Альтернативная кристаллическая форма тазофелона

Настоящее изобретение относится к новой физической форме -5-[3,5-бис(11-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил-4-тиазолидинона, используемой при лечении воспаления,воспалительного заболевания кишечника (далее по тексту ВЗК), аллергий, артрита, гршогликемии и мышечной дистрофии, а также для профилактики индуцированного ишемией поражения клеток.Известно, что бензилзамещенные производные роданина обладают активностью в лечении воспалений, воспалительного заболевания кишечника (далее по тексту ВЗК), аллергии,артрита, гипогликемии и мышечной дистрофии и в профилактике индуцированного ишемией поражения клеток. Так, например, в патенте США Мг 5 216 002 раскрывается, что некоторые бензилзамещенные производные роданина могут применяться для лечения ВЗК. С другой стороны, в публикации ЕРО Мг 391644 раскрЬ 1 вается эффективность таких соединений для лечения воспаления, артрита, мышечной дистрофии и для профилактики индуцированного ишемией поражения клеток. Публикация ЕРО Мг 343643 описывает использование таких соединений для лечения аллергий и воспаления, а в публикации ЕРО Мг 587377 эти соединения раскрываются как эффективные в лечении гипогликемии.Тазофелон является общим термином, используемым для идентификации химического соединения -5-[3,5-бис(11-диметилэтил)-4 гидроксифенил]метил-4-тиазолидинона, соответствующего следующей структурной формуле:С(СН 3)3 Тазофелон особенно полезен при лечениивоспалительных заболеваний кишечника (ВЗК),язвенного колита и болезни Крона.Тазофелон обладает хиральным центром и,как таковой, может существовать либо в форме индивидуальных стереоизомеров, либо в рацемической форме. И рацемат, и стереоизомеры могут быть получены в соответствии с хорошо известной в технике процедурой, которая описана в патенте США Мг 5 356 917 и патенте США Мг 5 216 002, включенных в настоящую работу в качестве ссылок.Желательно получать лекарственные препараты, обладающие унифицированной и определенной композицией.Настоящее изобретение обеспечивает новую, по существу чистую кристаллическую форму П -5-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил-4-тиазолидинона, имеющую характерную картину порошковой дифракции рентгеновских лучей со специфическим межгюлюсным расстоянием а 5,64 А.Метод настоящего изобретения также обеспечивает способ получения такой по существу чистой формы П (:)-5-[3,5-бис(1,1 диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил-4-тиазолидинона.В другом варианте воплощения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую по существу чистую форму П тазофелона в качестве активного интредиента.И, наконец, настоящее изобретение обеспечивает способ использования новой по существу чистой формы для профилактики и/или лечения воспаления, воспалительного заболевания кишечника, аллергий, артрита, гипогликемии и мышечной дистрофии и для профилактики индуцированного ишемией поражения клеток.Заявители обнаружили, что рацемат 5[3 ,5 -бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил] метил-4-тиазолидинона существует в двух разных физических формах, которые различаются посредством порошковой дифрактометрии рентгеновских лучей, ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) в твердой фазе (ТФ ЯМР) или дифференциальной сканирующей калориметрии. Обе полиморфные формы рацемата будут далее по тексту обозначаться как форма 1 и форма П.Обе формы тазофелона являются нерасТВОрИМЫМИ И стабильными В ТСЧСНИС НСОПрСДСленного времени при комнатной температуре.Форма 1 представляет собой преобладающую кристаллическую форму при температурах от около 60 С до около 155 С. По существу чистая форма 1 может быть получена в лабораторных условиях при кгшячении с обратным холодильником 3,5 -ди-трет-бутил-4 -гидроксибензальдегида с роданином в ледяной уксусной кислоте с использованием плавленного ацетата натрия в качестве катализатора для образования 5 - [3 ,5 -бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метилен-2-тиоксо-4-тиазолидинона. Полученньпй 2-тиоксо-4-тиазолидинон может быть затем восстановлен водородом в присутствии палладия на угле. Продукт выделяют хроматографией, а растворитель удаляют с получением формы тазофелона. По альтернативному способу получения 5-[3,5-бис(1,1-диметилэтил)-4 гидроксифенил] -метилен-2-тиоксо-4-тиазолиДРШОН КИПЯТЯТ С обратным ХОЛОДИЛЬНИКОМ С диэтил 1,4-дигидро-2,6-дШ/1 етил-3,5-пиридинКарбоксилатом и активированным силикагелем с образованием -5 - [3 ,5 -бис(1,1-диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил-2-тиоксо-4-тиазолидинона. Метил-2-тиоксо-4-тиазолидинон может быть затем восстановлен с использованием водорода в присутствии палладия на угле.По еще одному способу метил-2-тиоксо-4 тиазолидинон может быть также восстановлен при КИПЯЧСНРШ С обратным ХОЛОДИЛЬНИКОМ С цинковой пылью в уксусной кислоте.По еще одному способу для получения формы 1 метил-2-тиоксо-4-тиазолидинон может быть обработан формальдегидом и аммиаком в метаноле.Форма 1 обладает картиной порошковой дифракции рентгеновских лучей с характерным межплоскостньтм расстояниями а 7,20 А и точкой плавления 155,5 С.К сожалению, по существу чистую форму 1, которую можно легко получить в лабораторНЫХ УСЛОВИЯХ, ОЧСНЬ ТруДНО ВЬЩСЛИТЬ при ТСМпературах окружающей среды в условиях масштабного производства. Более того, было показано, что, когда форму 1 суспендируют, она при температурах окружающей среды превращается в форму П. Однако неожиданно и в соответствии с настоящим изобретением обнаружено, что по существу чистая форма 11 может быть получена по способу, легко адаптируемому к условиям коммерческого производства.Форма П является более стабильной, чем форма 1 при температурах окружающей среды и может быть получена из суспендированной формы 1 при температуре 20-60 С, предпочтительно при комнатной температуре, в органическом растворителе. Было обнаружено, что форма П обладает определенной картиной дифракции рентгеновских лучей со специфичным межплоскостным расстоянием а 5,64 А. Эта физическая форма обеспечивается как еще один аспект настоящего изобретения.Термин по существу чистая используется здесь пршиенительно к форме 11, которая предпочтительно содержит, по меньшей мере,90 молярных процентов присутствующей искомой формы П по сравнению с другими присутствующими полиморфами. Более предпочтительно, по существу чистая форма 11 содержит,по меньшей мере, 95 молярных процентов формы П.Каждая из форм 1 и 11 характеризуется специфической картиной дифракции рентгеновских лучей, спектроскопии С твердофазного ядерно-магнитного резонанса (ЯМР) и дифференциальной сканирующей калориметрии. Использованная техника и физические характеристики, определяемые для образцов каждой из форм тазофелона, приведены ниже.(СР/МАЗ) получали с использованием спектрометра Вариан Юнити 400 МГц (Уаттап Инну 400 МН 2), работающего при частоте углерода 100,577 МГц и снабженного полным набором для анализа твердых материалов и зондом Вариант (Уайап) 5 мм или 7 мм УТ СР/МАЗ. Типичньте условия измерения были следующими: 90 протон г. импульс 4 мкс, время контакта 1 мс,время повторения шипульса 5 с, частота МАЗ 7 кГц, ширина спектра 50 кГц и время замера 50мс. Химические сдвиги при замещении образца относятся к СНз-группе гексаметилбензола(дельта=17,3 ррш; ррш=частиц на миллион). Форма 1 имеет характерные значения ЯМР при 132,7, 136,8 и 30,4 ррш. Форма П имеет характерные значения ЯМР при 133,5 и 135,8 ррш. Таблица 1. Данные по химическому сдвигу, полученные методом твердофазного ЮС ЯМРХарактеристика форм 1 и П тазофелона методом дифференциальной сканирующей калориметрииИзмерения методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проводили на дифференциальном сканирующем калориметре Перкин-Элмер В 5 С 7 (Рег 11 т 1-Е 1 птег В 5 С 7). Образцы (1-3 мг) герметически закрЬ 1 вали в алюминиевых чашках и нагревали от 25 до 175 С со скоростью 2,5 С/мин.ДСК для формы 1: эндотермия при 155,5 С 10,2.ДСК для формы 154,2 С 0,2. Характеристика форм 1 и П тазофелона методомКартину дифракции рентгеновских лучей получали с помощью порошкового дифрактометра рентгеновских лучей Николет 12 (1 Псо 1 ег 12), снабженного СиКос-источником Ом =1,54056) и твердофазным детектором Кевекс (Кеуех) и работающего при напряжении 50 кВ и токе 40 мА. Каждый образец сканировали между 4 и 35 в 26, с размером шага на 0,05 и скоростью сканирования, равной 3 с/шаг.Форма 1 тазофелона имеет следующую картину порошковой дифракции рентгеновских лучей, где а обозначает межплоскостные расстояния, а Шо - относительную интенсивность:Новая очищенная форма П тезофелона шиеет следующую картину порошковой дифракции рентгеновских лучей, где а обозначает межплоскостные расстояния, а Шо - относиТСЛЬНУЮ ИНТСНСИВНОСТЬСпособ получения формы 11 тазофелонаВ соответствии с другим аспектом, настоящее изобретение обеспечивает способ получения формы 11, который включает получение исходного материала в виде формы 1 посредством кипячения с обратным холодильником соответствующего замещенного альдетида с соответствующим замещенным роданином в ледяной уксусной кислоте с использованием плавленного ацетата натрия в качестве катализатора и с последующим восстановлением полученного тиазолидинона с соответствующим восстановительным атентом, таким как водород И палладий на угле. Форму 1 в качестве исходного материала суспендируют в органическом растворителе,в котором форма 1 Шиеет растворимость, равную, по меньшей мере, 5 вес. % при нормальной температуре и нормальном давлении, посредством добавления такого количества формы 1, которое превышает предел растворимости указанного растворителя и приводит к образованию суспензии.Для ускорения превращения формы 1 в форму 11 суспензия может быть перемешана с помощью соответствующего перемещивающего устройства, такого как механическая или магНИТНЭЯ мешалка, ИЛИ ультразвук И Т.Д., ДО ТСХ пор, пока превращение в основном не закончится, что произойдет примерно после 2-48 ч. Предпочтительно перемешивать суспензию в течение 2 ч. В случае материала с невысокой степенью чистоты может потребоваться более 48 ч (чистота 9%). В этих случаях нагревание от температуры около 20 С до около 60 С также может увеличить скорость превращения. Для контроля процесса с целью определения момента завершения превращения применяют стандартнЬ 1 е ЗНЗЛИТИЧССКИС МСТОДЫ, ТЗКИС как ДИфракция рентгеновских лучей.В некоторых случаях превращение в форму 11 может быть усилено отделением кристалЛОВ И П 0 ВТ 0 рНЪ 1 М суспендированием В СВСЖСМ растворителе. В целом, превращение будет происходить медленнее в растворителях, в которых тазофелон менее растворим, таких как толуол. Кроме того, преобразование может быть усилено затравкой суспензии небольшим количеством формы 11. Предпочтительно, чтобы в суспензию в качестве затравки было добавлено небольшое количество формы 11 для облегчения процесса превращения.Обычно процесс осуществляют при температуре от около 20 С до около 60 С. Предпочтительны температура окружающей среды и атмосферное давление.Подходящие органические растворители для тазофелона включают полярные растворители, такие как метанол, этанол, изопропанол,ацетон, метилэтилкетон, ацетонитрил, этилацетат, метилацетат, изопропилацетат или тетрагидрофуран. Другие подходящие растворители включают неполярные растворители, такие как толуол, смеси этилацетата и алкановых растворителей, таких как тептан, гексан, пентан или циклогексан; эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир или трет-бутилметиловый эфир, или дихлорметан. Предпочтительными растворителями являются толуол, этилацетат или гептан/этилацетат, при этом наиболее предпочтительным растворителем является этилацеТЗТ.Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение.Пример 1. Этот пример иллюстрирует получение -5 - [3 ,5 -бис( 1 , 1 -диметилэтил) -4 гидроксифенил]метил-4-тиазолидинона в форме 11 из исходных материалов.К 23,0 г (0,35 моль, 5 эквив.) цинковой ПЬ 1 ЛИ ПрИ КИПЯЧСНИИ С обратным ХОПОДИЛЬНИКОМ В ледяной уксусной кислоте добавляли с 30 мштутными интервалами три порции по 5 г(0,014 моль, 0,2 эквив.) -5-[3,5-бис(1,1 диметилэтил)-4-гидроксифенил]метил-2 тиоксо-4-тиазолидинона и затем с интервалами в 60 мин еще две порции по 5 г (0,014 моль, 0,2 эквив.), что составляло в итоге 25 г, 0,071 моль,1 эквивалент. Полученную серую смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч и затем охлаждали до 23 С. Затем добавляли по каплям в течение 30 мин под потоком азота соляную кислоту (6 М, 178 мл). Полученную смесь перемешивали под потоком азота в течетше 4 ч перед фильтрованием под вакуумом через фильтр из спеченного стекла. Собранное твердое серое вещество растворяли в 300 мл теплого этилацетата и промывали последовательно 150 мл 1 М соляной кислоты. 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и 100 мл смеси в соотношении 1:1 солевого раствора и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Органический слой вЬ 1 сушивали над сульфатом натрия и вьшаривали с получением 21,5 г (95%) белого твердого вещества. К 18,46 г этого материала добавляли 46 мл этилацетата и нагревали смесь до температуры КРШСНИЯ С обратным ХОЛОДИЛЬНИКОМ.Затем полученный раствор охлаждали и добавляли затравку в виде 20 мг формы 11 при 76 С, 73 С и 70 С. После достижения температуры 23 С отбирали образец (0,57 г) и проводили его анализ методом твердофазного ЯМР,подтверждающий, что образец представлял собой преимущественно форму 1 с некоторым количеством формы П.Полученную смесь перемешивали при 4 ОС в течение примерно 24 ч и отбирали второй образец (1,21 г), который, как показал анализ методов твердофазного ЯМР, состоял примерно на 70% из формы 11 и на 30% из формы 1. Эту смесь далее перемешивали при 40 С еще в течение 24 ч, после чего охлаждали до 23 С. Фильтрованием выделяли твердое вещество и высушивали его с получением 13,71 г белого твердого вещества. Анализы методом дифракции рентгеновских лучей (ХКВ) и ТФЯМР показали, что образовался полиморф, который на 100% состоял из формы П. Общий выход, включая образцы, составлял 14,9 г (81%).Тазофелон формы 1 (4 О,24 г) суспендировали в 160 мл толуола и нагревали до кипения с обратным холодильником для растворения всех твердых веществ. Затем раствор медленно охлаждали при перемешивании и при температуре ниже 50 С осаждалось белое твердое вещество. Через 1 ч температуру снижали до комнатной и отбирали образец. Методом ТФЯМР было обнаружено, что твердое вещество представлено в основном формой 1 с небольшим количеством формы П. После перемешивания в течение еще одного часа при комнатной температуре фильтровали и высушивали другую аликвоту. Этот образец, как было показано, также представлял собой смесь форм 1 и П. Через 6 ч, 22 ч и из готовой формы материала через 94 ч отбирали еще дополнительные образцы. Все они, как бЬ 1 ло показано методами ТФЯМР и дифракции рентгеновских лучей, представляли собой исключительно форму П. Общий объединенный вес всех отобранных образцов составлял 38,5 гСмесь 75% формы 1 и 25% формы П (14,00 г) суспендировали в 28 мл этилацетата. После перемешивания в течение 5 ч аликвоту объемом 2 мл отфильтровывали и высушивали. Другой образец отбирали через 24 ч. Через 48 ч суспензию охлаждали в бане с ледяной водой. Получештую суспензию фильтровали через кругШозернистое стекло и полученное твердое вещество промывали 14 мл холодной смеси этилацетат:гептан (121). После высушивания в вакуумной печи 13,1 г белого кристаллического вещества собирали из объединенных образцов (регенерация - 94,0%). Анализ методом твердофазного ЯМР и дифракции рентгеновских лучей показал, что оба образца, взятые через 5 ч и через 24 ч, состояли исключительно из полиморфа формы П.Фармацевтически приемлемые соли охватываются рамками настоящего изобретения, как в части соединений, так и в части способа. Тер 000258мии фармацевтически приемлемые соли относится к солям по существу чистой формы 11,КОТОрЫС ЯВЛШОТСЯ практически не ТОКСИЧНЬПИИ для Живых организмов (то есть, соли натрия,калия, кальция, магния).Типичные фармацевтически приемлемые соли включают такие соли, получаемые при реакции формы 11 с фармацевтически приемлеМЬ 1 МИ ЩСЛОЧНЫМИ МСТЗЛЛЗМИ ИЛИ органическиМИ ОСНОВЗНИЯМИ В ЗШЗИСИМОСТИ ОТ ТИПОВ ПрИсутствующих заместителей.При этом следует признать, что любой конкретный катион, образующий часть любой соли по настоящему изобретению, не является определяющей частью, поскольку соль, в целом,является фармацевтически приемлемой, как и КЗТИОННЭЯ ЧЗСТЬ, не ПрИВНОСИТ НСЖСЛЗТСЛЬЪПЯХ свойств.Настоящее изобретение обеспечивает новую по существу чистую кристаллическую форму тазофелона. В соответствии с этим, настоящее изобретение также относится к фармаЦСВТИЧССКИМ КОМПОЗИЦИЯМ, КОТОрЫС ВКЛЪОЧЗЮТ тазофелон в форме 11 в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавиТСЛЯМИ, НЗПОЛНИТСЛЯМИ ИЛИ НОСИТСЛЯМИ.При изготовлении фармацевтических композиций по настоящему изобретению форму 11 обычно смешивают с носителем, или разбавляют носителем, или заключают внутри носителя,который может быть в форме капсулы, саше,бумажного или другого контейнера. Если носитель является разбавителем, композрщия может быть твердой, полутвердой или ясидкипи материалом, который действует как носитель, наПОЛНИТСЛЬ ИЛИ среда ДЛЯ ЗКТИВНОГО ИНГрСДИСНта. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, леденцов,саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий,растворов, сиропов, аэрозолей (как в твердом виде так и в жидкой среде), мазей, содержащих,например, до 10 вес. % активного соединения,МЯГКИХ И ТВСрДЫХ ЖСЛЗТИНОВЫХ капсул, СУППОзиториев, стерильных инъецируемых растворов и стерильных упаковок с порошками.Некоторые примеры подходящих носителей, наполнителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит,крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция,альгииаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливииилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаТЫ, ТЗЛЬК, стеарат МЗГНИЯ И минеральное масло. КрОМС ТОГО, КОМПОЗИЦИИ МОГУТ ДОПОЛНИТСЛЬНО ВКЛЪОЧЗТЬ СМЗЗЬЦЗЗЮЩИС ЗГСНТЫ, СМЗЧИВЗЮЩИС вещества, эмульгаторы и суспендирующие агенты, консерванты, подслащивающие и вкусовые вещества. Композиции по настоящему изобретению могут быть составлены таким образом,чтобы обеспечить быстрое, непрерывное или отложенное по времени высвобождение актив