Кристаллическая форма производного рибофуранозилуронамида, агонист рецептора а2а аденозина человека

006857 Настоящее изобретение относится к кристаллической форме 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этил-D-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида и к способу его получения, содержащим его композициям и к применению этой кристаллической формы. 6-[(2,2-Дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилурон-амид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4 пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамид (известный также как 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9(2R,3R,4S,5S)-5-[(этиламино)карбонил]-3,4-дигидрокситетрагидро-2-фуранил-N-2-[([1-(2-пиридинил)-4-пиперидинил]аминокарбонил)амино]этил-9 Н-пурин-2-карбоксамид) имеет структуру, изображенную формулой (I), а его получение описывается в международной патентной заявке PCT/IB01/00973,опубликованной как WO-A-01/94368. Как указывается в PCT/IB01/00973, 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамид является селективным функциональный агонистом рецептора А 2 а аденозина человека и может использоваться в качестве противовоспалительного средства при лечении, среди прочих, заболеваний дыхательных путей. Поэтому он может быть использован для лечения любых заболеваний, где показан агонист рецептора А 2 а аденозина. Он может быть использован для лечения заболевания, при котором наблюдается вызванное лейкоцитами (нейтрофильными гранулоцитами, эозинофильными гранулоцитами, базофилами, лимфоцитами, макрофагами) разрушение тканей. Он применим в качестве противовоспалительного средства при лечении заболеваний дыхательных путей, таких как респираторный дистресс-синдром у взрослых(ARDS), бронхит, хронический бронхит, хроническая закупорка дыхательных путей, фиброзно-кистозная дегенерация, астма, эмфизема, бронхоэкстаз, хронический синусит и ринит. Он может также использоваться при лечении септического шока, эректильной дисфункции у мужчин, мужской инфертильности,женской инфертильности, гипертензии, удара, эпилепсии, церебральной ишемии, заболеваний периферических сосудов, поражений вследствие постишемической реперфузии, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, дерматита, аллергического дерматита, экземы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, вызванного Heliobacter pylori гастрита, гастрита, не связанного с Heliobacter pylori, повреждения желудочно-кишечного тракта,вызванного нестероидными противовоспалительными средствами, или психического заболевания, или для заживления ран. В двух примерах 8 и 35, приведенных в PCT/IB01/00973, описывается получение 6-[(2,2 дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида. Указанными способами получают твердую аморфную форму этого соединения (см. далее сравнительные примеры 1 и 2). Прежде чем лекарственное соединение найдет широкое коммерческое применение, должен быть разработан промышленный способ его изготовления, который позволяет надежно получить однородное соединение, имеющее высокую степень очистки. Далее, способ должен обеспечивать получение такой формы соединения, которая подходит для приготовления удобных для пациентов дозировок и которая является химически и физически устойчивой в этой композиции в течение длительного времени. Кристаллическая форма лекарственного соединения имеет ряд преимуществ перед его аморфной формой. Например, соединение может быть легко очищено путем кристаллизации и перекристаллизации. Кристаллизация является значительно более дешевым и удобным методом очистки в серийном производстве, чем другие известные методы очистки, такие как хроматография. Далее, кристаллическая форма обычно является более устойчивой, чем аморфная форма, как перед приготовлением, так и в процессе приготовления композиции, а также при ее последующем хранении. Кроме того, при приготовлении лекарства, предназначенного для ингаляции, в процессе получения частиц с удобными для респираторного применения размерами (как правило, в этом случае частицы должны быть не более 5 мкм в диаметре) обычно значительно проще помолоть или измельчить кристаллическую форму, чем аморфную форму. Не существует общего способа получения кристаллической формы аморфного вещества. Действи-1 006857 тельно, заранее неизвестно, существует ли кристаллическая форма данного соединения. Если оказывается, что соединение может кристаллизоваться, то обычно требуется провести интенсивные экспериментальные исследования, прежде чем будет разработан способ, позволяющий выделить кристаллическую форму соединения. Методом проб и ошибок необходимо определить правильное сочетание нескольких независимых переменных условий (таких как, например, концентрация растворителя, состав растворителя, температура, скорость охлаждения) и при этом без какой-либо гарантии на успех. Многие попытки получить 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамид в кристаллическом виде оказались безуспешными. Попытки приготовления суспензий этого соединения в ряде растворителей (в частности, в метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, ацетонитриле, дихлорметане, толуоле) при комнатной температуре с добавлением и без добавления воды оказались неудачными. Аналогично, нагревание подобных суспензий для получения раствора с последующим его охлаждением обычным путем не позволило получить удовлетворительную кристаллическую форму. Авторами было неожиданно обнаружено, что кристаллическая форма 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин 2-карбоксамида существует и может быть получена по способам, приведенным ниже. Таким образом, настоящее изобретение предлагает кристаллическую форму 6-[(2,2 дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[l-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида. В изобретении предлагается также способ получения кристаллической формы 6-[(2,2 дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[l-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида, который включает следующие стадии:(a) растворение аморфного 6-[(2,2-дифенилэтил)амино] -9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида в органическом растворителе, который содержит по крайней мере 2% мас./мас. растворенной в нем воды; и(b) нагревание полученного раствора при температуре по крайней мере 50 С до тех пор, пока не начнется кристаллизация. Указанный способ необычен по ряду отношений. Разработанная система растворителя (раствор по крайней мере 2% мас./мас. воды в органическом растворителе) не является обычной практикой. Далее,кристаллизация инициируется выдерживанием раствора аморфного вещества в указанном растворителе при повышенной температуре, в то время как при осуществлении обычных методов кристаллизации она инициируется охлаждением подобного раствора. Таким образом, в рассматриваемом способе предлагается уникальный и не традиционный подбор условий, который неожиданно позволяет решить проблему получения кристаллической формы 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида. Кристаллическая форма, получаемая по указанному выше способу, обладает еще одним неожиданным преимуществом, заключающимся в том, что кристаллическая форма имеет большее сопротивление,чем аморфная форма при эквивалентных концентрациях в растворе. Это оказывается весьма полезным при получении композиций для применения в распылителях, которые работают по принципу электрогидродинамики (см. далее), поскольку в таких композициях можно уменьшить сопротивление путем добавления, например, хлорида натрия, но в настоящее время невозможно его увеличить. Таким образом,чем больше сопротивление соединения при его растворении, тем более широкий выбор существует для установления конечного значения сопротивления композиции. В способе может быть использован любой органический растворитель, который способен растворять как аморфный 6-[(2,2-дифенилэтил) амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2 пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамид, так и по крайней мере 2% мас./мас. воды. Примеры таких подходящих растворителей включают 2-бутанон, этилацетат, ацетонитрил, изопропилацетат, изопропанол, бутан-2-ол и метилацетат. Предпочтительными органическими растворителями являются 2-бутанон, метилацетат и этилацетат. Наиболее предпочтительными являются метилацетат и этилацетат. Содержание воды в органическом растворителе удобно определять по методу Карла-Фишера. Для индуцирования заметной кристаллизации необходима температура по крайней мере 50 С. Предпочтительно применяют температуру в интервале от 50 до 80 С. Кристаллизация обычно заканчивается в течение периода времени от 24 до 72 ч, однако в зависимости от выбора органического растворителя и температуры возможны более длительные и более короткие периоды времени. Кристаллическую форму 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида (далее обозначается как "соединение настоящего изобретения") можно вводить отдельно, однако ее обычно вводят в смеси с подходящим фармацевтическим эксципиентом, разбавителем или носителем, выбранным в соответствии с предполагаемым путем введения препарата и обычной фармацевтической практикой.-2 006857 Например, соединение настоящего изобретения можно вводить перорально, буккально или подъязычно в форме таблеток, капсул, мультичастиц, гелей, пленок, драже, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут включать ароматизаторы или красители, с целью немедленного, отложенного, модифицированного, продолжительного, пульсирующего или контролируемого выделения лекарства. Его можно также вводить в виде быстро диспергирующейся или быстро растворяющейся дозировочной формы или в форме препаратов с высокой степенью дисперсности или в виде имеющих покрытие частиц. Подходящие композиции, если необходимо, могут быть приготовлены в виде имеющей или не имеющей покрытие формы. Подобные фармацевтические композиции, например таблетки, могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновной фосфат кальция, глицин или крахмал (преимущественно кукурузный и картофельный крахмал или крахмал тапиоки), дезинтегранты, такие как натрий гликолят крахмала, натрий кроскармелоза и некоторые комплексные силикаты, а также связующие для гранулирования, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), сахароза, желатин и камедь. Кроме того, могут добавляться лубриканты, такие как стеарат магния, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат натрия, стеариновая кислота, бегенат глицерина и тальк. Общий пример Композиция в виде таблетки обычно может содержать от 0,01 мг до 500 мг активного соединения, в то время как таблетка может весить в диапазоне от 50 до 1000 мг. Пример композиции для таблетки весом 10 мг приведен ниже. Ингредиент% мас./мас. Соединение настоящего изобретения 10,000 Лактоза 64,125 Крахмал 21,375 Натрий кроскармелоза 3,000 Стеарат магния 1,500 Количество, подобранное в соответствии с активностью лекарства Таблетки можно изготовить обычными способами, например прямым прессованием, или влажным,или сухим гранулированием. Ядро таблетки можно закрыть соответствующими покрытиями. Аналогичные твердые композиции могут быть также использованы в качестве наполнителей в капсулах из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы. Предпочтительные в этом отношении эксципиенты включают лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или высокомолекулярный полиэтиленгликоль. Для приготовления водных суспензий и/или эликсиров соединение настоящего изобретения может объединяться с различными подслащивателями и ароматизирующими средствами, красящими веществами или красителями, с эмульгаторами и/или суспендирующими средствами, а также разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль или глицерин, или с их комбинациями. Соединение настоящего изобретения можно вводить также парентерально, например внутривенно,внутриартериально, интраперитонеально, внутриоболочечно, интравентрикулярно, интрауретрально,внутригрудинно, внутричерепно, внутримышечно или подкожно или же их можно вводить методами инфузии или безыгольной инъекции. Для указанных парентеральных введений соединения настоящего изобретения наилучшей формой применения является стерильный водный раствор, который может содержать другие соединения, например сорастворитель и/или достаточное количество солей или глюкозы с тем, чтобы сделать раствор изотоническим с кровью. В водный раствор должен быть, если необходимо,добавлен подходящий буфер (предпочтительно для поддержания рН в диапазоне от 3 до 9). Приготовление подходящих парентеральных композиций в стерильных условиях легко осуществляется стандартными фармацевтическими методами, хорошо известными специалистам в данной области. Для орального или парентерального введения пациентам-людям уровень дневной дозы соединения настоящего изобретения обычно должен составлять от 0,00001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,0001 до 100 мг/кг (в виде однократной дозы или раздельных доз). Таким образом, таблетки или капсулы соединения настоящего изобретения могут содержать от 0,01 до 500 мг активного соединения для введения за один раз одной таблетки или капсулы или, если необходимо, двух или более таблеток или капсул за один раз. Врач в любом случае должен определить действительную дозу, которая будет наиболее подходящей для каждого индивидуального пациента, и она будет изменяться в зависимости от возраста, веса и ответной реакции конкретного пациента. Указанные выше дозировки являются примерами средних значений. Могут, конечно, быть индивидуальные случаи, когда следует рассматривать более широкие или более узкие интервалы доз, и такие случаи входят в объем притязаний по настоящему изобретению. Соединение настоящего изобретения может также вводиться интраназально или путем ингаляции и обычно доставляется в форме сухого порошка (как самостоятельно, так и, например, в смеси с лактозой) с помощью ингалятора сухих порошков или в виде струи аэрозоля, которую получают с применением баллончика под давлением, насоса, спрея, пульверизатора (предпочтительно пульверизатора, в котором для получения мелкого тумана применяют принципы электрогидродинамики) или распылителя, в кото-3 006857 ром применяют или не применяют подходящий газ-вытеснитель, в частности, дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, гидрофторалкан, такой как 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134A [торговая марка] или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан HFA 227EA (торговая марка), диоксид углерода, другие перфторированные углеводороды, такие как Perflubron (торговая марка), или другой подходящий газ. В случае аэрозоля под давлением дозировочную единицу можно определить, предусмотрев специальный клапан, позволяющий ввести отмеренное количество препарата. Контейнер под давлением, насос, спрей,пульверизатор или распылитель могут содержать раствор или суспензию активного соединения, в частности, с применением смеси этанола (необязательно, водного этанола) или подходящего агента для диспергирования, солюбилизации или продолжительного высвобождения и газа-вытеснителя в качестве растворителя, который может дополнительно содержать лубрикант, в частности, триолеат сорбитана. Капсулы, вытяжные пластыри и ампулы с лекарством (которые изготавливают, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы) для применения в ингаляторе или инсуфляторе могут быть приготовлены таким образом, чтобы они содержали порошковую смесь соединения настоящего изобретения,подходящий порошок-основу, такой как лактоза или крахмал, и модификатор, такой как 1-лейцин, маннит или стеарат магния. Перед применением композиции для ингаляции в виде сухого порошка или в виде суспензии соединение настоящего изобретения измельчают до частиц с подходящим размером для введения методом ингаляции (обычно считают, что размер их должен быть менее 5 мкм). Получение частиц в заданном диапазоне размеров можно осуществить с помощью разнообразных деструктивных методов, например,помолом на спиральной струйной мельнице или струйным помолом в противотоке, или же с помощью различных конструктивных методов, таких как сверхкритическая жидкая кристаллизация или сушка распылением. Подходящая композиция в виде раствора для применения в пульверизаторе, в котором для получения мелкого тумана применяется принцип электрогидродинамики, может содержать при однократном нажатии от 1 мкг до 10 мг соединения настоящего изобретения, а объем при однократном нажатии может варьировать от 1 до 100 мкл. Типовая композиция может содержать соединение настоящего изобретения,пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Вместо пропиленгликоля могут использоваться другие растворители, например глицерин или полиэтиленгликоль. Конкретный пример композиции для применения в электрогидродинамическом пульверизаторе приведен ниже. Ингредиент Количество Соединение настоящего изобретения 14,6 мг Пропиленгликоль 0,08 мл Стерильная вода 0,02 мл Этанол до 1 мл Хлорид натрия В количестве, необходимом для поддержания сопротивления на уровне 1100 Ом.м Композиции в виде аэрозоля или сухого порошка преимущественно готовят таким образом, чтобы каждая отмеренная доза или "доза при одном нажатии" содержала бы для доставки пациенту от 1 до 4000 мкг соединения настоящего изобретения. Общая дневная доза, доставляемая вместе с аэрозолем, будет составлять от 1 мкг до 20 мг, которая может вводиться в виде однократной дозы или, чаще всего, в виде раздельных доз в течение дня. В качестве альтернативы, соединение настоящего изобретения может вводиться в виде суппозитория или пессария или же его можно наносить местно в форме лосьона, раствора, крема, мази или пудры. Соединение настоящего изобретения может также наноситься на кожу или же трансдермально, например, при помощи пластыря на кожу. Его можно также вводить внутрилегочно, вагинально или ректально. Для местного нанесения на кожу соединение настоящего изобретения можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активное соединение в виде суспензии или раствора, например, в смеси с одним или несколькими из следующих веществ: минеральным маслом, жидким вазелином, белым вазелином, пропиленгликолем, производным полиоксиэтилена и полиоксипропилена, эмульгирующимся воском и водой. В качестве альтернативы, соединение настоящего изобретения можно приготовить в виде подходящего лосьона или крема, который суспендируют или растворяют, например, в смеси с одним или несколькими из следующих веществ: минеральным маслом, моностеаратом сорбита, полиэтиленгликолем, жидким парафином, полисорбатом 60, воском на основе сложных цетиловых эфиров, цетариловым спиртом, 2-октилдодеканолом, бензиловым спиртом и водой. Соединение настоящего изобретения можно также использовать в сочетании с циклодекстрином. Известно, что циклодекстрины образуют комплексы включения и обычные комплексы с молекулами лекарства. Образование комплекса лекарство-циклодекстрин может модифицировать растворимость,скорость растворения, биодоступность и/или устойчивость молекулы лекарства. Комплексы лекарствоциклодекстрин обычно применимы для большинства дозировочных форм и могут вводиться разными способами. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарством, циклодекстрин мо-4 006857 жет быть использован в качестве вспомогательного средства, в частности, в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее часто используют альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, и подходящие примеры приведены в WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 и WO-A-98/55148. Следует понимать, что ссылки в данном описании на способы лечения включают лечебные методы,палиативные методы и профилактические методы. Из кристаллической формы 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида настоящего изобретения можно по выбору приготовить композицию путем сочетания с другими фармацевтически активными соединениями. Предпочтительные комбинации для применения при лечении закупорки дыхательных путей и других воспалительных заболеваний включают (а) кристаллическую форму 6-[(2,2 дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида и (b) кортикостероид, адренергический 2 агонист или антихолинергическое соединение. Примерами предпочтительных адренергических 2 агонистов являются салметерол и формотерол. Примерами предпочтительных антихолинергических соединений являются соли тиотропия, ипратропия и окситропия. Таким образом, в настоящем изобретении предлагаются(ii) способ получения кристаллической формы 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилDрибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида;(v) кристаллическая форма 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида для применения в качестве лекарственного средства, обладающего активностью агониста рецептора А 2 а;(vii) кристаллическая форма 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида для применения в качестве лекарственного средства для лечения респираторного заболевания;(viii) кристаллическая форма по п.(vii), где заболевание выбирают из группы, включающей респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS), бронхит, хронический бронхит, хроническую закупорку дыхательных путей, фиброзно-кистозную дегенерацию, астму, эмфизему, бронхоэкстаз, хронический синусит и ринит;(ix) кристаллическая форма 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида для применения в качестве лекарственного средства при лечении септического шока, эректильной дисфункции у мужчин, мужской инфертильности, женской инфертильности, гипертензии, удара, эпилепсии, церебральной ишемии,заболеваний периферических сосудов, поражений вследствие постишемической реперфузии, диабета,ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, дерматита, аллергического дерматита, экземы,неспецифического язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, вызванного Heliobacter pylori гастрита, гастрита, не связанного с Heliobacter pylori, повреждения желудочнокишечного тракта, вызванного нестероидными противовоспалительными средствами, или психического заболевания, или для заживления ран;(х) применение кристаллической формы 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N' -[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида для изготовления лекарственного средства, обладающего активностью агониста рецептора А 2 а;(xi) применение кристаллической формы 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида для изготовления противовоспалительного средства;(xii) применение кристаллической формы 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилDрибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида для изготовления лекарственного средства для лечения респираторного заболевания;(xiii) применение по п.(xii), где заболевание выбирают из группы, включающей респираторный ди-5 006857 стресс-синдром у взрослых (ARDS), бронхит, хронический бронхит, хроническую закупорку дыхательных путей, фиброзно-кистозную дегенерацию, астму, эмфизему, бронхоэкстаз, хронический синусит и ринит;(xiv) применение кристаллической формы соединения 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилDрибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1- (2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида для изготовления лекарственного средства для лечения септического шока, эректильной дисфункции у мужчин, мужской инфертильности, женской инфертильности, гипертензии, удара, эпилепсии, церебральной ишемии, заболеваний периферических сосудов, поражений вследствие постишемической реперфузии, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, дерматита, аллергического дерматита, экземы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, вызванного Heliobacter pylori гастрита, гастрита, не связанного с Heliobacter pylori, повреждения желудочно-кишечного тракта, вызванного нестероидными противовоспалительными средствами,или психического заболевания, или для заживления ран;(xv) способ лечения млекопитающего, включая человека, агонистом рецептора А 2 а, включающий лечение указанного млекопитающего с помощью эффективного количества кристаллической формы 6[(2,2-дифенилзтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида;(xvi) способ лечения воспалительного заболевания млекопитающего, включая человека, включающий лечение указанного млекопитающего с помощью эффективного количества кристаллической формы 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида;(xvii) способ лечения респираторного заболевания млекопитающего, включая человека, включающий лечение указанного млекопитающего с помощью эффективного количества кристаллической формы 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида;(xviii) способ по п.(xvii), где заболевание выбирают из группы, включающей респираторный дистресс-синдром у взрослых (ARDS), бронхит, хронический бронхит, хроническую закупорку дыхательных путей, фиброзно-кистозную дегенерацию, астму, эмфизему, бронхоэкстаз, хронический синусит и ринит; и(xix) способ лечения млекопитающего, включая человека, с целью лечения септического шока,эректильной дисфункции у мужчин, мужской инфертильности, женской инфертильности, гипертензии,удара, эпилепсии, церебральной ишемии, заболеваний периферических сосудов, поражений вследствие постишемической реперфузии, диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, псориаза, дерматита, аллергического дерматита, экземы, неспецифического язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника, вызванного Heliobacter pylori гастрита, гастрита, не связанного сHeliobacter pylori, повреждения желудочно-кишечного тракта, вызванного нестероидными противовоспалительными средствами, или психического заболевания, или для заживления ран, включающий лечение указанного млекопитающего с помощью эффективного количества кристаллической формы 6-[(2,2 дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида. Изобретение поясняется следующими примерами. Пример 1. Аморфный 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2 пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамид (5,0 г, 0,0064 мол) помещают в сосуд,снабженный покрытой тефлоном (торговая марка) магнитной мешалкой, термометром и обратным холодильником. Затем добавляют раствор 2% об./об. воды в 2-бутаноне (50 мл), полученную смесь нагревают при перемешивании в атмосфере азота до 69-71 С и получают изначально прозрачный раствор. Через 24 ч при указанной температуре образуется подвижная суспензия белого цвета. Затем температуру смеси снижают до 59-61 С и перемешивание продолжают еще в течение 24 ч. Затем смесь в течение 30 мин охлаждают до комнатной температуры и затем перемешивают при этой температуре еще в течение 1 ч. Твердое вещество собирают фильтрованием и осадок на фильтре дважды промывают 2-бутаноном (50 мл). Твердое вещество высушивают при температуре 50 С при пониженном давлении в течение 48 ч и получают вышеназванное соединение в виде бесцветных кристаллов (3,99 г), которые по данным 1 НЯМР содержат приблизительно 1 мас.% 2-бутанона. Перед проведением дальнейших анализов полученный указанным образом продукт дополнительно высушивают при температуре 50 С и при пониженном давлении в течение 5 дней и получают 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилDрибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамид,который содержит приблизительно 0,5 мас.% 2-бутанона. Анализ на содержание воды в полученном веществе показывает, что он содержит кроме того 1,6 мас.% воды. Дополнительная сушка при повышенной температуре приводит к дальнейшему снижению содержания 2-бутанона, свидетельствуя о том, что остаточное количество 2-бутанона вероятно не входит в состав кристаллической решетки, а удерживается в-6 006857 каналах внутри кристаллической решетки. Кристаллическая форма, полученная вышеуказанным способом, имеет следующие характеристики. Масс-спектрометрия низкого разрешения Положительная химическая ионизация при атмосферном давлении: m/z [MH+] 778. Спектр протонного магнитного резонанса(5,6 Н, м), 3,67-3,55 (1 Н, м), 3,40-3,10 (6 Н, м (частично перекрывается пиком воды, 3,00-2,65 (2 Н, м),1,74 (2 Н, шир.д), 1,30-1,16 (2 Н, шир.кв), 0,98 (3 Н, т). В спектре 1 Н-ЯМР, полученном при 70 С, отсутствуют сигналы, которые относятся к более, чем одному конформеру, наблюдаемые при температуре 30 С. ИК-спектроскопия ИК-спектр получают с помощью спектрометра Nicolet 360 Avatar FT-IR, снабженного d-TGS детектором и вспомогательной алмазной оптической системой однократного отражения с нарушенным полным отражением (ATR) (Golden Gate). Готовят образец для анализа следующим образом: навеску приблизительно 0,5 мг помещают на кристалл алмаза системы ATR и обеспечивают хороший контакт образца с кристаллом, прикладывая давление с помощью упора со встроенным механизмом контролирования давления. Спектр снимают с разрешением 4 см-1, осуществляя 32 сканирования фона и 32 сканирования образца с применением функции аподизации Хаппа-Генцеля (Нарр Genzel). Основные пики имеют следующие значения: 3478, 3395, 3375, 3301, 3060, 3024, 2971, 2943, 1657,1639, 1597, 1552, 1527, 1494, 1475, 1468, 1456, 1434, 1405, 1374, 1351, 1324, 1310, 1300, 1233, 1220, 1163,1150, 1123, 1113, 1102, 1078, 1054, 1000, 976, 947, 932, 909, 864, 813, 777, 759, 734, 699, 683 и 667 см-1. Порошковая рентгеновская дифракция Порошковую рентгенограмму получают с помощью рентгеновского рефрактометра для порошкаSiemens D5000, оснащенного устройством для автоматической смены образцов, тета-тета гониометрическим устройством, щелями с автоматическим непрерывным изменением геометрии, вторичным монохроматором и сцинтилляционным счетчиком. Образец для анализа готовят, помещая порошок на плоский держатель образца в виде кремниевой пластины. Образец вращают, облучая при этом рентгеновскими лучами Сu K-1 (длина волны 1,5406 ), при этом режим работы рентгеновской трубки составляет 40 кВ/40 мА. Анализ проводят при работе гониометра в режиме пошагового сканирования в интервале 2-углов от 4 до 45 с шагом 0,02 и экспозицией в точке 5 с. Полученная рентгенограмма приведена на фиг. 1. Пики с интенсивностью более 5% приведены в табл. 1. В таблице значение "угол 2-тета" относится к межплоскостному расстоянию кристалла, а величина интенсивности дается в процентах по отношению к наиболее интенсивному пику (I/II). Таблица 1 Специалисту в области кристаллографии должно быть понятно, что относительные интенсивности различных пиков, которые приведены в табл. 1, могут варьировать вследствие ряда факторов, таких как,-7 006857 например, влияние ориентации кристаллов на рентгеновские лучи, или чистота анализируемого вещества, или степень кристалличности образца. Положения пиков могут также смещаться вследствие вариаций высоты образца, однако положение пиков остается по существу таким, как указано в табл. 1. Для опытного кристаллографа также должно быть понятно, что измерение с применением другой длины волны приведет к различным сдвигам в соответствии с уравнением Брэгга -n = 2dsin. Подобные другие рентгенограммы, полученные с применением альтернативных длин волн, рассматриваются как альтернативные представления рентгенограмм кристаллического вещества настоящего изобретения и, таким образом, входят в объем притязаний настоящего изобретения. Дифференциальная сканирующая калориметрия Исследования методом дифференциальной сканирующей калориметрии проводят с помощью прибора Perkin Elmer DSC-7, оснащенного устройством для автоматической смены образцов. Приблизительно 3 мг образца аккуратно отвешивают в 50-микролитровый алюминиевый тигель, который плотно закрывают перфорированной крышкой. Образцы в токе азота нагревают в интервале от 40 до 250 С со скоростью 20 С/мин. Результаты представлены на фиг. 2. Интервал плавления составляет 185-195 С. Термогравиметрический анализ Термогравиметрический анализ проводят с применением прибора Perkin Elmer Pyrisl TGA, оснащенного устройством для автоматической смены образцов. Приблизительно 8 мг образца аккуратно отвешивают в керамический тигель. Образец в токе азота нагревают в интервале от 25 до 350 С со скоростью 20 С/мин. Результаты представлены на фиг. 3. Пример 2. К аморфному 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2 пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамиду (66,1 г, 0,085 мол) добавляют раствор 2% об./об. воды в 2-бутаноне (660 мл) и полученную смесь нагревают до 69-71 С в течение 18 ч. По прошествии указанного времени к смеси добавляют затравку кристаллического 6-[(2,2 дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида (0,149 г) и перемешивание при температуре 69-71 С продолжают еще в течение 8 ч. Затем температуру снижают до 59-61 С и перемешивание при этой температуре продолжают в течение 64 ч. Полученную суспензию охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отделяют фильтрованием. Осадок на фильтре промывают 2-бутаноном (2x100 мл) и полученное твердое вещество высушивают в вакууме при температуре 60 С в течение 60 ч, а затем при температуре 80 С в течение 72 ч, и получают кристаллическое твердое вещество (35,72 г), которое содержит следы 2 бутанона. Полученные для продукта аналитические данные, включая результаты порошковой рентгеновской дифракции, совпадают с данными, приведенными в примере 1. Пример 3. Этилацетат (25 мл) встряхивают с деионизованной водой (10 мл) при комнатной температуре и органическую фазу отделяют, получая раствор этилацетата, насыщенного водой. Аморфный 6-[(2,2 дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[l-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамид (1,0 г, 0,0013 мол) помещают в сосуд, снабженный покрытой тефлоном магнитной мешалкой и обратным холодильником. Затем к аморфному твердому веществу добавляют полученный, как указано ранее, раствор этилацетата (10 мл), насыщенного водой, и полученную смесь нагревают в атмосфере азота при температуре 55-60 С. Добавляют затравку кристаллического 6[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида (приблизительно 0,005 г) и полученную смесь перемешивают при температуре 55-60 С в течение 3 дней, и за это время образуется суспензия. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отделяют фильтрованием. Осадок на фильтре промывают этилацетатом (2x5 мл) и полученное твердое вещество высушивают в вакууме при температуре 50 С в течение 24 ч, получая кристаллическое твердое вещество (0,898 г), которое содержит следы хлорида натрия (случайно присутствует в исходном веществе и поэтому отфильтровывается вместе с продуктом) и этилацетата. Полученные для продукта аналитические данные, включая результаты порошковой рентгеновской дифракции, совпадают с данными, приведенными в примере 1, за исключением присутствия следов хлорида натрия. Пример 4. 2%-ный об./об. раствор воды в ацетонитриле получают, растворяя деионизованную воду (2,0 мл) в ацетонитриле, а затем доводят объем до 100 мл, добавляя ацетонитрил. Аморфный 6-[(2,2 дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамид (1,0 г, 0,0013 мол) помещают в сосуд, снабженный покрытой тефлоном магнитной мешалкой и обратным холодильником. Затем к аморфному твердому веществу добавляют полученный, как указано выше, 2%-ный об./об. раствор воды в ацетонитриле (10 мл) и полученную смесь нагревают в атмосфере азота при температуре 55-60 С. Добавляют затем затравку кристалли-8 006857 ческого 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4 пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида (приблизительно 0,005 г) и полученную смесь перемешивают при температуре 55-60 С в течение 3 дней, и за это время образуется густая суспензия. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и добавляют дополнительное количество ацетонитрила (10 мл). Твердое вещество затем отделяют фильтрованием. Осадок на фильтре промывают ацетонитрилом(2x5 мл) и сушат при температуре 50 С в течение 24 ч, получая кристаллическое твердое вещество (0,866 г), которое содержит следы хлорида натрия (случайно присутствует в исходном веществе и поэтому отфильтровывается вместе с продуктом) и ацетонитрила. Полученные для продукта аналитические данные, включая результаты порошковой рентгеновской дифракции, совпадают с данными, приведенными в примере 1, за исключением присутствия следов хлорида натрия. Пример 5. Изопропилацетат (25 мл) встряхивают с деионизованной водой (10 мл) при комнатной температуре и органическую фазу отделяют, получая раствор этилацетата, насыщенного водой. Аморфный 6-[(2,2 дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[l-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамид (1,0 г, 0,0013 мол) помещают в сосуд, снабженный покрытой тефлоном магнитной мешалкой и обратным холодильником. Затем к аморфному твердому веществу добавляют полученный, как указано ранее, раствор изопропилацетата (10 мл), насыщенного водой, и полученную смесь нагревают в атмосфере азота при температуре 55-60 С. Добавляют затравку кристаллического 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[l-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида (приблизительно 0,005 г) и полученную смесь перемешивают при температуре 55-60 С в течение 3 дней, и за это время образуется суспензия. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отделяют фильтрованием. Осадок на фильтре промывают изопропилацетатом (2x5 мл) и полученное твердое вещество высушивают при температуре 50 С в течение 24 ч, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (0,445 г), которое содержит следы хлорида натрия (случайно присутствует в исходном веществе и поэтому отфильтровывается вместе с продуктом) и изопропилацетата. Полученные для продукта аналитические данные, включая результаты порошковой рентгеновской дифракции, совпадают с данными, приведенными в примере 1, за исключением присутствия следов хлорида натрия. Пример 6. 2%-ный об./об. раствор воды в изопропаноле получают, растворяя деионизованную воду (2,0 мл) в изопропаноле, а затем доводят объем до 100 мл, добавляя изопропанол. Аморфный 6-[(2,2 дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамид (1,0 г, 0,0013 мол) помещают в сосуд, снабженный покрытой тефлоном магнитной мешалкой и обратным холодильником. Затем к аморфному твердому веществу добавляют полученный, как указано выше, 2%-ный об./об. раствор воды в изопропаноле (10 мл) и полученную смесь нагревают в атмосфере азота при температуре 55-60 С. Добавляют затем затравку кристаллического 6-[(2,2-дифенил-этил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида (приблизительно 0,005 г) и полученную смесь перемешивают при температуре 55-60 С в течение 8 дней, и за это время образуется густая суспензия. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отделяют фильтрованием. Осадок на фильтре промывают изопропанолом (2x5 мл) и сушат при температуре 50 С в течение 24 ч, получая кристаллическое твердое вещество (0,866 г), которое содержит следы хлорида натрия (случайно присутствует в исходном веществе и поэтому отфильтровывается вместе с продуктом) и изопропанола. Полученные для продукта аналитические данные, включая результаты порошковой рентгеновской дифракции, совпадают с данными, приведенными в примере 1, за исключением присутствия следов хлорида натрия. Пример 7. Аморфный 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамид (1,0 г, 0,0013 мол) помещают в сосуд, снабженный покрытой тефлоном магнитной мешалкой и обратным холодильником. Затем к аморфному твердому веществу добавляют метилацетат (10 мл) и деионизованную воду (0,20 мл), и полученную смесь нагревают в атмосфере азота при температуре 55-60 С. Добавляют затравку кристаллического 6-[(2,2 дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[l-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил) -9 Н-пурин-2-карбоксамида (приблизительно 0,005 г) и полученную смесь перемешивают при температуре 55-60 С в течение 24 ч, и за это время образуется суспензия. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отделяют фильтрованием. Осадок на фильтре промывают метилацетатом (2x5 мл) и высушивают при температуре 50 С в течение 24 ч, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (0,860 г), которое содержит следы хлорида натрия (случайно присутствует в исходном веществе и поэтому отфильтровывается вместе с продуктом) и метилацетата. Полученные для продукта аналитические данные, включая результаты порошковой рентгеновской дифракции, совпадают с данными, приведенными в примере 1, за исключением присутствия следов хлорида натрия.-9 006857 Пример 8. Аморфный 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2 пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамид (1,0 г, 0,0013 мол) помещают в сосуд,снабженный покрытой тефлоном магнитной мешалкой и обратным холодильником. Затем к этому аморфному твердому веществу добавляют бутан-2-ол (10 мл) и деионизованную воду (0,20 мл), и полученную смесь нагревают в атмосфере азота при температуре 55-60 С. Добавляют затравку кристаллического 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[l-(2-пиридил)-4 пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида (приблизительно 0,005 г) и полученную смесь перемешивают при температуре 55-60 С в течение приблизительно 3 недель, и за это время образуется суспензия. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отделяют фильтрованием. Осадок на фильтре промывают бутан-2-олом (2x5 мл) и высушивают при температуре 50 С в течение нескольких дней, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (0,860 г), которое содержит следы хлорида натрия (случайно присутствует в исходном веществе и поэтому отфильтровывается вместе с продуктом) и метилацетата. Полученные для продукта аналитические данные, включая результаты порошковой рентгеновской дифракции, совпадают с данными, приведенными в примере 1, за исключением присутствия следов хлорида натрия. Пример 9. К перемешиваемой суспензии 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этил-2,3-O-изопропилиденDрибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида(200 г, 0,245 мол) (см. WO-A-01/94368) в деионизованной воде (1000 мл) в атмосфере азота добавляют метансульфокислоту (17,5 мл, 0,269 мол). Полученную смесь затем нагревают при температуре вплоть до 95 С и перемешивают в указанном диапазоне температур приблизительно в течение 5 ч, и за это время исходное вещество вступает в реакцию. Реакцию останавливают добавлением 10%-ного мас./мас. водного раствора гептагидрата динатрийгидрофосфата (82 мл), полученный раствор затем охлаждают до комнатной температуры и после этого добавляют метилацетат (2000 мл). К полученной смеси при энергичном перемешивании медленно добавляют 10%-ный мас./мас. раствор гептагидрата динатрийгидрофосфата (1300 мл). Дают фазам разделиться и органическую фазу отделяют, промывают 2%-ным масс./масс. раствором гептагидрата динатрийгидрофосфата (2000 мл). Дают фазам разделиться, органическую фазу отделяют и добавляют дополнительное количество метилацетата (1000 мл). Полученную смесь сушат азеотропной сушкой путем дистилляции при атмосферном давлении до тех пор, пока остаточное количество воды в смеси не составит приблизительно 2% мас./мас. по данным анализа КарлаФишера. Для достижения этого требуется добавление дополнительного количество метилацетата (3000 мл, добавляют порциями в течение всего периода дистилляции), при этом собирают приблизительно 3000 мл дистиллята. Полученное содержание воды в смеси составляет 1,8% мас./мас. и затем смесь нагревают до кипения в течение 18 ч. Добавляют деионизованную воду (4 мл) с тем, чтобы довести содержание воды в смеси до 2% масс./масс. и кипячение продолжают в течение еще 24 ч, после чего образуется суспензия. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отделяют фильтрованием. Осадок на фильтре промывают 2%-ным мас./мас. раствором воды в метилацетате (200 мл, затем 400 мл) и высушивают при пониженном давлении при температуре 50 С в течение 20 ч, получая кристаллическое твердое вещество (155,6 г), которое содержит следы неорганических солей. Суспензию этого вещества (153,6 г) в смеси этилацетата (1070 мл) и этанола (460 мл) нагревают до кипения в течение 10 мин и получают слегка мутный раствор. После охлаждения до комнатной температуры смесь отфильтровывают и получают прозрачный фильтрат, который дистиллируют при атмосферном давлении. В процессе дистилляции порциями добавляют дополнительное количество этилацетата (2900 мл) и в итоге получают 2900 мл дистиллята. Ближе к окончанию процесса необходимо добавить деионизованную воду(60 мл, добавляют двумя порциями) для того, чтобы поддерживать продукт в растворенном состоянии и создавать условия, необходимые для протекания кристаллизации. К концу дистилляции в смеси остается приблизительно 2 мол.% этанола и 2,3% мас./мас. воды. Для удобства смесь на этой стадии затем оставляют при комнатной температуре на 60 ч. Далее смесь нагревают приблизительно до 60 С в течение 30 ч,и за это время образуется суспензия. Смесь затем охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество отделяют фильтрованием. Осадок на фильтре промывают 2%-ным об./об. раствором воды в этилацетате (150 мл, затем 300 мл) и сушат в вакууме при температуре 70 С, получая бесцветное кристаллическое твердое вещество (134 г), которое содержит следы этилацетата. Полученные для продукта аналитические данные, включая результаты порошковой рентгеновской дифракции, совпадают с данными,приведенными в примере 1. Сравнительный пример 1. Образец 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида, который получают по методике, приведенной в примере 8 международной заявки WO-A-01/94368, исследуют методом порошковой рентгеновской дифракции и обнаруживают, что он не является кристаллическим. Соответствующая рентгенограмма приведена на фиг. 4. Порошковые рентгенограммы получают с помощью рентгеновского рефрактометра- 10006857 для порошка Siemens D5000, оснащенного устройством для автоматической смены образцов, тета-тета гониометром, щелями с непрерывным изменением геометрии, вторичным монохроматором и сцинтилляционным счетчиком. Образец для анализа готовят, помещая порошок на держатель образца в виде кремниевой пластины. Образец вращают и облучают рентгеновскими лучами Сu K-1 (длина волны 1,5406), при этом режим работы рентгеновской трубки составляет 40 кВ/40 мА). Анализ проводят при работе гониометра в режиме пошагового сканирования в интервале 2-углов от 4 до 55 с шагом 0,02 и экспозицией в точке 5 с. Сравнительный пример 2. Образец 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида, который получают по методике, приведенной в примере 35 международной заявки WO-A-01/94368, исследуют методом порошковой рентгеновской дифракции и обнаруживают, что он не является кристаллическим. Соответствующая рентгенограмма приведена на фиг. 5. Порошковые рентгенограммы получают с помощью рентгеновского рефрактометра для порошка Siemens D5000, оснащенного устройством для автоматической смены образцов, тетатета гониометром, щелями с непрерывным изменением геометрии, вторичным монохроматором и сцинтилляционным счетчиком. Образец для анализа готовят, помещая порошок на держатель образца в виде кремниевой пластины. Образец вращают и облучают рентгеновскими лучами Сu K-1 (длина волны 1,5406 ), при этом режим работы рентгеновской трубки составляет 40 кВ/40 мА). Анализ проводят при работе гониометра в режиме пошагового сканирования в интервале 2-углов от 4 до 55 с шагом 0,02 и экспозицией в точке 5 с. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическая форма 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида. 2. Кристаллическая форма 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида по п.1, которая характеризуется ИК-спектром твердого состояния, имеющим основные полосы поглощения при= 3478, 3395, 3375,3301, 3060, 3024, 2971, 2943, 1657, 1639, 1597, 1552, 1527, 1494, 1475, 1468, 1456, 1434, 1405, 1374, 1351,1324, 1310, 1300, 1233, 1220, 1163, 1150, 1123, 1113, 1102, 1078, 1054, 1000, 976, 947, 932, 909, 864, 813,777, 759, 734, 699, 683 и 667 см-1, и порошковой рентгенограммой, полученной с использованием рентгеновского излучения Сu K-1 (длина волны = 1,5406 ), имеющей основные пики при 5,185, 6,64 7, 8,232,9,131, 9,794,10,702, 11,370, 12,495, 13,494, 14,393, 14,536, 14,899, 15,148, 15,369, 16,111, 16,439, 17,099,17,369, 17,908, 18,517, 18,753, 19,414, 20,079, 20,418, 21,357, 21,696, 22,455, 23,187, 23,697, 24,030, 24,755,24,861, 24,966, 25,795, 26,214, 26,570, 26,949, 27,054, 27,308, 27,776, 28,718, 28,991, 29,854, 30,581, 31,142,32,517, 33,177, 33,596, 34,484, 35,048, 35,399, 35,704, 36,797, 37,819, 38,667, 39,568, 40,463, 40,929, 41,473,42,455 и 43,347 2-углах. 3. Фармацевтическая композиция,содержащая кристаллическую форму 6-[(2,2 дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозил-уронамид)-N-(2-N'-[l-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида по п.1 или 2 вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом,разбавителем или носителем. 4. Способ получения кристаллической формы 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилDрибофуранозилуронамид)-N-(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида по п.1 или 2, который включает следующие стадии:(а) растворение аморфного 6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-9-(N-этилD-рибофуранозилуронамид)-N(2-N'-[1-(2-пиридил)-4-пиперидил]уреидоэтил)-9 Н-пурин-2-карбоксамида в органическом растворителе, который содержит по крайней мере 2% мас./мас. растворенной в нем воды; и(b) нагревание полученного раствора при температуре по крайней мере 50 С до тех пор, пока не произойдет кристаллизация. 5. Способ по п.4, где органическим растворителем является 2-бутанон, этилацетат, ацетонитрил,изопропилацетат, изопропанол, бутан-2-ол или метилацетат. 6. Способ по п.4, где органическим растворителем является 2-бутанон, метилацетат или этилацетат. 7. Способ по любому из пп.4-6, где содержание воды в органическом растворителе составляет 2% об./об. 8. Способ по любому из пп.4-7, где раствор нагревают до температуры в интервале от 50 до 80 С.