Ретиноидное пролекарственное соединение

Предложено соединение общей формулы (1)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: РИСЕРЧ ФАУНДЕЙШН ИЦУУ ЛЭБОРЕТЕРИ (JP) Муратаке Хидеаки, Судо Коити (JP) Медведев В.Н. (RU) где R1-R5 представляют собой атом водорода, алкильную группу или триалкилсилильную группу;X представляет собой -NH-CO-, -CO-NH-, -N(COR6)-CO-, -CO-N(COR7)- (R6 и R7 представляют собой низшую алкоксигруппу или карбоксизамещенную фенильную группу) и т.д.; Z представляет собой -Y-CH(R12)-СООН, -СНО, -СН=СН-СООН или -COOR13 (Y представляет собой одинарную связь, -СН 2-, -СН(ОН)-, -СО-, -CO-NH- или -CO-NH-CH2-CO-NH-; R12 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу; R13 представляет собой атом водорода, -СН(R14)-СООН(R14 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или гидроксильную группу),-[СН 2 СН 2-O]n-СН 2-СН 2-ОН, -СН 2-O-[СН 2 СН 2-O]m-СН 2-ОН или -[СН(СН 3)-СО-O]р-СН(СН 3)-СООН(m, n и р представляют собой целое число от 1 до 100, его соль или сложный эфир, которое обладает способностью превращаться в ретиноид после абсорбции in vivo. 016767 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к ретиноидному пролекарственному соединению, которое в живых организмах проявляет физиологические активности, аналогичные активностям ретиноидов, таких как ретиноевая кислота. Уровень техники Ретиноевая кислота (кислота витамина А), активный метаболит витамина А, обладает в высшей степени важными физиологическими функциями, например стимулирование дифференциации незрелых клеток в процессах их развития до зрелых клеток, обладающих специфическими функциями, повышение клеточной пролиферации, поддержание жизнедеятельности и т.п. Было также показано, что различные производные витамина А, синтезированные до настоящего времени, также обладают аналогичными физиологическими функциями, например производные бензойной кислоты, раскрытые в публикациях не прошедших экспертизу заявок на патент Японии (KOKAI)61-22047 и 61-76440, соединения, описанные в публикации Journal of Medicinal Chemistry, 1988, vol. 31,11, p. 2182, и т.п. Ретиноевая кислота и соединения, обладающие биологическими активностями, подобными активности ретиноевой кислоты,имеют общее название "ретиноиды". Например, было доказано, что вся транс-ретиноевая кислота связывается в качестве лиганда с рецептором ретиноевой кислоты (RAR), присутствующим в клеточном ядре, который принадлежит к суперсемейству внутриядерных рецепторов (Evans, R.M., Science, 240, p. 889, 1988) и регулирует пролиферацию и дифференциацию или смертность клеток организмов животных (Petkovich, M., et al., Nature, 330,p. 444-450, 1987). Кроме того, что касается экспрессии физиологических активностей ретиноевой кислоты, было объяснено существование ретиноидного X рецептора (RXR, лигандом которого является 9-цисретиноевая кислота). Было установлено, что ретиноидный X рецептор контролирует экспрессию активностей ретиноевой кислоты посредством образования димера с рецептором ретиноевой кислоты (RAR) для индуцирования или подавления транскрипции целевого гена (Mangelsdorf, D.J. et al., Nature, 345,p. 224-229). Также было высказано предположение, что упомянутые выше соединения, обладающие биологическими активностями, подобными активностям ретиноевой кислоты (например, 4-[(5,6,7,8-тетрагидро 5,5,8,8-тетраметил-2-нафталинил)карбамоил]бензойная кислота (Am80) и т.д.) при проявлении их физиологических активностей также связываются с RAR способом, аналогичным способу связывания ретиноевой кислоты (см. Hashimoto, Y., Cell Struct. Funct., 16, p. 113-123, 1991; Hashimoto, Y., et al., Biochem.Biophys. Res. Commun., 166, p. 1300-1307, 1990). Было установлено, что указанные соединения могут клинически применяться для терапевтического и профилактического лечения заболевания, связанного с дефицитом витамина А, гиперкератоза эпителиальной ткани, ревматизма, аллергической реакции замедленного типа, заболеваний костей, лейкемии и некоторых типов рака. Например, Am80 клинически применим в качестве терапевтического средства для рекуррентного лейкоза, а 4-[3,5-бис(триметилсилил)бензамидо]бензойная кислота (Am555S, публикация не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии 2-247185 и т.д.) проходит клинические испытания в Соединенных Штатах Америки в качестве противоопухолевого средства для перорального введения. Как описано выше, ретиноиды применимы в качестве терапевтических средств для лечения рака,дерматологических лекарственных средств и т.п., а также с высокой вероятностью могут применяться и в качестве терапевтических средств для лечения других различных трудноизлечимых заболеваний. Однако используемые в настоящее время ретиноиды не являются в полной мере удовлетворительными с точки зрения побочных реакций и т.п., и им необходимы усовершенствования для повышения селективности в отношении целевых органов и снижения органопатии, вызванной кислотными группами, а также для смягчения прямого воздействия на пищеварительный тракт, особенно в случае перорального введения, и т.п. Последняя проблема может быть решена предоставлением ретиноидного пролекарственного соединения, способного превращаться в ретиноид после абсорбции in vivo. Однако до настоящего времени соединений, соответствующих указанным требованиям, предложено почти не было. Патентный документ 1. Публикация не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии 6122047. Патентный документ 2. Публикация не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии 6176440. Патентный документ 3. Публикация не прошедшей экспертизу заявки на патент Японии 2247185. Непатентный документ 1. Journal of Medicinal Chemistry, 31,11, p. 2182, 1988. Непатентный документ 2. Cell struct. Funct., p. 113-123, 1991. Непатентный документ 3. Biochem. Biophys. Res. Commun., 166, p. 1300-1307, 1990.-1 016767 Описание изобретения Задача, на решение которой направлено данное изобретение. Задача настоящего изобретения состоит в предоставлении ретиноидного пролекарственного соединения, способного превращаться в ретиноид после абсорбции в живом организме. Точнее, задачей настоящего изобретения является предоставление ретиноидного пролекарственного соединения, которое само по себе не обладает ретиноидным действием или обладает слабым ретиноидным действием, но превращается в высокоэффективный ретиноид под действием ферментативной химической модификации после абсорбции в живом организме. Средства достижения цели изобретения Для решения описанной выше задачи авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование и в итоге установили, что соединения приведенной ниже формулы применимы в качестве ретиноидных пролекарственных соединений, и результаты исследования были положены в основу настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретения предоставляет соединение приведенной ниже формулы (1): где R1, R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу или три(низший алкил)силильную группу, где две соседние низшие алкильные группы, представленные указанными символами, могут соединяться с образованием 5- или 6-членного цикла, который может содержать одну или несколько алкильных групп вместе с атомами углерода в бензольном цикле, к которому они присоединены;-N[CON(R10)(R11)] (R6 и R7 представляют собой низшую алкоксигруппу (указанная алкоксигруппа может содержать заместитель) или фенильную группу (указанная фенильная группа содержит по меньшей мере одну алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу в качестве заместителя, а также может содержать другой заместитель), R8, R9, R10 и R11 независимо представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу);Z представляет собой -Y-CH(R12)-СООН, -СНО, -СН=СН-СООН или -COOR13 (Y представляет собой одинарную связь, -СН 2-, -СН(ОН)-, -СО-, -CO-NH- или -CO-NH-CH2-CO-NH-, R12 представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, R13 представляет собой атом водорода, -СН(R14)СООН (R14 представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу или гидроксильную группу),-[СН 2 СН 2-О]n-СН 2-СН 2-ОН (n представляет собой целое число от 1 до 100), -CH2-O-[CH2CH2-O]m-CH2OH (m представляет собой целое число от 1 до 100) или -[СН(СН 3)-СО-O]р-СН(СН 3)-СООН (р представляет собой целое число от 1 до 100) при условии, что, когда X представляет собой -NH-CO- или -CO-NH-, R13 не является атомом водорода)],или его соль. В соответствии с предпочтительными вариантами упомянутого выше изобретения предоставлено указанное выше соединение или его соль, где X и Z находятся в пара-положениях относительно друг друга; указанное соединение или его соль, где R1, R4 и R5 представляют собой атомы водорода, R2 и R3 представляют собой низшие алкильные группы; указанное выше соединение или его соль, где R1, R4 и R5 представляют собой атомы водорода, R2 и R3 вместе образуют 6-членный цикл; указанное выше соединение или его соль, где R1, R4 и R5 представляют собой атомы водорода, R2 и R3 вместе образуют 5,5,8,8 тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталиновый цикл; указанное выше соединение или его соль, где R1, R3 иR5 представляют собой атомы водорода, R2 и R4 представляют собой триметилсилильные группы. В соответствии с другими предпочтительными вариантами осуществления изобретения предоставлено указанное выше соединение или его соль, где X представляет собой -N(COR6)-CO- или -CON(COR7)- (R6 и R7 представляют собой метоксигруппу, этоксигруппу или фенильную группу, замещенную карбоксильной группой), Z представляет собой -COOR13 (R13 представляет собой атом водорода); указанное выше соединение или его соль, где X представляет собой -NH-CO- (атом углерода данной амидогруппы связан с бензольным циклом, на котором Z является заместителем), Z представляет собой-Y-CH(R12)-СООН (Y представляет собой -СН 2-, -СН(ОН)- или -СО-) или -COOR13. В соответствии с другим аспектом предоставлено лекарственное средство, включающее соединение приведенной выше общей формулы или его физиологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента. Данное лекарственное средство применимо в качестве лекарственного средства, обладающего активностью, подобной активности ретиноидов. Дополнительно предоставлено применение указанного выше соединения или его соли для получения указанного выше лекарственного средства.-2 016767 Наилучший способ осуществления изобретения В приведенной выше общей формуле (1) R1, R2, R3, R4 и R5 представляют собой атом водорода, низшую алкильную группу или три(низший алкил)силильную группу. В качестве низшей алкильной группы может использоваться линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая примерно от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Например, может использоваться метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, вторбутильная группа, трет-бутильная группа и т.п. Этот же перечень будет применим и к другим низшим алкильным группам, упомянутым в данном описании, а также к алкильным фрагментам заместителей,содержащих такой алкильный фрагмент (например, алкоксигруппа). В качестве три(низший алкил)силильной группы предпочтительна, например, триметилсилильная группа. Например, предпочтительно R1, R4 и R5 представляют собой атомы водорода и R2 и R3 представляют собой низшие алкильные группы. Предпочтительно также R1, R3 и R5 представляет собой атомы водорода, R2 и R4 представляют собой три(низший алкил)силильные группы, более предпочтительно R1, R3 и R5 представляют собой атомы водорода и R2 и R4 представляют собой триметилсилильные группы. Две соседние низшие алкильные группы, выбранные из групп, которые обозначены символами R1,2 3R , R , R4 и R5, могут соединяться вместе с образованием одного или двух, предпочтительно одного, 5 или 6-членного цикла, который может содержать одну или несколько алкильных групп вместе с атомами углерода в бензольном кольце, к которому они присоединены. В качестве алкильной группы, которая может замещаться на цикле, может использоваться линейная или разветвленная алкильная группа, содержащая примерно от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Например,может использоваться этильная группа и т.п., предпочтительно от 2 до 4 метильные группы, более предпочтительно могут замещаться 4 метильные группы. Например, предпочтительно бензольное кольцо, на котором замещены R2 и R3, a R2 и R3 образуют 5,6,7,8-тетрагидронафталиновый цикл, 5,5,8,8-тетраметил 5,6,7,8-тетрагидронафталиновый цикл или т.п.-N[CON(R10)(R11)], R6 и R7 представляют собой низшую алкоксигруппу, которая может содержать заместитель, или фенильную группу (данная фенильная группа содержит по меньшей мере одну алкоксикарбонильную группу или карбоксильную группу в качестве заместителя, а также может содержать другой заместитель), R8, R9, R10 и R11 независимо представляют собой атом водорода или низшую алкильную группу. Предпочтительно X и Z находятся в пара-положениях относительно друг друга на бензольном кольце, к которому они присоединены. В качестве X предпочтительна группа -NH-CO- (атом углерода данной амидогруппы присоединяется к бензольному кольцу, на котором Z является заместителем). КогдаX представляет собой -N(COR6)-CO-, -CO-N(COR7)-, -CO-N[CON(R8)(R9)]- или -N[CON(R10)(R11)], Z предпочтительно представляет собой -СООН. Когда X представляет собой -NH-CO- (атом углерода данной амидогруппы присоединяется к бензольному кольцу, на котором Z является заместителем), Z предпочтительно представляет собой -Y-CH(R12)-СООН (Y предпочтительно представляет собой -СН 2-,-СН(ОН)- или -СО-, и более предпочтительно Y представляет собой -СН 2-) или -COOR13 (R13 не является атомом водорода). Каждый из символов m, n и р представляет собой целое число от 1 до 100, и они могут находиться в интервале примерно от 5 до 50, более предпочтительно примерно от 5 до 30. Упомянутое выше соединение может образовывать аддитивную соль с основанием и оно может существовать в форме соли металла, такой как, например, натриевая соль, калиевая соль, магниевая соль или кальциевая соль, в форме соли аммония или органической аминной соли, такой как триэтиламинная соль или этаноламинная соль или т.п. Среди указанных солей в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно настоящему изобретению могут использоваться физиологически приемлемые соли. Далее, в упомянутом выше соединении карбоксильная группа, присутствующая во фрагменте Z,может образовывать сложный эфир. Сложный эфир, упоминаемый в выражении "соединение, его соль или сложный эфир", которое используется в данном описании, означает сложный эфир, образованный карбоксильной группой, присутствующей во фрагменте Z. В качестве упомянутого выше сложного эфира предпочтителен физиологически приемлемый сложный эфир. Конкретные примеры предпочтительных фрагментов, образующих сложный эфир, включают,например, метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, бензильную группу, ацетоксиметильную группу,1-(ацетокси)этильную группу, пропионилоксиметильную группу, 1-(пропионилокси)этильную группу,бутирилоксиметильную группу, 1-(бутирилокси)этильную группу, изобутирилоксиметильную группу, 1(изобутирилокси)этильную группу, валерилоксиметильную группу, 1-(валерилокси)этильную группу,изовалерилоксиметильную группу, 1-(изовалерилокси)этильную группу, пивалоилоксиметильную группу, 1-(пивалоилокси)этильную группу, метоксикарбонилоксиметильную группу, 1-(метоксикарбонилокси)этильную группу, этоксикарбонилоксиметильную группу, 1-(этоксикарбонилокси)этильную группу, пропоксикарбонилоксиметильную группу, 1-(пропоксикарбонилокси)этильную группу, изопропоксикарбонилоксиметильную группу, 1-(изопропоксикарбонилокси)этильную группу, бутоксикарбонилоксиметильную группу, 1-(бутоксикарбонилокси)этильную группу, изобутоксикарбонилоксиметильную группу, 1-(изобутоксикарбонилокси)этильную группу, трет-бутоксикарбонилоксиметильную группу, 1-3 016767(трет-бутоксикарбонилокси)этильную группу, циклопентанкарбонилоксиметильную группу, 1(циклопентанкарбонилокси)этильную группу, циклогексанкарбонилоксиметильную группу, 1(циклогексанкарбонилокси)этильную группу, циклопентилоксикарбонилоксиметильную группу, 1(циклопентилоксикарбонилокси)этильную группу, циклогексилоксикарбонилоксиметильную группу, 1(циклогексилоксикарбонилокси)этильную группу, бензоилоксиметильную группу, 1-(бензоилокси)этильную группу, феноксикарбонилоксиметильную группу, 1-(феноксикарбонилокси)этильную группу,(5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильную группу, 2-триметилсилилэтильную группу и т.п., но примеры не ограничиваются данным перечнем. Соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода в зависимости от типов заместителей. Все произвольно выбранные оптические изомеры на основе таких асимметрических атомов углерода, произвольно выбранные смеси оптических изомеров, рацематы, диастереомеры на основе двух или нескольких асимметрических атомов углерода,произвольно выбранные смеси диастереомеров и т.п. относятся к области настоящего изобретения. Далее, произвольные гидраты или сольваты соединений в форме свободного основания или в форме соли также относятся к области настоящего изобретения. Предпочтительные соединения среди соединений согласно настоящему изобретению включают представленные далее соединения. Однако соединения согласно настоящему изобретению или соединения, применимые в качестве активного ингредиента лекарственного средства согласно настоящему изобретению, не ограничиваются указанными соединениями. В представленных далее примерах соединений Что касается способов получения соединений описанной выше общей формулы (1), в примерах,приведенных в настоящем описании, подробно описаны методы синтеза типичных соединений, относящихся к соединениям, описанным выше. Далее, что касается видоизменения бензольного кольца, на котором находятся заместители R1, R2, R3, R4 и R5, к нему могут быть отнесены, например, известные публикации, в которых описываются способы получения Am80 или Am555S. Следовательно, специалист в данной области техники может без труда получить любые соединения описанной выше общей формулы(1), обращаясь к данным примерам и известным публикациям и, если необходимо, подходящим образом модифицируя или изменяя указанные способы получения. Соединения приведенной выше общей формулы (1) представляют собой соединения, которые сами по себе, по существу, не обладают физиологическим действием в качестве ретиноида или обладают слабым ретиноидным действием, но превращаются в сильный ретиноид под действием ферментативной химической модификации после абсорбции in vivo и связываются с ретиноидным рецептором для проявления ретиноидподобных свойств. Термин "ретиноидный рецептор", используемый в данном описании,включает рецепторы ретиноевой кислоты RAR и RXR и означает один, или два, или несколько типов рецепторов, с которыми могут взаимодействовать ретиноиды, такие как ретиноевая кислота. Упомяну-5 016767 тые выше соединения применимы в качестве пролекарств ретиноида, и лекарственные средства, содержащие упомянутые выше соединения в качестве активного ингредиента, применимы в качестве лекарственных средств, обладающих ретиноидными свойствами. Без теоретического обоснования считается, что для проявления соединениями согласно настоящему изобретению общей формулы (1) ретиноидподобного действия, соединения представленной выше общей формулы (1) должны подвергаться метаболизированию в соединения, в которых Z представляет собой карбоксильную группы, и указанные соединения,содержащие карбоксильную группу, служат в качестве активных метаболитов и проявляют ретиноидподобное действие. Упомянутые выше активные метаболиты с ретиноидподобными свойствами обладают,например, способностью воздействовать на клеточную дифференциацию, повышать клеточную пролиферацию, поддерживать жизнедеятельность клетки и т.д. и проявляют профилактическое и/или терапевтическое действие в отношении заболевания, связанного с недостатком витамина А, гиперкератоза эпителиальной ткани, псориаза, аллергического заболевания, иммунологического заболевания, такого как ревматизм, заболевания кости, лейкоза или рака. Лекарственное средство, содержащее соединение представленной выше общей формулы (1) в качестве ретиноидного пролекарственного соединения, включает в качестве активного ингредиента, соединения одного, или двух, или нескольких видов, выбранные из группы, включающей соединения формулы (1), их соли, гидраты и сольваты. В качестве лекарственного средства согласно настоящему изобретению можно вводить упомянутое вещество само по себе. Однако предпочтительно вводить фармацевтическую композицию для перорального введения или парентерального введения, которая может быть получена способом, хорошо известным специалисту в данной области техники. Примеры фармацевтических композиций, подходящих для перорального введения, включают таблетки, капсулы, порошки, гранулы тонкого помола, гранулы, жидкости, сиропы и т.п. Примеры фармацевтических композиций, подходящих для парентерального введения, включают, например, препараты для инъекций, суппозитории,лекарственные формы для ингаляции, глазные капли, капли в нос и т.п. Упомянутая выше фармацевтическая композиция может быть получена добавлением фармакологически и фармацевтически приемлемых добавок. Примеры фармакологически и фармацевтически приемлемых добавок включают, например, наполнители, дезинтеграторы и дезинтегрирующие вспомогательные вещества, связующие вещества, вещества, повышающие скольжение, добавки, образующие покрытие, красители, разбавители, основные материалы, растворяющие добавки и добавки, способствующие растворению, добавки, придающие композиции изотоничность, модификаторы рН, стабилизаторы, пропелленты, клейкие вещества и т.п. Доза лекарственного средства согласно настоящему изобретению конкретно не ограничена, может подходящим образом выбираться в зависимости от типа или активности лекарственного средства и изменяться в зависимости от различных факторов, которые должны приниматься во внимание, таких как масса и возраст пациентов, тип и симптомы заболевания и способ введения. Обычно доза может выбираться с учетом дозы ретиноевой кислоты или т.п. соединений, используемых в качестве лекарственного средства, и с учетом эффективности абсорбции и метаболической эффективности пролекарства. Например, в случае перорального введения доза для взрослых может находиться в интервале примерно от 0,01 до 1000 мг в сутки. Примеры Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на примеры. Однако область настоящего изобретения не ограничивается указанными примерами. Пример 1. 2-[2-(2-Гидрокси)этокси]этил-4-[(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2 нафтил)карбамоил]бензоат. К охлажденному на ледяной бане раствору Am-80 (1,40 мг, 0,114 ммоль) и триэтиламина (48 мкл,0,345 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл) добавляют изобутилхлорформиат (16 мкл, 0,123 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляют триэтиленгликоль(152 мкл, 1,14 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 16 ч. В реакционную смесь добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия, после этого растворитель удаляют и остаток очищают колоночной хроматографией(силикагель, элюирование с градиентом: метанол-хлороформ - от 7 до 10%), получая 44 мг (80%) указанного в заголовке соединения 2 в виде бесцветного кристаллического вещества (тонкие игольчатые кристаллы).(1 Н, д, J=2,5 Гц), 7,92 (2 Н, А 2 В 2, J=8 Гц), 7,94 (1 Н, уш.с, CONH), 8,15 (2 Н, А 2 В 2, J=8 Гц). Пример 2. Сложный гексаэтиленгликолевый эфир Am-80.(3 мл) добавляют дициклогексилкарбодиимид (39 мг, 0,189 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (2 мг,16,4 мкмоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюирование: хлороформ), получая 56 мг (66%) указанного в заголовке соединения 6 в виде бесцветного вещества, похожего на леденец. МС (m/z): 547 (М+, 18), 368 (4), 311 (5), 104 (6), 91 (100), 73 (11). ИК (СНСН 3) см-1: 1721, 1671. Суспензию соединения 6 (54 мг, 98,7 мкмоль), полученного, как описано выше, и палладия-науглероде (10%, 6 мг) в метаноле (4 мл) в течение 30 мин подвергают восстановлению водородом при атмосферном давлении. Реакционную смесь фильтруют через церит, церит промывают 10% раствором метанола в хлороформе. Растворитель выпаривают, полученный кристаллический остаток перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение 7 (38 мг, 84%) в виде бесцветного кристаллического вещества с кристаллами в форме чешуек. Соединение 7: температура плавления 198-200 С (дихлорметан-гексан). МС (m/z): 457 (М+, 89), 370 (93), 221 (33), 176 (39), 149 (60), 129 (29), 104 (35), 75 (29), 73 (100). ИК (СНСН 3) см-1: 1720, 1709, 1644, 1626. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 0,30 (18 Н, с), 1,72 (3 Н, д, J=7 Гц), 5,42 (1 Н, кв., J=7 Гц), 7,46 (1H, уш.с), 7,77 (2H,уш.с), 7,80 (1 Н, уш.с, CONH), 7,97 (2 Н, А 2 В 2, J=8,5 Гц), 8,21 (2 Н, А 2 В 2, J=8,5 Гц). Пример 6. Бензиловый эфир (S)-О-трет-бутилмолочной кислоты. К раствору бензилового эфира (S)-молочной кислоты (18,0 г, 0,100 моль) и ди-третбутилдикарбоната (54,5 г, 0,250 моль) в дихлорметане (100 мл) добавляют перхлорат магния (2,23 г,10 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь оставляют для охлаждения, затем выливают в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией [силикагель, элюирование: гексан-этилацетат (19:1)], получая указанное в заголовке соединение 8(18,4 г, 78%) в виде бесцветного масла и регенерированное исходное вещество (3,11 г, 17%). ИК (четкий) см-1: 1747. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 1,18 (9 Н, с), 1,35 (3 Н, д, J=7 Гц), 4,16 (1 Н, кв., J=7 Гц), 5,13 (1 Н, д, J=12,5 Гц),5,19 (1 Н, д, J=12,5 Гц), 7,29-7,42 (5 Н, м). Пример 7. Получение бензилового эфира димера О-трет-бутилмолочной кислоты. Суспензию соединения 8 (660 мг, 2,80 ммоль), полученного, как описано выше, и палладия-науглероде (10%, 42 мг) в метаноле (12 мл) подвергают в течение 1 ч восстановлению водородом при атмосферном давлении. Реакционную смесь фильтруют через церит и церит промывают 10% метанолхлороформ. Растворитель выпаривают, получая 382 мг остатка. К раствору указанного остатка и бензиллактата(471 мг, 2,62 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляют дициклогексилкарбодиимид (DCC, 664 мг,3,22 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (15 мг, 0,123 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 27 ч. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, затем к смеси добавляют этиловый спирт (0,45 мл, 7,72 ммоль) и уксусную кислоту (0,12 мл, 2,10 ммоль) и смесь перемешивают для разложения избытка DCC. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, смесь фильтруют через церит и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия, растворитель удаляют и остаток очищают колоночной хроматографией [силикагель, элюирование: гексан-этилацетат (6:1)], получая указанное в заголовке соединение 9 (688 мг, 80%) в виде бесцветного вязкого масла. ИК (четкий) см-1: 1747. 1(2 Н, с), 5,19 (1 Н, кв., J=7 Гц), 7,30-7,40 (5 Н, м). Пример 8. Получение бензилового эфира тетрамера О-трет-бутилмолочной кислоты. Раствор соединения 9 (80 мг, 0,260 ммоль), полученного, как описано выше, в дихлорметане (0,8 мл) охлаждают на ледяной бане, в раствор добавляют трифторуксусную кислоту (0,20 мл), полученную смесь перемешивают в течение 30 мин и дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают, получая 67 мг остатка 1. Отдельно суспензию соединения 9(80 мг, 0,260 ммоль) и палладия-на-углероде (10%, 5 мг) в метаноле (3 мл) подвергают в течение 1 ч каталитическому восстановлению водородом при атмосферном давлении. Полученную смесь обрабатывают традиционным способом, получая 60 мг остатка 2. Остатки 1 и 2 объединяют, растворяют в дихлорметане (2,5 мл), к раствору добавляют дициклогексилкарбодиимид (60 мг, 0,291 ммоль) и 4 диметиламинопиридин (3 мг, 24,6 мкмоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь обрабатывают стандартным способом и затем остаток очищают колоночной хроматографией [силикагель, элюирование: гексан-этилацетат (5:1)], получая указанное в заголовке соединение 10 (99 мг, 84%) в виде бесцветного вязкого масла. ИК (четкий) см-1: 1748, 1670. 1(3 Н, д, J=7 Гц), 4,20 (1 Н, кв., J=7 Гц), 5,10-5,23 (5 Н, м), 7,28-7,40 (5 Н, м). Пример 9. Сложноэфирное производное (бензиловый эфир) тетрамера молочной кислоты Am-55S(0,8 мл) охлаждают на ледяной бане, к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (0,20 мл), полученную смесь перемешивают в течение 15 мин и дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают, получая 74 мг остатка 1. К раствору указанного остатка и соединения 5 (72 мг, 0,187 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляют дициклогексилкарбодиимид(46 мг, 0,223 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (2 мг, 16,4 мкмоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь обрабатывают традиционным способом и затем остаток очищают колоночной хроматографией [силикагель, элюирование: бензол-этилацетат(14:1)], получая указанное в заголовке соединение 11 (105 мг, 74%) в виде бесцветного вязкого масла. МС (m/z): 763 (М+, 12), 512 (2), 440 (2), 368 (17), 176 (9), 104 (9), 91 (100), 73 (15), 56 (11). ИК (CHCl3) см-1: 1748, 1672. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 0,29 (18 Н, с), 1,50 (3 Н, д, J=7,5 Гц), 1,51 (3 Н, д, J=7 Гц), 1,59 (3 Н, д, J=7,5 Гц),1,72 (3 Н, д, J=7 Гц), 5,08-5,24 (5 Н, м), 5,37 (1 Н, кв., J=7 Гц), 7,28-7,39 (5 Н, м), 7,45 (1 Н, разл. т, J=1 Гц),7,80 (2 Н, уш.с), 7,92 (2 Н, А 2 В 2, J=8,5 Гц), 8,12 (2 Н, А 2 В 2, J=8,5 Гц), 8,22 (1 Н, уш.с, CONH).-9 016767 Пример 10. Карбоновая кислота, содержащая сложноэфирную группу тетрамера молочной кислоты,Am-55S (5). Суспензию соединения 11 (102 мг, 0,134 ммоль), полученного, как описано выше, и палладия-науглероде (10%, 10 мг) в метаноле (5 мл) в течение 30 мин подвергают каталитическому восстановлению водородом при атмосферном давлении. Смесь обрабатывают традиционным способом и затем полученный остаток очищают колоночной хроматографией [силикагель, элюирование с градиентом: хлороформметанол-хлороформ (19:1)], получая указанное в заголовке соединение 12 (89 мг, 99%) в виде бесцветной пены. МС (m/z): 673 (М+, 69), 601 (42), 370 (79), 368 (71), 296 (45), 176 (88), 149 (62), 104 (65), 73 (100), 55 К раствору Am-81 (13, 110 мг, 0,301 ммоль) в ДМФА (3 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляют гидрид натрия (60%, 30 мг, 0,750 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин. К смеси добавляют этилхлороформиат (72 мкмоль, 0,753 ммоль) и смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч при охлаждении на ледяной бане. К смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой,сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией [силикагель, элюирование: бензол-этилацетат (119:1)] и перекристаллизовывают,получая указанное в заголовке соединение 14 (96 мг, 73%) в виде бесцветного кристаллического вещества (игольчатые кристаллы) вместе с регенерированным соединением 13 (23 мг, 21%). Соединение 14: температура плавления 131-132 С (дихлорметан-гексан). МС (m/z): 437 (М+, 17), 422 (10), 350 (7), 229 (10), 214 (72), 163 (100), 135 (19), 103 (13), 43 (11), 29 В соответствии с методикой получения соединения 14, описанной выше, 169 мг реакционной смеси получают из соединения 15 (120 мг, 0,317 ммоль). Продукт растворяют в этиловом спирте (3 мл), раствор перемешивают в течение 1,5 ч с нагревом до 50 С и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией [силикагель, элюирование: бензол-этилацетат (79:1)] и перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение 16 (120 мг, 84%) в виде кристаллического вещества Н-ЯМР (CDCl3) : 1,02 (3 Н, т, J=7 Гц), 1,25 (6 Н, с), 1,28 (6 Н, с), 1,38 (3 Н, т, J=7 Гц), 1,68 (4 Н, с),4,13 (2 Н, кв., J=7 Гц), 4,37 (2 Н, кв., J=7 Гц), 7,31 (2 Н, А 2 В 2, J=8 Гц), 7,35 (1 Н, д, J=8 Гц), 7,49 (1 Н, дд, J=8,2 Гц), 7,67 (1 Н, д, J=2 Гц), 8,08 (2 Н, А 2 В 2, J=8 Гц). Пример 13. Сложноэфирное производное пропионовой кислоты (18) Am-580.(122 мкл, 1,67 ммоль) и ДМФА (1 капля) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Летучие компоненты выпаривают, затем к остатку добавляют бензол (3 мл), растворитель снова выпаривают и остаток сушат при пониженном давлении. Раствор указанного остатка в дихлорметане(1 мл) охлаждают на ледяной бане, к раствору добавляют раствор метил-3-(4-аминофенил)пропионата(36 мг, 0,201 ммоль) и триэтиламина (117 мкл, 0,841 ммоль) в дихлорметане (2 мл), полученную смесь перемешивают при 0 С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение дополнительных 16 ч. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование: хлороформ) и полученный остаток перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение 18 (55 мг, 83%) в виде бесцветного кристаллического вещества (игольчатые кристаллы) вместе с регенерированным соединением 17 (6 мг, 15%). Соединение 18: температура плавления 118,5-119,5 С (дихлорметан-гексан). МС (m/z): 393 (М+, 15), 249 (4), 215 (100), 172 (5), 157 (10), 91 (6), 43 (9). ИК (KBr) см-1: 1731, 1638. 1H-ЯМР (CDCl3) : 1,29 (6 Н, с), 1,30 (6 Н, с), 1,70 (4 Н, с), 2,61 (2 Н, т, J=8 Гц), 2,92 (2 Н, т, J=8 Гц),3,66 (3 Н, с), 7,17 (2 Н, А 2 В 2, J=8,5 Гц), 7,36 (1 Н, д, J=8 Гц), 7,55 (1 Н, дд, J=8, 2 Гц), 7,56 (2 Н, А 2 В 2, J=8,5 Гц), 7,86 (1 Н, д, J=2 Гц), 7,99 (1 Н, уш.с, CONH). Пример 14. Аналог Am-580, содержащий группу пропионовой кислоты (19). Соединение 18 (30 мг, 76,3 мкмоль), полученное, как описано выше, растворяют в смеси метанол 1,2-диметоксиэтан-вода (3:2:1, 3 мл), в раствор добавляют моногидрат гидроксида лития (6,5 мг,0,155 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждают на ледяной бане, затем к раствору добавляют водную соляную кислоту (1N, 155 мкл,0,155 ммоль) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой,сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают. Остаток перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение 19 (28 мг, 97%) в виде бесцветного кристаллическогоH-ЯМР (CDCl3) : 1,30 (6 Н, с), 1,32 (6 Н, с), 1,71 (4 Н, с), 2,68 (2 Н, т, J=8 Гц), 2,96 (2 Н, т, J=8 Гц),7,22 (2 Н, А 2 В 2, J=8,5 Гц), 7,39 (1 Н, д, J=8 Гц), 7,54 (1 Н, дд, J=8,2 Гц), 7,57 (2 Н, А 2 В 2, J=8,5 Гц), 7,75 (1 Н,уш.с, CONH), 7,85 (1 Н, д, J=2 Гц). Пример 15. Аналог Am-80, содержащий группу сложного эфира пропионовой кислоты (21).(135 мкл, 1,85 ммоль) в бензоле (3 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь обрабатывают в соответствии с методикой примера 13, получая хлорангидрид ки- 11016767 слоты. Продукт растворяют в дихлорметане (1 мл), в полученный раствор добавляют каплю раствора соединения 20 (50 мг, 0,246 ммоль) и триэтиламин (171 мкл, 1,23 ммоль) в дихлорметане (1 мл) при охлаждении на ледяной бане, полученную смесь перемешивают в течение 10 мин и дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. В реакционную смесь добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией [силикагель, элюирование: бензол-этилацетат (8:1)] и перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение 21 (94 мг, 97%) в виде бесцветного кристаллического вещества (бесцветные призмы). Соединение 21: температура плавления 135-136 С (дихлорметан-гексан). МС (m/z): 393 (М+, 35), 378 (100), 362 (5), 191 (76), 131 (35), 103 (18), 91 (10), 59 (7), 43 (10). ИК (KBr) см-1: 1707, 1659. 1H-ЯМР (CDCl3) : 1,28 (6 Н, с), 1,30 (6 Н, с), 1,69 (4 Н, с), 2,67 (2 Н, т, J=7,5 Гц), 3,02 (2 Н, т, J=7,5 Гц),3,68 (3 Н, с), 7,30 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,32 (2 Н, А 2 В 2, J=8 Гц), 7,41 (1 Н, дд, J=8,5, 2,5 Гц), 7,53 (1 Н, д, J=2,5 Гц), 7,69 (1 Н, уш.с, CONH), 7,80 (2 Н, А 2 В 2, J=8 Гц). Пример 16. Аналог Am-80, содержащий группу пропионовой кислоты (22). В соответствии с методикой примера 14 соединение 21 (50 мг, 0,127 ммоль) гидролизуют гидроксидом лития, полученную реакционную смесь подвергают последующей обработке и остаток перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение 22 (45 мг, 93%) в виде бесцветного кристаллического вещества (игольчатые кристаллы). Соединение 22: температура плавления 229-230 С (метанол-дихлорметан). МС (m/z): 379 (М+, 33), 364 (100), 177 (92), 131 (14), 107 (22), 103 (20), 77 (16). ИК (KBr) см-1: 1711, 1616. 1H-ЯМР (CDCl3) : 1,28 (6 Н, с), 1,30 (6 Н, с), 1,69 (4 Н, с), 2,72 (2 Н, т, J=7,5 Гц), 3,04 (2 Н, т, J=7,5 Гц),7,30 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,33 (2 Н, А 2 В 2, J=8,5 Гц), 7,41 (1 Н, дд, J=8,5, 2 Гц), 7,53 (1 Н, д, J=2 Гц), 7,73 (1 Н,уш.с, CONH), 7,80 (2 Н, А 2 В 2, J=8,5 Гц). Пример 17. Получение продукта конденсации Am-80 и метилового эфира аланина.(3 мл), охлажденный на ледяной бане, добавляют изобутилхлорформиат (24 мкл, 0,185 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. В реакционную смесь добавляют гидрохлорид метилового эфира L-аланина (29 мг, 0,208 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 16 ч. В реакционную смесь добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: метанол-хлороформ от 5 до 10%), получая указанное в заголовке соединение 23 (64 мг, 86%) вместе с регенерированным соединением 1 (6,5 мг, 11%). Соединение 23: бесцветное вещество, похожее на леденец. МС (m/z): 436 (М+, 58), 421 (84), 334 (17), 318 (100), 234 (26), 174 (23), 104 (62), 76 (25), 43 (34). ИК (CHCl3) см-1: 1733, 1657. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 1,27 (12 Н, с), 1,50 (3 Н, д, J=7 Гц), 1,68 (4 Н, с), 3,75 (3 Н, с), 4,74 (1 Н, дкв., J=7,5, 7 Гц), 7,22 (1 Н, уш.д, J=7,5 Гц, NH), 7,27 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,51 (1 Н, дд, J=8,5, 2 Гц), 7,65 (2 Н, А 2 В 2, J=8,5 Гц), приблизительно 7,64-7,67 (1 Н, м), 7,73 (2 Н, А 2 В 2, J=8,5 Гц), 8,69 (1 Н, уш.с, CONH).- 12016767 Пример 18. Гидролиз продукта реакции конденсации Am-80 и метилового эфира аланина. В соответствии с методикой, описанной в примере 14, соединение 23 (61 мг, 0,140 ммоль), полученное, как описано выше, растворяют в смеси метанол-1,2-диметоксиэтан-вода (3:2:1, 3 мл), в полученный раствор добавляют моногидрат гидроксида лития (7 мг, 0,167 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждают на ледяной базе, затем в раствор добавляют водную соляную кислоту (1N, 167 мкл, 0,167 ммоль) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и затем растворитель выпаривают. Остаток перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение 24 (51 мг, 86%) в виде бесцветного кристаллического вещества (кристаллы в форме призм). Соединение 24: температура плавления 197-198 С (дихлорметан-этилацетат). МС (m/z): 422 (М+, 57), 407 (89), 318 (100), 220 (34), 174 (30), 104 (73), 76 (36), 43 (45). ИК (KBr) см-1: 1720, 1660, 1624. 1(2 Н, А 2 В 2, J=8,5 Гц), 8,81 (1 Н, д, J=7 Гц, NH), 10,19 (1 Н, уш.с, CONH). Пример 19. Получение продукта реакции конденсации Am-80 и метилового эфира глицидилглицина. В соответствии со способом, описанным в примере 17, Am-80 (1,60 мг, 0,171 ммоль) подвергают реакции конденсации с гидрохлоридом метилового эфира глицидилглицина (38 мг, 0,208 ммоль). Полученную реакционную смесь обрабатывают стандартным способом и остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, элюирование с градиентом: метанол-хлороформ от 5 до 10%), получая указанное в заголовке соединение 25 (58 мг, 71%) в виде кристаллического вещества (игольчатые кристаллы) вместе с регенерированным соединением 1 (9 мг, 15%). Соединение 25: температура плавления: 240-242 С (метанол-дихлорметан). МС (m/z): 479 (М+, 92), 464 (48), 375 (56), 334 (30), 318 (100), 291 (26), 160 (67), 104 (89), 88 (42). ИК (KBr) см-1: 1745, 1655, 1637. 1(2 Н, д, J=6 Гц), 7,28 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,57 (1 Н, дд, J=8,5, 2 Гц), 7,67 (1 Н, д, J=2 Гц), 8,00 (2 Н, А 2 В 2, J=9 Гц), 8,04 (2 Н, А 2 В 2, J=9 Гц), 8,38 (1 Н, т, J=6 Гц, NH), 8,95 (1 Н, т, J=6 Гц, NH), 10,19 (1 Н, уш.с, CONH). Пример 20. Гидролиз продукта реакции конденсации Am-80 и метилового эфира глицидилглицина. В соответствии со способом, описанным в примере 18, соединение 25 (50 мг, 0,104 ммоль), полученное, как описано выше, подвергают гидролизу с помощью моногидрата гидроксида лития (6 мг,0,143 ммоль) при кипячении с обратным холодильником. Полученную реакционную смесь обрабатывают традиционным способом и затем остаток перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение 26 (44 мг, 91%) в виде бесцветного кристаллического вещества (кристаллы в форме призм). Соединение 26: температура плавления 228-229 С (метанол-этилацетат). МС (m/z): 465 (М+, 15), 432 (18), 408 (47), 393 (83), 375 (83), 347 (34), 336 (63), 318 (90), 206 (44), 160 В соответствии с методикой примера 11, Am-81 (13, 100 мг, 0,274 ммоль) обрабатывают гидридом натрия (60%, 22 мг, 0,550 ммоль) и монометилхлоридом терефталевой кислоты (71 мг, 0,358 ммоль) в ДМФА (3 мл) при охлаждении на ледяной бане. Продукт реакции очищают колоночной хроматографией К раствору 3,5-бис-(триметилсилил)бензойной кислоты (120 мг, 0,451 ммоль) и хлорангидрида циануровой кислоты (125 мг, 0,678 ммоль) в ацетоне (4 мл), охлажденному на ледяной бане, добавляют триэтиламин (251 мкл, 1,80 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 5 мин. Смесь дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 3,5 ч, затем добавляют метил-3-(4 аминофенил)пропионат (121 мг, 0,676 ммоль) и полученную смесь дополнительно перемешивают в течение 16 ч. В реакционную смесь добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, полученную смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой обрабатывают традиционным способом,затем остаток разделяют хроматографией [силикагель, элюирование: бензол-этилацетат (14:1)] и перекристаллизовывают, получая метил-4-(3,5-бистриметилсиланилбензоиламино)фенилпропионат (169 мг,88%) в виде бесцветного кристаллического вещества (кристаллы в форме чешуек, т.пл.: 119-120,5 С и 136-137 С (дихлорметан-гексан. МС (m/z): 427 (М+, 25), 249 (100), 221 (9), 73 (64). ИК (KBr) см-1: 1733, 1643, 1600. 1H-ЯМР (CDCl3) : 0,32 (18 Н, с), 2,64 (2 Н, т, J=8 Гц), 2,95 (2 Н, т, J=8 Гц), 3,68 (3 Н, с), 7,22 (2 Н,А 2 В 2, J=8,5 Гц), 7,58 (2 Н, А 2 В 2, J=8,5 Гц), 7,72 (1 Н, уш.с, NH), 7,82 (1 Н, дд, J=1,1 Гц), 7,93 (2 Н, д, J=1 Гц). Полученный, как описано выше, метиловый эфир (556 мг, 1,30 ммоль) растворяют в смеси метанолДМЭ-вода (3:2:1, 9 мл), к раствору добавляют моногидрат гидроксида лития (LiOHH2O, 82 мг,1,95 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, затем к смеси добавляют водную соляную кислоту (1N, 2,00 мл, 2,00 ммоль) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия, затем растворитель выпаривают и остаток перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение (522 мг, 97%) в виде кристаллического вещества с кристаллами в форме бесцветных призм (т.пл.: 151-152 С (дихлорметан-гексан. МС (m/z): 413 (М+, 22), 398 (3), 249 (100), 221 (9), 133 (7), 83 (9), 73 (71). ИК (KBr) см-1: 1706, 1639. 1(5 мл), охлажденному до -20 С, по каплям добавляют раствор метилхлороформиата (82 мкл, 1,06 ммоль) в тетрагидрофуране и смесь перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтруют через церит и затем промывают тетрагидрофуране (3 мл). К фильтрату, охлажденному на ледяной бане, добавляютNaBH4 (208 мг, 5,47 ммоль), затем к смеси при энергичном перемешивании медленно по каплям добавляют воду (4 мл) и перемешивание продолжают в течение 18 ч до тех пор, пока температура реакционной смеси не достигнет 26 С. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония, полученную смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой обрабатывают традиционным способом. Остаток разделяют хроматографией [силикагель, элюирование: гексан-этилацетат (2:1)] и перекристаллизовывают, получая 4-гидроксиметил-N-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил) бензамид (290 мг, 94%) в виде бесцветного кристаллического вещества с кристаллами в форме призм(1 Н, уш.с, NH), 7,85 (2 Н, А 2 В 2, J=8 Гц). К раствору полученного, как описано выше, спирта (1,891 г, 5,61 ммоль) в дихлорметане (35 мл) добавляют диоксид марганца (3,905 г, 44,9 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч при перемешивании. Реакционную смесь фильтруют через церит при пониженном давлении, церит промывают хлороформом. Растворитель выпаривают и затем остаток перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке соединение (1,802 г, 96%) в виде бесцветного кристаллического вещества с кристаллами в форме призм (т.пл. 185,5-186,5 С (дихлорметан-гексан. МС (m/z): 335 (М+, 32), 320 (100), 133 (68), 105 (28), 77 (24), 51 (9). ИК (KBr) см-1: 1690, 1662. 1(910 мг, 6,59 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре в интервале от 62 до 64 С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, затем добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой обрабатывают традиционным способом, остаток разделяют хроматографией [силикагель, элюирование с градиентом: бензол-этилацетат - от 39:1 до 14:1)] и перекристаллизовывают, получая этил-4-[(5,6,7,8-тетрагидро 5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)карбамоил]циннамат (2,076 г, 97%) в виде бесцветного кристаллического вещества (иглообразные кристаллы, т.пл. 166-166,5 С (дихлорметан-гексан. МС (m/z): 405 (М+, 31), 390 (100), 203 (60), 175 (22), 102 (29), 91 (20). ИК (KBr) см-1: 1697, 1663, 1644. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 1,28 (6 Н, с), 1,30 (6 Н, с), 1,35 (3 Н, т, J=7 Гц), 1,70 (4 Н, с), 4,29 (2 Н, кв., J=7 Гц),6,52 (1 Н, д, J=16 Гц), 7,31 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,43 (1 Н, дд, J=8,5, 2,5 Гц), 7,53 (1 Н, д, J=2,5 Гц), 7,63 (2 Н,А 2 В 2, J=8 Гц), 7,71 (1 Н, д, J=16 Гц), 7,74 (1 Н, уш.с, NH), 7,89 (2 Н, А 2 В 2, J=8 Гц). Полученный сложный эфир (109 мг, 0,269 ммоль) растворяют в смеси метанол-ДМЭ-вода (3:2:1,4,2 мл), к полученному раствору добавляют моногидрат гидроксида лития (LiOHH2O, 15 мг,0,357 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают на ледяной бане, затем добавляют водную соляную кислоту (1 N, 0,36 мл, 0,36 ммоль) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель выпаривают. Остаток перекристаллизовывают, получая указанное в заголовке- 15016767 соединение (96 мг, 95%) в виде бесцветного кристаллического вещества (кристаллы в форме призм,т.пл.: 226-227 С (дихлорметан. МС (m/z): 377 (М+, 29), 362 (100), 175 (96), 147 (18), 102 (17), 91 (41), 44 (32). ИК (KBr) см-1: 1682, 1646, 1625. 1 Н-ЯМР (CDCl3) : 1,29 (6 Н, с), 1,31 (6 Н, с), 1,70 (4 Н, с), 6,54 (1 Н, д, J=16 Гц), 7,32 (1 Н, д, J=8,5 Гц),7,43 (1 Н, дд, J=8,5, 2,5 Гц), 7,53 (1 Н, д, J=2,5 Гц), 7,66 (2 Н, А 2 В 2, J=8 Гц), 7,74 (1 Н, уш.с, NH), 7,81 (1 Н, д,J=16 Гц), 7,91 (2 Н, А 2 В 2, J=8 Гц). Возможность промышленного применения Поскольку соединения согласно настоящему изобретению обладают способностью превращаться в ретиноид после абсорбции в живых организмах, они могут применяться в качестве пролекарства ретиноидов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, представленное общей формулой (1) где R1, R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой атом водорода, С 1-6 алкильную группу или три(С 1-6 алкил)силильную группу, где две соседние С 1-6 алкильные группы, представленные указанными символами, могут соединяться с образованием 5- или 6-членного цикла, который может содержать одну,или две, или несколько С 1-6 алкильных групп вместе с атомами углерода в бензольном кольце, к которому они присоединены;Z представляет собой -Y-CH(R12)-СООН или -COOR13 [Y представляет собой одинарную связь,-СН 2-, -СН(ОН)-, -СО-, -CO-NH- или -CO-NH-CH2-CO-NH-, R12 представляет собой атом водорода или С 1-6 алкильную группу, R13 представляет собой атом водорода, -СН(R14)-СООН (R14 представляет собой атом водорода, C1-6 алкильную группу или гидроксильную группу), -[СН 2 СН 2-O]n-СН 2-СН 2-ОН (n представляет собой целое число от 1 до 30), -CH2-O-[CH2CH2-O]m-CH2-OH (m представляет собой целое число от 1 до 30) или -[СН(СН 3)-СО-О)р-СН(СН 3)-СООН (р представляет собой целое число от 1 до 30) при условии, что, когда X представляет собой -NH-CO- или -CO-NH-, R13 не является атомом водорода],или его физиологически приемлемая соль, где X и Z находятся в пара-положениях относительно друг друга на бензольном кольце, к которому они присоединены. 2. Соединение или его физиологически приемлемая соль по п.1, где R1, R4 и R5 представляют собой атомы водорода, R2 и R3 соединены друг с другом и вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют 5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталиновый цикл. 3. Соединение или его физиологически приемлемая соль по п.1, где R1, R3 и R5 представляют собой атомы водорода, R2 и R4 представляют собой триметилсилильные группы. 4. Соединение или его физиологически приемлемая соль по п.1, где X представляет собой-N(COR6)-СО- или -CO-N(COR7)- (R6 и R7 представляют собой метоксигруппу или этоксигруппу), Z представляет собой -COOR13 (R13 представляет собой атом водорода). 5. Соединение или его физиологически приемлемая соль по п.1, где X представляет собой -NH-CO(атом углерода данной амидогруппы присоединен к бензольному кольцу, на котором находится заместитель Z), Z представляет собой -Y-CH(R12)-СООН (Y представляет собой -СН 2-, -СН(ОН)- или -СО-) или