Производные хиноксалиндиона

Настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из группы 2,3 диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-иловый сложный эфир уксусной кислоты, 8-гидрокси-1,4 дигидропиридо[2,3-b]пиразин-2,3-дион, 5-метокси-1-метил-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион, и их фармацевтически пригодным солям и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях, и к их применению для лечения и/или предотвращения диабета, метаболического синдрома, ожирения,злокачественного новообразования, воспаления.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МЕРК ПАТЕНТ ГМБХ (DE) Область, к которой относится изобретение Изобретение относится к производным хиноксалиндиона, которые являются активаторами AMPKактивированной протеинкиназы (AMPK). Изобретение также относится к применению этих хиноксалиндионов для лечения нарушений, таких как диабет, метаболический синдром, ожирение, злокачественное новообразование, воспаление. Предпосылки создания изобретения Объектом изобретения является выявление новых соединений, обладающих ценными свойствами, в особенности тех, которые могут применяться для приготовления лекарственных средств. Настоящее изобретение относится к соединениям, которые пригодны для лечения и/или предотвращения заболеваний, таких как диабет, метаболический синдром, ожирение, злокачественное новообразование, воспаление. Также обеспечиваются способы лечения заболеваний и нарушений, которые можно лечить путем активации AMPK, включающие введение эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Следовательно, настоящее изобретение относится к соединениям в соответствии с изобретением в качестве лекарственных средств и/или активных компонентов лекарственных средств для лечения и/или профилактики указанных заболеваний, к применению соединений в соответствии с изобретением для приготовления лекарственного препарата для лечения и/или профилактики указанных заболеваний, а также к способу лечения указанных заболеваний, который включает введение одного или нескольких соединений в соответствии с изобретением пациенту, который нуждается в таком введении. Неожиданно, авторами изобретения было обнаружено, что производные тиенопиридона активируют AMPK; следовательно, эти соединения особенно пригодны для предотвращения и лечения диабета,метаболического синдрома, ожирения, злокачественного новообразования, воспаления. Было обнаружено, что соединения в соответствии с изобретением и их соли обладают чрезвычайно ценными фармакологическими свойствами, а также обладают хорошей переносимостью. В частности, они проявляют активирующие действия на AMPK. Хозяин или пациент может принадлежать к любому виду млекопитающих, например, такому как приматы, в особенности человек; грызуны, включая мышей, крыс и хомячков; кролики; лошади, коровы,собаки, коты и т.д. Животные модели представляют интерес для экспериментальных исследований, поскольку они обеспечивают модель для лечения заболевания человека.AMPK хорошо известна в качестве чувствительного элемента и регулятора гомеостаза клеточной энергии (Hardie, D.G. и Hawley, S.A., "AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited",Bioassays, 23, 1112 (2001), Kemp, В.Е. и др., "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem. Soc. Transactions, 31, 162 (2003. Аллостерическая активация этой киназы в результате повышения уровней AMP происходит при состояниях истощения клеточной энергии. Последующее фосфорилирование серина/треонина целевых ферментов приводит к адаптации клеточного метаболизма к сниженному энергетическому состоянию. Результирующим эффектом изменений, вызванных активацией AMPK, является ингибирование процессов потребления АТФ и активаций путей образования АТФ, следовательно,регенерация запасов АТФ. Примерами субстратов AMPK являются ацетил-СоА-карбоксилаза (АСС) иenzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis", FEBS Letters, 223, 217 (1987. Фосфорилирование и,следовательно, ингибирование АСС приводят к снижению синтеза жирных кислот (АТФ-потребление) и в то же время к повышению окисления жирных кислот (АТФ-образование). Фосфорилирование и последующее ингибирование HMG-CoA редуктазы приводят к снижению синтеза холестерина. Другими субстратами AMPK является липаза, чувствительная к действию гормонов (Garton, A.J. и др., "Phosphorylation of bovine hormone-sensitive lipase by the AMP-activated protein kinase. A possible antilipolytic mechanism", Eur. J. Biochem., 179, 249 (1989, глицерин-3-фосфат ацилтрансфераза (Muoio D.M. и др., "AMPactivated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase is a novel target", Biochem. J., 338, 783 (1999, малонилСоА декарбоксилаза (Saha А.K. и др., "Activation of malonyl-CoA decarboxylase in rat skeletal muscle byAMPK также вовлечен в регуляцию обмена веществ в печени. Повышенная выработка глюкозы печенью является основной причиной гипергликемии натощак у T2D (Saltiel и др., "New perspectives intothe molecular pathogenesis and treatment of type 2 diadetes", cell 10, 517-529 (2001. Глюконеогенез в печени регулируется различными ферментами, такими как фосфоенолпируват карбоксикиназа (PEPCK) и глюкозо-6-фосфатаза - G6Pase. Активация AMPK подавляет транскрипцию этих генов в клетках гепатомы (Lochhead и др., "5-aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expressionof the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase, Diabetes, 49, 896-903 (2000. Активация AMPK также понижающе регулирует глюконеогенез, действуя на экспрессию некоторых других генов. Эти эффекты также могут быть обусловлены ее способностью понижающе регулировать ключевые транскрипционные факторы, такие как SREBP-1c (Zhou G. и др., "Role of AMP-activatedis a novel target of AMP-activated protein kinase", Diabetes, 50, 1515 (2001 либо путем прямого фосфорилирования транскрипционных кофакторов, таких как р 300 (Yang W. и др., "Regulation of transcription byAMPK рассматривают в качестве перспективного кандидата для поглощения глюкозы, индуцированного сокращениями скелетных мышц, поскольку она действует одновременно с повышением AMP и уменьшением энергетических запасов креатин-фосфата (Hutber и др. "Electrical stimulation inactivatesmuscle acetyl - CoA carboxylase and increases AMP-activated protein kinase", Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 272, E262-E66 (1997. Кроме того, AICAR-индуцированная активация AMPK повышает поглощение глюкозы (Merrill и др. "AICA Riboside increases AMP-activated protein kinase, fatty acid oxidation and glucose uptake in rat muscle", Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 273, E1107-E1112 (1997 совместно с глюкоза-транспортером 4 (GLUT4) слиянием с плазматической мембраной (Kurth-Kraczek "5'-AMP-activatedprotein kinase activation causes GLUT4 translocation in skeletal muscle, Diabetes, 48, 2, 1667-1671 (1999. Сверхэкспрессия мертвой субъединицы киназы в скелетных мышцах отменяет AICAR, но частично нарушает поглощение глюкозы, стимулированное сокращением (Mu J. и др. "A role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle, Mol. Cell. 7, 1085-1094(2001. Эти данные свидетельствуют о том, что дополнительные пути опосредуют поглощению глюкозы, индуцированное сокращением, в то время как AMPK опосредует влияния AICAR на поглощение глюкозы. Несмотря на всестороннее изучение вышерасположенных стимулов, которые активируют AMPK,отсутствуют исследования относительно нижерасположенного(ых) субстрата(ов)AMPKопосредованного поглощения глюкозы. В более современных исследованиях было показано, что Akt субстрат с молекулярным весом 160 кДа (AS160) является важным субстратом, нижерасположенным по отношению к Akt, который вовлечен в стимулированное инсулином поглощение глюкозы. Дополнительно к инсулину, сокращение и активация AMPK с помощью AICAR связана с повышенным фосфорилированием AS160 в скелетных мышцах грызунов. Фосфорилирование AS160 нарушено или отменено в скелетных мышцах мышей AMPK а 2 "выключенной", g3 "выключенной" и а 2 "мертвой" киназы в ответ на лечение с помощью AICAR (Treeback и др. AMPK-mediated AS160 phosphorylation in skeletal muscle isdependent on AMPK catalytic and regulatory subunits, Diabetes (2006. Эти подтверждающие данные нарушения AICAR-стимулированного поглощения глюкозы в сердечных мышцах этих мышей (Jorgensen S.B. и др. Knockout of the a2 but not a1 5'-AMP-activated protein kinase isoform abolishes 5-aminoimidazole-4carboxamide-1b-4 ribofuranoside but not contraction-induced glucose uptake in skeletal muscle, J. Biol. Chem. 279, 1070-1079 (2004. Следовательно, предполагают, что AS160 является нижерасположенной мишенью AMPK при опосредовании поглощения глюкозы в скелетных мышцах. Совместно все эти метаболические действия предоставляют подтверждение того, что AMPK подавляет глюконеогенез в печени и продукцию липидов, в то время как снижает отложение липидов посредством усиления окисления липидов, улучшая таким образом профиль глюкозы и липидов в T2D. Недавно было обнаружено, что AMPK задействована в регуляции обмена энергии не только в клетке, но и на уровне всего организма. Было показано, что гормон лептин, имеющий происхождение из адипоцитов, приводит к стимуляции AMPK и, следовательно, к повышению окисления жирных кислот в скелетных мышцах (Minokoshi Y. и др., "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activatedprotein kinase", Nature, 415, 339 (2002. Также было показано, что адипонектин, другой гормон, которые имеет происхождение из адипоцитов, вызывающий улучшенный метаболизм углеводов и липидов, стимулирует AMPK печени и скелетных мышц (Yamauchi Т. и др., "Adiponectin stimulates glucose utilizationAMPK с учетом этих данных, возможно, является независимой от повышенных уровней AMP в клетках,но более вероятно, происходит в результате фосфорилирования одной или нескольких еще не идентифицированных вышерасположенных киназ. Исходя из знаний относительно вышеописанных условий активации AMPK, чрезвычайно благоприятные действия ожидаются от активации AMPK в условиях in vivo. В печени снижение экспрессии ферментов глюконеогенеза будет уменьшать выработку глюкозы в печени и улучшать общий гомеостаз глюкозы, и оба процесса: непосредственное ингибирование и/или уменьшение экспрессии ключевых ферментов обмена липидов будут повышать поглощение глюкозы и окисление жирных кислот с итоговым улучшением гомеостаза глюкозы и вследствие уменьшения накопления триглицеридов внутри миоцитов улучшать действие инсулина. В завершение, повышение потребления энергии будет приводить к снижению веса тела. Комбинация этих действий при метаболическом синдроме, как ожидают, будет зна-2 020236 чительно уменьшать риск приобретенных сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые исследования у грызунов подтверждают эту гипотезу (Bergeron R. и др., "Effect of 5aminoimidazole-4-carboxamide-1(beta)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean andof the insulin resistance syndrome", Diabetes, 51, 2199 (2002. До недавнего времени большинство исследований в условиях in vivo проводились с использованием AMPK-активатора AICAR, предшественника проницаемости в клетки ZMP. ZMP действует в качестве внутриклеточного имитатора AMP и при его накоплении в достаточно высоких концентрациях способен стимулировать активность AMPK (Cortonprotein kinase in intact cells", Eur. J. Biochem., 229, 558 (1995. Тем не менее, ZMP также действует в качестве имитатора AMP при регуляции других ферментов, и поэтому не является специфическим активатором AMPK (Musi N. и Goodyear L.J., "Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes", Current Drug Targets-immune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2, 119 (2002. В некоторых исследованиях в условиях in vivo были показаны положительные действия как острого, так и хронического введения AICAR на модели ожирения и диабета типа 2 у грызунов (Bergeron R. и др., "Effect of 5aminoimidazole-4-carboxamide-1b-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese(fa/fa), страдающим ожирением, приводит к уменьшению концентрации в плазме триглицеридов и свободных жирных кислот, повышению ЛВП холестерина и нормализации метаболизма глюкозы, что оценивают с помощью перорального теста - пробы на толерантность к глюкозе (Minokoshi Y. и др., "Leptinstimulates fatty-acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature, 415, 339 (2002. У обоих мышей ob/ob и db/db введение AICAR в течение 8 дней уменьшает концентрацию глюкозы в крови на 35% (Halseth A.Е. и др., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases bloodglucose concentrations", Biochem. Biophys. Res. Comm., 294, 798 (2002. Дополнительно к AICAR, было обнаружено, что диабетическое средство метформин может активировать AMPK в условиях in vivo в высоких концентрациях (Zhou G. и др., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metforminactivity in skeletal muscle of subjects with type 2 diabetes", Diabetes, 51, 2074 (2002 несмотря на то, что необходимо установить, в какой степени его противодиабетическое действие зависит от этой активации. Как в случае с лептином и адипонектином, стимулирующее действие метформина происходит косвенно путем активации вышерасположенной киназы (Zhou G. и др., "Role of AMP-activated protein kinase inmechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, 1167 (2001. Недавно был описан низкомолекулярный активатор AMPK. Этот прямой AMPK активатор, названный А-769662, представитель тиенопиридонового семейства, in vivo индуцирует снижение уровня глюкозы и триглицеридов в плазме (Cool. В. и др., "Identification and characterization of a small moleculeAMPK activator that treats key components of type 2 diabetes and the metabolic syndrome", cell Metab., 3, 403416 (2006. Дополнительно к фармакологическому вмешательству, в последнее время были разработаны некоторые модели трансгенных мышей и стали доступными первичные результаты. При экспрессии доминантно-негативной AMPK в скелетных мышцах трансгенных мышей было показано, что AICAR влияет на стимуляцию транспорта глюкозы зависимо от активации AMPK (Mu J. и др., "Role for AMP-activatedprotein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle", Molecular Cell, 7,1085 (2001, и следовательно, вероятно, не вызывается неспецифическими действиями ZMP. Сходные исследования в других тканях помогли дополнительно прояснить последствия активации AMPK. Полагают, что фармакологическая активация AMPK будет оказывать благоприятное влияние при метаболическом синдроме, улучшая метаболизм глюкозы и липидов и уменьшая вес тела. Для постановки диагноза метаболический синдром для пациента следует принимать во внимание следующие пять критериев: повышенное кровяное давление около 130/85 мм рт.ст., концентрация глюкозы в крови натощак около 110 мг/дл, абдоминальное ожирение около 40 дюймов (мужчины) или 35 дюймов (женщины) окружности талии, и изменения концентрации липидов в плазме крови, как определено путем повышения триглицеридов около 150 мг/дл или снижения ЛВП холестерина ниже 40 мг/дл (мужчины) или 50 мг/дл (женщины). Следовательно, комбинированные действия, которых можно достичь путем активации AMPK у пациента, квалифицированного как имеющий метаболический синдром, будут являться чрезвычайно инте-3 020236 ресными для этой цели. Было показано, что стимуляция AMPK стимулирует экспрессию разобщающего белка 3 (UCP3) скелетных мышц (Zhou M. и др., "UCP-3 expression in skeletal muscle: effects of exercise,hypoxia, and AMP-activated protein kinase, Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 279, E622 (2000 и, следовательно, может являться путем предотвращения повреждений, вызываемыми реакционно-способными формами кислорода. Было показано, что эндотелиальная NO-синтаза (eNOS) активируется путем AMPKопосредованного фосфорилирования (Chen Z.-P., и др., "AMP-activated protein kinase phosphorylation ofendothelial NO synthase", FEBS Letters, 443, 285 (1999, следовательно, активация AMPK может использоваться для улучшения локальных кровеносных систем.AMPK принимает участие в регулировании пути mTOR. mTOR представляет собой серин/треонин киназу и является ключевым регулятором синтеза белка. Для ингибирования роста клеток и защиты клеток от апоптоза, индицированного глюкозным истощением, AMPK фосфорилирует TSC2 на Thr-1227 иSer-1345, повышая активность TSC1 и TSC2 комплекса для ингибирования m-TOR. Дополнительно,AMPK ингибирует действие mTOR путем фосфорилирования на Thr-2446. Таким образом, AMPK опосредованно и прямо ингибирует активность mTOR, ограничивая синтез белка. AMPK также может являться терапевтической мишенью для многих злокачественных новообразований, при которых имеет место конститутивная активация пути передачи сигналов PI3K-Akt. При обработке различных раковых клеточных линий с помощью AICAR наблюдается ослабление пролиферации клеток как в условиях inproliferation in vitro and in vivo via AMP-activated protein kinase (AMPK, J. Biol. Chem. (2005. Два отчета связывают лечение метформином со снижением риска злокачественного новообразования у пациентов с диабетом (Evans J.M. "Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients", BMJ, 330, 1304-1305(2005. Показано, что активация AMPK с помощью AICAR уменьшает экспрессию липогенных ферментовFAS и АСС, приводя к супрессии пролиферации в клетках рака предстательной железы. Многие раковые клетки проявляют существенно повышенную скорость синтеза жирных кислот de novo, которая коррелирует с высокими уровнями FAS. Ингибирование FAS подавляет пролиферацию раковых клеток и индуцирует гибель клеток. Таким образом, активация AMPK и ингибирование FAS активности является очевидной мишенью для фармакологической терапии злокачественных новообразований. В некоторых публикациях было показано, что AICAR в качестве активатора AMPK оказывает действие на воспалительные заболевания. Было установлено, что AICAR ослабляет продукцию провоспалительных цитокинов и медиаторов (S. Giri и др. J. Neuroscience 2004, 24:479-487), AICAR на моделях у крыс и in vitro ослабляет ЕАЕ прогрессию путем ограничения инфильтрации лейкоцитов через гематоэнцефалический барьер (ВВВ) (N. Nath. и др. J. of Immunology 2005, 175:566-574; R. Prasad и др. J. NeurosciRes. 2006, 84:614-625) и в последнее время было показано, что средства, активирующие AMPK, действуют в качестве противовоспалительных средств и могут обладать терапевтическим потенциалом при болезни Краббе/"судорожной" болезни (врожденное неврологическое заболевание) (S. Giri и др. J. Neurochem. 2008, Mar 19). Уровень техникиWO 9512417 раскрывает 1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион для лечения или предотвращения нейронального повреждения, связанного с ударом, ишемией, травмой ЦНС, гипогликемией и хирургическим вмешательством, так же как для лечения нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь Хантингтона и болезнь Дауна, для лечения или предотвращения неблагоприятных последствий повышенной активности возбуждающих аминокислот, так же как для лечения тревоги, хронической боли, судорог, и стимулирования анестезии путем введения животному, нуждающемуся в таком лечении, алкил- или азидо-замещенного 1,4-дигидрохиноксалин-2,3 диона или его фармацевтически приемлемой соли, которые характеризуются сильным связыванием к глициновому рецептору. WO 9835948 раскрывает N-замещенные производные 5-аминоэтокси-1,4 дигидрохиноксалин-2,3-диона, которые являются агонистами допамина D2, используемыми в качестве антипсихотических средств и антипаркинсонических средств.US 2005/0176726 раскрывает 1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион в качестве промежуточного продукта синтеза при изготовлении лекарственного средства для лечения острой, воспалительной и невропатической боли, зубной боли, общей головной боли, мигрени, приступов головной боли, смешанных васкулярных и неваскулярных синдромов, тензионной головной боли, общего воспаления, артрита, ревматических заболеваний, остеоартрита, воспалительных заболеваний кишечника, тревоги, депрессии, воспалительных заболеваний глаз, воспалительных или нестабильных заболеваний мочевого пузыря, псориаза,заболеваний кожи с воспалительными элементами, хронических воспалительных заболеваний, воспалительной боли и связанной с ней гипералгезией и аллодинией, невропатической боли и связанной с ней гипералгезией и аллодинией, диабетической невропатической боли, каузалгии, симпатически поддерживаемой боли, синдрома деафферентации, астмы, повреждения или дисфункции эпителиальной ткани,простого герпеса, нарушений висцеральной моторики дыхательной, мочеполовой, желудочно-кишечной или васкулярной областей, ран, ожогов, кожных аллергических реакций, зуда, витилиго, общих нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта, изъязвлений желудка, язв двенадцатиперстной кишки,-4 020236 диареи, повреждений желудка, вызванных некротизирующими агентами, роста волос, вазомоторного или аллергического ринита, бронхиальных нарушений или нарушений со стороны мочевого пузыря. Краткое изложение сущности изобретения Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы 2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-иловый сложный эфир уксусной кислоты,8-гидрокси-1,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-2,3-дион,5-метокси-1-метил-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион,и их фармацевтически пригодным солям и стереоизомерам, включая их смеси во всех соотношениях. Соединения по изобретению могут быть получены согласно способу получения, который отличается тем, что соединение формулы (II) в которой X, Y, Z, каждый независимо друг от друга, представляют собой N или CR4, исключая соединения, где X=Z=N;R2, R3, каждый независимо друг от друга, представляют собой Н или А';R6, R7, каждый независимо друг от друга, представляют собой Н, А, Ar или Het1;R6 и R7 вместе также представляют собой (СН 2)m;Ar представляет собой фенил, нафтил или бифенил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди-, три-, тетра- или пентазамещенным посредством A, Hal, OA, ОН, СНО, СОА, NH2, NHA,NA2, NO2, COOA, COOH, CONH2, CONA, CONA2, SO2A, CN, C(=NH)NH2 и/или C(=NH)NHOH;Het представляет собой моно- или бициклический насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S, который может быть моно-, ди- или тризамещенным посредством Hal, А, ОА, ОН, СНО, СОА, СООН, COOA, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA,CONA2 и/или =O;Het1 представляет собой моно- или бициклический ненасыщенный или ароматический гетероцикл,содержащий 1-4 атома N, О и/или S, который может быть моно-, ди- или тризамещенным посредствомHal, А, ОА, ОН, СНО, СОА, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA, NA2, CONH2, CONHA и/или CONA2; А представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, в котором одна или две не расположенные рядом СН и/или СН 2 группы могут быть заменены на О и/или NH и/или, кроме того, 1-7 атомов водорода могут быть заменены на ОН, F и/или Cl, или представляет собой циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода; А' представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, в котором 1-7 атомов водорода могут быть заменены на F и/или Cl; в которой L представляет собой Cl, Br, I или свободную или реакционно-способную функционально модифицированную ОН группу,и/или основание или кислоту превращают в одну из его (ее) солей. Соединения формулы (II) являются коммерчески доступными (chemos Gmbh, Fluorochem, Acros, Interchim) или могут быть синтезированы способами, известными специалисту, например путем приготовления антраниловых производных [Advanced Organic Chemistry; A. carey и J. Sunberg, 4-е издание, с. 722; нуклеофильным присоединением производного амина, такого как производное аммиака, небольшой алкиламин, по ароматическому циклу, такому как бензол, активированному электроноакцепторной группой, такой как нитрогруппа, карбоксильная группа].L в формуле (III) предпочтительно представляет собой Cl, имидазолил, ОСН 3 или ОС 2 Н 5. Соединения формулы (III) являются коммерчески доступными (Acros, Interchim). Диамино-производные формулы (II) присоединяют к оксалильному соединению (III) путем реакции нуклеофильного присоединения в инертном растворителе, предпочтительно в апротонном растворителе,-5 020236 более предпочтительно в тетрагидрофуране, диоксане, толуоле при температуре 20-150 С, предпочтительно 60-120 С, в течение времени от 30 мин до 24 ч, предпочтительно от 30 мин до 1 ч. Пригодными инертными растворителями являются, например, углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2 дихлорэтан, четыреххлористый углерод, хлороформ или дихлорметан; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые эфиры гликоля, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид(ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси вышеупомянутых растворителей. Изобретение также относится к рацемическим формам, таутомерным формам, энантиомерам, диастереоизомерам, эпимерам и органическим или минеральным солям соединений по изобретению, а также к их кристаллическим формам, включая их полиморфные формы и полиморфные формы соединений по изобретению. Соединения по изобретению также подразумевают их фармацевтически пригодные производные и их сольваты. Настоящее изобретение относится не только к рацемическим смесям этих соединений, а также к их отдельным стереоизомерам и/или диастереоизомерам, как таковым или в виде их смесей во всех соотношениях. Изобретение также относится к стереоизомерам (включая Е, Z изомеры) и гидратам и сольватам этих соединений. Под сольватами соединений подразумевают аддукты молекул инертного растворителя на соединениях, которые образуются благодаря их силе взаимного притяжения. Сольваты представляют собой, например, моно- или дигидраты или алкоголяты. Соединения по изобретению также подразумевают их таутомеры, например, двух следующих типов: Под фармацевтически пригодными производными понимают, например, соли соединений в соответствии с изобретением, а также так называемые пролекарства соединений. Под производными пролекарств понимают соединения по изобретению, которые являются модифицированными, например, алкильной или ацильной группами, сахарами или олигопептидами, и которые быстро расщепляются в организме с образованием активных соединений в соответствии с изобретением. Это понятие также включает производные биоразлагаемых полимеров соединений в соответствии с изобретением, как описано, например, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). Термин "пролекарство", как используется в настоящем изобретении, относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему образует "лекарственную" субстанцию (биологически активное соединение) в результате самопроизвольной(ых) химической(их) реакции(й), и/или метаболической(их) химической(их) реакции(й). Выражение "эффективное количество" обозначает количество лекарственного средства или фармацевтического активного компонента, которое вызывает в ткани, системе, животном или человеке биологическую или медицинскую ответную реакцию, которую предполагает или желает получить, например,исследователь или лечащий врач. Дополнительно, выражение "терапевтически эффективное количество" обозначает то количество,которое имеет следующие последствия по сравнению с соответствующим субъектом, который не получал этого количества: улучшение лечения, излечение, предотвращение или элиминацию заболевания,синдрома, состояния, жалобы, расстройства или предотвращения побочных действий или также уменьшения прогрессирования заболевания, состояния, расстройства или побочных действий или также уменьшение прогрессирования заболевания, состояния или расстройства. Выражение "терапевтически эффективное количество" также охватывает количества, которые эффективны для повышения нормальной физиологической функции. Изобретение также относится к смесям соединений по изобретению в соответствии с изобретением,например, смесям двух диастереомеров, например, в соотношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000. Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений. Для всех радикалов, которые встречаются более одного раза, их значения являются независимыми друг от друга. Выше и ниже радикалы и параметры R1, R2, R3, X, Y и Z имеют значения, указанные для формулы(II), если специально не указано иначе. А представляет собой алкил, который не разветвлен (линейный) или разветвлен и имеет 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9 или 10 атомов углерода. А предпочтительно представляет собой метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3 метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-,1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2 метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, кроме того, предпочтительно, например, трифторметил. А наиболее предпочтительно представляет собой алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил,гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил. Кроме того, А предпочтительно представляет собой неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, в котором 1-7 атомов водорода могут быть заменены на ОН, F и/или Cl. Циклоалкил представляет собой одновалентный карбоциклический радикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Кроме того, А представляет собой алкил, в котором одна или две не расположенные рядом СН и/или СН 2 группы могут быть заменены на О и/или NH, предпочтительно означает СН 2 ОСН 3, СН 2 СН 2 ОСН 3, CH2CH2NH2CH2CH3. А' представляет собой алкил, который является неразветвленным (линейным) или разветвленным, и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6 атомов углерода. А предпочтительно представляет собой метил, кроме того, этил,пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3 метилбутил, 1,1-, 1,2- или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-,1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2 метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2-триметилпропил, более предпочтительно, например, трифторметил. А' особенно предпочтительно представляет собой алкил, который имеет 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил,пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил.X предпочтительно представляет собой N или CR4.Y предпочтительно представляет собой CR4.Z предпочтительно представляет собой N или CR4.R2 предпочтительно представляет собой Н или метил.R3 предпочтительно представляет собой Н или метил.R4 предпочтительно представляет собой Н.R6, R7 предпочтительно представляют собой Н или А, наиболее предпочтительно Н.Ar представляет собой, например, фенил, о-, м- или п-толил, о-, м- или п-этилфенил, о-, м- или ппропилфенил, о-, м- или п-изопропилфенил, о-, м- или п-трет-бутилфенил, о-, м- или п-гидроксифенил,о-, м- или п-нитрофенил, о-, м- или п-аминофенил, о-, м- или п-(N-метиламино)фенил, о, м- или п-(Nметиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-ацетамидофенил, о-, м- или п-метоксифенил, о-, м- или пэтоксифенил, о-, м- или п-этоксикарбонилфенил, о-, м- или g-(N,N-диметиламино)фенил, о-, м- или п(N,N-диметиламинокарбонил)фенил, о-, м- или п-(N-этиламино)фенил, о-, м- или п-(N,Nдиэтиламино)фенил, о-, м- или п-фторфенил, о-, м- или п-бромфенил, о-, м- или п-хлорфенил, о-, м- или п-(метилсульфонамидо)фенил, о-, м- или п-(метилсульфонил)фенил, о-, м- или п-цианофенил, о-, м- или п-уреидофенил, о-, м- или п-формилфенил, о-, м- или п-ацетилфенил, о-, м- или паминосульфонилфенил, о-, м- или п-карбоксифенил, о-, м- или п-карбоксиметилфенил, о-, м- или пкарбоксиметоксифенил, более предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дифторфенил, 2,3-, 2,4-,2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дибромфенил, 2,4- или 2,5 динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 3-амино-4-хлор-, 2-амино-3-хлор-, 2 амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или 2-амино-6-хлорфенил, 2-нитро-4-N,N-диметиламино- или 3-нитро-4N,N-диметиламинофенил, 2,3-диаминофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6 триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, п-йодфенил, 3,6-дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-3 хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 3-хлор-6 метоксифенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-амино-6-метилфенил, 3-хлор-4 ацетамидофенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил. Независимо от дальнейших замещений Het представляет собой, например, 2- или 3-фурил, 2- или 3 тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5 оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил,2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол 1-, -3- или 5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4 тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил,пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 2-,3-, 4-, 5-, 6- или 7-индазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-,4-, 5-, 6- или 7- бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-,-7 020236 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8 изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-иннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил,2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2 Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4 бензодиоксан-6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил. Гетероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрированы. Таким образом, Het также может представлять собой, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5 фурил, 2,5-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро 2- или -3-тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5 пирролил, 1-, 2- или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4 или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4 тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4-пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4 пиридазинил, гексагидро-1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-,-2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил,2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8- 3,4-дигидро-2 Н-бензо-1,4-оксазинил, более предпочтительно 2,3 метилендиоксифенил, 3,4-метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или 6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2 Н-1,5-бензодиоксепин-6 илиHet предпочтительно представляет собой моно- или бициклический ароматический гетероцикл, содержащий 1-4 атома N, О и/или S. Наиболее предпочтительно Het представляет собой пиридил, пиримидинил, фуранил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, тиенил, триазолил, тетразолил, индолил, бензимидазолил или индазолил.Het1 предпочтительно представляет собой пиридил, пиримидинил, фуранил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, пирролил, тиазолил, изотиазолил, тиенил, триазолил, тетразолил, индолил,бензимидазолил или индазолил. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с помощью различных методов, хорошо известных специалисту в данной области техники, включая, но не ограничиваясь только теми, которые перечислены ниже, или посредством модификаций этих методов путем применения стандартных техник, хорошо известных специалисту в области органического синтеза. Все процессы, раскрытие в связи с настоящим изобретением, могут быть практически осуществлены в любом объеме,включая миллиграмм, грамм, несколько грамм, килограмм, несколько килограмм или коммерческом промышленном объеме. Следует принять во внимание, что соединения согласно настоящему изобретению могут содержать один или несколько ассиметрично замещенных атомов углерода, и могут быть выделены в оптически активных или рацемичных формах. Таким образом, все хиральные, диастереомерные, рацемические формы и все геометрические изомерные формулы структуры охватываются, если специфично не указана конкретная стереохимия или изомерная форма. В данной области техники хорошо известно, каким образом получают такие оптически активные формы. Например, смеси стереоизомеров могут быть разделены с помощью стандартных техник, включая, но не ограничиваясь только ими, разделение рацемических форм хроматографией с нормальной фазой, с обращенной фазой, и хиральной хроматографией, образование предпочтительной соли, перекристаллизацию, и другие, или путем хирального синтеза либо из активных исходных вещества или путем высвобождения хирально синтезированных целевых центров. В реакциях, описанных в настоящем изобретении ниже, может быть необходимым защищать реакционно-способные функциональные группы, например, гидрокси, амино, имино, тио или карбокси группы, если они являются желательными в конечном продукте, для предотвращения их нежелательного участия в реакциях. Можно использовать общепринятые защитные группы в соответствии со стандартной практикой, например, см. T.W. Greene и P.G.М. Wuts в Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley и Sons, 1991; J.F.W. McOmie в Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973. Некоторые реакции можно осуществлять в присутствии основания. Отсутствуют конкретные ограничения относительно природы основания, используемого в этих реакциях, и в настоящем изобретении можно равным образом использовать любое основание, которое общепринято используется в реакциях такого типа, при условии, что не оказывается нежелательного воздействия на другие части молекулы. Примерами подходящих оснований являются: гидроксид натрия, карбонат калия, тертиобутилат калия,тертиоамилат натрия, триэтиламин, гексаметилдисилазил калия, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; алкиллитиевые соединения, такие как метиллитий и бутиллитий; и алкоголяты щелочных металлов, такие как метилат натрия и этилат натрия. Обычно, реакции осуществляют в подходящем растворителе. Можно использовать различные растворители, при условии, что не оказывается неблагоприятного воздействия на реакцию или на задействованные реагенты. Примеры подходящих растворителей включают: углеводороды, которые могут представлять собой ароматические, алифатические или циклоалифатические углеводороды, такие как гексан,циклогексан, бензол, толуол и ксилол; амиды, такие как диметилформамид; спирты, такие как этанол и метанол, и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран. Реакции можно осуществлять в широком температурном интервале. В целом, было обнаружено, что подходящим является осуществление реакции при температуре от 0 до 150 С (более предпочтительно от приблизительно комнатной температуры до 100 С). Время, необходимое для осуществления реакции,также может изменяться в широком диапазоне, в зависимости от многих факторов, в особенности от температуры реакции и природы реагентов. Однако, при условии, что реакцию осуществляют в предпочтительных условиях, описанных выше, обычно достаточным является период от 3 до 20 ч. Таким образом, приготовленные соединения могут быть выделены из реакционной смеси с помощью общепринятых методов. Например, соединения могут быть выделены путем отгонки из реакционной смеси растворителя или, при необходимости, путем отгонки из реакционной смеси растворителя,промывания остатка в воде, и последующей экстракции несмешиваемым с водой органическим растворителем и отгонки растворителя из экстракта. Дополнительно, продукт, при необходимости, можно подвергать дальнейшей очистке с помощью различных хорошо-известных техник, таких как перекристаллизация, повторное осаждение или различные хроматографические техники, в основном колоночная хроматография или препаративная тонкослойная хроматография. Фармацевтические соли и другие формы. Соединения, раскрытые в изобретении, могут использоваться в своей заключительной, несолевой форме. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению таких соединений в форме их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть получены с помощью разнообразных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии со способами, хорошо известными в данной области техники. Фармацевтически приемлемые формы солей соединений по изобретению готовят, главным образом, при использовании традиционных способов. В случае, если соединение по изобретению содержит группу карбоновой кислоты, то его приемлемая соль может быть образована с помощью реакции соединения с приемлемым основанием для получения соответствующей соли присоединения основания. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксид калия, гидроксид натрия и гидроксид лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид бария и гидроксид кальция; алкоксиды щелочных металлов, например, этанолят калия и пропанолят натрия; а также различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин иN-метилглутамин. Сюда также включены соли алюминия соединений по изобретению. Для некоторых соединений по изобретению соли присоединения кислоты могут быть образованы путем обработки указанных соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например, гидрогалогенидами, такими как гидрохлорид, гидробромид или гидройодид; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат и др.; и алкили моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами, их соответствующими солями, такими как ацетат, трифторацетат, тартрат,малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и др. Таким образом, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений по изобретению включают следующие соли, но не ограничиваясь только ими: ацетат, адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат),бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат,цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрофосфат, 2 нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3 фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат. Кроме того, основные соли соединений в соответствии с изобретением включают, но не ограничиваясь только ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(III), железа(II), лития, магния, марганца(III), марганца(II), калия, натрия и цинка. Предпочтительными среди перечисленных выше солей являются аммонийные; соли щелочных металлов натрия и калия; и соли щелочно-земельных металлов кальция и магния. Соли соединений по изобретению, которые имеют происхождение от фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают, но не ограничиваясь только ими,соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, также включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например, аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин,диэтиламин,2-диэтиламиноэтанол,2-диметиламиноэтанол,этаноламин,этилендиамин,Nэтилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин, N-метил-D-глюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы,прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис(гидроксиметил)метиламин (трометамин). Соединения в соответствии с настоящим изобретением, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как (С 1-С 4)алкилгалогениды, на-9 020236 пример метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлориды, бромиды и йодиды; ди(С 1-С 4)алкилсульфаты,например диметил-, диэтил- и диамилсульфаты; (С 10-С 18)алкилгалогениды, например, децил-, додецил-,лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды; и арил(С 1-С 4)алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенетилбромид. Указанные соли позволяют получать как растворимые в воде, так и растворимые в масле соединения в соответствии с изобретением. Предпочтительные фармацевтические соли, указанные выше, включают, но не ограничиваясь только ими, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изотионат, манделат, меглуминат, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия,стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин. Кислотно-аддитивные соли основных соединений по изобретению получают путем приведения в контакт формы свободных оснований с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли традиционным способом. Свободное основание можно регенерировать путем приведения в контакт формы соли с основанием и выделения свободного основания традиционным способом. Формы свободного основания в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей своими определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения. Как было указано, фармацевтически приемлемые соли присоединения основания соединений по изобретению образуются с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочноземельные металлы или органические амины. Предпочтительные металлы представляют собой натрий,калий, магний и кальций. Предпочтительные органические амины представляют собой N,N'дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, N-метил-D-глюкамин и прокаин. Соли присоединения основания кислых соединений в соответствии с изобретением получают путем приведения в контакт формы свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли традиционным способом. Форма свободной кислоты может быть регенерирована путем приведения в контакт формы соли с кислотой и выделения формы свободной кислоты известным способом. Формы свободной кислоты в некоторой степени отличаются от своих соответствующих форм солей определенными физическими свойствами, такими как растворимость в полярных растворителях, однако во всем остальном соли являются эквивалентными своим соответствующим формам свободных кислот для целей настоящего изобретения. Если соединение в соответствии с изобретением включает более чем одну группу, которая способна к образованию фармацевтически приемлемых солей этого типа, то изобретение также охватывает сложные соли. Примеры типичных сложных форм солей включают, но не ограничиваясь только ими, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид. В свете описанного выше можно увидеть, что выражение "фармацевтически приемлемая соль" в контексте данного изобретения предназначено для обозначения активного компонента, который включает соединение по изобретению в форме своей соли, особенно в том случае, если указанная форма соли обеспечивает указанному активному компоненту улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой указанного активного компонента или другой солью указанного активного компонента, которые использовались ранее. Фармацевтически приемлемая форма соли активного компонента может также изначально обеспечивать желаемое фармакокинетическое свойство указанному активному компоненту, которым он ранее не обладал, а также может даже положительно влиять на фармакодинамику указанного активного компонента в отношении его терапевтической активности в организме. Соединения по изобретению в соответствии с изобретением могут быть хиральными благодаря их молекулярной структуре и, соответственно, могут встречаться в различных энантиомерных формах. Поэтому они могут существовать в рацемической или в оптически активной форме. Так как фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений в соответствии с изобретением может отличаться, то может являться желательным использование энантиомеров. В этих случаях, конечный продукт или даже промежуточные продукты могут быть разделены на энантиомерные соединения химическими или физическими способами, известными специалисту в данной области техники, или даже использоваться как таковые в синтезе. В случае рацемических аминов, диастереоизомеры выделяют из смеси реакцией с оптически активным разделяющим агентом. Примерами подходящих разделяющих агентов являются оптически активные кислоты, такие как R и S формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящих N-защищенных аминокислот (например, N-бензоилпролина или N-бензолсульфонилпролина), или различные оптически активные камфорсульфоновые кислоты. Также предпочтительным является хроматографическое разделение энантиомеров с помощью оптически активного разделяющего агента (например, динитробензоилфенилглицина, триацетата целлюлозы или других производных углеводородов или хирально модифицированных полимеров метакрилата, иммобилизированных на силикагеле). Подходящими для этой цели элю- 10020236 ентами являются водные или спиртовые смеси растворителей, такие как, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в отношении 82:15:3. Для хирального разделения рацематов можно использовать следующие кислоты и амины: В качестве примеров можно использовать следующие хиральные кислоты: (+)-D-ди-Обензоилвинная кислота, (-)-L-ди-О-бензоилвинная кислота, (-)-L-ди-О,O'-п-толуил-L-винная кислота, (+)D-ди-О,О'-п-толуил-L-винная кислота, (R)-(+)-яблочная кислота, (S)-(-)-яблочная кислота, (+)-камфорная кислота, (-)-камфорная кислота, R-(-)1,1'-бинафталин-2,2'-диил гидрогенофосфиновая, (+)-камфановая кислота, (-)-камфановая кислота, (S)-(+)-2-фенилпропионовая кислота, (R)-(+)-2-фенилпропионовая кислота, D-(-)-миндальная кислота, L-(+)-миндальная кислота, D-винная кислота, L-винная кислота или любая их смесь. В качестве примеров можно использовать следующие хиральные амины: хинин, бруцин, (S)-1(бензилоксиметил)пропиламин(III),(-)-эфедрин,(4S,5R)-(+)-1,2,2,3,4-тетраметил-5-фенил-1,3 оксазолидин, (R)-1-фенил-2-п-толилэтиламин, (S)-фенилглицинол, (-)-N-метилеэфедрин, (+)-(2S,3R)-4 диметиламино-3-метил-1,2-дифенил-2-бутанол, (S)-фенилглицинол, (S)метилбензиламин или любая их смесь. Изобретение также относится к применению соединений и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления лекарственного средства (фармацевтической композиции), в частности, при помощи нехимических методов. Они могут быть превращены в подходящую дозированную форму совместно с по меньшей мере одним твердым, жидким и/или полужидким наполнителем или вспомогательным веществом и, при необходимости, в комбинации с одним или несколькими другими активными компонентами. Изобретение, кроме того, относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение в соответствии с изобретением и/или его фармацевтически пригодные производные, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и, необязательно, наполнители и/или вспомогательные вещества. Лекарственные препараты могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Такая единица может включать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, более предпочтительно от 5 до 100 мг, соединения в соответствии с изобретением, в зависимости от заболевания, подвергаемого лечению,способа введения, а также возраста, веса тела и состояния пациента, или фармацевтические композиции могут вводиться в виде дозированных единиц, которые содержат заранее установленное количество активного компонента на дозированную единицу. Предпочтительными дозированными единицами лекарственных препаратов являются те, которые содержат суточную дозу или часть суточной дозы, как указано выше, или соответствующую порцию их активного компонента. Лекарственные средства этого типа также могут быть получены способом, который хорошо известен в области фармацевтики. Лекарственные препараты могут адаптироваться для введения при помощи любого подходящего способа, например, путем перорального (включая буккальное или подъязычное), ректального, назального, местного (включая буккальное, подъязычное или трансдермальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное) введения. Такие препараты могут быть приготовлены с помощью любого способа, известного в области фармацевтики, например,путем объединения активного компонента с наполнителем(ями) или вспомогательным(ми) веществом(ами). Лекарственные препараты, адаптированные для перорального введения, могут вводиться в виде отдельных единиц, таких как, например, капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевых пен или пенистых пищевых продуктов; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле. Так, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы, активный компонент может быть объединен с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего небольшого размера и смешивания его с фармацевтическим наполнителем,измельченным аналогичным способом, таким как, например, пищевой углеводород, такой как, например,крахмал или маннит. Также можно добавлять ароматизатор, консервант, диспергирующее вещество и краситель. Капсулы получают путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполняют ею желатиновые капсулы определенной формы. Перед заполнением капсул к порошковой смеси можно добавлять скользящие и смазывающие вещества, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердой форме. Для улучшения доступности лекарственного средства, заключенного в капсулу, также можно добавлять дезинтегрирующее вещество или солюбилизатор, такой как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия. Дополнительно, если это является желательным или необходимым, в смесь также можно добавлять подходящие связующие, смазывающие вещества, дезинтеграторы, а также красители. Подходящими свя- 11020236 зующими являются крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза,подсластители, приготовленные из кукурузы, естественных и синтетических резин, такие как, например,аравийская камедь, трагакантовая камедь или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и т.п. Смазывающие вещества, которые могут применяться в таких дозированных формах,включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, но не ограничиваясь только ими, крахмал, метил целлюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п. Лекарственные средства в виде таблеток получают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавления смазывающего вещества и дезинтегратора и прессования полученной смеси в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основанием,как описано выше, и необязательно со связующим, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как, например, парафин,усилителем поглощения, таким как, например, четвертичная соль, и/или абсорбентом, таким как, например, бентонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковую смесь можно гранулировать путем смачивания со связующим, таким как, например, сироп, крахмальная паста, слизь акации или растворы целлюлозы или полимерных веществ и прессования ее через сито. В качестве альтернативы грануляции, порошковую смесь можно пропускать через таблетировочную машину, получая куски неправильной формы,которые распадаются, образуя гранулы. Гранулы можно замасливать путем добавления стеариновой кислоты, стеарата, талька или минерального масла для предотвращения слипания в таблетировочной литейной форме. После этого смазанную смесь спрессовывают, получая таблетки. Соединения в соответствии с изобретением также можно объединять с сыпучим инертным наполнителем и затем подвергать прямому прессованию, получая таблетки без осуществления стадий грануляции или сухого прессования. Таблетки также можно покрывать прозрачным или светонепроницаемым защитным слоем, состоящим из шеллакового запечатывающего слоя, слоя сахара или полимерного вещества и глянцевого слоя воска. К этим покрытиям также можно добавлять красители для возможности различения между разными дозируемыми единицами. Жидкости для перорального введения, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в виде дозируемых единиц таким образом, чтобы они содержали заранее установленное количество соединений. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в водном растворе с подходящим ароматизатором, тогда как эликсиры готовят с применением нетоксичного спиртового наполнителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединения в нетоксичном наполнителе. Также можно добавлять солюбилизаторы и эмульсификаторы, такие как, например,этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита, консерванты, ароматические добавки, такие как, например, масло мяты перечной, или натуральные заменители сахара или сахарин, или другие искусственные заменители сахара и т.п. Лекарственные препараты для перорального введения в виде дозированных единиц могут быть инкапсулированы в микрокапсулы, если это является желательным. Также лекарственный препарат может быть приготовлен таким образом, чтобы пролонгировать или замедлить высвобождение, например, путем применения покрытий или заделывания требуемого вещества в полимеры, воск и т.п. Соединения в соответствии с изобретением и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как, например, небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы с помощью различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединения в соответствии с изобретением и их соли, сольваты и физиологически функциональные производные также могут доставляться с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым присоединены молекулы соединения. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеливающих носителей лекарственных средств. Такими полимерами могут являться поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксид полилизина, замещенный пальмитоиловыми радикалами. Кроме того, соединения можно связывать с биоразлагаемыми полимерами, которые пригодны для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами,полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и перекрестно сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. Лекарственные препараты, адаптированные для трансдермального введения, могут вводиться в виде независимых пластырей для удлиненного, тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный компонент может доставляться из пластыря путем ионофореза, как в общем описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел. Для лечения глаз или других наружных тканей, например рта и кожи, предпочтительно применяются лекарственные препараты в виде местной мази или крема. При приготовлении лекарственного препарата в виде мази активный компонент может применяться с парафиновым или смешивающимся с водой мазевым основанием. Альтернативно, для получения крема активный компонент может быть приготовлен с основой для крема типа масло-в-воде или основой вода-в-масле. Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в глаза, включают глазные капли, в которых активный компонент растворен или суспендирован в подходящем носителе, предпочтительно в водном растворителе. Лекарственные препараты, адаптированные для местного введения в полость рта, включают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта. Лекарственные препараты, адаптированные для ректального введения, могут вводиться в виде суппозиториев или клизм. Лекарственные препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель представляет собой твердое вещество, включают крупнозернистый порошок, имеющий размер частичек,например, в интервале 20-500 мкм, который вводится путем вдыхания, то есть путем быстрого вдоха через нос из контейнера, содержащего порошок, который придерживают возле носа. Подходящие лекарственные препараты для введения в виде интраназального аэрозоля или носовых капель с жидкостью в качестве носителя включают растворы активного вещества в воде или в масле. Лекарственные препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают тонкоизмельченные частички в виде пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных диспергирующих устройств под давлением с аэрозолями, распылителями или инсуффляторами. Лекарственные препараты, адаптированные для вагинального введения, могут вводиться в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или аэрозолей. Лекарственные препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные или неводные стерильные растворы для инъекций, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатические вещества и растворенные вещества, с помощью которых лекарственное средство поддерживается изотоническим по отношению к крови реципиента, подвергаемого лечению; и водные или неводные стерильные суспензии, которые могут содержать суспензионную среду и загустители. Лекарственные препараты могут вводиться с помощью емкостей для однократного или многократного введения, например,запечатанных ампул и флаконов, и храниться в лиофилизированном состоянии, при этом непосредственно перед введением необходимо только добавить стерильную жидкость-носитель, например, воду для инъекций. Растворы и суспензии для инъекций, приготовленные согласно рецептуре, могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток. Также является очевидным, что дополнительно к предпочтительным вышеописанным составляющим, лекарственные препараты также могут содержать другие вещества, которые используются в данной области для конкретных типов лекарственных средств; например, лекарственные препараты, пригодные для перорального введения, могут содержать ароматизаторы. Терапевтически эффективное количество соединения в соответствии с изобретением зависит от многих факторов, включая, например, возраст и вес человека или животного, определенное болезненное состояние, которое необходимо лечить, и его тяжесть, природу лекарственного средства и способ введения, и в конечном счете оно может быть определено лечащим врачом или ветеринаром. Тем не менее,эффективное количество соединения в соответствии с изобретением, как правило, находится в интервале от 0,1 до 100 мг/кг веса тела реципиента (млекопитающего) в сутки и предпочтительно обычно находится в интервале от 1 до 10 мг/кг веса тела в сутки. Следовательно, действующее суточное количество для взрослого млекопитающего весом 70 кг обычно может составлять от 70 до 700 мг, причем это количество может вводиться в виде отдельной дозы один раз в день или обычно в виде циклов частичных доз (таких как, например, два, три, четыре, пять или шесть раз) в день, таким образом, что общая суточная доза является аналогичной. Эффективное количество его соли или сольвата или физиологически функционального производного может быть определено в виде доли эффективного количества соединения в соответствии с изобретением per se. Также предполагается, что подобные дозы пригодны для лечения других состояний, указанных в настоящем изобретении. Примеры Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают. Используемые исходные вещества являются известными продуктами или продуктами, полученными в соответствии с известными методиками. Проценты выражены на основе веса, если специально не указано иначе. Соединения характеризуются в особенности с помощью следующих аналитических методик. ЯМР спектры измеряют с помощью ЯМР-спектрофотометра Bruker Avance DPX 300 МГц. Массы определяют с помощью ВЭЖХ, сопряженной с масс-детектором Agilent серии 1100. Температуры плавления (т.пл.) измеряют на блоке Stuart Scientific. Пример 1. 5-Гидрокси-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион. Раствор 2,3-диаминофенола (50 г) и 1,1'-оксалилдиимидазола (92 г) и тетрагидрофуран (1,2 л) нагревают в сосуде с обратным холодильником 30 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остающееся твердое вещество вносят в этилацетат. Органическую фазу промывают 1 M водным раствором соляной кислоты, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Полученное сырое твердое вещество перекристаллизовывают из диметилформамида; выход: 14,8 г; МС: 177,1 (М-1); 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц):[м.д.] 6,61 (m, 2H); 6,91 (ss, 1H), 10,21 (s, 1H); 11,05 (s, 1H); 11,85 (s,1H). Пример 2. 8-Гидрокси-1,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-2,3-дион. Стадия 1. Раствор 2-хлор-4-гидрокси-3-нитро-пиридина (1,95 г) в концентрированном водном растворе аммиака (100 мл) перемешивают 3 дня при 110 С в герметизированному сосуде. Реакционную смесь немного концентрируют; затем образованный осадок собирают, промывают водой и этилацетатом; выход: получали 1,1 г коричневого твердого вещества; МС: 154,1 (М-1); 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц):[м.д.] 5,78 (d, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,69 (s, 2H); 10,62 (bs, 1H). Стадия 2. Предыдущее соединение (1,1 г), 10% палладий на угле (200 мг) в смеси метанол/диметилформамид (20 мл/20 мл) перемешивают в атмосфере водорода в течение 1 дня. Раствор фильтруют и растворители удаляют при сниженном давлении. Сырое твердое вещество перекристаллизовывают из метанола. Получают 559 мг коричневого твердого вещества; МС: 124,1 (М-1); 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц):[м.д.] 6,15 (d, 1H); 7,15 (d, 1H). Стадия 3. Предыдущее соединение (559 мг) и дигидрат щавелевой кислоты (1,15 г) в 4 М растворе водной соляной кислоты (50 мл) нагревают в сосуде с обратным холодильником всю ночь. Образованный осадок собирают при охлаждении, промывают водой и этилацетатом. Получали 250 мг темнозеленого твердого вещества; МС: 178,1 (М-1); 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц):[м.д.] 6,68 (d, 1H); 7,82 (d, 1H); 11,40 (bs, 1H); 13 С ЯМР (ДМСО-d6, 75,5 МГц):[м.д.] 107,36 и 141,18 (СН); 111,23, 139,02, 153,32, 154,72, 156,34(С четвертичный). Пример 3. 5-Метокси-1-метил-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион. Стадия 1. Раствор 1-фтор-3-метокси-2-нитро-фенила (2,36 г) и 40% водного метиламина (16,1 мл) в метаноле (50 мл) нагревают при 70 С всю ночь. Растворитель удаляют при пониженном давлении и сырое вещество вносят в этилацетат. Органический раствор промывают водой, затем сушат над сульфатом натрия. Красное твердое вещество (2,33 г) кристаллизируется после удаления растворителя; 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц):[м.д.] 2,72 (d, 3H); 3,78 (s, 3H); 6,17 (q, 1H); 6,37 (d, 1H); 6,40 (d,1H); 7,27 (dd, 1H). Стадия 2. Предыдущее твердое вещество (3,13 г) и 10% палладий на угле (500 мг) в метаноле (50 мл) перемешивают в атмосфере водорода всю ночь. Раствор фильтруют через целит и растворитель удаляют при сниженном давлении. Получают 2,5 г черного твердого вещества; 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц):[м.д.] 2,70 (d, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,98 (bs, 2H); 4,61 (q, 1H); 6,15 (d,1H); 6,28 (d, 1H); 6,52 (dd, 1H). Стадия 3. Предыдущее соединение (2,48 г) и дигидрат щавелевой кислоты (4,2 г) в растворе 4 М водной соляной кислоты (100 мл) нагревают в сосуде с обратным холодильником всю ночь. Образованный осадок собирают при охлаждении, промывают водой и этилацетатом. Получают 2,12 г серого твердого вещества; МС: 207,1 (М+1); 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц):[м.д.] 3,49 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 6,88 (d, 1H); 6,95 (d, 1H); 7,13 (dd,1H); 11,26 (bs, 1H). Биологические исследования. Ферментативная активность. Следующий биологический тест предоставляет возможность определить эффективность таких соединений по изобретению на белке AMPK (рекомбинантный 112). Рекомбинантный AMPK фермент человека экспрессировали в Е.coli и реактивировали in vitro с помощью KB1 перед определением активности фермента. Активность AMPK фермента исследовали, используя технологию A Delfia. Активность AMPK фермента определяли в микротитровальных планшетах (50 мМ Hepes буфер, рН 7,4 с 125 мкМ АТФ соответственно) в присутствии синтетического пептидного субстрата (AMARAASAAALARRR, "AMARA" пептид) и активаторов в серийных разведениях. Реакции запускали путем добавления AMPK (50-100 нг). После смешивания планшеты инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Активность фермента анализировали с помощью антифосфосеринового антитела для изменения количества фосфата, инкорпорированного в AMARAA. Активность. Соотношение между % контроля (спонтанной активности) соединения формулы (I) при 30 мкМ и % контроля (спонтанной активности) AMP (природный субстрат) при 30 мкМ. Соединения по изобретению рассматриваются в качестве прямого активатора AMPK, если соотношение равно 90% или выше. Следующие соединения иллюстрированы биологической "in vitro" активностью: 5-гидрокси-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион: 130%; 2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-иловый сложный эфир уксусной кислоты: 120%. Следующие примеры относятся к фармацевтическим композициям. Пример А. Флаконы для инъекций. рН раствора 100 г активного компонента в соответствии с изобретением и 5 г Na2HPO4 в 3 л бидистиллированной воды устанавливают на 6,5, используя 2 н. соляную кислоту, стерилизуют фильтрацией,переносят во флаконы для инъекций, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждый флакон для инъекций содержит 5 мг активного компонента. Пример Б. Суппозитории. Смесь 20 г активного компонента в соответствии с изобретением расплавляют с 100 г соевого лецитина и 1400 г какаового масла, разливают в пресс-формы и охлаждают. Каждый суппозиторий содержит 20 мг активного компонента. Пример В. Раствор. Раствор приготавливают из 1 г активного компонента в соответствии с изобретением, 9,38 гNaH2PO42 Н 2 О, 28,48 г Na2HPO412 Н 2 О и 0,1 г бензалконийхлорида в 940 мл бидистиллированной воды. рН раствора устанавливают на 6,8 и объем раствора доводят до 1 л и стерилизуют путем облучения. Этот раствор может использоваться в форме глазных капель. Пример Г. Мазь. 500 мг активного компонента в соответствии с изобретением смешивают с 99,5 г вазелина в асептических условиях. Пример Д. Таблетки. Смесь 1 кг активного компонента в соответствии с изобретением, 4 кг лактозы, 1,2 кг картофельного крахмала, 0,2 кг талька и 0,1 кг стеарата магния спрессовывают для получения таблеток обычным способом таким образом, чтобы каждая таблетка содержала 10 мг активного компонента. Пример Е. Драже. Таблетки спрессовывают аналогично примеру Д и затем покрывают обычным способом покрытием из сахарозы, картофельного крахмала, талька, трагаканта и красителя. Пример Ж. Капсулы. 2 кг активного компонента в соответствии с изобретением помещают в твердые желатиновые капсулы обычным способом таким образом, чтобы каждая капсула содержала 20 мг активного компонента. Пример З. Ампулы. Раствор 1 кг активного компонента в соответствии с изобретением в 60 л бидистиллированной воды стерилизуют фильтрацией, переносят в ампулы, лиофилизируют в стерильных условиях и запечатывают в стерильных условиях. Каждая ампула содержит 10 мг активного компонента. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, выбранное из группы 2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-5-иловый сложный эфир уксусной кислоты,8-гидрокси-1,4-дигидропиридо[2,3-b]пиразин-2,3-дион,5-метокси-1-метил-1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион,и его фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях. 2. Лекарственное средство для лечения метаболического синдрома, диабета, ожирения, злокачественного новообразования, воспаления, сердечно-сосудистых заболеваний, содержащее по меньшей мере одно соединение по п.1, и/или его фармацевтически пригодные соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех соотношениях, и необязательно наполнители и/или вспомогательные вещества. 3. Применение соединения по п.1 и его фармацевтически пригодных солей и стереоизомеров,включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения метаболического синдрома, диабета, ожирения, злокачественного новообразования, воспаления, сердечнососудистых заболеваний. 4. Применение соединения по п.1 и его фармацевтически пригодных производных, солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех соотношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения метаболического синдрома, диабета, ожирения.