Состав с пролонгированным высвобождением, используемый с действующим началом, представляющим собой гемитартрат зольпидема

013745 Настоящее изобретение относится к новому составу с пролонгированным высвобождением, применимому для различных действующих начал лекарственных средств. Более конкретно изобретение относится к новому составу, адаптированному для пролонгированного высвобождения действующих начал, растворимость которых зависит от рН и которые используют в виде оснований или солей присоединения с этими основаниями. В частности, изобретение относится к новому составу зольпидема с пролонгированным высвобождением, но не ограничивается одним этим действующим началом. Зольпидем является снотворным средством с короткой длительностью действия, пригодным для использования в составе по изобретению. Зольпидем является активным веществом из химической группы имидазопиридинов. Его вводят перорально в виде таблетки. Зольпидем обладает быстрым действием с продолжительностью действия до 6 ч. Фармакодинамические и фармакокинетические данные показывают, что зольпидем обладает одновременно способностью к быстрой адсорбции и быстрой биодоступностью. Действительно 70% зольпидема являются доступными после перорального введения в применяемой терапевтической дозе, которая варьирует от 5 до 10 мг в традиционных формах. Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 0,5-3 ч, а время полужизни является коротким, в среднем 24 ч. Формы введения зольпидема с немедленным высвобождением уже известны. Они позволяют лекарственному средству быстро разлагаться в желудочно-кишечном тракте, растворяться в жидкой среде тракта, позволяя затем действующему началу всасываться и оказывать свое фармакологическое действие, вызывая сон у пациентов. Известна также форма введения зольпидема с пролонгированным высвобождением, позволяющая высвобождать действующее начало в течение периода, совместимого одновременно с временем, требуемым для сна, и временем, необходимым для выведения лекарственного средства из человеческого организма. Такая форма с пролонгированным высвобождением описана, в частности, в документе ЕР-А 1135125, в котором описана таблетка с пролонгированным высвобождением, содержащая один слой, содержащий действующее начало, утопленное в массе полимерного материала на основе целлюлозы. Этот полимерный материал, который образует при контакте с водной средой матрицу, позволяет замедлить растворение действующего начала, замедляя таким образом его фармакологическое действие. В документе ЕР-А-1135125 также описаны другие варианты осуществления лекарственных форм зольпидема с пролонгированным высвобожлением. Нпример, описана многослойна таблетка, в которой зольпидем присутствует в двух частях, одной части с немедленным высвобождением, например внешней, и в части с пролонгированным высвобождением, например внутренней. Часть с пролонгированным высвобождением содержит слой или ядро из полимерного материала, в частности полимера на основе целлюлозы, из которой содержащееся в ней количество зольпидема высвобождается медленнее, чем из части с немедленным высвобожлением. В этом варианте общее количество обеих доз зольпидема, содержащихся в каждой части, соответствует дозе, которая должна вводиться пациенту. Для обеспечения микро-рН, достаточно низкого, чтобы поддерживать растворимость зольпидема,независимую от рН сред пищеварительных органов, в которые он попадает, в документе ЕР-А-1135125 описано использование подкисляющего вещества, например лимонной, винной или фумаровой кислоты. В настоящей заявке на патент под локальным микро-рН (или локальным рН) понимают рН непосредственного окружения лекарственной формы по мере ее растворения в желудочно-кишечном тракте. В частности, в неразложившейся части состава, но в которую в определенное время уже проникла вода. Недостаток этих подкисляющих веществ заключается, однако, в том, что в определенных условиях они могут взаимодействовать с одним или несколькими полимерами на основе целлюлозы, присутствующими в составе. Таким образом было отмечено, что если состав находится в теплых и влажных условиях, подкисляющее вещество может вызывать частичный гидролиз полимера на основе целлюлозы, который является матричным эксципиентом состава, приводя к более коротким полимерным цепочкам. Такое разложение полимера подкисляющим веществом может привести к снижению стабильности составов и производитель может быть вынужден потребовать соблюдения более жестких условий температуры и влажности при хранении или более герметичной упаковки. Цель изобретения заключается в устранении этого недостатка и согласно изобретению предложен состав с пролонгированным высвобождением, позволяющий поддерживать значение локального рН достаточно низким для того, чтобы обеспечить независимую от рН растворимость действующего начала без разложения полимера, содержащегося в матрице и без негативных последствий для стабильности действующего начала. Первым объектом изобретения является такой состав с пролонгированным высвобождением.-1 013745 Состав по изобретению с пролонгированным высвобождением, используемый с действующим началом, представляющим собой гемитартрат зольпидема, содержит матричный эксципиент на основе гидрофильного полимера, причем матричный эксципиент содержит определенную дозу действующего начала и отличается тем, что он содержит одно или несколько подкисляющих веществ в виде кислой соли органической кислоты, причем кислая соль подкисляющего вещества является монокалиевым тартратом,мононатриевым тартратом, мононатриевым цитратом, бинатриевым цитратом и/или их смесями. Было обнаружено, что такие подкисляющие вещества, позволяя поддерживать низкое значение локального рН и обеспечивать таким образом высвобождение действующего начала независимо от рН, не вызывают разложения гидрофильной полимерной матрицы, в контакте с которой они находятся. Из кислых солей, указанных выше, монокалиевый тартрат имеет также преимущество в том, что не оказывает влияния на стабильность тартрата или гемитартрата зольпидема. Процентное содержание подкисляющего вещества составляет примерно от 2 до 10 мас.% по отношению к общей массе состава, например приблизительно от 4 до 8 мас.%. Состав по изобретению содержит матричный эксципиент, позволяющий длительное высвобождение действующего начала. В качестве примеров матричного эксципиента на основе гидрофильного полимера можно назвать целлюлозу и ее произодные, например гидроксипропилметилцеллюлозу (гипрмеллозу), гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, растительные смолы и их произодные, произодные альгиновой кислоты, крахмал и его произодные. Кроме того, состав с пролонгированным высвобождением содержит ингридиенты, обычно используемые в составах такого типа. Так состав по изобретению может содержать один или несколько разбавителей, вещества, способствующие разложению, связующие, лубриканты, эксципиенты, способствующие текучести, красители,выбранные из известных специалисту в данной области. В качестве примеров разбавителей можно назвать лактозу и ее производные, например моногидратированную лактозу, целлюлозу и ее производные, например микрокристаллическую целлюлозу, маннит, гидрофосфат кальция, трехкальциевый фосфат, сульфат кальция, крахмал и его производные, в частности предварительно желатинизированный крахмал, структурированный крахмал. В качестве примеров связующих можно назвать низкомолекулярную гидроксипропилметилцеллюлозу и ее производные, например Methocel E5, повидоны, например Kollidon K30. В качестве примеров веществ, способствующих разложению, можно назвать крахмал и его производные, например натриевый карбоксиметиловый крахмал, структурированный повидон, кроскармеллозу, низкомолекулярную гидроксипропилцеллюлозу. В качестве примеров лубрикантов можно назвать стеариновую кислоту и ее соли, например стеарат магния, фумарат стеарил натрия, бегенат глицерила. В качестве примеров эксципиентов, способствующих текучести, можно назвать кремнезем и его производные, например безводный коллоидный кремнезем, коллоидный диоксид кремния, тальк. В качестве примеров красителей можно назвать оксиды металлов, например оксиды железа, в частности красного или желтого железа, индиго, куркумин, рифлавин, тартразин, азорубин, карминовые красители, эритрозин, патентованный голубой V, хлорофиллы, комплексы хлорофилла и меди, каротеноиды, экстракты паприки, антоцианы, диоксид титана, алюминий, серебро, золото, а также другие фармацевтически приемлемые красители. В соответствии с вариантом осуществления состав по изобретению содержит слой пленочного покрытия. Этот слой пленочного покрытия может содержать одну или несколько добавок для придания непрозрачности, пластификаторы, а также один или несколько эксципиентов, пленкообразующих полимеров. Эти ингридиенты выбирают из известных специалисту в данной области. В качестве примеров добавок для придания непрозрачности можно назвать оксид титана; в качестве примеров пластификаторов можно назвать полиэтиленгликоль и его производные; в качестве примеров эксципиентов можно назвать лактозу и ее производные, например моногидратированную лактозу. В качестве примеров полимерных пленкообразующих эксципиентов можно назвать гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт. Обычно состав по изобретению содержит часть с пролонгированным высвобождением и возможно часть с немедленным высвобождением. Согласно изобретению под частью с немедленным высвобождением понимают дозу, содержащую определенное количество действующего начала с немедленным высвобождением, такую, например, как таблетка или шарик с немедленным высвобождением, или несколько таких доз, содержащихся в желатиновой капсуле или таблетке; матрицу с немедленным высвобождением, содержащуюся в таблетке; слой с немедленным высвобождением, содержащийся в многослойной таблетке; слой покрытия с немедленным высвобождением, содержащийся в таблетке с покрытием. Под частью с пролонгированным высвобождением понимают дозу, содержащую определенную дозу действующего начала с пролонгированным высвобождением, такую, например, как таблетка с пролонгированным высвобождением, или несколько таких доз, содержащихся в желатиновой капсуле или-2 013745 таблетке; матрицу с пролонгированным высвобождением, содержащуюся в таблетке; слой с пролонгированным высвобождением, содержащийся в таблетке с покрытием. К стандартным лекарственным формам для введения состава по изобретению относятся формы для перорального введения, такие как таблетки, в частности таблетки многослойные, с покрытием, с ядром; мягкие и твердые желатиновые капсулы. В соответствии с вариантом осуществления состав по изобретению представляет собой многослойную таблетку, в частности двухслойную таблетку. Первый слой является слоем с немедленным высвобождением и содержит дозу зольпидема, выделяя путем быстрого разложения при контакте с водой все количество зольпидема, которое он содержит. Второй слой является слоем с длительным высвобождением и также содержит дозу зольпидема,выделяя постепенно действующее начало путем эрозии и диффузии. Содержание действующего начала в каждом из двух слоев может меняться, обычно соответствующие дозы, по существу, остаются той же величины. Например, слой с немедленным высвобождением может содержать от 40 до 55% общей дозы действующего начала, содержащейся в составе, например 48% действующего начала, а слой с длительным высвобождением может содержать от 45 до 60% общей дозы действующего начала, содержащейся в составе, например 52%. Таким образом в соответствии с вариантом осуществления состав содержит первый слой с немедленным высвобождением, содержащий действующее начало, растворимость которого зависит от рН, и одно или несколько связующих, причем первый слой возможно содержит один или несколько других эксципиентов, таких как растворители, вещества, способствующие разложению,лубриканты, красители; второй слой с пролонгированным высвобождением, смежный с первым слоем, содержащий действующее начало, растворимость которого зависит от рН, одно или несколько подкисляющих веществ в виде кислых солей и один или несколько матричных эксципиентов, причем второй слой возможно содержит один или несколько других эксципиентов, таких как разбавители, связуюшие, лубриканты, красители. В соответствии с вариантом осуществления первый слой с немедленным высвобождением содержит в мас.% по отношению к общей массе рассматриваемого слоя от 1 до 10 мас.% гемитартрата зольпидема,от 50 до 95 мас.% разбавителя,от 0 до 10 мас.% агента, способствующего разложению,от 0 до 5 мас.% связующего,от 0,5 до 2,5 мас.% лубриканта,от 0 до 0,5 мас.% агента, способствующего текучести,от 0 до 1 мас.% красителя. В соответствии с вариантом осуществления второй слой с пролонгированным высвобождением содержит в мас.% по отношению к общей массе рассматриваемого слоя от 1 до 10 мас.% гемитартрата зольпидема,от 40 до 80 мас.% разбавителя,от 20 до 50 мас.% матричного эксципиента,от 5 до 15 мас.% подкисляющего агента,от 0,5 до 2,5 мас.% лубриканта,от 0 до 0,5 мас.% агента, способствующего текучести. В соответствии с этим вариантом осуществления состав может также содержать слой, покрывающий первый и второй слои. Этот слой покрытия можно выполнить из композиций, поставляемых, например, под наименованиями OPADRY II 32F20797, OPADRY YS-1-1418, и он содержит обычно в качестве основных ингридиентов наполнитель, полимерное связующее, добавку для придания непрозрачности, пластификатор,краситель и растворитель. Эксципиенты, содержащиеся в первом и во втором слое, могут быть одинаковыми или разными, за исключением подкисляющего агента. Композиции по изобретению можно получать способами, известными специалисту. Таблетки с немедленным высвобождением можно получать путем прямого прессования смесей действующих начал в виде основания или солей с растворителями, такими как микрокристаллическая целлюлоза, манннит, сорбит, лактоза. Можно вводить другие эксципиенты, такие как агенты, способствующие разложению, или лубриканты. Выбор между этими функциональными эксципиентами, а также эти разбавители хорошо известны специалисту. В соответствии с другим вариантом осуществления таблетки можно получать путем грануляции в воде смеси одного или нескольких действующих начал с соответствующими разбавителями, агентами,способствующими разложению, и полимерным связующим, затем калибровкой и сушкой полученногоLachman, Dekker N.Y. (1980). Таблетки с пролонгированным высвобождением можно получать путем введения матричных эксципиентов в состав без агентов, способствующих разложению. Такими матричными эксципиентами являются, например, гидрофильные полимеры, описанные выше, например на основе целлюлозы, которые набухают при контакте с водой и длительно высвобождают действующее начало путем диффузии через решетку набухшего полимера. Способы получения таблеток с несколькими слоями или покрытиями описаны W.C. Gunsel, Compression coated and layer tablets in pharmaceutical dosage forms: Tablets, vol. 1, изд. H.A. Lieberman and L.Lachman, Dekker N.Y. (1980). Пример 1. Получение двухслойной таблетки, содержащей дозу 6,25 мг зольпидема. В соответствии с описанной выше технологией получают таблетку, имеющую композицию, указанную ниже в табл. 1. Таблица 1 Пример 2. Получение двухслойной таблетки, содержащей дозу 12,5 мг зольпидема. В соответствии с описанной выше технологией получают таблетку, имеющую композицию, указанную ниже в табл. 2. Таблица 2 Пример 3. Получение двухслойной таблетки, содержащей дозу 12,5 мг тартрата зольпидема и винную кислоту. В соответствии с описанной выше технологией получают таблетку, имеющую композицию, указанную ниже в табл. 3. Таблица 3 Пример 4. Исследование стабильности лекарственных форм по изобретению. Стабильность составов по изобретению сравнивали со стабильностью состава из примера 3. Условия эксперимента были следующие: Устройство с чаном. Среда растворения: 500 мл HCl 0,01 М дегазированная. Скорость вращения: 100 tpm. Температура: 37 С, 0,5 С. Взятие образца: одна таблетка из емкости для проведения анализа. Время растворения: 6 ч. Взятие проб: непрерывно. Считывание: каждые 5 мин до 30 мин, затем каждые 15 мин до 6 ч. Дозировка: путем УФ-спектрофотометрии при 295 нм (емкость: 10 мм, фильтр: 0,22 мкм). Эталон: раствор, содержащий 25 мг/л тартрата зольпидема, выраженный безводным тартратом, рабочий эталон в HCl 0,01 М. Полученные результаты представлены на фиг. 1 и 2, на фиг. 1 изображена эволюция профилей растворения в зависимости от времени, полученная с использованием состава из примера 3 (таблетка зольпидема 12,5 мг, содержащая в качестве подкисляющего агента винную кислоту), и на фиг. 2 изображена эволюция профилей растворения в зависимости от времени, полученная с использованием состава из примера 2 (таблетка зольпидема 12,5 мг, содержащая в качестве подкисляющего агента монокалиевый тартрат). Оказалось, что состав из примера 2 обладает более высокой теплостойкостью и влагостойкостью,чем состав, полученный в примере 3. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Состав с пролонгированным высвобождением, используемый с действующим началом, представляющим собой гемитартрат зольпидема, содержащий матричный эксципиент на основе гидрофильного полимера, причем матричный эксципиент содержит определенную дозу действующего начала, отличающийся тем, что он содержит одно или несколько подкисляющих веществ в виде кислой соли органической кислоты, причем кислая соль подкисляющего вещества является монокалиевым тартратом, мононатриевым тартратом, мононатриевым цитратом, бинатриевым цитратом и/или их смесями. 2. Состав по п.1, отличающийся тем, что процентное содержание подкисляющего вещества составляет примерно от 2 до 10 мас.%, например приблизительно от 4 до 8 мас.% по отношению к общей массе-7 013745 состава. 3. Состав по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что кислая соль подкисляющего вещества является монокалиевым тартратом. 4. Состав по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что полимер, образующий матричный эксципиент, выбирают из целлюлозы и ее производных, например гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, растительных смол и их производных, производных альгиновой кислоты, крахмала и его производных. 5. Состав по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что он содержит один или несколько разбавителей, вещества, способствующие разложению, связующие, лубриканты, эксципиенты, способствующие текучести, красители. 6. Состав по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что он содержит первый слой с немедленным высвобождением, содержащий действующее начало, представляющее собой гемитартрат зольпидема, и одно или несколько связующих, причем первый слой возможно содержит один или несколько других эксципиентов, таких как растворители, вещества, способствующие разложению, лубриканты, красители; второй слой с пролонгированным высвобождением, смежный с первым слоем, содержащий действующее начало, представляющее собой гемитартрат зольпидема, одно или несколько подкисляющих веществ в виде кислой соли и один или несколько матричных эксципиентов, причем второй слой возможно содержит один или несколько других эксципиентов, таких как разбавители, связующие, лубриканты, красители, причем кислая соль подкисляющего вещества является монокалиевым тартратом, мононатриевым тартратом, мононатриевым цитратом, бинатриевым цитратом и/или их смесями. 7. Состав по п.6, отличающийся тем, что первый слой с немедленным высвобождением содержит в мас.% по отношению к общей массе рассматриваемого слоя от 1 до 10 мас.% гемитартрата зольпидема,от 50 до 95 мас.% разбавителя,от 0 до 10 мас.% агента, способствующего разложению,от 0 до 5 мас.% связующего,от 0,5 до 2,5 мас.% лубриканта,от 0 до 0,5 мас.% агента, способствующего текучести,от 0 до 1 мас.% красителя. 8. Состав по п.6, отличающийся тем, что второй слой с пролонгированным высвобождением содержит в мас.% по отношению к общей массе рассматриваемого слоя от 1 до 10 мас.% гемитартрата зольпидема,от 40 до 80 мас.% разбавителя,от 20 до 50 мас.% матричного эксципиента,от 5 до 15 мас.% подкисляющего агента,от 0,5 до 2,5 мас.% лубриканта,от 0 до 0,5 мас.% агента, способствующего текучести. 9. Состав по п.6, отличающийся тем, что он содержит слой покрытия, содержащий в качестве основных ингридиентов наполнитель, полимерное связующее, агент непрозрачности, пластификатор, краситель и растворитель. 10. Состав по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что он содержит первый слой с немедленным высвобождением, содержащий выраженные в мас.% по отношению к массе первого слоя 4,8% гемитартрата зольпидема,67,65% моногидратированной лактозы,20,0% микрокристаллической целлюлозы,3,8% натриевого карбоксиметилового крахмала,2,5% гидроксипропилметилцеллюлозы 6 m.Pa.s,1,0% стеарата магния,0,2% коллоидного безводного диоксида кремния,0,049% оксида железа,очищенной воды - количество до 100%; второй слой с пролонгированным высвобождением, содержащий выраженные в мас.% по отношению к массе первого слоя 5,2% гемитартрата зольпидема,40,6% моногидратированной лактозы,25,0% гидроксипропилметилцеллюлозы 4000 m.Pa.s,20,0% микрокристаллической целлюлозы,8,0% монокалиевого тартрата,1,0% стеарата магния,0,2% коллоидного безводного диоксида кремния,-8 013745 очищенной воды - количество до 100%; слой покрытия, содержащий выраженные в мас.% по отношению к массе слоя покрытия 36,0% моногидратированной лактозы,28,0% гидроксипропилметилцеллюлозы 15 m.Pa.s,20,54% оксида титана,10,0% полиэтиленгликоля 3350,5,46% индиго,очищенной воды - количество до 100%. 11. Состав по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что он содержит первый слой с немедленным высвобождением, содержащий выраженные в мас.% по отношению к массе первого слоя 2,4% гемитартрата зольпидема,70,05% моногидратированной лактозы,20,0% микрокристаллической целлюлозы,3,8% натриевого карбоксиметилового крахмала,2,5% гидроксипропилметилцеллюлозы 6 m.Pa.s,1,0% стеарата магния,0,2% коллоидного безводного диоксида кремния,0,049% оксида железа,очищенной воды - количество до 100%; второй слой с пролонгированным высвобождением, содержащий выраженные в мас.% по отношению к массе первого слоя 2,6% гемитартрата зольпидема,38,2% моногидратированной лактозы,30,0% гидроксипропилметилцеллюлозы 4000 m.Pa.s,20,0% микрокристаллической целлюлозы,8,0% монокалиевого тартрата,1,0% стеарата магния,0,2% коллоидного безводного диоксида кремния,очищенной воды - количество до 100%; слой покрытия, содержащий выраженные в мас.% по отношению к массе слоя покрытия 36,0% моногидратированной лактозы,28,0% гидроксипропилметилцеллюлозы 15 m.Pa.s,24,63% оксида титана,10,0% полиэтиленгликоля 3350,1,37% оксида железа,очищенной воды - количество до 100%. 12. Состав по любому из пп.1-11, отличающийся тем, что он представлен в виде таблетки, например многослойной таблетки, с покрытием, с ядром; в виде мягкой или твердой желатиновой капсулы.