигрень; повышенное интеркраниальное давление; пониженное интеркраниальное давление (например, высотная болезнь); опиоидные анальгетики, такие как морфин; и желудочнопищеводный рефлюкс; изжога, чрезмерная терпимость к пище и напиткам, кислый желудок,изжога/регургитация, изжога, такая как эпизодическая изжога, ночная изжога и изжога, вызванная пищей, и диспепсия;- нарушения центральной нервной системы,в частности, психозы, такие как шизофрения,мания, слабоумие, или другие познавательные нарушения, например болезнь Альцгеймера; боязнь; слабоумие, связанное со СПИДом; диабетическая невропатия; множественный склероз; депрессия; болезнь Паркинсона и зависимость от лекарств или веществ, злоупотребление ими;- аллергические нарушения, в частности,аллергические заболевания кожи, такие как крапивница, и аллергические заболевания дыхательных путей, такие как ринит;- желудочно-кишечные нарушения, такие как слизистый колит;- вазоспастические нарушения, такие как стенокардия, сосудистая головная боль и болезнь Рейно;- церебральная ишемия, такая как вазоспазм вслед за субарахноидальным кровоизлиянием;- удар, эпилепсия, травма головы, травма спинного мозга и ишемическое нейронное нарушение;- нарушения, касающиеся иммунного усиления или подавления, такие как системная красная волчанка;- кашель. Соединения настоящего изобретения имеют благоприятную метаболическую стабильность и демонстрируют высокую пригодность для орального применения. Они также обладают преимущественными началом и продолжительностью действия. Соединения формулы (I) также обладают способностью проникать в центральную нервную систему, что можно продемонст 17 рировать in vivo посредством их ингибирующего действия на изменение поведения, вызванное веществом Р, примененным внутрицеребральновентрикулярно на песчанке. С точки зрения применимости соединений формулы (I) обеспечен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих, как указано выше, от тахикининопосредованных заболеваний, в частности, боли,рвоты или астмы. Указанный способ включает системное введение теплокровным животным,включая людей, эффективного для противодействия тахикинину количества соединения формулы (I), его N-оксидной формы, фармацевтически приемлемой соли присоединения или возможной стереоизомерной формы. Следовательно, обеспечено применение соединения формулы(I) в качестве лекарственного средства и, в частности, лекарственного средства для лечения боли, рвоты или астмы. Для простоты применения рассматриваемые соединения можно приготовить в виде различных фармацевтических форм для приема. Для получения фармацевтических композиций данного изобретения терапевтически эффективное количество конкретного соединения, необязательно в форме соли присоединения, в качестве активного ингредиента тщательно смешивают с фармацевтически пригодным носителем, который может иметь разнообразные формы в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции находились в виде единицы дозированной формы, подходящей предпочтительно для орального приема, ректального введения, введения через кожу или парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде дозированной формы для орального приема можно применять любую из обычных фармацевтических сред, таких как вода, гликоли,масла, спирты и подобное в случае жидких препаратов для орального приема, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахар, каолин,смазывающие вещества, связующие, разрыхлители и подобное в случае порошков, пилюль,капсул и таблеток. Наиболее преимущественными стандартными дозированными формами для орального приема являются таблетки и капсулы из-за простоты применения, очевидно, что в этом случае используют твердые фармацевтические носители. Носитель композиций для парентерального введения обычно включает стерильную воду, по крайней мере, большую часть, хотя может включать другие ингредиенты, например,для повышения растворимости. Можно получить, например, растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие соединения формулы(I), можно приготовить в масле для пролонгиро 18 ванного действия. Подходящими для этой цели маслами являются, например, арахисовое масло,кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические сложные эфиры глицерола и жирных кислот с длинными цепями и их смеси, а также другие масла. Можно также приготовить суспензии для инъекций, в этом случае можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и подобное. В композициях для введения через кожу носитель необязательно включает агент для повышения проникания и/или подходящий смачивающий агент, необязательно объединенные с небольшой частью подходящих добавок любой природы, которые не оказывают существенных вредных влияний на кожу. Указанные добавки могут облегчать применение на коже и/или могут быть полезны в получении требуемых композиций. Эти композиции можно применять различными способами, например, как трансдермальную бляшку, как нанесенное пятно или как мазь. Наиболее подходящими для приготовления водных композиций очевидно являются соли присоединения кислоты или основания соединений формулы (I) вследствие своей повышенной растворимости по сравнению с соответствующими формами оснований и кислот. Для повышения растворимости и/или стабильности соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может быть полезным использовать ,или -циклoдекстрины или их производные, в частности гидроксиалкилзамещенные циклодекстрины,например,2 гидроксипропилциклодекстрин. Повысить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях может также применение сорастворителей, таких как спирты. Особо выгодно готовить указанные выше фармацевтические композиции в виде стандартной дозированной формы для простоты применения и единообразия дозировки. Использованное в описании и формуле изобретения определение стандартная дозированная форма обозначает физически дискретные единицы, подходящие в качестве стандартных доз, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для производства требуемого терапевтического эффекта, в ассоциации с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с бороздками или в оболочке), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, облатки, растворы или суспензии для инъекций, контейнеры с объемом чайной ложки,контейнеры с объемом столовой ложки и подобное, и их отдельные множества. Специалист по лечению тахикининопосредованных заболеваний может определить терапевтически эффективное дневное количество по результатам теста, представленного ниже. Терапевтически эффективное дневное количество составляет примерно от 0,001 до 40 мг/кг веса тела, более предпочтительно примерно от 0,01 до 5 мг/кг веса тела. Подходящим может быть введение терапевтически эффективной дозы один раз в день или в виде субдоз два, три, четыре или более раз в течение дня с подходящим интервалом. Указанные субдозы можно приготовить в виде стандартных дозированных форм, например, содержащих от 0,05 до 500 мг, в частности от 0,5 до 50 мг активного ингредиента на стандартную дозированную форму. Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретных симптомов, подлежащих лечению, тяжести подлежащего лечению состояния, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных препаратов, которые может принимать пациент, что хорошо известно специалистам. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное дневное количество может быть ниже или выше в зависимости от реакции пациента и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения данного изобретения. Следовательно, указанные выше диапазоны эффективного дневного количества являются лишь ориентировочными. Следующие примеры приведены для иллюстрации (а не с целью ограничения) области настоящего изобретения. Экспериментальная часть Далее в данном описании ТГФ обозначает тетрагидрофуран, КТ обозначает комнатную температуру. Для некоторых соединений формулы (I) абсолютная стереохимическая конфигурация экспериментально не определена. В этих случаях стереохимически изомерную форму, выделяемую первой, обозначают А, а вторую В, не ссылаясь дополнительно на действительную стереохимическую конфигурацию. А. Получение промежуточных соединений. Пример А 1. а) Смесь N-(1-метилэтил)-2-пропанамина-70 С под током N2. Бутиллитий в гексане (63 мл; 2,5 М) добавляют порциями и температуре дают подняться до -40 С, перемешивание продолжают в течение 15 мин. Смесь охлаждают до-70 С и добавляют по капле суспензию 1(фенилметил)бензимидазола (31,3 г) в ТГФ. После перемешивания в течение 1 ч при -70 С добавляют по капле 1,1-диметилэтиловый эфир 4(этоксикарбонил)-1-пиперидинкарбоновой кислоты [42,5 г) и продолжают перемешивание при-70 С в течение 1,5 ч. Температуре дают подняться до КТ и смесь разлагают водой, а затем экстрагируют CH2Cl2. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила,получая 54 г (85,8%), 1,1-диметилэтил 4-1 20(фенилметил)-1 Н-бензимидазол-2-ил]карбонил]1-пиперидинкарбоксилата (промежуточное соединение 1, т.пл. 121,5 С). б) Смесь промежуточного соединения 1(25,2 г) и соляной кислоты в 2-пропаноле (60 мл) в метаноле (400 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривают, остаток кристаллизуют из 2 пропанола и перекристаллизовывают из этанола,получая 20,7 г (97%) моногидрохлорида [1(фенилметил)-1 Н-бензимидазол-2-ил[(4-пиперидинил)метанона (промежуточное соединение 2,т.пл. 197,7 С). в) Смесь промежуточного соединения (2)(4 г) и смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в H2O/CH2Cl2 и экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Концентрат кипятят в СН 3 СN, получая 8,1 г (84%) 1-(фенилметил)(4-пиперидинил)-1 Н-бензимидазол-2-метанола (промежуточное соединение 3). г) Промежуточное соединение 3 (6,4 г) перемешивают в течение ночи в трифторметансульфоновой кислоте (25 мл) под током N2. Реакционную смесь выливают в лед, подщелачивают NaOH и экстрагируют СН 2 Сl2. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле(элюент: СН 2 Сl2/(СН 2 ОН/NН 3)=90/10). Чистые фракции собирают и выпаривают, получая 5,4 г 6,11 дигидро-6-(4-пиперидинил)бензимидазо[1,2-b] изохинолин (промежуточное соединение 4 а). Образец (1,4 г) превращают в соль циклогексансульфамовой кислоты (1:2) в СН 3 СN/ С 2 Н 5 ОН,получая 2,84 г циклогексилсульфамата 6,11 дигидро-6-(4-пиперидинил) бензимидазо[1,2-b] изохинолина (1:2) (промежуточное соединение 4,т.пл. 205,8 С) . Пример А 2. а) Смесь N-(1-метилэтил)-2-пропанаминаN2 и смесь охлаждают до -70 С. Добавляют порциями бутиллитий в гексане (104 мл; 2,5 М),смесь доводят до -40 С и перемешивают в течение 15 мин. 1-(2-Фенилэтил)-1H-имидазол (34,4 г), растворенный в ТГФ, добавляют по капле при-70 С и смесь перемешивают в течение 1 ч. 1(Фенилметил)-4-пиперидинон (45,4 г), растворенный в ТГФ, добавляют по капле при -70 С и смесь перемешивают в течение 1 ч. Смесь доводят до КТ и перемешивают при КТ в течение 18 ч. Смесь разлагают водой и выпаривают растворитель. Остаток помещают в воду, экстрагируют СН 2 С 12, сушат и выпаривают растворитель. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле(элюент: СН 2 Сl2/ СН 3 ОН/NН 3=97/3). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Образец (1,5 г) превращают в соль (Z)-2-бутендиоевой кислоты (1:2) в 2-пропаноле, получая 1, 92 (Z)-2-бутендиоата 4-[1-(2-фенилэтил)-1 Нимидазол-2-ил]-1-(фенилметил)-4-пиперидинола(1:2). б) Смесь свободного основания промежуточного соединения (5) (36 г) в трифторуксусной кислоте (200 мл) перемешивают при 70 С в течение 48 ч. Смесь охлаждают, выливают в ледяную воду, подщелачивают NaOH (50%), экстрагируют CH2Cl2, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят через силикагель на стеклянном фильтре(элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН=95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток переводят в соль (Е)-2-бутендиоевой кислоты (1:2) в этаноле,получая 38,7 г (Е)-2-бутендиоата 6, 11-дигидро 1'-(фенилметил)-5 Н-спиро[имидазо[1,2-b]бензазепин-11,4'-пиперидина](промежуточное соединение 6, т.пл. 214,3 С). (1:2) (67%). в) Смесь свободного основания промежуточного соединения 6 (6,9 г) в метаноле (150 мл) гидрируют с палладием на активированном угле(10%; 2 г) в качестве катализатора при 50 С в течение 18 ч. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая 5,6-дигидроспиро[имидазо[1,2b][3]бензазепин-11[11 Н]4'-пиперидин](промежуточное соединение 7 а). Образец переводят в соль соляной кислоты (1:1) в СН 3 СN, получая моногидрохлорид 5,6-дигидроспиро[имидазо(промежуточное соедине-ние 7, т.пл. 278,5 С). Пример A3. а) Смесь 1,1-диметилэтил 1,4-диоксо-8 азаспиро[4.5]-8-карбоксилата (0,1 моля) в диэтиловом эфире (150 мл) и N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина (33,2 мл) охлаждают на бане из 2-пропанола/СO2 под током N2. Вторбутиллитий (1,3 М; 0,11 моля) добавляют по капле при температуре -60 С и смесь перемешивают в течение 3 ч. Добавляют по капле смесь 3,5(дифтор)бензальдегида (0,12 моля) в диэтиловом эфире (75 мл). Смесь медленно перемешивают в течение ночи и дают ей нагреться до КТ. Смесь разлагают водой и разделяют на слои. Водный слой экстрагируют СН 2 Сl2. Объединенный органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель, получая 38,5 г -1,1-диметилэтил 7-[(3,4-дифторфенил)гидроксиметил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]-декан-8-карбоксилата(промежуточное соединение 8). б) Смесь промежуточного соединения 8 (0,1 моля) и калиевой соли 2-метил-2-пропанола (1 г) в толуоле (200 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривают и остаток помещают в смесь СН 2 Сl2/вода. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле(элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН=98/2). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток суспендируют в петролейном эфире, а осадок отфильтровывают и сушат, получая 10 г (32%) -1'-(3,4 дифтор-фенил)-тетрагидро-спиро[1,3-диоксолан 2,7'(1'Н)-[3 Н]-оксазоло[3,4-а]пиридин]-3-она(промежуточное соединение 9). в) Смесь промежуточного соединения 9(0,032 моля) в метаноле (250 мл) гидрируют при 50 С с палладием на активированном угле (10%; 2 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают, получая 9 г (100%) -2[(3,4-дифторфенил)метил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декана (промежуточное соединение 10). г) Смесь промежуточного соединения 10(0,032 моля) в НСl (6N; 90 мл) перемешивают при 75 С, затем охлаждают. Добавляют СН 2 Сl2 и смесь подщелачивают NaOH при температуре ниже 20 С. Органический слой отделяют, сушат,фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток сушат, получая 7,2 г -2-[(3,4-дифторфенил)метил]-4-пиперидинона (промежуточное соединение 11). Аналогичным образом, как описано в процедуре г), получают -2-(фенилметил)-4 пиперидинон (промежуточное соединение 12). д) Смесь промежуточного соединения 12 вCH2Cl2, 3,5-диметилбензоилхлорида (7,4 г) и триэтиламина (11 мл) перемешивают в течение ночи при КТ. Добавляют разбавленный NaOH. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира, получая 7,44 г(33,34 г) в НСl (6N; 250 мл) перемешивают при 70 С в течение 1 ч 30 мин. Смесь охлаждают,добавляют СН 2 Сl2 (100 мл) и смесь подщелачивают NaOH при охлаждении до 25 С. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют СН 2 Сl2. Добавляют триэтиламин (20,2 г), затем 3,5-бис(трифторметил)бензоилхлорид (27,7 г), растворенный в небольшом количестве СН 2 Сl2, и смесь перемешивают в течение 2 ч. Добавляют воду и слои разделяют. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из диизопропилового эфира, осадок отфильтровывают и сушат, получая первый сбор. Маточный слой выпаривают и ос 23 таток кристаллизуют из диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат, получая второй сбор. Две твердые фракции собирают вместе и помещают в воду и СН 2 Сl2. Добавляют[2,1-b][3]бензазепина (2,1 г) в метаноле (150 мл) и раствора тиофена (4%; 1 мл) гидрируют при 50 С в течение ночи с палладием на активированном угле (10%; 2 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода катализатор отфильтровывают, а фильтрат выпаривают. Остаток чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН 2 Сl2/ СH3 ОН/NН 3) от 98/2 до 95/5). Требуемую фракцию собирают, растворитель выпаривают, получая 0,54 г (12,3%) -цис-4-[4-(5,6-дигидро-11 Нимидазо[2,1-b][3]бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил]-1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)пиперидин (соединение 1, т.пл. 138,7 С). Пример В 2. а) Свободное основание промежуточного соединения (4) (3 г) добавляют к -1-[3,5 бис(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4 пиперидинону (4,3 г) в СН 2 Сl2 (40 мл). Добавляют изопропоксид титана (IV) (3,41 г) и смесь перемешивают в течение 3 ч при КТ. Добавляют этанол (15 мл) и цианборгидрид натрия (0,62 г) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Добавляют воду (5 мл) и смесь фильтруют через дикалит, а фильтрат выпаривают. Остаток разделяют между водой иCH2Cl2. Органический слой отделяют, а водную фазу экстрагируют CH2Cl2. Отделенный органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (элюент:(0,5% ацетат аммония в Н 2 О)/СН 3 ОН=30/70), получая две требуемые фракции. Из первой фракции получали 0,63 г(9%) -цис-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]4-[4-(6,11-дигидробензимидазо[1,2-b]изохинолин-6-ил)-1-пиперидинил]-2-фенилметил)пиперидин (соединение 14; т.пл. 132,2 С). Из второй фракции получали 0,32 г (5%) -транс-1-[3,5 бис(трифторметил)бензоил]-4-(6,11-дигидробензимидазо[1,2-b]изохинолин-6-ил)-1-пиперидинил]-2-фенилметил)пиперидин(соединение 15, т.пл. 138,1 С). б) Смесь промежуточного соединения 8(0,02 моля) и 5,6-дигидроспиро[11 Н-имидазо[2,1-b][3]бензазепин-11,4'-пиперидина] (0,02 моля) в 2-пропаноле (20 мл) перемешивают при КТ. Добавляют изопропоксид титана (IV) (0,024 моля). Смесь перемешивают в течение 3 ч при 40 С и затем охлаждают до КТ. Добавляют этанол (140 мл) и боргидрид натрия (0,2 моля). Смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Добавляют воду, смесь фильтруют через целит, а фильтрат выпаривают. Остаток переносят в воду и CH2Cl2 и смесь делят на слои. Водный слой экстрагируют СН 2 Сl2. Объединенный органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН от 98/2 до 95/5). Две чистые фракции собирают и выпаривают их растворители, получая 1,41 г (13%) -цис-4-(5,6 дигидроспиро[11 Н-имидазо[2,1-b][3]бензазепин-11,4'-пиперидин]-1-ил)-1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил) пиперидина (соединение 119) и 2,36 г (21%) -транс-4-(5,6-дигидроспиро[11 Н-имидазо[2,1-b][3]бензазепин-11,4'пиперидин]-1-ил)-1-(3,5-диметилбензоил)-2(фенилметил) пиперидина (соединение 120). Пример В 3. Триацетоксиборгидрид натрия (8,5 г) и уксусную кислоту (2,4 г) добавляют по капле к смеси -1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2(фенилметил)-4-пиперидинона (4,3 г) и 5,6,-7,10 тетрагидро-7-метил-10-(4-пиперидинилиден) имидазо[1,2-а]пирроло[3,2-d]азепина (2,7 г) в 1,2-дихлорэтане (100 мл) и смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Добавляют воду и К 2 СО 3(5 г) и разделяют слои. Водный слой экстрагируют СH2 Сl2. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии на силикагеле (элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН от 96/4 до 85/15). Чистые фракции собирают и выпаривают, получая 1,04 г(15%) фракции 1 и 0,26 г (4%) -транс-1-[3,5 бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(5,6,7,10-тетрагидро-7-метилимидазо[1,2-а]пирроло [3,2-d] азепин-10-илиден)-1-пиперидинил]-2-(фенилметил) пиперидина (соединение 2, т.пл. 141,5 С). Фракцию 1 повторно чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии на NH2Kromasil (элюент: 100% СН 2 Сl2). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 0,75 г (11%) -цис-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(5,6,7,10-тетрагидро-7 метилимидазо[1,2-а]пирроло[3,2-d]азепин-10 илиден)-1-пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидин (соединение 3, т.пл. 133,0 С) . Пример В 4. Смесь-цис-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-4-[4-(5,6-дигидро-3-(гидроксиметил)11 Н-имидазо[2,1-b][3]бензазепин-11-илиден]-1 пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина (4,5 г) и диоксида марганца (20 г) в СНСl3 (200 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь фильтруют теплой через дикалит и фильтрат выпаривают. Остаток чистят через силикагель на стеклянном фильтре собирают и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (элюент:СН 2 Сl2/СН 3 ОН от 100/0 до 95/5). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 3,1 г (70%) цис-1-[3,5-бис(трифторметил) бензоил]-4-[4-(3 формил-5,6-дигидро-11 Н-имидазо[2,1-b][3]бензазепин-11-илиден)-1-пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидина (соединение 11, т.пл. 125,8 С). Пример В 5. Смесь соединения 11 (0,00345 моля), цианида натрия (0,0189 моля) и диоксида марганца(0,069 моля) в метаноле (50 мл) перемешивают при КТ. Добавляют по каплям уксусную кислоту(1,2 мл). Смесь перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают и фильтруют через дикалит. Фильтрат выпаривают. Остаток помещают в смесь вода/СН 2 Сl2. Добавляют K2 СО 3 (2 г) и смесь разделяют на слои. Водный слой экстрагируютCH2Cl2. Объединенный органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии(элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН=97/3). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель, получая 2 г (79%)(трифторметил)бензоил]-2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-4 пипериди-нилиден]-6,11-дигидро-5 Н-имидазо[2,1-b][3] бензазепин-3-карбоксилата (соединение 17). Пример В 6. 3,5-Ди(трифторметил)бензоилхлорид (0,003 моля) и затем триэтиламин (0,0045 моля) добавляют по капле к смеси -транс-6-[1-[2-[(3,4 дихлорфенил)метил]-4-пиперидинил]-4-пиперидинил]-11,12-дигидро-6 Н-бензимидазо[2,1-b] Смесь перемешивают при КТ в течение ночи,промывают водой и разделяют на слои. Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток чистят через силикагель на стеклянном фильтре (элюент: СН 2 Сl2/СН 3 ОН от 98/2 до 96/4). Чистые фракции собирают и выпаривают растворитель. Остаток сушат, получая 1,23 г (51%) -транс-1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-[(3,4-дихлорфенил)метил]-4-[4-(11,12-дигидро-6 Н-бензимидазо[2,1-b](0,080 г) и 1 Н-бензотриазол-1-олу (0,060 г) в СН 2 Сl2 (3 мл). Смесь перемешивают и охлаждают на водяной бане со льдом под током N2. Добавляют по каплям триэтиламин (0,5 мл). Раствор (СН 3)2-N-(CH2)3-N=N-CH2-CH3 (0,080 г) в СН 2 Сl2 (5 мл) добавляют по каплям и реакционной смеси дают нагреться до КТ под током N2. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Растворитель выпаривают и остаток чистят способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (градиентное элюирование: (0,5% ацетат аммония в Н 2O)/СН 3 ОН/СН 3CN 70/15/15,градиент от 0/50/50 до 0/0/100). Требуемые фракции собирают и выпаривают растворитель,получая 0,040 г -транс-N-(2,6-диметилфенил)4-[2-(фенилметил)-4-пиперидинил]-1-пиперазинацетамида (соединение 81). В следующих таблицах перечислены соединения формулы (I), полученные согласно одному из приведенных выше примеров (Пр. ). Таблица 1 нил В 7 1 Н-индол-5-ил прямая связь В 6 2,3,4-триме- прямая токсифенил связь В 6 2-тиенил прямая связь В 6 2-нафталинил прямая связь В 6 1-фенилэтил прямая связь В 6 бензил О В 7 5-метил-2- прямая пиразинил связь В 7 3-метилбензо- прямая фуран-2-ил связь В 7 5-фтор-1 Н- прямая индол-2-ил связь прямая связь 6-бензотиазолил прямая связь 5-метил-3-изо- прямая ксазолил связь 2-нафтилинил прямая связь 1-фенилэтил прямая связь 3,5-ди(триNH фторметил) фенил 3-метилбензо- прямая фуран-2-ил связь 6-бензотиазолил прямая связь 3,4-дихлорфенил прямая связь-СН 2 - группа всегда присоединена к азоту имидазольной части, дв.св обозначает двойную связь,од.cв обозначает одинарную связь. Таблица 6 Пример С 1: Антагонизм индуцированной веществом-Р релаксации коронарных артерий свиньи. Сегменты коронарных артерий свиней(умерщвленных путем инъекции сверхдозы пентобарбитала натрия) выворачивают и укрепляют для регистрации изомерного натяжения в бане(для органов) объемом 20 мл эндотелием наружу. Препараты промывают в растворе KrebsHeinseleit. Раствор хранят при температуре 37 С и газируют смесью О 2/СО 2 (95/5). После стабилизации препаратов вводят простагландинF2(10-5 M) для индуцирования сокращения. Это повторяют до тех пор, пока ответные сокращения не стабилизируются. Тогда снова вводят простагландин F2 и добавляют вещество Р(3 х 10-10 М и 10-9 М кумулятивно). Вещество Р вызывает эндотелиумзависимые релаксации. После вымывания агонистов добавляют известную концентрацию соединения формулы (т.пл. 141,5;). После 30-минутного периода инкубации снова вводят простагландин F2(10-5 М) и такие же концентрации вещества Р, как указаны выше, в присутствии соединения, подлежащего тестированию. Релаксации, вызванные веществом Р, выражают как релаксации в контрольных условиях, процентное отношение ингибирования (% ингибирования) отклика на 10-9 М вещества Р берут как меру антагонистической активности соединения, подлежащего тестированию. Результаты для соединений настоящего изобретения при определенных тестовых концентрациях перечислены в табл. 7. Таблица 7 Соед. Концен% трация ингиисслебиродуемого вния соединения 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 3 х 10-9 Пример С 2: Антагонизм индуцированной веществом-Р транссудации плазмы у морских свинок. Транссудацию плазмы вызывают путем инъекции вещества Р (2 мг/кг) в бедренную артерию самок морских свинок. Одновременно вводят краситель Evans Blue (30 мг/кг). Исследуемое соединение или растворитель вводят подкожно (s.c.) или орально (р.о.) за 1 ч до инъекции вещества Р. Через 10 мин после появления признаков животных исследуют на синее окрашивание (прямое измерение транссудации плазмы) носа, передних лап и конъюнктивы. Через 30 мин после появления признаков животных умерщвляют путем ингаляции газа СO2 и исследуют на синее окрашивание трахею и мочевой пузырь. Дозы, которые активно ингибируют индуцированную веществом Р транссудацию плазмы, определяют как дозы, которые окрашивают в синий цвет только 1/3 часть или менее от общей площади поверхности носа, передних лап, конъюнктивы, трахеи или мочевого пузыря при интенсивной транссудации. В табл. 8 перечислены наименьшие активные дозы моче- ввевой дение пузырь 10D. Примеры композиций. Термин активный ингредиент (А.И.),использованный в этих примерах, обозначает соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль присоединения, стереохимически изомерную форму или N-оксид. Пример D1: раствор для орального применения. Метил 4-гидроксибензоат (9 г) и пропил 4 гидроксибензоат (1 г) растворяют в кипящей очищенной воде (4 л). В 3 л этого раствора растворяют сначала 2,3-дигидроксибутандиоевую кислоту (10 г), а потом А.И. (20 г). Последний раствор объединяют с оставшейся частью предшествующего раствора и 1,2,3 пропантриолом (12 л) и добавляют туда 70%ный раствор сорбита (3 л). Натрийсахарин (40 г) растворяют в воде (500 мл) и добавляют эссенции малины (2 мл) и крыжовника (2 мл). Последний раствор объединяют с предыдущим,добавляют необходимое количество воды до объема 20 л, получая раствор для орального применения, включающий 5 мг активного ингредиента на полную чайную ложку (5 мл). Полученным раствором наполняют подходящие контейнеры. 36 Пример D2: таблетки, покрытые оболочкой. Получение ядра таблетки. Смесь А.И. (100 г), лактозы (570 г) и крахмала (200 г) хорошо перемешивают и после этого увлажняют раствором додецилсульфата натрия (5 г) и поливинилпирролидона (10 г) в воде (200 мл). Влажный порошок просеивают, сушат и просеивают снова. Затем добавляют микрокристаллическую целлюлозу (100 г) и гидрированное растительное масло (15 г). Все хорошо перемешивают и прессуют таблетки, получая 10000 таблеток,каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента. Покрытие. К раствору метилцеллюлозы(10 г) в денатурированном этаноле (75 мл) добавляют раствор этилцеллюлозы (5 г) в CH2Cl2(150 мл). Затем добавляют СН 2 Сl2 (75 мл) и 1,2,3-пропентриол (25 мл). Полиэтиленгликоль(10 г) расплавляют и растворяют в CH2Cl2 (75 мл). Последний раствор добавляют к предыдущему и затем добавляют октадеканоат магния(2,5 г), поливинилпирролидон (5 г) и концентрированную цветную суспензию (30 мл) и все гомогенизируют. Ядра таблеток покрывают полученной таким образом смесью в устройстве для нанесения покрытия. Пример D3: раствор для инъекций. Метил-4-гидроксибензоат (1,8 г) и пропил 4-гидроксибензоат (0,2 г) растворяют в кипящей воде (500 мл) для инъекций. После охлаждения примерно до 50 С добавляют при перемешивании молочную кислоту (4 г), пропиленгликоль(0,05 г) и А.И. (4 г). Раствор охлаждают до КТ и снабжают водой для инъекций до объема 1 л,получая раствор, содержащий 4 мг/мл А.И. Раствор стерилизуют путем фильтрации и заполняют им стерильные контейнеры. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение формулы его N-оксидная форма, фармацевтически приемлемая соль присоединения и стереохимически изомерная форма,где n равно 0, 1 или 2;X является ковалентной связью или бивалентным радикалом формулы -О-, -S-,-NR3-;R1 является Аr1, Ar1C1-6aлкилoм или ди(Аr1)C1-6 алкилом, где каждая C1-6 алкильная группа необязательно замещена гидроксилом,C1-4 алкилокси-заместителем, оксо-заместителем или кетализованным оксо-заместителем формулы -O-СН 2-СН 2-O- или -О-СН 2-СН 2-СН 2-O-;R3 является водородом или C1-6 алкилом; где точечная линия является необязательной связью; каждый -А-В- независимо является бивалентным радикалом формулы-CH=CH-CH=CR7(b-6); где каждый Y независимо является бивалентным радикалом формулы-О-, -S- или -NR8-; каждый R7 независимо является C1-6 алкилом; галогеном; этенилом, замещенным карбоксилом или C1-6 алкилоксикарбонилом; гидроксиС 1-6 алкилом, формилом; карбоксилом или гидроксикарбонил-C1-6 алкилом; илиR7 является водородом в случае, когда -АВ- является радикалом формулы (b-1) или (b-2);C1-6 алкилкарбонилом; каждый Z независимо является Z1 или Z2; где Z1 является бивалентным радикалом формулы -СН 2-, -СН 2-СН 2-или -СН=СН-; при условии, что, когда L является радикалом формулы (а-1), и точечная линия является экстрасвязью, то Z1 отличен от -СН 2-;Z2 является бивалентным радикалом формулы -СН 2-СНОН-, -СН 2-О-, -СН 2-С(=O)- или CH2-C(=NOH)- при условии, что -СН 2-фрагмент указанных бивалентных радикалов связан с азотом имидазольного кольца; каждый R4 независимо является водородом; C1-6 алкилом; галогеном; этенилом, замещенным карбоксилом илиC1-6 алкилоксикарбонилом; гидрокси-C1-6 алкилом; формилом или карбоксилом; каждый R5 независимо является водородом, C1-6 алкилом, гидрокси-C1-6 алкилом, Аr1 или галогеном; или R4 и R5 могут вместе образовывать бивалентный радикал формулы -СН=СНСН=СН- или -СН 2-СН 2-СН 2-СН 2-; каждый R6 является водородом; C1-6 алкилом или Аr1 С 1-6 алкилом; Аr1 является фенилом; фенилом, замещенным 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбирают из галогена, C1-4 алкила, галоген-С 1-4 алкила, цианогруппы, ами 001374 38 нокарбонила, С 1-4 алкилоксигруппы, галоген-С 1-4 алкилоксигруппы; Аr2 является нафтилинилом; фенилом; фенилом, замещенным 1, 2 или 3 заместителями,каждый из которых независимо выбирают из гидроксила, галогена, цианогруппы, нитрогруппы,аминогруппы моноили ди(С 1-4 алкил)аминогруппы, С 1-4 алкила, галогенС 1-4 алкила, С 1-4 алкилоксигруппы, галоген-С 1-4 алкилоксигруппы, карбоксила, С 1-4 алкилоксикарбонила, аминокарбонила и моно- или ди(С 1-4 алкил)аминокарбонила; иHet является моноциклическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиразолила,имидазолила, фуранила, тиенила, оксазолила,изоксазолила, тиазолила, изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, хиноксалинила, индолила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила,бензофуранила и бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена, С 1-4 алкила или моно-, ди- или три(галоген)метила. 2. Соединение по п.1, где Het является моноциклическим гетероциклом, выбранным из пирролила, пиразолила, имидазолила, фуранила,тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила,изотиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила и пиридазинила; или бициклическим гетероциклом, выбранным из хинолинила, бензимидазолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензотиазолила, бензизотиазолила, бензфуранила и бензотиенила; каждый моноциклический и бициклический гетероцикл может быть необязательно замещен по атому углерода 1 или 2 заместителями, выбранными из галогена,C1-4 алкила или моно-, ди- или три(галоген)метила. 3. Соединение по п.1 или 2, где R1 является 1 Аr С 1-6 алкилом, R2 является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила, Х является ковалентной связью, и =Q является =O. 4. Соединение по любому из пп. с 1 по 3,где R1 является фенилметилом; R2 является фенилом, замещенным 2 заместителями, выбранными из метила или трифторметила; m, n равны 1, Х является ковалентной связью; и =Q является =O. 5. Соединение по любому из пп. с 1 по 4,где L является радикалом формулы (а-1), где-А-В- является радикалом формулы (b-1); где Y является -S-; R7 является водородом; или -А-Вявляется радикалом формулы (b-2), где Y является -NСН 3-; и R7 является водородом; или-А-В- является радикалом формулы (b-3); Z является бивалентным радикалом формулы -СН 2 или -СН 2-СН 2- при условии, что когда точечная-СН 2-; R4 является формилом; и R5 является водородом; R6 является водородом; или L является радикалом формулы (а-2), где -А-В- является радикалом формулы (b-3); Z является бивалентным радикалом формулы -CH2-CH2-; R4 и R5 иR6 являются водородами. 6. Соединение по п.1, где оно является: 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-(5,6 дигидроспиро[11 Н-имидазо[2,1-b][3]бензазепин-11,4'-пиперидин]-1-ил)-2-(фенилметил) пиперидин; 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4(5,6,9,10-тетрагидроимидазо[1,2-а]тиено[2,3-d] азепин-10-илиден)-1-пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидин; 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4(5,6,7,10-тетрагидро-7-метилимидазо[1,2-а] пирроло[3,2-d]азепин-10-илиден)-1-пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидин; и 1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-4-[4-(3 формил-5,6-дигидро-11 Н-имидазо[2,1-b][3]бен зазепин-11-илиден)-1-пиперидинил]-2-(фенилметил)пиперидин; 4-[4-(5,6,7,10-тетрагидро-7-метилимидазо[1,2-а]пирроло[3,2-d]азепин-]0-илиден)-1 пиперидинил]-1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)пиперидин; и 4-[4-(5,6-дигидро-6-оксо-10 Н-имидазо[1,2-а]тиено[3,2-d]азепин-10-илиден)-1-пиперидинил]-1-(3,5-диметилбензоил)-2-(фенилметил)пиперидин; их стереоизомерные формы и фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты. 7. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически пригодный носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. с 1 по 6. 8. Способ получения композиции по п.7,отличающийся тем, что фармацевтически пригодный носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп. с 1 по 6. 40 9. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства. 10. Способ получения соединения по п.1,отличающийся тем, что включает а) восстановительное N-алкилирование промежуточного соединения формулы (III), гдеL определено, как в п.1, с промежуточным соединением формулы (II) где R1, R2, X, =Q, n и m определены, как в п.1, в реакционно-инертном растворителе и в присутствии восстановителя и необязательно в присутствии подходящего катализатора; б) реакцию промежуточного соединения формулы (IV), где R2, Х и =Q определены, как в п.1, и W1 является подходящей уходящей группой, с промежуточным соединением формулы где R1, L, n и m определены, как в п.1, в реакционно-инертном растворителе и в присутствии подходящего основания; и, если требуется, превращение соединений формулы (1) друг в друга,следуя известным в уровне техники процедурам; и, кроме того, если требуется, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активные нетоксические соли присоединения кислоты посредством обработки кислотой или в терапевтически активные нетоксические соли присоединения основания посредством обработки основанием; или превращение соли присоединения кислоты обратно в свободное основание посредством обработки щелочью; или превращение соли присоединения основания в свободную кислоту посредством обработки кислотой; и, если требуется, получение их стереохимически изомерных форм или N-оксидов.