Жидкая композиция для перорального применения, содержащая соединение кальция и подкислитель.

1 Данное изобретение относится к композициям для перорального применения, таким как кислые напитки и композиции для гигиены ротовой полости, а также к применению в подобных композициях кальция для уменьшения или предотвращения повреждения зубов, связанного с употреблением кислоты. В частности, данное изобретение разрешает вкусовые проблемы,связанные с добавлением кальция к напиткам. Полагают, что эрозия зубов обусловлена,inter alia, кислыми пищевыми продуктами, вымывающими кальций из зубов быстрее, чем он может быть возмещен нормальными процессами реминерализации. Когда такой продукт, как напиток, приготавливают в соответствии с данным изобретением и вводят в ротовую полость для употребления или с гигиеническими целями, растворение или удаление кальция и фосфата из зубов вследствие химических процессов существенно уменьшается. Кальций представляет собой наиболее распространенный в теле минерал. Наибольшая часть кальция депонирована в костях и зубах,хотя этот минерал также необходим для осуществления других функций организма, таких как регуляция функций нервов, сокращение мышц и свертывание крови. Кальций - обычная составляющая напитков, получаемая из фруктовых ингредиентов и из жесткой воды, используемой при производстве напитков без предварительного смягчения. Значения концентрации поступающего подобным образом кальция лежат обычно в интервале 0,005-0,02 масс. %. Интерес к общим питательным преимуществам обогащения диеты ионами кальция привел к поиску практических путей включения этого иона в напитки в более высоких концентрациях - от 0,02 до 2 масс. %. Известно (WO 88/03762) применение кальция в качестве дополнения к напиткам. Хорошо известно, что добавление яблочной кислоты помогает поддерживать растворимость кальция в обогащенных кальцием напитках, таким образом уменьшая потери вследствие осаждения. Это происходит из-за образования растворимого комплекса - кальция цитратмалат. С другой стороны, Lussi et al (1995, Caries Res 29, 349-354) связывают титруемую кислотность напитка с его эрозивным потенциалом; чем больше концентрация кислоты в напитке, тем более повреждающим зубы он становится. Известен (РСТ US 91/07117) способ предотвращения эрозии зубной эмали посредством употребления кислого напитка (с рН менее 5,5),содержащего от 0,02 до 0,15% кальция в форме комплекса кальция цитрат-малат с молярным соотношением цитрата и малата от 1:0,5 до 1:4,5. В комплексах кальция цитрат-малат молярное соотношение общее количество молей кальция : общее количество молей цитрата : общее количество молей малата может состав 001375 2 лять от примерно 2:1:1 до примерно 6:3:4. Предпочтительный комплекс для напитков имеет молярное соотношение 4:2:3. Задачей данного изобретения является уменьшение или предотвращение повреждения зубов, связанного с употреблением кислоты. Данная задача решается тем, что предложена жидкая композиция для перорального использования, содержащая соединение кальция и подкислитель, отличающаяся тем, что кальций присутствует в интервале от 0,3 до 0,55 моль на моль кислоты и соотношение кальция и подкислителя в композиции выбрано таким образом,что рН композиции составляет от 3,5 до 4,5. Предпочтительно, кальций присутствует в количестве, по меньшей мере, 0,4 моль на моль кислоты. Целесообразно, когда рН композиции не превышает 4, предпочтительно рН составляет от 3,7 до 3,9. Кислота может представлять собой лимонную, яблочную или молочную кислоту или их смеси. Предпочтительно, соединение кальция представляет собой карбонат кальция, гидроксид кальция, цитрат кальция, малат кальция,лаклат кальция, хлорид кальция, глицерофосфат кальция или формиат кальция. Целесообразно, когда композиция представляет собой напиток. Напиток может представлять собой негазированный фруктовый напиток, или газированный безалкогольный напиток, или оздоровительный напиток. Предпочтительно, оздоровительный напиток представляет собой напиток на основе черносмородинового сока или напиток с добавлением витаминов. Предпочтительно, композиция представляет собой концентрат напитка для приготовления напитка. Например, композиция может представлять собой концентрат фруктового напитка или оздоровительного напитка. Предпочтительно, композиция представляет собой пероральную гигиеническую композицию, например полоскание для рта. Авторы данного изобретения обнаружили,что включение в напитки высоких уровней кальция сопровождается вкусовыми проблемами. Данное изобретение основано на открытии того, что при условии контроля рН композиции можно достичь эффективного уменьшения эрозии зубов кислыми композициями для перорального применения при использовании меньших количеств кальция по отношению к подкислителю. Данное изобретение применимо к водным кислым материалам для перорального употребления, таким как кислые напитки, фруктовые соки, сидры, вина, уксусы, маринады и разнообразные кисломолочные продукты, а также к другим жидким материалам для перорального 3 употребления, таким как кислые полоскания для рта и лекарства. Реализация данного изобретения не создает в напитках вкусовых дефектов. Несмотря на то, что повышение рН напитка до примерно рН 4 должно было бы снизить остроту вкуса, обеспечиваемую подкислителем, включение кальция в соответствии с данным изобретением на удивление смягчает этот эффект. Дополнительное преимущество является следствием использования низких уровней кальция в соответствии с данным изобретением в форме щелочной соли. Буферная емкость препарата снижена посредством частичной нейтрализации кислоты, что делает возможной более быструю нейтрализацию остатков слюной во рту. Абсолютная концентрация кальция, используемая в данном изобретении, не является критически важной, поскольку она будет варьировать в зависимости от природы и концентрации присутствующих кислот. Кислый раствор может содержать органические и/или неорганические кислоты, а также может быть дополнен витаминами, такими как аскорбиновая кислота. В концентрате напитка, подлежащем разведению водой в количестве до 5 частей воды перед употреблением, концентрация кальция может варьировать от 0,001 моль на литр до более чем 0,05 моль на литр. В готовом к употреблению напитке концентрация иона кальция может варьировать от 0,0002 моль на литр до более чем 0,01 моль на литр. Кальций может быть добавлен в виде любой удобной соли, такой как карбонат кальция,гидроксид кальция, цитрат кальция, малат кальция, лактат кальция, хлорид кальция, глицерофосфат кальция, формиат кальция или любая другая соль, для сведения к минимуму любой возможности приобретения композицией неприятного запаха. Изобретение может быть реализовано посредством смешивания кислоты (например лимонной кислоты) с ее соответствующей солью кальция (например цитратом кальция) или с другой солью кальция. Определенным преимуществом может обладать смешивание кислоты с щелочной солью кальция, такой как карбонат или гидроксид кальция, сводящее к минимуму концентрацию используемой в препарате кислоты. Кислоту также можно смешивать с неорганическими солями кальция, такими как хлорид кальция. Молярное соотношение кальция и кислоты составляет 0,3-0,55. Предпочтительно, чтобы молярное соотношение составляло, по меньшей мере, 0,4, а особенно эффективным, как было установлено, является его значение около 0,5. рН препарата может быть доведен до желаемого диапазона посредством добавления соединения кальция до приемлемого соотношения с кислотой. В зависимости от присутст 001375 4 вующей кислоты, рН, если это необходимо, может быть дополнительно отрегулирован посредством применения щелочи, например гидроксида натрия, или приемлемой соли, например цитрата, малата или лактата натрия. Предпочтительно, чтобы рН композиции составлял не более 4, а наиболее предпочтительно - от 3,7 до 3,9. Как было установлено,особенно эффективными являются композиции с рН около 3,8. Обычная концентрация лимонной или яблочной кислоты в концентрате фруктового напитка должна составлять от 0,1% до 4% по массе. В готовом к употреблению напитке концентрация кислоты обычно составляет от 0,01% до 1% по массе. Возможно также использование других пригодных для питья кислот, обычных для применения в напитках, таких как молочная кислота. Также могут быть использованы смеси пригодных для питья кислот. В предпочтительном воплощении данного изобретения кислая композиция представляет собой концентрат напитка, приготовленный из натурального фруктового сока, такого как черносмородиновый сок, например ароматизированный сироп-концентрат. Кальций в приемлемой форме может быть добавлен либо к концентрату (особенно в тех случаях, когда напиток продают потребителю в виде концентрата для разведения перед употреблением), либо при разведении сиропа-концентрата для приготовления готового к употреблению разведенного концентрата. Предпочтительно, чтобы продукт содержал пониженные уровни сахара или углеводов, или относился к группе низкокалорийных продуктов, содержащих интенсивные подсластители. Композиция для перорального применения может содержать магний или другие ионы в качестве дополнительных средств для реминерализации. Она может также содержать эффективное количество яблочной кислоты или ее пригодных для питья солей для поддержания растворимости кальция и предотвращения или сведения к минимуму осаждения нерастворимых солей кальция. Добавленная к напитку яблочная кислота может составлять всего лишь 10% от общей кислотности напитка, причем оставшаяся кислотность обеспечивается другими кислотами, предпочтительно природного происхождения, такими как лимонная или аскорбиновая кислота. Данное изобретение может быть применено к разнообразным напиткам, таким как концентраты, негазированные фруктовые напитки или газированные безалкогольные напитки, и в частности к оздоровительным напиткам, таким как напитки на основе черносмородинового сока или напитки с добавлением витаминов. Изобретение с удобством применимо к напиткам,содержащим природную или добавленную лимонную кислоту. Напитки могут быть непод 5 слащенными или же подслащенными сахаром или интенсивными подсластителями, такими как сахарин, аспартилфенилаланилметиловый эфир или другие известные из уровня техники подсластители. Напитки также могут содержать другие обычные добавки, такие как бензоат натрия, сорбиновая кислота, метабисульфит натрия, аскорбиновая кислота, ароматизаторы,красители и углекислый газ. Напитки могут быть приготовлены посредством смешивания ингредиентов в соответствии с обычными способами. Твердые ингредиенты могут, если потребуется, быть растворены в воде или горячей воде перед их добавлением к другим компонентам композиции. Обычно напитки пастеризуют перед розливом по бутылкам, банкам или другим упаковкам или пастеризуют в упаковке после розлива. Изобретение проиллюстрировано нижеследующими примерами: Пример 1. Продукт в виде концентрата напитка,предназначенный для разведения пятью частями воды перед употреблением, готовили посредством смешивания нижеследующих ингредиентов. Карбонат кальция добавили к прочим ингредиентам в последнюю очередь. Концентрат черносмородинового сока SG 1.27 Аспартилфенилаланилметиловый эфир Ацесульфам К (Acesulfame K) Аскорбиновая кислота Бензоат натрия Метабисульфит натрия Черносмородиновый ароматизатор Вода до конечного объема Карбонат кальция Продается под названием Aspartame (зарегистрированный товарный знак (RTM Молярное соотношение кальций:кислота составляет 0,5. Концентрат доводится до рН 3,7 с помощью раствора гидроксида натрия. После разведения концентрата пятью частями воды (до питьевой концентрации) рН композиции обычно составляет 3,85. Проводили планометрические исследования in vitro, в которых плоские срезы зубной эмали подвергали воздействию исследуемых растворов при температуре 37 С в течение 30 мин. Эрозивный потенциал оценивали посредством физического измерения глубины потери эмали во время описанной процедуры. В то время как применение контрольного препарата,содержащего 14 мМ лимонной кислоты с рН 3,2, вызывало потерю 4 микрон эмали, а другой контрольный препарат, содержащий 14 мМ лимонной кислоты и имеющий рН 3,85, удалял 1,8 микрон, исследуемый препарат с отрегулированным рН и добавленным кальцием, содержа 6 щий 14 мМ лимонной кислоты, 7 мМ кальция и имеющий рН 3,85, удалял всего лишь 0,17 микрон эмали, что подтверждает полезность данного изобретения. Пример 2. Готовый к употреблению напиток готовили посредством смешивания нижеследующих ингредиентов Ингредиенты% по массе Сахар 10 Бензоат натрия 0,01 Апельсиновый сок 5,04 Аскорбиновая кислота 0,03 Моногидрат лимонной кислоты 0,15 Ароматизатор 0,005 Краситель 0,004 Карбонат кальция 0,048 Гидроксид натрия в количестве, достаточном для доведения рН до 3,9 Углекислый газ 0,48 Вода Остальное В этом напитке молярное соотношение кальций:кислота составляет 0,46 (как правило,апельсиновый сок содержит 1% по массе лимонной кислоты). Пример 3. Готовый к употреблению напиток готовили посредством смешивания нижеследующих ингредиентов Ингредиенты Сахар Бензоат натрия Яблочный сок Аскорбиновая кислота Яблочная кислота Ароматизатор Краситель Карбонат кальция Гидроксид натрия в количестве, достаточном для доведения рН до 3,9 Вода Остальное В этом напитке молярное соотношение кальций: кислота составляет 0,74 (как правило,яблочный сок содержит 0,6% по массе яблочной кислоты). Пример 4. Исследование in vivo. Напиток готовили посредством смешивания нижеследующих ингредиентов Черносмородиновый концентрат Аспартилфенилаланилметиловый эфир Ацесульфам К (Acesulfame К) Аскорбиновая кислота Ароматизатор Гидроксид кальция Вода до Гидроксид кальция добавляли в виде взвеси в части воды в последнюю очередь в количестве, достаточном для изготовления напитка,содержащего кальций и лимонную кислоту в молярном соотношении 0,5:1. Получившийся напиток имел рН 3,8. Партию напитка подвергали кратковременной пастеризации и разливали по контейнерам Tetra-Brik емкостью 250 мл. В данном исследовании сравнивали потерю эмали у людей при применении трех напитков: вышеприведенного примера, апельсинового сока в качестве положительного контроля(рН 3,8), и воды в качестве отрицательного контроля. В перекрестном исследовании всех трех воздействий, построенном по принципу латинского квадрата, участвовали двенадцать добровольцев. Каждый период исследования состоял из трех недель, состоящих из пяти будних дней каждая. В течение каждого периода исследования срез эмали из здорового удаленного зуба носили в специальном приспособлении в течение 7 ч каждый будний день. Четырежды в течение этого времени добровольцы постепенно, в течение 10 мин выпивали 250 мл исследуемого напитка под наблюдением. Им разрешалось снимать приспособление для того, чтобы съесть обед, но не разрешалось употреблять пищу или какие-либо другие напитки, когда это приспособление находилось у них во рту. Образцы эмали подвергали измерениям посредством планометрии (принципы метода описаны (Davisand Winter (1977) British Dental Journal 143, 116119) в начале исследования и в конце каждой недели. Все измерения проводили дважды. После периода вымывания каждый объект начинал следующий период исследования со свежим образцом эмали. Результаты, представляющие собой среднее для двенадцати объектов количество микрон эмали, теряемое при данном воздействии за указанный промежуток времени,приведены в нижеследующей таблице. Вода Черносмородиновый напиток Апельсиновый сок Приведенные результаты свидетельствуют о том, что черносмородиновый препарат является минимально эрозивным, незначительно более эрозивным чем вода и весьма существенно менее эрозивным чем апельсиновый сок. Пример 5. Исследование in vitro. Для изучения влияния обогащения кальцием на обработку эмали растворами лимонной кислоты были проведены пять экспериментов, в каждом из которых использовали восемь зубов. Зубы сначала были подвергнуты профилактике,промыты физиологическим раствором, а затем покрыты устойчивым к кислоте воском за исключением экспериментального окна диаметром 5 мм. В каждом эксперименте зубы подвергали шести последовательным пятиминутным обработкам 0,3%-ными растворами лимонной 8 кислоты со скоростью протока 0,1 мл/мин. Растворы лимонной кислоты были обогащены 0,0,0,5, 1,5, 2,5, 5,0, 7,5, 10 или 15 мМ кальция в форме гидроксида, а рН приводили к значению от 3,5 до 3,8 с помощью 1,0 М гидроксида натрия. Образцы остаточной лимонной кислоты собирали после каждой пятиминутной обработки зубов и замораживали при -4 С до анализа на фосфор по методу Chen et al 1956) Analytical Молярное соотношение кальций : кислота 0,00 0,03 0,10 0,17 0,35 0,52 0,70 1,05 Среднее количество (мкг) высвобождаемого фосфора СО рН 3,5 Данный эксперимент отчетливо демонстрирует, что добавление кальция к 0,3%-ному раствору лимонной кислоты снижает его эрозивный потенциал. Этот эффект наиболее выражен при молярном соотношении кальция и кислоты около 0,5 (приблизительно 7,5 мМ кальция). Увеличение молярного соотношения кальция и кислоты значительно выше этого значения не приводит к значимому снижению эрозивного потенциала. Пример 6. Ароматизированный концентрат готовили посредством смешивания и перемешивания нижеследующих ингредиентов. Гидроксид кальция добавляли в качестве взвеси в холодной воде в последнюю очередь, после чего объем смеси доводили до 1000 л водой. Ингредиент Единица Количес измере- тво ния Черносмородиновый концентрат Подсластитель ки Вода до 1000 л Концентрат напитка подвергли кратковременной пастеризации при температуре 93 С в течение 42 с, а затем разлили по бутылкам емкостью 600 мл. Молярное соотношение кальций:лимонная кислота составляло 0,4, а окончательный рН составлял 3,7. 9 После разведения пятью частями воды до питьевой концентрации было установлено, что рН композиции составлял 3,85, а аромат напитка был описан как типичный аромат плодов черной смородины. Исследовали стабильность концентрата напитка при хранении, как при температуре окружающей среды, так и при 30 С. Через 9 месяцев осаждения нерастворимого кальция не наблюдалось. Пример 7. Исследование in vivo. Напиток готовили посредством смешивания нижеследующих ингредиентов: Черносмородиновый концентрат 10,07 л Аспартилфенилаланилметиловый эфир 0,21 кг Ацесульфам К (Acesulfame К) 0,07 кг Аскорбиновая кислота 0,27 кг Молочная кислота 80% (по массе) 0,66 л Сорбат калия 0,1 кг Метабисульфит натрия 0,02 кг Ароматизатор 0,56 л Гидроксид кальция 0,52 кг Вода до 600 л Гидроксид кальция добавляли в виде взвеси в части воды в последнюю очередь в количестве, достаточном для изготовления напитка,содержащего кальций и лимонную/молочную кислоты в молярном соотношении 0,45:1. Получившийся напиток имел рН 3,85. Партию напитка разлили по контейнерам емкостью 250 мл и пастеризовали в упаковке. В данном исследовании сравнивали потерю эмали у людей при употреблении четырех напитков: из вышеприведенного примера,имеющегося в продаже черносмородинового напитка без добавления кальция, имеющего рН 3,0, апельсинового сока в качестве положительного контроля и воды в качестве отрицательного контроля. В исследовании участвовали двенадцать добровольцев. Каждый период исследования состоял из трех недель, состоящих из пяти будних дней каждая. В течение каждого периода исследования срез эмали из здорового удаленного зуба носили в специальном приспособлении в течение 7 ч каждый будний день. Четырежды в течение этого времени добровольцы под наблюдением постепенно, в течение 10 мин,выпивали 250 мл исследуемого напитка. Им разрешалось снимать приспособление для того,чтобы съесть обед, но не разрешалось употреблять пищу или какие-либо другие напитки, когда это приспособление находилось у них во рту. Образцы эмали подвергали измерениям посредством планометрии (принципы метода описаны (Davis and Winter (1977) British DentalJournal 143, 116-119) в начале периода воздействия и в конце каждой недели. Все измерения проводили дважды. После периода вымывания, 001375 10 каждый объект начинал следующий период воздействия со свежим образцом эмали. Результаты приведены в следующей таблице и представляют собой количество микрон эмали, теряемое при данном воздействии за указанный промежуток времени 15 дней Вода 0,11 Черносмородиновый напиток 0,39 Коммерческий черносмородиновый напиток 1,44 Апельсиновый сок 1,29 Приведенные результаты свидетельствуют о том, что, как оказалось, черносмородиновый препарат является минимально эрозивным, незначительно более эрозивным чем вода и весьма существенно менее эрозивным чем апельсиновый сок или коммерческий черносмородиновый напиток. Пример 8. Концентрат колы готовили посредством смешивания нижеследующих ингредиентов: Ортофосфорная кислота SG 1,585 411 Лимонная кислота 120 кг Кофеин ВР 5,3 кг Эмульсия колы 29,25 л Карамельный краситель удвоенной силы 125 л Вода до 400 л Затем посредством смешивания нижеследующих ингредиентов готовили сироп колы,подлежащий разведению в пять раз. Аспартилфенилаланилметиловый 1,8 кг эфир Растворимый сахарин 500 г Концентрат колы 25 л Усилитель вкуса колы 600 мл Гидроксид кальция 3,108 кг Вода до 1000 л Гидроксид кальция добавляли в виде взвеси в части воды в последнюю очередь, после чего сироп колы разводили газированной водой,разливали по банкам и пастеризовали в упаковке, получая конечный продукт с рН 3,5 и молярным соотношением кальций: кислота, равным 0,6. Пример 9. Полоскание для рта готовили посредством смешивания нижеследующих ингредиентов:% по массе Этанол 96% ВР 8 Растворимый сахарин 0,06 Цетилпиридиния хлорид 0,05Tego Betain CK-KB5 0,2 Ароматизатор 0,12 Тригидрат ацетата натрия 0,05 Уксусная кислота 80% 0,1575 Дигидрат хлорида кальция 0,123 Деионизированная вода 91,24 Этанол, цетилпиридиния хлорид, Tego Betain CK-KB5 (товарный знак для кокамидопропилбетаина) и ароматизатор смешивали вместе с образованием прозрачного раствора. В отдельном контейнере смешивали вместе оставшиеся ингредиенты. Затем спиртовой раствор добавляли к водному с получением полоскания для рта, имеющего рН 4,5 и молярное соотношение кальций:кислота, равным 0,4. Пример 10. Готовый к употреблению напиток приготовили посредством смешивания нижеследующих ингредиентов: Ингредиенты% масса/объем Бензоат натрия 0,01 Яблочная кислота 0,30 Ароматизатор 0,1 Искусственный подсласти 0,05 тель Вода по разнице 99,5 Гидроксид кальция 0,083 Результирующий рН композиции, как правило, составляет 3,85, а молярное соотношение кальций: кислота составляет 0,5. Проводили планометрические исследования in vitro, в которых плоские срезы зубной эмали подвергали воздействию исследуемых растворов при температуре 37 С в течение 30 мин. Эрозивный потенциал оценивали посредством физического измерения толщины эмали,утраченной во время описанной процедуры. В то время как применение контрольного препарата без добавления гидроксида кальция давало рН 2,5 и вызывало потерю 8,1 микрон эмали, а дополнительный контрольный препарат, в котором рН напитка был повышен до 3,85 с помощью гидроксида натрия, удалял 1,65 микрон,применение описанной выше композиции сопровождалось удалением всего лишь 0,6 микрон эмали, что подтверждает ее полезность в уменьшении эрозии зубов. 12 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Жидкая композиция для перорального использования, содержащая соединение кальция и подкислитель, отличающаяся тем, что кальций присутствует в интервале от 0,3 до 0,55 моль на моль кислоты и соотношение кальция и подкислителя в композиции выбрано таким образом,что рН композиции составляет от 3,5 до 4,5. 2. Композиция по п.1, где кальций присутствует в количестве, по меньшей мере, 0,4 моль на моль кислоты. 3. Композиция по п.1 или 2, где рН композиции не превышает 4. 4. Композиция по любому из пп.1-3, где рН составляет от 3,7 до 3,9. 5. Композиция по любому из пп.1-4, где кислота представляет собой лимонную, яблочную или молочную кислоту или их смеси. 6. Композиция по любому из пп.1-5, где соединение кальция представляет собой карбонат кальция, гидроксид кальция, цитрат кальция, малат кальция, лактат кальция, хлорид кальция, глицерофосфат кальция или формиат кальция. 7. Композиция по любому из пп.1-6, представляющая собой напиток. 8. Композиция по п.7, где напиток представляет собой негазированный фруктовый напиток, или газированный безалкогольный напиток или оздоровительный напиток. 9. Композиция по п.8, где оздоровительный напиток представляет собой напиток на основе черносмородинового сока или напиток с добавлением витаминов. 10. Композиция по любому из пп.1-6,представляющая собой концентрат напитка для приготовления напитка. 11. Композиция по п.10, представляющая собой концентрат фруктового напитка или оздоровительного напитка. 12. Композиция по любому из пп.1-6,представляющая собой пероральную гигиеническую композицию. 13. Композиция по п.12, представляющая собой полоскание для рта.