Применение соединений антагонистов кальцитонин генсвязанного пептида (cgrp) для лечения псориаза

008744 Область техники Это изобретение относится к композициям и соединениям, которые являются антагонистами пептида, связанного с геном кальцитонина (далее также называемого кальцитонин генсвязанный пептид,"calcitonin gene-related peptide", CGRP), или уменьшают его активность, для применения, в частности для лечения и/или предупреждения псориаза. Предшествующий уровень техники Псориаз представляет собой хроническое заболевание кожи, которое поражает примерно 2% населения. Это заболевание ассоциировано с быстрым обновлением клеток кожи (гиперпролиферацией), которое сопровождается потерей дифференцировки, в результате чего на поверхности кожи образуются серебристо-белые чешуйки. Кроме того, капилляры становятся извилистыми и расширенными, и наблюдается воспалительная реакция, в результате чего кожа краснеет. Приподнятые серебристо-белые чешуйки на контрастирующем красном фоне образуют характерные для псориаза уродливые поражения. Псориаз чаще всего проявляется на волосистой части головы, коленях, локтях, руках и ногах, но может поражать любой участок кожи. Причина заболевания неизвестна, хотя полагают, что оно имеет генетический компонент, и предположили, что оно представляет собой опосредованное Т-клетками аутоиммунное заболевание кожи. Были предприняты многочисленные попытки лечить это заболевание. Некоторые местные и системные способы лечения псориаза, которые ингибируют клеточное деление, применялись с ограниченным успехом в очистке кожи на короткие периоды времени. К тому же причина, почему такие способы лечения работают, до сих пор остается неясной. Способы лечения, которые были предложены в данной области техники, являются, по-видимому, симптоматическими и паллиативными. Поражения могут исчезать спонтанно или в результате лечения, но возможен рецидив. Настоящее изобретение направлено на способы лечения псориаза на основе наблюдений и новых открытий, которые строго указывают, что псориаз является заболеванием нервной системы, и что нейропептид кальцитонин генсвязанный пептид (CGRP) является главным медиатором этого заболевания.CGRP представляет собой 37-аминокислотный полипептид, который запасается и высвобождается из нервных окончаний как в центральной нервной системе, так и в периферической нервной системе.CGRP был обнаружен в нервах, иннервирующих сердце, периферические и церебральные кровеносные сосуды и почки, с помощью иммуногистохимического (такого как ELISA) и радиоиммунного анализов. Было показано, что CGRP опосредует свой биологический ответ, связываясь на поверхности клеток со специфическими рецепторами, которые были идентифицированы в целом ряде тканей.CGRP также является очень важным нейропептидом (NP) при заживлении ран и первым NP, который высвобождается в течение этого процесса. CGRP является очень сильным вазодилататором и сильным ингибитором реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). CGRP, как известно, играет роль в регуляции роста волос и может стимулировать пролиферацию кератиноцитов. Триптаза является ферментом протеазы, которая расщепляет CGRP и снижает его активность.CGRP 8-37 представляет собой эндогенный пептид, который получают из CGRP путем специфического расщепления триптазой. CGRP 8-37 является высокоаффинным антагонистом рецептора CGRP. Полагают, что этот антагонист представляет собой эндогенное соединение, которое используется организмом для негативной регуляции нервных сигналов (контроль по типу обратной связи). При псориазе наблюдается больше капиллярных сетей в папиллярной дерме, чем в здоровой коже. Эти сосуды в горизонтальном сплетении представляют собой интегральный компонент поражений при вульгарном псориазе (psoriasis vulgaris) и пустулезном псориазе (pustular psoriasis) Цумбуша (von Zumbusch). Капиллярные сети в папиллярной дерме псориатических поражений становятся расширенными и извилистыми, до того как эпидермальная гиперплазия будет определена морфологически. На основе световых микроскопических исследований развивающихся псориатических поражений Pinkus и Mehthregan пришли к выводу, что первоначальная вазодилатация, сопровождающаяся экссудацией воспалительных клеток и сыворотки в сосочки, является инициирующим этапом при псориазе (Pinkus, Mehthregan J. Invest. Dermatol. 1966 Jan; 46(1): 109-16). Некоторые исследователи, которые изучали развитие 1-мм псориатических поражений, обнаружили возрастающую пролиферацию сосочков дермы на краях псориатических поражений. Они предположили,что этот рост является одним из инициирующих этапов, хотя стимул был неизвестен (см., например,Braun Falco and Cristophers, Arch. Dermatol. Forsch. 1974; 251(2):95-110). Braverman с соавт. на основе модели, в которой капиллярные сети при вульгарном псориазе возвращаются в норму, и картины мечения сосудов при заболевании Цумбуша обнаружил механизм развития капиллярных сетей. Эндотелиальные клетки в экстрапапиллярном венозном ответвлении увеличиваются, а артериальная часть становится короче, таким образом сосочек увеличивается. Венозная часть становится окончатой (с многочисленными отверстиями) (Braverman, I.M., in Psoriasis 3rd ed. (pp. 399-407), 1998, ed.: Roenikg, H.H.; Maibach H.I.,Marcel Dekker Inc., NY). Аналогичное явление наблюдается в микрососудах кожи крысы в процессе цикла роста волос (Sholley and Cotran Am. J. Anal. 1976 Oct; 147(2):243-54). Капиллярная сеть вокруг активно растущих фолликул (анагенная фаза) увеличивается в размере благодаря пролиферации эндотелиальных клеток. Практически все эндотелиальные клетки снабжены капиллярами. В коже человека, как гладкой(лишенной волос) (Braverman, I.M. выше), так и волосистой части головы (McLeod, W.A.; J. Invest. Der-1 008744matol., 1970, 55(5), 354-7) капиллярная сеть вокруг волосяных фолликул имеет венозную ультраструктуру: поперечную (bridge) фенестрацию (ячеистую структуру) и многослойную базальную мембрану. Когда волосяной фолликул крысы входит в катагенную фазу, сосудистая сеть значительно уменьшается в размерах, частично за счет гибели и частично за счет коллапса. Цикл роста волос представляет собой хорошо известный феномен (см., например, Hair Structure andLifeCycle, http://follicle.com). Рост волосяных фолликул происходит в виде повторяющихся циклов. Один цикл можно разбить на три фазы: анагенную (фаза роста), катагенную (промежуточная фаза) и телогенную (фаза покоя). В любой момент времени примерно 85% всех волос находятся в анагенной фазе. В конце анагенной фазы волосы вступают в катагенную фазу, которая длится примерно одну или две недели. За катагенной фазой следует телогенная фаза, которая обычно длится примерно 5-6 недель. В любой момент времени примерно 10-15% всех волос находятся в этой фазе. Причина, почему относительно большая часть волос находится в телогенной фазе, может состоять в том, что они таким образом готовятся участвовать в пролиферации кератиноцитов в случае заживления ран. Для того чтобы это происходило, в регуляции раннего заживления ран и регуляции цикла роста волос должен участвовать общий фактор. Эту роль может выполнять CGRP. Автор изобретения предполагает, что CGRP направляет волосяные фолликулы в пролиферативную фазу, для того чтобы вывести стволовые клетки кератиноцитов на поверхность для участия в пролиферации кератиноцитов эпидермиса при заживлении кожи. Кератиноциты происходят из наружного эпителиального влагалища корня волоса или папиллярной дермы волосяного фолликула. Это дополнительно подтверждается тем фактом, что нейропептиды, как полагают, играют главную роль в регуляции роста волос (см., например, J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. 1997; 2(1), 6168). Исследования показали, что сосочки дермы, по-видимому, являются первичной мишенью при гнездной алопеции (alopecia areata, AA). Именно поэтому CGRP является общим фактором, действующим на эти стволовые клетки как при АА, так и при псориазе. Считают, что все псориатические кератиноциты, которые относятся к специфическому подтипу, происходят из стволовых клеток, расположенных в волосяном фолликуле. Как описано в последующем примере 4, было замечено, что псориаз часто проявляется на коже в виде гексагональной структуры, т.е. псориатические поражения возникают в виде шестиугольников как одиночных, так и соединенных в сотовидную структуру. Автор изобретения предполагает, что эти шестиугольники могут представлять нейроны сенсорной иннервации. Это может означать, что один или больше нервных сегментов или единиц вовлечены в процесс развития псориатических поражений. Существует сходство в распределении и форме поражений, вызванных Herpes Zoster (вирусная нервная инфекция) (см. пример 5). Это является дополнительным подтверждением теории, что картина псориаза указывает на нервное происхождение этого заболевания. Поражения шестиугольной (гексагональной) формы при псориазе имеют в основном постоянный размер для данной части организма, как показано в примере 4. Точная структура нервной иннервации в коже никогда не была описана в деталях, но гексагональная форма широко встречается в природе как в пчелиных сотах, так и в системе воротной вены печени. Наиболее распространенные места локализации псориатических поражений можно объяснить на основе нервного происхождения псориаза. Этим поражениям свойственна поразительная симметрия, и поражения локализуются в областях, которые являются известными или вероятными областями перекрывания нервов, как, например, пупок, нижняя часть спины, височная область волосистой части головы,локти и колени. В волосистой части головы и в крестцовой области, весьма вероятно, находятся эмбриональные части нервного валика, которые имеют отношение к эмбриональному развитию кожи. Это дополнительно подтверждается тем фактом, что аплазия кожи (отсутствие кожи) чаще всего располагается на волосистой части головы в правой височной области, а расщелина позвоночника располагается в пояснично-крестцовой области. Локализация псориаза на волосистой части головы, пояснично-крестцовой области, локтях и коленях представляет особый интерес. Если представить себе животного на четырех ногах, то эти части представляют собой заднюю часть, переднюю часть и выступающую часть конечностей. Псориатические поражения часто появляются в тех же пятнах (spots) на коже повторно, т.е. с эффектом запоминания. Это похоже на то, что часто встречается при инфекциях простого вируса герпеса(herpes simplex, вирусная нервная инфекция в периферической коже). Автор изобретения наблюдал клинический случай пациента с псориазом, который имел псориатические поражения, распределенные вдоль дерматома (области нервной иннервации). Такая же картина наблюдалась при инфекции Herpes Zoster(вирусная нервная инфекция). Автор изобретения сделал наблюдение, что псориатические поражения могут быть распределены по всей области нервной иннервации на кистях рук. Отдельные кератиноциты в коже также имеют гексагональную форму. Псориатические кератиноциты экспрессируют высокие уровни NGF (фактора роста нервов), который стимулирует рост нервов в коже (Ada Derm Ven march 1998, 84-86). Сообщения об улучшении псориаза после повреждения сенсорных нервов является дополнительным клиническим доказательством, подтверждающим роль нервов в патогенезе псориаза (J. of Am. Acad. Dermatol. 28, 3, 488-489; Int. J. Dermatol. 1990; 9:418-20).-2 008744 Некоторые другие наблюдения подтверждают тезис, лежащий в основе настоящего изобретения,что псориаз является нейрогенеративным заболеванием, хотя это не было очевидно из уровня техники. Псориаз развивался по краям от гемипареза после инсульта (Int. J: Dermatol. 3 (8): 598-9 1993 Aug.). У пациентов с лепрой наблюдается деструкция периферических нервов. Было замечено также, что пациенты с лепрой имеют пониженную частоту заболевания псориазом. CGRP увеличивается при травме нервной системы. CGRP 8-37 (антагонист CGRP, описанный ниже) блокирует его увеличение (Am. J. Physiol. 268 (2pt2) H584-90 1995 Feb). Сообщали о быстрой ремиссии псориатической бляшки после иссечения кожного нерва (Dewing, S.B. Arch Dermatol 104:220-221, 1971). В исследовании методом флуоресцеиновой ангиографии наблюдали клетки ретинального пигментного эпителия на пигментированных кроликах. Гексагональная картина симметрично видна из сердцевинных лучей. Эта картина становилась больше на периферии, чем в заднем полюсе. Эти ангиографические данные близко соответствовали размерам и формам клеток ретинального пигментного эпителия, как видно из сканирующей электронной микроскопии и флуоресцентной световой микроскопии. Эта картина сенсорной иннервации в сетчатке похожа на ту, которая описана здесь для нейронов кожи. Гексагональная картина в коже становится больше по периферии, т.е. на конечностях (Iida et al. Nippon Ganka GakkaiCGRP и субстанция Р (SP) в псориазе и возможная координация нервной функции В 1986 г. Farber с соавт. впервые выдвинул предположение о возможной роли нейропептидов в патогенезе псориаза (см. обзор в Raychaudhuri, P., Farber, Е.М. in Psoriasis 3rd ed. (pp. 383-391), 1998, ed.:SP, и некоторые антагонисты SP были предложены для лечения псориаза, например соматостатин и спантид (Farber et al., выше). Как SP, так и CGRP часто локализуются в одних и тех же нервах в коже. SP и CGRP оба активны при заживлении ран, CGRP - в ранней фазе, и SP - в более поздней. Сообщения демонстрируют высокую плотность SP и CGRP в псориатической коже, см., например, Jiang et al. Int. J.Dermatol. 1998, 37, 572-574. Антагонист субстанции Р спантид ингибирует кожную реакцию гиперчувствительности немедленного и замедленного типа (ГЗТ). Это может быть опосредовано CGRP, так как известно, что CGRP подавляет ГЗТ, таким образом SP может действовать в качестве регулятора CGRP (Wallengren J. Br. J. Dermatol., 1991, 124(4): 324-8). Субстанция Р регулирует вазодилататорную (сосудорасширяющую) активность CGRP. Эксперименты на животных показали, что этот феномен зависит от протеаз, секретируемых тучными клетками(Brain S.D.; Williams, T.J. "Substance P regulates the vasodilator activity of CGRP" Nature 1988 335(6185),73-5). Эти эксперименты показали, что SP превращает продолжительную вазодилатацию, индуцированную CGRP, в транзиторный ответ при инъекции этих нейропептидов в кожу человека. В последующем исследовании (J. Geronol: Вiol. Sciences 1996, Vol. 51A, no, B354-B361) использовали "модель волдырей на подушечках задних лап крысы" для демонстрации способности SP прекращать уже имеющийся вазодилататорный ответ на CGRP. Результаты подтверждают не только то, что комбинированное введениеSP и CGRP в кожу человека может ограничивать вазодилататорную активность CGRP, но и то, что модулятор-ингибирующий эффект, оказываемый SP на вазодилататорную активность, является дозозависимым. Эти данные показали, что изменения SP при псориазе имеют в основном регуляторную (вторичную) природу. Сообщения Haukkarinen с соавт. (Haukkarinen et al. Journal of Pathology, (1996) 180, 200-205) описывают исследования значений связывания между сенсорными нервами, содержащими SP, CGRP и VIP, и тучными клетками, содержащими активную триптазу и неактивную химазу. Значения связывания SP иCGRP с тучными клетками увеличиваются при псориатических поражениях, тогда как значения связывания для VIP уменьшаются. Триптаза эффективно расщепляет CGRP, а также VIP, но не SP, тогда как химаза расщепляет SP. Это указывает на наличие регулирующего механизма в псориазе, действующего на увеличение расщепления CGRP, но не SP, т.е. концентрация активной триптазы увеличивается, чтобы супрессировать CGRP, а концентрация активной химазы не увеличивается. Автор предполагает, что сниженная триптазная активность при псориазе может быть ключевым этапом в увеличении активности CGRP. Это возможно, так как специфический этап в негативной регуляции (по типу отрицательной обратной связи) CGRP отсутствует, поскольку CGRP 8-37 не продуцируется в достаточных количествах. Этот модифицированный пептид является высокоаффинным антагонистом рецептора CGRP, как обсуждено выше. Если специфическая триптаза при псориазе имеет неправильную конформацию и нефункциональна, то она может оказывать существенное влияние на активность CGRP. Некоторые мутации в генах, кодирующих триптазу, могут быть ответственны за это. Различную тяжесть псориаза можно объяснить различными мутациями в специфической триптазе. Таким образом, если дело обстоит именно так, то псориаз можно объяснить изменением в одной ферментной системе, и, возможно, изменением в единственной аминокислоте для любого имеющегося подтипа псориаза, а именно в ферменте триптазе. Некоторые наблюдения подтверждают эту идею, например, известно, что курение увеличивает вероятность псориаза, и известно также, что курение вызывает повреждения триптазы в легких. Однако это не изменит сущность настоящего изобретения, которая состоит в-3 008744 том, что блокируя CGRP, можно лечить или предупреждать псориаз. Эту гипотезу можно было легко проверить путем скрининга триптазы (или гена, кодирующего триптазу) от пациентов с псориазом и контрольных групп для идентификации возможных генных дефектов. Некоторые другие факторы указывают на то, что CGRP является гораздо более вероятным медиатором в псориазе, чем SP. CGRP не индуцирует зуд, a SP индуцирует, и зуд чаще всего не является симптомом, ассоциированым с псориазом; CGRP не дает рубец и воспалительную гиперемию, в такой степени как SP, и SP очень активен в проведении боли и чувства жжения, симптомах, ни один из которых не является обычно симптомом псориаза. Но CGRP вызывает продолжительную эритему, которая ассоциирована с псориазом, a SP нет. Каплевидный (guttate) псориаз часто наблюдается после стрептококковой инфекции. Некоторые группы стрептококков могут индуцировать это заболевание. Эти бактерии имеют общую особенность в том, что все они продуцируют экзотоксин С, пиротоксин, который индуцирует дилатацию сосудов при инъекции в кожу. Это использовали в прошлом в качестве диагностического теста стрептококковой инфекции, известного как проба Дика (Dick). Экспериментальная работа Пекинского медицинского университета (Beijing Medical University) показала, что крысы, которым дают эндотоксин, имеют повышенный уровень CGRP в плазме (Tang et al. Sheng Li Xue Bao 1997 Apr; 49(2): 160-6 (Medline abstract PMID: 9812851. CGRP высвобождается из сенсорных нейронов. Транскрипция мРНК CGRP и синтез CGRP в сенсорных нейронах также увеличивались в процессе развития эндотоксикоза у крысы. Повторные инъекции эндотоксина из стафилококка индуцировали гиперкератоз у мышей с иммунодефицитом. Таким образом, появление симптомов псориаза вследствие стрептококковой инфекции можно объяснить увеличением CGRP. Все вышеупомянутые факты и описанные наблюдения строго показывают, что CGRP является ключевым медиатором в псориазе. Эти обстоятельства стимулировали настоящее изобретение, которое относится к способам лечения псориаза на основе применения специфических антагонистов CGRP. Было обнаружено, что некоторые соединения, например низкомолекулярные непептидные соединения, пептиды и антитела селективно ингибируют рецептор CGRP. Предполагают, что такие активные антагонисты CGRP будут полезны в лечении множества болезненных состояний, которые опосредованыCGRP. Заболевания, для которых было предложено такое лечение, включают головные боли, особенно мигрени; NIDDM (инсулиннезависимый сахарный диабет от англ. nоn insulin dependent diabetes mellitus); нейрогенное воспаление; сердечно-сосудистые нарушения; хроническое воспаление; боль; эндотоксический шок; артрит; аллергический ринит; аллергический контактный дерматит; воспалительные состояния кожи; и астму. Однако такие соединения, по сведениям автора, не были предложены для лечения псориаза. Соединения, раскрытые в предшествующем уровне техники и полезные в качестве антагонистовCGRP, включают 4-сульфинилбензамидные соединения (WO 98/56779), 3,4-динитробензамидные соединения (WO 98/09630), группу модифицированных аминокислот (WO 00/55154) и бензамидазолинилпиперадиновые соединения (WO 00/18764). Были описаны также антитела против CGRP и неактивные производные CGRP, например CGRP 837, который отличается от нормального CGRP тем, что в нем отсутствует 8 N-концевых аминокислот. Патент США 5935586 описывает применение антагонистов CGRP в терапевтических/косметических композициях для лечения заболеваний кожи, в частности лишая, пруриго (почесухи), пруригинозных токсидермий и тяжелого зуда. Патент США 5932215 описывает похожее применение для лечения покраснения кожи, розовых угрей и изолированных эритем. Фармацевтические композиции, содержащие вещества, являющиеся антагонистами CGRP, описаны в патенте US 6214816. Однако эти композиции предназначены для лечения других заболеваний и возможность применения антагонистов CGRP для лечения псориаза не является очевидной из этого документа. Сущность изобретения Гипотеза настоящего изобретения предполагает, что доминирование кальцитонингенсвязанного пептида (или пептида, родственного гену кальцитонина, CGRP) ответственно за большинство патологических явлений псориаза, таких как гиперпролиферация, увеличенное количество Т-клеток, повышенный кровоток и локализация поражений. Она может объяснить также терапевтический эффект солнечного света и отрицательный эффект стрептококковой инфекции на псориаз. Alopecia areata (AA) представляет собой функциональное заболевание волос, где отсутствие CGRP, по-видимому, является причинным фактором. Обратная зависимость между АА и псориазом была обнаружена и описана здесь. CGRP может быть общим фактором для обоих заболеваний, так как он вовлечен в участие папиллярных клеток в заживлении ран и через этот путь может активировать волосяные фолликулы в процессе раневого заживления. Известно, что псориаз представляет собой заболевание, связанное с процессом раннего заживления ран. Описанные здесь наблюдения, демонстрирующие гексагональную структуру псориатических поражений, строго предполагают, что заболевание затрагивает нейроны сенсорной иннервации. В заключение, здесь представлена и подтверждена новая гипотеза автора изобретения о том, что псориаз представляет собой заболевание нервного происхождения, и CGRP, вероятно, является ключевым медиатором этого заболевания. Согласно этой гипотезе, регуляция CGRP, который не функционирует долж-4 008744 ным образом в псориазе, и, следовательно, регуляция CGRP путем применения соединения антагонистаCGRP, представляет собой путь регуляции псориаза. В настоящем изобретении описан новый способ лечения и предупреждения псориаза путем модуляции концентрации CGRP в организме, особенно в коже, например, путем применения антагонистовCGRP. Изобретение подтверждается здесь новыми наблюдениями и описаниями, которые объясняют псориаз как заболевание неврологического происхождения, для которого CGRP является ключевым медиатором. Изобретение основано на идее, что изменяя уровень CGRP, по меньшей мере, в псориатических поражениях, например, блокируя активность CGRP, можно лечить и/или предупреждать это заболевание. Это можно осуществлять путем введения соединений антагонистов CGRP или путем введения триптазы или других соединений, влияющих на уровень CGRP. Как указано выше, настоящее изобретение относится к способам лечения, излечения или предупреждения псориаза путем применения соединений антагонистов CGRP. До настоящего времени никто не предлагал лечить псориаз антагонистами CGRP. Поэтому отличительной особенностью настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного соединения антагониста CGRP для лечения псориаза. В этом контексте антагонист CGRP представляет собой любую молекулу, органическую или неорганическую, которая способна уменьшать уровень активного CGRP, например, путем осуществления ингибирования связывания рецептора CGRP или осуществления ингибирования синтеза и/или высвобождения CGRP нервными волокнами, или усиления распада активного CGRP. Поэтому полипептиды, обладающие триптазной активностью, попадают в эту категорию, определенную здесь, поскольку они могут влиять на уровень CGRP путем расщепления этого пептида, а также соединения, стабилизирующие триптазу, такие как гепарин. Как упомянуто выше, было создано множество соединений, которые удовлетворяют этим критериям и, следовательно, полезны в настоящем изобретении. В этом контексте лечение означает любую форму терапии, которая излечивает или облегчает, по меньшей мере, частично симптомы этого заболевания в течение, по меньшей мере, некоторого периода времени, причем излечение заболевания указывает здесь на полное или частичное купирование симптомов псориаза. Микродиализ представляет собой способ отбора тканевых жидкостей. Его использовали как в коже,так и в других тканях. Лазерная Доплеровская флоуметрия (Laser-Doppler flow) представляет собой метод измерения локализованного поверхностного кровотока в коже. В первом аспекте изобретения предложен способ лечения псориаза у субъекта, включающий введение субъекту терапевтически эффективной дозы по меньшей мере одного соединения антагониста CGRP в фармацевтически приемлемой композиции. Терапевтически эффективная доза будет зависеть от конкретного выбранного соединения, но обычно находится в интервале от примерно 0,00001 до 5% от общей массы фармацевтической композиции, используемой для указанного лечения, предпочтительно в интервале от примерно 0,0001 до 2,5% от массы, например в диапазоне от 0,001 до 1% от массы или в диапазоне от 0,001 до 0,1% от массы. Подходящая фармацевтически приемлемая композиция может быть приготовлена согласно стандартным фармацевтическим способам в зависимости от выбранного соединения и намеченного пути введения, как обсуждено дополнительно ниже. Способ согласно настоящему изобретению включает как систематическое, так и/или местное лечение. Поэтому композиции для применения в соответствии с изобретением могут быть введены перорально, интраназально, ректально, внутрилегочно, трансбуккально или посредством подкожной, внутривенной или внутримышечной инъекции, для того чтобы достичь поражений путем периферического введения, или путем введения композиции локально, например местно, дермально, интрадермально или подкожно, или посредством кожной или подкожной инфузии, например посредством микродиализа. Однако предпочтительные в настоящее время варианты осуществления включают местное введение. Таким образом, из представленного здесь описания будет легко понять, что в родственном аспекте изобретения предложено применение соединения антагониста CGRP для изготовления лекарства (медикамента) для лечения, излечения или предупреждения псориаза у субъекта, нуждающегося в этом. Такие лекарства предпочтительны в виде композиций, которые раскрыты здесь. Однако в другом аспекте изобретения предложен способ уменьшения роста волос путем применения соединения антагониста CGRP такого, как определено выше. Этот аспект является результатом новой теории, что CGRP регулирует цикл роста волос, как обсуждено выше. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения эти способы включают местное или дермальное применение лекарств,таких как крем, мазь, гель, паста, ионофоретическая система, жидкость или лосьон, на область, где хотят добиться эффекта уменьшения роста волос. Препараты (композиции) для местного введения согласно изобретению включают активный ингредиент вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или наполнителями и, по выбору, одним или более терапевтически активными ингредиентами.-5 008744 Композиции, подходящие для местного введения, могут быть приготовлены в любой фармацевтической форме, которая обычно используется для такого введения. Они включают жидкие или полужидкие препараты (композиции), в том числе лосьоны, кремы, пасты, мази, липосомы, гели, например, для ионофореза, суспензии и эмульсии, включая эмульсии или микроэмульсии масло/вода (м/в), в/м, м/в/м,в/м/в. Они могут быть, соответственно, получены путем смешивания активного ингредиента в тонко диспергированной или порошкообразной форме, как такового или в растворе или суспензии в водной или неводной жидкости, с помощью подходящего оборудования, с гидрофобной или гидрофильной основой. Основа может включать углеводороды, такие как твердый, мягкий или жидкий парафин, глицерин, воска(например, пчелиный воск, карнаубский воск), металлсодержащее мыло, растительный клей, масло природного происхождения, такое как кукурузное, миндальное, касторовое или оливковое масло, минеральные масла, животные масла (пергидроксисквален); или жирную кислоту, такую как стеариновая или олеиновая, вместе со спиртом, таким как этанол, изопропанол и пропиленгликоль. Композиция может включать любой подходящий поверхностно-активный агент, такой как анионное, катионное или неионное поверхностно-активное вещество, такое как сложные эфиры сорбита или их полиоксиэтиленовые производные. Суспендирующие агенты, такие как природные смолы, производные целлюлозы, или неорганические вещества, такие как кремнистые силикаты (silicaceous silicas), также могут быть включены в состав композиций. Эти композиции могут дополнительно включать ускорители адсорбции, стабилизаторы, например, белок-стабилизирующие агенты, известные в данной области техники. Известные соединения антагонисты CGRP, которые полезны в настоящем изобретении, включают 4-сульфинилбензамидные соединения, такие как соединения, раскрытые в WO 98/56779, 3,4 динитробензамидные соединения, такие как соединения, раскрытые в WO 98/09630, бензамидазолинилпиперадиновые соединения, такие как соединения, раскрытые в WO 00/18764, производные CGRP,включая CGRP 8-37, имеющий последовательность:THRLAGLLSRSGGMVKSNFVPTNVGSKAF (SEQ ID NO: 1), и антитела против CGRP. Интересным соединением, описанным в данной области техники, является непептидная молекула, производимая фирмой Boehringer Ingelheim, обозначенная BIBN4096BS (см. Wu et al., Biochem. Soc. Trans. 2002, Aug. 30(4): 468-473). Соединения, которые, как предполагают, имеют антагонистическую активность в отношении CGRP и поэтому являются соединениями-кандидатами для применения по настоящему изобретению, включают-4-[(2-хлорфенил)сульфинил]-N-метил-N-(2-метилфенил)-3-нитробензамид,(+)-4-[(2-хлорфенил)сульфинил]-N-метил-N-(2-метилфенил)-3-нитробензамид,(-)-4-[(2-хлорфенил)сульфинил]-N-метил-N-(2-метилфенил)-3-нитробензамид,-4-[(4-хлорфенил)сульфинил]-N-метил-N-(2-метилфенил)-3-нитробензамид,-N-метил-N-(2-метилфенил)-4-[(1-оксидо-2-пиридинил)сульфинил]-3-нитробензамид,-N-метил-N-(2-метилфенил)-3-нитро-4-(2-тиазолилсульфинил)бензамид,-N-метил-N-(2-метилфенил)-4-[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфинил]-3-нитробензамид,N-[3-[(диэтиламино)карбонил]пропил]-N-(-2-этилфенил)-3-нитро-4-(2-тиазолилсульфинил)бензамид,1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-(3,4-дигидро-2(1H)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]метилсульфонилиминометил]-D-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,1-[4-aмино-3,5-дибром-N-4-(3,4-дигидро-2(1H)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-D-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-(3,4-дигидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3'-ил)-1-пиперидинил]фенилсульфонилиминометил]-D-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,1-[3,5-дибром-N-4-(3,4-дигидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-Dтирозил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,1-[N2-[3,5-дибpoм-N-4-(3,4-дигидpo-2(1H)-oкcoxинaзoлин-3-ил)-1-пиперидинил]метилсульфонилиминометил]-D-тирозил]-L-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин,1-[N2-[3,5-дибром-N-4-(3,4-дигидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]фенилсульфонилиминометил]-D-тирозил]-L-лизил]-4-(4-пиридинил)пиперазин,1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-(3,4-дигидро-2(1H)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-D-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин,1-[4-бром-N-4-(3,4-дигидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-3,5 диметил-D,L-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,1-[3,5-дибром-N-4-(3,4-дигидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-Dтирозил]-4-(4-пиридинил)пиперазин,1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-(3,4-дигидро-2(1H)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-D-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин,1-[3,5-дибром-N-4-(3,4-дигидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-Dтирозил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин,1-[3,5-дибром-N-4-[3,4-дигидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил]-1-пиперидинил]цианоиминометил]-Dтирозил]-4-(4-метил-1-пиперазинил)пиперидин,-6 008744 1-[4-бром-N-4-(3,4-дигидро-2(1H)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-3,5 диметил-D,L-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин,1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-[1,3-дигидро-4-фенил-2(2 Н)-оксоимидазол-1-ил]-1-пиперидинил] цианоиминометил]-D-фенилаланил]-4-(4-метил-1-пиперазинил)пиперидин,1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-(2,3,4,5-тетрагидро-2(1 Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1 пиперидинил]цианоиминометил]-D-фенилаланил]-4-(4-метил-1-пиперазинил)пиперидин,1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-(2,4-дигидро-5-фенил-3(3 Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-D-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-(2,3,4,5-тетрагидро-2(1 Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-D-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,1-[3,5-дибром-N-4-(2,4-дигидро-5-фенил-3(3 Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-D-тирозил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,1-[3,5-дибром-N-4-(2,3,4,5-тетрагидро-2(1 Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1-пиперидинил] цианоиминометил]-D-тирозил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,1-[3,5-дибром-N-4-(2,4-дигидро-5-фенил-3(3 Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-D-тирозил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин,1-[3,5-дибром-N-4-(2,3,4,5-тетрагидро-2(1 Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-D-тирозил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин,1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-(2,4-дигидро-5-фенил-3(3 Н)-оксо-1,2,4-триазол-2-ил)-1-пиперидинил] цианоиминометил]-D-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин,1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-(2,3,4,5-тетрагидро-2(1 Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-D-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин,1-[3,5-дибром-N-4-(3,4-дигидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-4 метил-D,L-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперидин,1-[3,5-дибpoм-N-4-(3,4-дигидpo-2(1H)-oкcoxинaзoлин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-4 метил-D,L-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,1-[3,5-дибром-N-4-(3,4-дигидро-2(1 Н)-оксохиназолин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-4 метил-D,L-фенилаланил]-4-(4-пиридинил)пиперазин,1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-[1,3-дигидро-2(2 Н)-оксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил]-1-пиперидинил]цианоиминометил]-D-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-2(1 Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1 пиперидинил]цианоиминометил]-D-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-(5,7-дигидро-6-оксодибензо[d,f][1,3]-диазепин-5-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-D-фенилаланил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-2(1 Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1 пиперидинил]цианоиминометил]-D-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин,1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-[1,3-дигидро-2(2 Н)-оксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил]-1-пиперидинил]цианоиминометил]-D-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин,1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-(2,3,4,5-тетрагидро-2(1 Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1-пиперидинил]сульфонил]-D-фенилаланил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин,1-[3,5-дибром-N-4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-2(1 Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-D-тирозил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,1-[3,5-дибром-N-4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-2(1 Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1-пиперидинил]цианоиминометил]-D-тирозил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин,1-[3,5-дибром-N-4-[1,3-дигидро-2(2H)-оксоимидазо[4,5-c]хинолин-3-ил]-1-пиперидинил] цианоиминометил]-D-тирозил]-4-(1-пиперидинил)пиперидин,1-[3,5-дибром-N-4-[1,3-дигидро-2(2 Н)-оксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил]-1-пиперидинил] цианоиминометил]-D-тирозил]-4-(1-метил-4-пиперидинил)пиперазин,1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-(7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-2(1 Н)-оксо-1,3-бензодиазепин-3-ил)-1 пиперидинил]цианоиминометил]-D-фенилаланил]-4-(4-метил-1-пиперазинил)пиперидин,1-[4-амино-3,5-дибром-N-4-[1,3-дигидро-2(2 Н)-оксоимидазо[4,5-с]хинолин-3-ил]-1-пиперидинил] цианоиминометил]-D-фенилаланил]-4-(4-метил-1-пиперазинил)пиперидин,и их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, предполагают, что опосредованные ингибиторы CGRP-активности могут быть полезны согласно этому изобретению. Они включают блокатор капсаицина - капзаезин (capzaezine), посколькуCGRP, как предполагают, находится под влиянием капсаицина через ванилиновый (vanillin) рецептор. Другие такие опосредованные ингибиторы включают агонисты гистамин Н 3-рецептора, такие как иметит(Imetit), который может осуществлять негативную регуляцию CGRP. В полезном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию, содержащую соединение-антагонист CGRP, применяют для лечения псориаза в комбинации с другой формой лечения, такой как УФБ-терапия, которую проводят стандартными способами для данной области техники.-7 008744 В другом аспекте изобретения предложен способ идентификации соединения-кандидата для применения в лекарстве (медикаменте) для лечения псориаза. Этот способ включает этапы получения соединения, которое, как предполагают, связывается с рецептором CGRP; добавления этого соединения в разных концентрациях, например, в интервале от примерно 0,1 мкМ до 1 мМ, к образцам, содержащим рецепторы CGRP, и инкубации в течение подходящего периода времени; добавления меченого CGRP-пептида к инкубируемым образцам (например, меченого изотопом, таким как йод 125, хотя другие способы мечения,хорошо известные в данной области техники, также пригодны); определения связывания меченогоCGRP-пептида с рецептором CGRP в указанных образцах с разными концентрациями соединениякандидата; и определения аффинности связывания соединения с рецептором CGRP; в результате чего соединение, которое, как определено, связывается с рецептором CGRP, идентифицируют в качестве соединения-кандидата для применения в лекарстве для лечения псориаза. Вариант осуществления способа по настоящему изобретению подробно описан в примере 10. В одном варианте осуществления способа указанные образцы включают живые клетки, имеющие поверхностно-связанные рецепторы CGRP. В некоторых вариантах осуществления указанные образцы включают клеточные мембранные препараты. Краткое описание графических материалов Фиг. 1 а и b - изображения, представляющие волосистую часть головы пациента с Alopecia aerata и псориазом. Фиг. 2 а и b - картина псориаза на ногах пациентов. Фиг. 3 - псориатические поражения на пальце. Фиг. 4 - изображение, демонстрирующее поражения, вызванные Herpes zoster. Фиг. 5 - псориатические поражения, образующиеся после повреждения кожи. Фиг. 6 - изображение, демонстрирующее картину Alopecia aerata на волосистой части головы пациента. Описание примеров осуществления изобретения Пример 1. Детальное исследование конкретного случая: возможное вовлечение нейропептидергических сенсорных нервов в АА. Недавнее исследование R. Rossi с соавт. (Rossi, R. et al. Neuroreport, 8, 1135-1138, 1997) показало,что пациенты с АА имеют сниженный базальный кровоток. Кроме того, было показано, что уровниCGRP и SP (субстанция Р), но не VIP (вазоактивный интестинальный пептид), уменьшаются в биопсийных образцах волосистой части головы пациентов, пораженных АА. Реакция на стимулы изменяется таким образом, что в алопецийной волосистой части головы наблюдается более интенсивная и более продолжительная вазодилатация в ответ на интрадермальный CGRP, чем в контролях. Это навело авторов исследования на мысль измерить гиперчувствительность рецептора CGRP, благодаря предварительному снижению количества присутствующего нейропептида. Пример 2. Клиническое наблюдение за пациентом с АА и псориазом. Клиническое наблюдение пациента с синдромом Дауна и с АА и псориазом показало, что пациент имел АА, покрывающую область от одного уха до другого через его затылочную область. Вся волосистая часть головы была покрыта псориазом, за исключением области, где он имел АА (см. фиг. 1 а и b). В этих областях волосистая часть головы была клинически нормальной. Пациент имел псориаз на локтях и строгий семейный анамнез псориаза. Это наблюдение строго указывает на то, что существует обратная зависимость между двумя заболеваниями, которая, по сведениям автора, не была описана прежде. В свете результатов, описанных в примере 1, который показывает, что уровни CGRP снижены в областях с АА, это дополнительно подтверждает наблюдение, что CGRP является причиной возникновения псориаза. Пример 3. Клиническое наблюдение пациентов с псориазом, подвергнутых УФБ терапии. Наблюдали и проводили опрос пациентов, получающих УФБ лечение согласно стандартной клинической практике. Обратили внимание, что некоторые пациенты испытывали временное ухудшение псориаза после первых лечебных сеансов, в самые первые дни после начала лечения, до того как они начинали чувствовать себя лучше. Ухудшение было определено как "приступ" (flare-up) или увеличение размера уже существующего поражения или появление новых поражений. Из 95 опрошенных пациентов 38 сказали, что они испытали ухудшение псориаза. 21 получили новые поражения, чаще всего сохраняющиеся в течение 1 или 2 дней. Эти поражения часто описывали как небольшие, редкие и красные пятна. 17 пациентов отметили краткий период ухудшения уже существующего псориатического поражения. Эти симптомы наблюдали обычно в течение 24-48 ч после первого лечения. Однако все пациенты получили пользу от этого лечения, т.е. получили общее улучшение псориаза в течение более длительного периода времени. Автор утверждает, что в начале лечения повышенный CGRP является нормальной реакцией на УФизлучение и тепловую травму (это наблюдали экспериментально на крысах, см. Gillardon et al. Neurosci.Lett. 1991 Apr 1; 124(2): 144-7). Поскольку стимул продолжает действовать, по-видимому, для организма полезно усилить механизм специфической защиты и уменьшить клеточное обновление путем негативной регуляции CGRP. Таким путем можно уменьшить риск мутации и рака кожи. Таким образом, повышен-8 008744 ные уровни CGRP в коже в начале УФБ (ультрафиолетовой средневолновой) терапии усиливают симптомы псориаза у пациентов, до того как наступит лечебный эффект терапии. Пример 4. Исследование картины и локализации псориаза. Псориатические поражения у многих пациентов внимательно исследовали, для того чтобы проанализировать картины поражений. Гексагональную картину можно наблюдать у многих пациентов, см. фиг. 2-3. Такая картина не была описана прежде. Предполагают, что такая картина отражает неврологические единицы. Точная структура нервной иннервации в коже никогда подробно не описывалась. Пример 5. Картина Herpes Zoster. Исследовали картину поражений Herpes Zoster. Заметили, что такие картины также демонстрируют гексагональную картину (фиг. 4). Вирусная нервная инфекция Herpes Zoster имеет известную неврологическую связь, и поэтому тот факт, что гексагональные картины наблюдают как при Herpes Zoster, так и при псориазе, подтверждает, что такие картины отражают неврологические элементы. Пример 6. Псориатические поражения, образующиеся после повреждения кожи. У пациента с псориазом развивались псориатические поражения, если его кожа была поцарапана или повреждена. Часто наблюдают, что поражения появляются при повреждении кожи, это так называемый феномен Кебнера (Koebner). Автор наблюдал, что поражения демонстрировали точную гексагональную картину (см. фиг. 5). Таким образом, можно заключить, что поскольку расположение "прямолинейных" повреждений вызвано повреждением кожи, более точная структурная картина, включающая полукруги или шестиугольники, строго указывает на связь с неврологическим заболеванием. На фиг. 5 можно дополнительно наблюдать, что размеры шестиугольников взаимосвязаны, так что, например, более широкие линии состоят из шестиугольников, которые состоят из более мелких гексагональных единиц более тонких линий. Это распространение указывает на то, что при псориазе активируются нервные элементы определенного размера. Такое предположение никогда не обсуждалось в предшествующем уровне техники. Пример 7. Изучение картины Alopecia areata. Фиг. 6 а и b волосистой части головы пациента с Alopecia areata (AA) показывают, что участки поражения Alopecia демонстрируют не округлые формы, напоминающие гексагональную форму. В свете обсуждавшейся здесь зависимости между АА и псориазом, указание, что АА также демонстрирует картины, указывающие на нервные факторы, дополнительно подтверждает идею о том, что псориаз является неврологическим расстройством. Пример 8. Детальное исследование конкретного случая: местная иммунотерапия Alopecia areata.Orecchia с соавт. (Orecchia G. et al. Dermatologica 1990, 180, 57-59) описывают лечение АА с помощью SABDE (сквариковой (squaric) кислоты дибутиловый эфир), местного сенсибилизатора. У пациента,который получал лечение, развивался псориаз в том же месте, где у него отрастали волосы. Волосы на псориатических бляшках выпадали последними, когда заболевание постепенно ухудшалось после лечения, вплоть до Alopecia universalis (генерализованной аллопеции). Как обсуждалось в детальном описании, для того чтобы активировать кератиноциты из волосяных фолликул, которые действуют как резервные клетки, CGRP может направить волосы из фазы покоя (телогенной фазы) в активную фазу (анагенную фазу). Когда организм подвергают действию антигена в очень небольших количествах (в виде местной иммунотерапии), CGRP высвобождается, чтобы остановить развитие процесса гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Автор полагает, что это является причиной, почему SABDE и DPCP эффективны в лечении Alopecia aerata. Этот механизм, вовлекающий CGRP в качестве негативного регулятора ГЗТ и агента в раннем заживлении ран, который способен направить волосяные фолликулы из телогенной в анагенную фазу, объясняет, почему существует обратная зависимость между псориазом и АА, как показано в примере 1. Пример 9. Лосьон для лечения псориаза. Лосьон для лечения и/или предупреждения псориаза путем местного применения может быть приготовлен следующим образом. Выбирают подходящее соединение из тех, которые раскрыты в описании, или соединение, идентифицированное согласно способу, описанному в примере 10. Процентный лосьон приготавливают следующим образом: примерно от 0,1 до 0,5 г соединения растворяют в этаноле (6 мл), и раствор смешивают с лосьоном вода-в-масле (95 г), приготовленном из минерального масла, хлопкового масла, изопропилпальмитата и воды с поверхностно-активным веществом, таким как сорбитан сесквиолеат. Ингредиенты в лосьоне вода-в-масле представлены, например, в 10:10:5:70:5 частях по массе, соответственно. Пример 10. Скрининг антагонистических соединений. Способ скрининга соединений, которые препятствуют рецептору CGRP связывать CGRP, описан вWO 98/56779. Таким образом, этот способ будет идентифицировать соединения, которые, возможно, будут полезны для настоящего изобретения. Кратко, выбранные исследуемые соединения анализируют на способность ингибировать [125I]CGRP (из Amersham, Chicago, IL). Клетки SK-N-MC (Американская коллекция типовых культур, АТСС,Rockville, MD) выращивают в минимальной питательной среде ("MEM"), содержащей фетальную телячью сыворотку (10%). Клетки выращивают во флаконах Т-150 или многолуночных планшетах Costar и-9 008744 поддерживают при 37 С во влажном (90%) инкубаторе с атмосферой 5% СО 2 и 95% воздуха. Клетки гомогенизируют в 5 мМ Tris-HCl, pH 7,4, 10 мМ Na-ЭДТА, и гомогенат центрифугируют при 48000 g в течение 20 мин при 4 С. Осадок снова суспендируют в 20 мл Na-HEPES, pH 7,4, 10 мМMgCl2, и повторно центрифугируют. Мембранные осадки повторно суспендируют в том же буфере и хранят замороженными при -70 С. Концентрацию белка измеряют БСА способом Пирса (Pierce), используя БСА (бычий сывороточный альбумин) в качестве стандарта. Анализ связывания [125I]CGRP-peцeптopa проводят, используя буфер 20 мМ Na-HEPES, pH 7,4, 10 мМ MgCl2, 0,05% БСА и 0,1 мг/мл бацитрацина. Мембраны (50 мкг/мл) инкубируют с различными концентрациями (например, в интервале от примерно 1 мкМ до 1 мМ) исследуемого соединения и 40 пМ[125I]CGRP в общем объеме 500 мкл в течение 60 мин при 25 С. Реакцию останавливают, добавляя 2 мл ледяного 0,9% NaCl, затем быстро фильтруют через Skatron Filtermates, предварительно смоченный в 0,5% полиэтиленимине (PEI). Фильтры дважды промывают 2 мл холодного 0,9% NaCl, и радиоактивность считают на гамма-счетчике. Данные связывания анализируют с помощью стандартных расчетов лиганд-связывание и программ, таких как программа LIGAND 2. Пример 11. Измерение CGRP в краевых зонах, окружающих псориатические поражения. Лазерную Доплеровскую флоуметрию использовали для измерения кровотока в нормальной коже,окружающей псориатические поражения, для того чтобы определить локализацию активного края псориатического поражения. Известно, что псориатические поражения растут направленно, т.е. имеют растущий, или активный край (см. Cunliff et al. J. Invest. Dermatol. 1989, 92(6):782-5). Уровни CGRP измеряли как в активном крае, так и в неактивном (противоположном) крае у двух субъектов, имеющих псориатические поражения. Первоначальные результаты показывают, что уровни CGRP увеличиваются в активном крае по сравнению с неактивным краем. Эксперимент проводили с применением микродиализного оборудования для отбора тканевых жидкостей с пороговой пробой 15 кДа; как из активного, так и из неактивного края отбирали образцы в общем в течение периода времени 165 мин на каждый образец для получения объема 165 мкл в каждом образце. Концентрацию нейропептида CGRP определяли с помощью ELISA. Биопсии ткани из мест взятия кожных образцов брали после отбора тканевых жидкостей. В активном крае наблюдали повышенный кровоток, характеризующийся увеличенными капиллярными кровеносными сосудами, что указывает на повышенное количество капиллярных сетей в папиллярной дерме, которые были также дилатированы. Никакой эпидермальной гиперплазии или Т-клеточной активации обнаружено не было. Результаты строго показывают, что повышенный уровень CGRP в коже является очень ранним событием в развитии псориаза. Это подтверждает, что нарушение регуляции уровня GCRP (т.е. повышенный уровень CGRP) может быть фактором, вызывающим псориатическое заболевание. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения или предупреждения псориаза, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективной дозы по меньшей мере одного соединения антагониста кальцитонин генсвязанного пептида (CGRP) в составе фармацевтически приемлемой композиции. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что по меньшей мере одно соединение антагонист CGRP выбрано из группы, состоящей из 4-сульфинилбензамидных соединений, 3,4-динитробензамидных соединений, бензамидазолинилпиперадиновых соединений, антител против CGRP, производных CGRP, включая пептид CGRP 8-37, полипептид, обладающий триптазной активностью, и соединение BIBN4096BS. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение антагониста CGRP вводят локально, например местно, дермально, интрадермально или подкожно, или посредством кожной или подкожной инфузии,например посредством микродиализного введения. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение антагониста CGRP вводят перорально, интраназально, ректально, внутрилегочно, трансбуккально или посредством подкожной, внутривенной или внутримышечной инъекции. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение антагониста CGRP вводят местно. 6. Применение соединения антагониста CGRP для изготовления лекарства для лечения, предупреждения или излечения псориаза у субъекта. 7. Применение по п.6, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы, включающей 4 сульфинилбензамидные соединения, 3,4-динитробензамидные соединения, бензамидазолинилпиперадиновые соединения, антитела против CGRP, производные CGRP, включая CGRP 8-37, триптазу и соединение BIBN4096BS. 8. Применение по п.6, отличающееся тем, что лекарство предназначено для местного введения. 9. Фармацевтическая композиция для лечения псориаза, содержащая по меньшей мере одно активное вещество-антагонист CGRP, выбранное из группы, включающей 4-сульфинилбензамидные соединения, 3,4-динитробензамидные соединения, бензамидазолинилпиперадиновые соединения, антитела против CGRP, производные CGRP, включая пептид CGRP 8-37, триптазу и соединение BIBN4096BS, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.- 10008744 10. Фармацевтическая композиция по п.9, отличающаяся тем, что она предназначена для местного,дермального, интрадермального, подкожного, ионофоретического введения или для введения посредством инфузии, например посредством микродиализа. 11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что она предназначена для местного введения. 12. Способ идентификации соединения-кандидата для применения в лекарстве для лечения псориаза, включающий стадии:(ii) добавления соединения в концентрациях, варьирующихся в интервале примерно от 0,1 мкМ до 1 мМ, к образцам, содержащим рецепторы CGRP, и инкубации в течение подходящего периода времени;(iv) определения связывания меченого CGRP-пептида с рецептором CGRP в образцах с варьирующимися концентрациями этого соединения; и(v) определения аффинности связывания этого соединения с рецептором CGRP,в результате чего соединение, которое, как определено, связывается с рецептором CGRP, идентифицируют в качестве соединения-кандидата для применения в лекарстве для лечения псориаза. 13. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанные образцы включают живые клетки, имеющие поверхностно-связанные рецепторы CGRP. 14. Способ по п.11, отличающийся тем, что указанные образцы включают клеточные мембранные препараты.