Кристаллические формы гидрохлорида (r)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1h-3-бензазепина

КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ГИДРОХЛОРИДА (R)-8-ХЛОР-1-МЕТИЛ-2,3,4,5 ТЕТРАГИДРО-1H-3-БЕНЗАЗЕПИНА Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5 тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, содержащим их композициям, их получению и их применению. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к кристаллическим формам агониста 5-HT2C, гидрохлориду (R)8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, их композициям и способам их использования. Уровень техники Серотонинергическая (5-НТ) нейропередача играет важную роль в различных физиологических процессах как в здоровом состоянии, так и при психических расстройствах. Например, 5-НТ использовали при регуляции пищевого поведения. Полагают, что 5-НТ индуцирует чувство насыщения или сытости, так что поглощение пищи прекращается раньше и потребляется меньшее число калорий. Поскольку 5-HT2C рецепторы широко распространены в мозге (в особенности в лимбических структурах, экстрапирамидных путях, таламусе и гипоталамусе, т.е. паравентрикулярном ядре гипоталамуса (PVN) и дорзомедиальном ядре гипоталамуса (DMH), и преимущественно в хороидном сплетении) и выражены с низкой плотностью или отсутствуют в периферических тканях, желательна разработка селективного агониста 5-HT2C рецептора, имеющего улучшенные эффективность и безопасность по сравнению с другими агентами против ожирения и сходными лекарствами. Соединение (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепин, структура которого показана ниже в формуле I, относится к классу агонистов 5-HT2C, которые пригодны для лечения ряда заболеваний и нарушений, связанных с 5-HT2C, таких как указано выше. Получение и характеризация указанного соединения описаны в WO 2003/086306, которая включена в описание полностью в качестве ссылки. Получение и характеризация соли хлористоводородной кислоты указанного соединения также описаны в международной заявкеPCT/US04/19279, которая включена в описание полностью в качестве ссылки. Поскольку происходит непрерывный поиск лекарственных соединений, имеющих, например, улучшенную стабильность, растворимость, срок хранения и фармакологию in vivo, сохраняется необходимость в новых или более чистых солях, гидратах, сольватах и полиморфных кристаллических формах существующих лекарственных молекул. Описанные здесь кристаллические формы гидрохлорида (R)-8-хлор-1 метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина помогают удовлетворить указанные и другие потребности.(R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепин Краткое описание чертежей На фиг. 1 показана термограмма термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы I по изобретению (ТА Instruments TGA Q500 в открытой ячейке; 25-350 С; 10 С/мин). На фиг. 2 - термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы I по изобретению (ТА Instruments DSC Q1000; 25-220 С; 10 С/мин). На фиг. 3 - порошковая рентгенограмма (XRPD) для образца, содержащего кристаллическую формуI (PANalytical X'Pert Plus порошковый рентгеновский дифрактометр; 5,0-50,0 2). На фиг. 4 - сканирование динамических характеристик сорбции паров воды (DVS) кристаллической формы I по изобретению (VTI анализатор динамических характеристик сорбции паров воды). На фиг. 5 - термограмма термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы II по изобретению (ТА Instruments TGA Q500 в открытой ячейке; 25-350 С; 10 С/мин). На фиг. 6 - термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы II по изобретению (ТА Instruments DSC Q1000; 25-220 С; 10 С/мин). На фиг. 7 - порошковая рентгенограмма (XRPD) для образца, содержащего кристаллическую формуII (PANalytical X'Pert Plus порошковый рентгеновский дифрактометр; 5,0-50,0 2). На фиг. 8 - сканирование динамических характеристик сорбции паров воды (DVS) кристаллической формы II по изобретению (VTI анализатор динамических характеристик сорбции паров воды). На фиг. 9 - термограмма термогравиметрического анализа (ТГА) кристаллической формы III по изобретению (ТА Instruments TGA Q500 в открытой ячейке; 25-350 С; 10 С/мин). На фиг. 10 - термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы III по изобретению (ТА Instruments DSC Q1000; 25-220 С; 10 С/мин). На фиг. 11 - порошковая рентгенограмма (XRPD) для образца, содержащего кристаллическую форму III (PANalytical X'Pert Plus порошковый рентгеновский дифрактометр; 5,0-50,0 2). На фиг. 12 - сканирование динамических характеристик сорбции паров воды (DVS) кристаллической формы III по изобретению. Сущность изобретения В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает полугидрат гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает полугидрат гидрохло-1 017894 рида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, имеющий кристаллическую форму III. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает гидрохлорид (R)-8 хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина формы I. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает гидрохлорид (R)-8 хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина формы II. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает композиции, включающие кристаллические формы по изобретению. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы получения кристаллических форм по изобретению, а также кристаллические формы, полученные при использовании способов. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает способы модуляции 5HT2C рецептора, включающие контакт указанного рецептора с указанными здесь кристаллическими формами. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы лечения заболеваний центральной нервной системы; повреждений центральной нервной системы; сердечнососудистых заболеваний, заболеваний желудочно-кишечного тракта, несахарного диабета или апноэ во сне, путем введения нуждающемуся в лечении пациенту терапевтически эффективного количества полугидрата или кристаллической формы, описанных здесь. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы уменьшения потребления пищи млекопитающим, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества полугидрата или кристаллической формы, описанных здесь. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы стимулирования чувства сытости у млекопитающего, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества полугидрата или кристаллической формы, как описано здесь. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы контроля увеличения веса у млекопитающего, включающие введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества полугидрата или кристаллической формы, как описано здесь. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает способы лечения ожирения, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества полугидрата или кристаллической формы, как описано здесь. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает использование соединения или кристаллической формы по изобретению для применения в терапии. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает использование соединения или кристаллической формы по изобретению для использования для получения лекарственного препарата для применения в терапии. Подробное описание Кристаллические формы Настоящее изобретение обеспечивает среди прочего три кристаллические формы гидрохлорида (R)8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, отдельно обозначаемые как форма I, форма II и форма III. Формы I и II представляют собой безводные гигроскопичные формы, обе из которых легко превращаются в форму III, полугидрат при воздействии влаги. Различные кристаллические формы гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3 бензазепина могут быть идентифицированы по своим уникальным характеристикам твердого вещества,например дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК), порошковой рентгеновской дифракцией (XRPD) и другим способам в твердом теле. Дополнительная характеризация относительно содержания воды или растворителя в кристаллических формах может быть оценена при использовании различных рутинных способов, таких как термогравометрический анализ (ТГА), динамические характеристики сорбции паров воды (DVS), ДСК и других способов. Для ДСК известно, что наблюдаемые температуры будут зависеть от скорости изменения температуры, а также от способа получения образца и конкретного использованного прибора. Таким образом, указанные здесь значения, относящиеся к ДСК термограммам, могут изменяться на плюс или минус примерно 4 С. Для XRPD могут изменяться относительные интенсивности пиков, в зависимости от способа получения образца, способа установки образца и конкретного используемого прибора. Более того, изменение прибора и другие факторы часто могут влиять на значения 2. Исходя из этого, отнесение пиков на рентгенограмме может изменяться на плюс или минус примерно 0,2. Физические характеристики, отличающие каждую из кристаллических форм по изобретению, суммированы в табл. 1 ниже. Отсутствие потери массы ниже 150 С по данным ТГА свидетельствует, что обе формы I и II представляют собой безводные несольватированные кристаллические формы. Указанный результат отличается от формы III, для которой наблюдается дегидратация, рассчитанная как 3,7% потеря массы, которая согласуется с теоретической потерей массы 3,7% для полугидрата. Анализ ДСК дополнительно подтверждает данные ТГА, где только для формы III наблюдается дегидратация при примерно 95 С. Индивидуальные ДСК кривые дополнительно выявляют эндотермы плавления/разложения при примерно 200201 С для каждой из трех форм. Данные DVS для каждой из трех кристаллических форм показали гигроскопичный характер обеих форм I и II, которые легко адсорбируют влагу при относительной влажности (RH) больше примерно 4060% RH. Дополнительно, для обеих форм I и II было рассчитано, что они адсорбируют примерно 3,8 мас.% влаги от примерно 40 до примерно 80% RH, что согласуется с переходом в полугидрат (форма III).XRPD, проведенный для обеих форм I и II после DVS цикла, подтвердил указанное превращение. Напротив, данные DVS для формы III показывают, что она в значительной степени негигроскопична, абсорбируя менее 0,5 мас.% воды при 90% RH и XRPD, дифрактограмма не показала изменения кристаллической формы после DVS цикла. Данные порошковой рентгеновской дифракции для каждой из трех форм показали сходные дифрактограммы. В действительности, дифрактограммы форм I и II имеют в значительной степени одинаковые пики, за тем исключением, что форма II имеет по меньшей мере один уникальный пик при примерно 11,4 (2), который не присутствует значимо на дифрактограммах формы I. Поскольку обе формы I и II представляют собой гигроскопичные дифрактограммы, полученные для этих форм, часто содержат пики от полугидрата, форма III. Дифрактограмма формы III значительно отличается от дифрактограмм обеих форм I и II, обладая несколькими уникальными пиками. Примеры уникальных пиков формы III указаны в табл. 1 выше. Пики порошковой дифрактограммы для каждой из трех форм сравниваются в табл. 2 ниже. Полугидрат В первом аспекте изобретения настоящее изобретение обеспечивает соединение, которое представляет собой полугидрат гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина. В некоторых вариантах осуществления полугидрат имеет порошковую рентгенограмму, характерную для формы III, включающую пики в значениях 2 при примерно 13,7 и примерно 14,9. В дополнительных вариантах осуществления полугидрат имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики в значениях 2 при примерно 13,7, примерно 14,9, примерно 15,4, примерно 15,8 и примерно 16,7. В еще одних дополнительных вариантах осуществления полугидрат имеет порошковую рентгенограмму,включающую пики в значениях 2 при примерно 13,7, примерно 14,9, примерно 15,4, примерно 15,8,примерно 16,7, примерно 20,1 или примерно 21,4. В еще одних дополнительных вариантах осуществления полугидрат имеет порошковую рентгенограмму в значительной степени как показано на фиг. 11,где в значительной степени означает, что указанные пики могут изменяться на примерно 0,2. В некоторых вариантах осуществления полугидрат имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую относительную широкую эндотерму дегидратации при от примерно 90 до примерно 110 С (например, примерно 95 С). Дополнительно кривая дифференциальной сканирующей калориметрии включает дополнительную эндотерму при примерно 200 С. В еще одних дополнительных вариантах осуществления полугидрат имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии в значительной степени как показано на фиг. 10, где в значительной степени означает, что указанные характеристики ДСК могут изменяться на примерно 4. В некоторых вариантах осуществления полугидрат имеет форму кристаллов, которые представляют собой палочки, тонкие пластинки, блоки и их смеси. В некоторых вариантах осуществления полугидрат имеет профиль динамических характеристик сорбции паров воды в значительной степени как показано на фиг. 8, где в значительной степени означает, что указанные характеристики DVS могут изменяться на примерно 5% RH. В некоторых вариантах осуществления полугидрат имеет профиль термогравиметрического анализа, показывающий примерно 3,7% потери массы, отвечающей потере воды. В дополнительных вариантах осуществления полугидрат имеет профиль термогравиметрического анализа, в значительной степени как показано на фиг. 9, где в значительной степени означает, что указанные характеристики ТГА могут изменяться на примерно 5 С. Полугидрат может быть получен при использовании любых пригодных способов, известных в данной области техники для получения гидратов соединений. В некоторых вариантах осуществления полугидрат может быть получен при, по меньшей мере, частичном растворении гидрохлорида (R)-8-хлор-1 метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина в растворителе для кристаллизации, содержащем воду, и при индуцировании осаждения полугидрата из растворителя для кристаллизации. Растворитель для кристаллизации может представлять собой любой растворитель или смесь растворителей, которые, по меньшей мере, частично растворяют гидрохлорид (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5 тетрагидро-1 Н-3-бензазепина и содержат воду. В некоторых вариантах осуществления растворитель для кристаллизации содержит спирт, воду и углеводород. Пригодные спирты включают, например, метанол,этанол, 2-нитроэтанол, 2-фторэтанол, 2,2,2-трифторэтанол, этиленгликоль, 1-пропанол, 2-пропанол, 2 метоксиэтанол, 1-бутанол, 2-бутанол, изобутиловый спирт, трет-бутиловый спирт, 2-этоксиэтанол, диэтиленгликоль, 1-, 2- или 3-пентанол, неопентиловый спирт, трет-пентиловый спирт, монометиловый простой эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый простой эфир диэтиленгликоля, циклогексанол, бензило-5 017894 вый спирт, фенол или глицерин. В некоторых вариантах осуществления спирт представляет собой изопропанол (2-пропанол). Пригодные углеводороды включают, например, бензол, циклогексан, пентан,гексан, толуол, циклогептан, метилциклогексан, гептан, этилбензол, м-, о- или п-ксилол, октан, индан,нонан или нафталин. В некоторых вариантах осуществления углеводород представляет собой циклогексан. В некоторых вариантах осуществления массовое отношение спирта к воде в растворителе для кристаллизации составляет от примерно 35:1 до примерно 25:1, от примерно 32:1 до примерно 27:1 или от примерно 30:1 до примерно 28:1. В некоторых вариантах осуществления массовое отношение спирта к воде составляет примерно 29:1. В некоторых вариантах осуществления массовое отношение спирт плюс вода к углеводороду в растворителе для кристаллизации составляет от примерно 5:1 до примерно 2:1, от примерно 3:1 до примерно 2:1 или примерно 2,5:1. В некоторых вариантах осуществления массовое отношение гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина к растворителю для кристаллизации (например, спирт плюс вода, плюс углеводород) составляет от примерно 1:2 до примерно 1:15, от примерно 1:6 до примерно 1:10 или примерно 1:8. В некоторых вариантах осуществления перед индуцированием осаждения смесь, содержащую растворитель для кристаллизации и гидрохлорид (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина,поддерживают при и/или нагревают до температуры от примерно 40 до примерно 80, от примерно 50 до примерно 70 или примерно 60 С. В некоторых вариантах осуществления гидрохлорид (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3 бензазепина в значительной степени растворяют в растворителе для кристаллизации перед индуцированием осаждения. Значительное растворение может быть достигнуто путем нагревания смеси до пригодной температуры, такой как от примерно 40 до примерно 80 С (например, примерно 60 С). Осаждение продукта полугидрата может быть индуцировано путем охлаждения смеси, содержащей растворитель для кристаллизации и гидрохлорид (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3 бензазепина. В некоторых вариантах осуществления смесь охлаждают до температуры от примерно -15 до примерно 15 С. В некоторых вариантах осуществления смесь охлаждают до температуры от примерно -5 до примерно 10 С. В дополнительных вариантах осуществления смесь охлаждают до температуры от примерно 0 до примерно 5 С. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение, которое представляет собой гидрохлорид (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина или его гидрат, где соединение или его гидрат поглощает менее примерно 1,0%, менее примерно 0,5% или менее примерно 0,2 мас.% после цикла сорбции паров воды при динамических условиях. Увеличение массы(если происходит) может быть измерено как разность между массой образца в начале цикла и в конце цикла. Указанные две точки обычно наблюдаются при близких или одинаковых значениях относительной влажности (RH). Например, цикл может начинаться при от примерно 0% RH до примерно 20% RH,осуществляться до от примерно 85% до примерно 100% RH, и затем возвращаться в исходную точку RH. В некоторых вариантах осуществления увеличение массы измеряют при начальной/конечной точке примерно 5% RH, 10% RH или 15% RH. В некоторых вариантах осуществления цикл проводят до максимального значения RH примерно 85%, примерно 90%, примерно 95% или примерно 100%. В некоторых вариантах осуществления образец показывает увеличение массы в ходе цикла более примерно 1%, более примерно 2% или более примерно 5% при примерно 80% или большей RH. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение обеспечивает соединение, которое представляет собой гидрохлорид(R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина или его гидрат, имеющий профиль динамических характеристик сорбции паров воды в значительной степени как показано на фиг. 12. Форма I. Во втором аспекте настоящее изобретение направлено на кристаллическую форму гидрохлорида(R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина (форма I), которая имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики в значениях 2 при примерно 6,5, примерно 9,6 и примерно 10,2. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики в значениях 2 при примерно 6,5, примерно 9,6, примерно 10,2, примерно 12,9, примерно 17,1, примерно 17,5 и примерно 17,8. В дополнительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики в значениях 2 при примерно 6,5, примерно 9,6, примерно 10,2, примерно 12,9, примерно 17,1, примерно 17,5, примерно 17,8, примерно 18,5, примерно 19,5 и примерно 19,8. В еще одних дополнительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, не имеющую значимого пика (например, у которого интенсивность меньше примерно 5% от наиболее интенсивного пика) при от примерно 10,5 до примерно 11,5. В еще одних дополнительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, не имеющую значимого пика при примерно 11,4. В еще одних дополнительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму в значительной степени, как показано на фиг. 3, где в значительной степени означает, что указанные пики могут изменяться на примерно 0,2. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотерму при примерно 201 С. В дополнительных вариантах осуществления кристаллическая форма имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии в значительной степени как показано на фиг. 2, где в значительной степени означает, что указанные характеристики ДСК могут изменяться на примерно 4 . В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма имеет форму кристалла, представляющую собой гранулы. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма имеет профиль динамических характеристик сорбции паров воды в значительной степени как показано на фиг. 4, где в значительной степени означает, что указанные характеристики DVS могут изменяться на примерно 5% RH. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма имеет профиль термогравиметрического анализа в значительной степени как показано на фиг. 1, где в значительной степени означает, что указанные характеристики ТГА могут изменяться на примерно 5 С. Форма I может быть получена при использовании любых пригодных способов, известных в данной области техники для получения кристаллических полиморфов. В некоторых вариантах осуществления форма I может быть получена путем нагревания кристаллов гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5 тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, где кристалл гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3 бензазепина содержит одну или несколько кристаллических форм, отличающихся от формы I. Например,форма I может быть получена нагреванием образцов, содержащих формы II или III (полугидрат) или их смеси. В некоторых вариантах осуществления формы II или III или их смеси можно нагревать до температуры по меньшей мере примерно 60 С в течение времени и при условиях, пригодных для получения формы I. В некоторых вариантах осуществления формы II или III или их смеси можно нагревать до температуры по меньшей мере 60 С в течение по меньшей мере 2 ч. Форма II. В третьем аспекте изобретения изобретение обеспечивает кристаллическую форму гидрохлорида(R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина (форма II), которая имеет порошковую рентгенограмму, включающую по меньшей мере один пик в значениях 2 при примерно 11,4. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики в значениях 2 при примерно 6,5, примерно 9,6, примерно 10,2 и примерно 11,4. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики в значениях 2 при примерно 6,5, примерно 9,6, примерно 10,2, примерно 11,4, примерно 12,9,примерно 17,1, примерно 17,5 и примерно 17,7. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму, включающую пики в значениях 2 при примерно 6,5,примерно 9,6, примерно 10,2, примерно 11,4, примерно 12,9, примерно 17,1, примерно 17,5, примерно 17,8, примерно 18,5, примерно 19,5 и примерно 19,8. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма имеет порошковую рентгенограмму в значительной степени, как показано на фиг. 7, где в значительной степени означает, что указанные пики могут изменяться на примерно 0,2. В некоторых вариантах осуществления форма II имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотерму при примерно 201 С. В дополнительных вариантах осуществления форма I имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии в значительной степени, как показано на фиг. 6, где в значительной степени означает, что указанные характеристики ДСК могут изменяться на примерно 4. В некоторых вариантах осуществления форма II имеет форму кристалла, представляющую собой палочки. В некоторых вариантах осуществления форма II имеет профиль динамических характеристик сорбции паров воды в значительной степени, как показано на фиг. 8, где в значительной степени означает,что указанные характеристики DVS могут изменяться на примерно 5% RH. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма II имеет профиль термогравиметрического анализа в значительной степени как показано на фиг. 5, где в значительной степени означает,что указанные характеристики ТГА могут изменяться на примерно 5 С. Форма II может быть получена при использовании любых пригодных способов, известных в данной области техники для получения кристаллических полиморфов. Например, форма II может быть получена путем растворения гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина в безводном растворителе для кристаллизации и индуцированием осаждения, как, например, охлаждением или добавлением антирастворителя. В некоторых вариантах осуществления форма II может быть получена путем комбинирования (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина (свободное основание) в углеводородном растворителе с получением смеси; необязательного удаления воды из смеси для получения дегидратированной смеси; и добавления HCl и спирта к дегидратированной смеси. Пригодные спирты и углеводородные растворители указаны здесь выше. В некоторых вариантах осуществления углеводородный растворитель представляет собой циклогексан. В дополнительных вариантах осуществления спирт представляет собой изопропанол. В некоторых вариантах осуществления добавление спирта проводят в течение времени от примерно 15 мин до примерно 2 ч. В некоторых вариантах осуществления массовое соотношение (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина к циклогексану составляет от примерно 1:20 до примерно 1:10, от примерно 1:17 до примерно 1:12, или от примерно 1:10 до примерно 1:5,или от примерно 1:7 до примерно 1:8. В дополнительных вариантах осуществления массовое соотношение (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина к спирту составляет от примерно 1:1 до примерно 1:10, от примерно 1:2 до примерно 1:5 или примерно 1:3. Удаление воды из смеси растворителей можно проводить при использовании любых обычных способов в данной области техники, таких как инкубирование с молекулярными ситами или азиотропной перегонкой. Конечное содержание воды в смеси после удаления воды может быть меньше примерно 0,1,предпочтительно меньше примерно 0,05 и наиболее предпочтительно меньше примерно 0,03 мас.%. Если содержание воды в смеси растворителя существенно мало (например, меньше, чем примерно 0,1 мас.%),стадию удаления воды можно не проводить. В ходе образования соли HCl (например, газообразная HCl) можно добавлять в молярном избытке по отношению к (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепину. Композиции Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает композиции, содержащие одну или несколько из трех кристаллических форм гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина. В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению включают по меньшей мере примерно 50, примерно 60, примерно 70, примерно 80, примерно 90, примерно 95, примерно 96, примерно 97, примерно 98 или примерно 99 мас.% полугидрата (например, форма III). В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению включают по меньшей мере примерно 50, примерно 60, примерно 70,примерно 80, примерно 90, примерно 95, примерно 96, примерно 97, примерно 98 или примерно 99 мас.% формы I. В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению включают по меньшей мере примерно 50, примерно 60, примерно 70, примерно 80, примерно 90, примерно 95, примерно 96, примерно 97, примерно 98 или примерно 99 мас.% формы II. В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению содержат смесь двух или более форм I, II и III. В некоторых вариантах осуществления композиции по изобретению включают форму I, форму II или полугидрат и фармацевтически приемлемый носитель. Способы Кристаллические формы по изобретению имеют активность в качестве агонистов 5-HT2C рецепторов. Таким образом, кристаллические формы по изобретению могут использоваться в способах в качестве агонистов (например, стимулирования, увеличения активности и т.д.) 5-HT2C рецептора путем взаимодействия рецептора с любой одной или несколькими кристаллическими формами или их композициями,описанными здесь. В дополнительных вариантах осуществления кристаллические формы по изобретению могут быть использованы в качестве агонистов 5-HT2C рецепторов у индивидуума, испытывающего необходимость в таких агонистах, путем введения терапевтически эффективного количества кристаллической формы по изобретению. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способы лечения заболеваний, связанных с 5HT2C рецептором у индивидуума (например, пациента) путем введения индивидууму, испытывающему необходимость в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы кристаллической формы по настоящему изобретению, или ее фармацевтической композиции. Примеры заболеваний могут включать любое заболевание, нарушение или состояние, которое напрямую или опосредовано связано с экспрессией или активностью 5-HT2C рецептора, включая недостаточную экспрессию или аномально низкую активность 5-HT2C рецептора. Примеры заболеваний включают нарушения центральной нервной системы, повреждение центральной нервной системы, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания желудочно-кишечного тракта, несахарный диабет и апноэ во сне. Примеры заболеваний центральной нервной системы включают депрессию, атипичную депрессию, биполярные аффективные расстройства, синдромы тревожности, синдромы навязчивых состояний, социальные фобии или панические состояния, нарушения сна, сексуальную дисфункцию, психозы, шизофрению, мигрень или состояния, связанные с головной болью или другой болью, повышенное внутричерепное давление, эпилепсию, расстройства личности, нарушения поведения, связанные с возрастом, нарушения поведения, связанные со старческим слабоумием, психические расстройства органического происхождения, психические расстройства у детей, агрессивность, возрастные нарушения памяти, хронический синдром усталости, склонность к алкоголю и наркотикам, ожирение, булимию, анорексические неврозы и предменструальный синдром. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способы уменьшения потребления пищи у млекопитающего путем введения терапевтически эффективного количества кристаллической формы по изобретению. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способы индуцирования чувства сытости у млекопитающего путем введения терапевтически эффективного количества кристаллической формы по изобретению. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способы контроля увеличения веса у млекопитающего путем введения терапевтически эффективного количества кристаллической формы по изобретению. Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает способы лечения ожирения путем введения терапевтически эффективного количества кристаллической формы по изобретению. В некоторых вариантах осуществления указанные выше способы дополнительно включают стадию идентификации пациента, в ходе которой происходит лечение пациента, нуждающегося в лечении определенного заболевания, где стадию идентификации проводят перед введением пациенту терапевтически эффективного количества кристаллической формы по изобретению. Используемый здесь термин лечение относится, например, к предотвращению, ингибированию, а также улучшению состояния заболевания, болезненного состояния или нарушения у индивидуума. Используемый здесь термин индивидуум или пациент относится взаимозаменяемо к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак,кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей или приматов и наиболее предпочтительно людей. Используемый здесь термин терапевтически эффективное количество относится к количеству активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский отклик в ткани, системе, животном, индивидууме или человеке, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой клинический врач, которое включает одно или несколько из следующих:(1) предотвращение болезни, например предотвращение болезни, болезненного состояния или нарушения у индивидуума, который предрасположен к болезни, болезненному состоянию или нарушению,но к настоящему моменту еще не испытывает или не проявляет патологии или симптомов заболевания;(2) ингибирование болезни, например ингибирование болезни, болезненного состояния или нарушения у индивидуума, который переживает или проявляет патологию или симптомы болезни, болезненного состояния или нарушения (т.е. остановка дальнейшего развития патологии и/или симптомов), такое как стабилизация вирусной нагрузки в случае вирусной инфекции; и(3) улучшение состояния болезни, например улучшение состояния болезни, болезненного состояния или нарушения у индивидуума, который переживает или проявляет патологию или симптомы болезни, болезненного состояния или нарушения (т.е. обращение патологии и/или симптомов), такое как уменьшение вирусной нагрузки в случае вирусной инфекции. Фармацевтические составы и лекарственные формы При использовании в качестве лекарственных препаратов, кристаллические формы по изобретению можно вводить в форме фармацевтических композиций. Эти композиции можно вводить при помощи различных путей, включая пероральный, ректальный, чрескожный, местный, подкожный, внутривенный,внутримышечный и интерназальный и могут быть получены при помощи способов, хорошо известных в фармацевтике. Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одну или несколько указанных выше кристаллических форм по изобретению в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. При получении композиций по изобретению активный ингредиент обычно смешивают с эксципиентом, разбавляют эксципиентом или заключат в такой носитель в форме, например капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. В том случае, если эксципиент служит в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует в качестве носителя, наполнителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков,пастилок, саше, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей(как в твердой, так и в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения,мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков. При получении состава, перед комбинированием с другими ингредиентами, кристаллическая форма может быть размолота с получением частиц подходящего размера. Если кристаллическая форма представляет собой в значительной степени нерастворимую, она может быть размолота до размера частиц менее 200 меш. Если кристаллическая форма представляет собой в значительной степени растворимую в воде, размеры частиц можно регулировать путем размалывания с получением в значительной степени однородного распределения в составе, например, примерно 40 меш. Некоторые примеры пригодных эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно включать: смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метили пропилгидроксибензоаты; подсластители и вкусовые агенты. Композиции по изобретению могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, длительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту при использовании способов, известных в данной об-9 017894 ласти техники. Композиции могут быть составлены в виде стандартной лекарственной формы, каждая доза содержит от примерно 5 до примерно 100 мг, чаще от примерно 10 до примерно 30 мг активного ингредиента. Термин стандартная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве однократных доз для использования у человека и других млекопитающих, каждая единица содержит предварительно определенное количество активного материала, рассчитанное для получения заданного терапевтического эффекта в сочетании с пригодным фармацевтическим эксципиентом. Кристаллическая форма может быть эффективна в достаточно широком диапазоне дозировки и обычно ее вводят в терапевтически эффективном количестве. Однако необходимо понимать, что в действительности вводимое количество кристаллической формы будет определяться врачом согласно соответствующим обстоятельствам, включая заболевания, подвергаемые лечению, выбранный путь введения,конкретную вводимую кристаллическую форму, возраст, вес и ответ конкретного пациента, тяжесть симптомов пациента и т.п. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом, с получением твердой предварительно составленной композиции,содержащей гомогенную смесь кристаллической формы по настоящему изобретению. Называя указанные предварительно составленные композиции гомогенными, имеют в виду, что активный ингредиент обычно равномерно диспергирован в композиции, так что композиция может быть легко разделена на равные эффективные стандартные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Указанные твердые предварительные составы затем разделяют на стандартные лекарственные формы описанных выше типов, содержащие от, например, 0,1 до примерно 500 мг активного ингредиента по настоящему изобретению. Таблетки или пилюли по настоящему изобретению могут быть покрыты или компаундированы иным способом с получением лекарственной формы, обеспечивающей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может включать компонент внутренней дозы и внешней дозы, последний выступает в качестве наружной оболочки по отношению к первому. Два компонента могут быть разделены при помощи кишечно-растворимого слоя, который служит для предотвращения разрушения в желудке и представляет возможность внутреннему компоненту проходить интактным двенадцатиперстную кишку или дает возможность замедленного высвобождения. Множество материалов может быть использовано для указанных кишечно-растворимых слоев или покрытий, такие материалы включают множество полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы. Жидкие формы, в которые могут быть включены кристаллические формы и композиции по настоящему изобретению, для введения перорально или путем инъекций, включают водные растворы, подходящим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и сходные фармацевтические носители. Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях, их смесях и порошках. Жидкие или твердые композиции могут содержать пригодные фармацевтически приемлемые эксципиенты, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления композиции можно вводить путем вдыхания через рот или через нос для локального или системного действия. Композиции в баллончиках можно распылять при использовании инертных газов. Распыляемые растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства или распыляющее устройство может быть присоединено к лицевой маске или к аппарату для дыхания с положительным перемежающимся давлением. Растворы, суспензии или порошковые композиции можно вводить через рот или через нос при помощи устройств, которые доставляют состав подходящим образом. Количество кристаллической формы или композиции, вводимое пациенту, будет изменяться в зависимости от того, что вводят, от цели введения, такой как профилактика или терапия, от состояния пациента, от способа введения и т.п. В терапевтических применениях композиции могут вводиться пациенту,уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для лечения или, по меньшей мере, частичного подавления симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от тяжести заболевания, подвергаемого лечению, а также от оценки лечащего врача, в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, вес и общее состояние пациента, и т.п. Композиции, вводимые пациенту, могут быть в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Указанные композиции могут быть стерилизованы при использовании обычных способов стерилизации или могут быть стерилизованы фильтрованием. Водные растворы могут быть упакованы для использования как есть, или могут быть лиофилизированы, лиофилизированный препарат объединяют со стерильным водным носителем перед введением. рН составов соединения обычно будет составлять от 3 до 11, более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Необходимо понимать, что использование определенных описанных выше эксципиентов, носителей или стабилизаторов будет при- 10017894 водить к образованию фармацевтических солей. Терапевтическая доза кристаллических форм по настоящему изобретению может изменяться согласно, например, определенному применению, с целью которого проводят лечение, способа введения кристаллической формы, здоровья и состояния пациента и оценки лечащего врача. Доля или концентрация кристаллической формы по изобретению в фармацевтической композиции может изменяться в зависимости от ряда факторов, включающих дозу, химические характеристики (например, гидрофобность) и путь введения. Например, кристаллические формы по изобретению могут быть приготовлены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от примерно 0,1 до примерно 10 мас./об.% соединения, для парентерального введения. Некоторые типичные диапазоны доз составляют от примерно 1 мкг/кг до примерно 1 г/кг веса тела в день. В некоторых вариантах осуществления диапазон дозы составляет от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг веса тела в день. Доза, по-видимому, зависит от таких параметров, как тип и степень развития заболевания или нарушения, общее состояние здоровья определенного пациента, относительная биологическая эффективность выбранной кристаллической формы, состав эксципиента и путь его введения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых дозаответ, полученных из in vitro или из модельных тестовых систем на животных. Кристаллические формы по изобретению также могут быть составлены в комбинации с одним или несколькими дополнительными ингредиентами, которые могут включать любой фармацевтический агент, такой как антивирусные агенты, антитела, препараты для подавления иммунитета, противовоспалительные агенты и т.п. Для того, чтобы описанное здесь изобретение было более полно понято, ниже приведены примеры. Необходимо понимать, что указанные примеры служат исключительно в целях иллюстрации и не должны ни в какой степени истолковываться как ограничивающие. Примеры Пример 1. Получение соли хлористо-водородной кислоты (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро 1 Н-3-бензазепина В чистую сухую 25-мл круглодонную колбу добавляли свободный амин (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5 тетрагидро-1 Н-3-бензазепина (220 мг), 3 мл метиленхлорида и 1,74 мл 1M HCl в эфире. Смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением белого твердого вещества, соли HCl. Соль повторно растворяли в метиленхлориде (3 мл) и дополнительно добавляли 1,74 мл 1M HCl и раствор вновь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением заданной соли HCl (R)-8 хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина (190 мг масса неочищенного продукта, 95% выход). Данные ЯМР согласуются с заданным продуктом. 1 Н-ЯМР (CDCl3): 10,2 (уш.с, 1 Н), 9,8 (уш.с, 1 Н), 7,14 (дд, 1 Н, J=2,8 Гц), 7,11 (д, 1 Н, J=2 Гц), 7,03 (д,1 Н, J=8 Гц), 3,6 (м, 2 Н), 3,5 (м, 2 Н), 2,8-3,0 (м, 3 Н), 1,5 (д, 3 Н, J=7 Гц). Пример 2. Получение полугидрата гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3 бензазепина (форма III) При 20-25 С 160 г 689 мМ гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина обрабатывали в инертной атмосфере азота с 359,36 г изопропанола. Полученную смесь нагревали до 60 С с получением прозрачного раствора. После того, как заданная температура была достигнута, добавляли 12,43 г воды и затем 960 г циклогексана, который добавляли при 60-40 С. Затем раствор охлаждали в течение 2 ч при медленном перемешивании (160 об./мин) при 20-25 С. После того, как наблюдалась кристаллизация продукта, полученную суспензию охлаждали до 0-5 С и затем перемешивали в течение дополнительных 3 ч при 0-5 С. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре промывали 160 г циклогексана через реактор и дополнительными 160 г циклогексана. Из указанного способа было получено 176,81 г бесцветного влажного продукта, который сушили при 35-45 С, предпочтительно при 40 С, при 50 мбар, было получено 153,03 г (95,3 мас.%) полугидрата гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5 тетрагидро-1 Н-3-бензазепина в виде бесцветного кристаллического твердого вещества. Пример 3. Получение кристаллической формы II гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5 тетрагидро-1H-3-бензазепина Примерно 6,6 г свободного основания (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина растворяли в циклогексане до получения объема примерно 130 мл. Содержание воды уменьшали азеотропной перегонкой до содержания менее 0,03%. В колбу загружали дополнительный циклогексан до поддержания того же объема. Прозрачный раствор фильтровали и смесь 3,06 г, 83,9 ммоль хлороводородного газа и 19,38 г изопропанола добавляли в течение 60 мин при внутренней температуре 20 С. Полученную суспензию перемешивали в течение по меньшей мере 2 ч перед фильтрацией. Осадок на фильтре промывали 60 г ацетона, охлажденного до 0-10 С и продукт (9,19 г) сушили при 60 С при 30 мбар с получением 5,88 г формы II. Пример 4. Получение кристаллической формы I гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5 тетрагидро-1 Н-3-бензазепина Форму I получали путем нагревания образца или формы II (например, полученной согласно примеру 2), или формы III (например, полученной согласно примеру 1) до температуры примерно 160 С в печи для ТГА в течение примерно 15 мин при нагревании со скоростью примерно 10 С/мин. Превращение в форму I детектировали при помощи XRPD анализа. Пример 5. Стабильность кристаллической формы I гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5 тетрагидро-1 Н-3-бензазепина Образец формы I нагревали до 160 С в печи для ТГА в течение примерно 15 мин при нагревании со скоростью примерно 10 С/мин. XRPD анализ не показал изменения кристаллической формы после нагревания. Пример 6. Стабильность при нагревании кристаллической формы III гидрохлорида (R)-8-хлор-1 метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина Образец формы III нагревали до 60 С по меньшей мере в течение 2 ч. XRPD анализ не показал значимого изменения кристаллической формы после нагревания. Образец формы III нагревали до 60 С в течение одного дня. XRPD анализ показал частичную конверсию в форму I после нагревания. Образец формы III нагревали до 80 С в течение 30 мин. XRPD анализ показал частичную конверсию в форму I после нагревания. Образец формы III нагревали до 80 С в течение 1 дня. XRPD анализ показал частичную конверсию в форму I после нагревания. Из предшествующего описания специалисту в данной области техники будут понятны различные модификации изобретения дополнительно к тем, которые описаны здесь. Такие изменения также попадают в объем прилагаемой формулы изобретения. Каждая ссылка, включая все патенты, заявки на патенты и публикации в журналах, цитированные в настоящей заявке, включены в описание полностью в качестве ссылки. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, которое представляет собой полугидрат гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5 тетрагидро-1 Н-3-бензазепина. 2. Полугидрат по п.1, имеющий порошковую рентгенограмму, включающую пики в значениях 2 при примерно 13,7 и примерно 14,9. 3. Полугидрат по п.1, имеющий порошковую рентгенограмму, включающую пики в значениях 2 при примерно 13,7, примерно 14,9, примерно 15,4, примерно 15,8, примерно 16,7, примерно 20,1 или примерно 21,4. 4. Полугидрат по п.1, имеющий порошковую рентгенограмму, по существу, как показано на фиг. 11. 5. Полугидрат по п.1, имеющий кривую дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотерму от примерно 90 до примерно 110 С. 6. Полугидрат по п.1, имеющий кривую дифференциальной сканирующей калориметрии, включающую эндотерму при от примерно 90 до примерно 110 С и эндотерму при примерно 200 С. 7. Полугидрат по п.1, имеющий кривую дифференциальной сканирующей калориметрии, по существу, как показано на фиг. 10. 8. Полугидрат по п.1, имеющий профиль динамических характеристик сорбции паров воды, по существу, как показано на фиг. 12. 9. Полугидрат по п.1, имеющий профиль термогравиметрического анализа, показывающий примерно 3,7% потери массы ниже примерно 150 С. 10. Полугидрат по п.1, имеющий профиль термогравиметрического анализа, по существу, как показано на фиг. 9. 11. Полугидрат по п.1, который поглощает менее примерно 1,0 мас.% после цикла сорбции паров воды при динамических условиях при от примерно 10% RH до примерно 90% RH. 12. Фармацевтическая композиция, включающая одну или более кристаллических форм гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, выбранную из формы I, формы II и полугидрата гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, где по меньшей мере 50 мас.% композиции является полугидратом гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3 бензазепина. 13. Способ изготовления фармацевтической композиции, включающий смешивание полугидрата гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, полученного способом по любому из пп.1-11 с эксципиентом. 14. Способ по п.13, дополнительно включающий формирование композиции в таблетку, пилюлю,порошок, пастилку, саше, крахмальную капсулу, эликсир, суспензию, эмульсию, раствор, сироп, мягкую или твердую желатиновую капсулу, суппозиторий, стерильный раствор для инъекций или стерильно упакованный порошок. 15. Фармацевтическая композиция, включающая полугидрат по любому из пп.1-11 для применения в способе лечения заболеваний, связанных с 5HT2C, для применения в способе лечения ожирения, для применения в способе уменьшения потребления пищи, для применения в способе индуцирования чувст- 12017894 ва сытости или для применения в способе контроля увеличения веса. 16. Фармацевтическая композиция, полученная способом по п.13 или 14, для применения в способе лечения заболеваний, связанных с 5HT2C, для применения в способе лечения ожирения, для применения в способе уменьшения потребления пищи, для применения в способе индуцирования чувства сытости или для применения в способе контроля увеличения веса. 17. Фармацевтическая композиция по п.15 или 16, в которой указанный полугидрат составляет по меньшей мере примерно 50 мас.% указанной композиции. 18. Фармацевтическая композиция по п.15 или 16, в которой указанный полугидрат составляет по меньшей мере примерно 90 мас.% указанной композиции. 19. Фармацевтическая композиция по п.15 или 16, в которой указанный полугидрат составляет по меньшей мере примерно 99 мас.% указанной композиции. 20. Применение соединения по любому из пп.1-11 для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с 5HT2C у млекопитающих, для лечения ожирения, для уменьшения потребления пищи, для индуцирования чувства сытости или для контроля увеличения веса. 21. Способ лечения заболеваний, связанных с 5HT2C, лечения ожирения, снижения потребления пищи, индуцирования чувства сытости или контроля потребления пищи, включающий введение нуждающемуся в этом лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-11 или фармацевтической композиции по любому из пп.15-19.