Новая кристаллическая форма морфин-6-глюкуронида

1 Изобретение относится к новой кристаллической форме морфин-6-глюкуронида (M6G),именуемой формой А, ее применению и способу ее получения. Морфин-6-глюкуронид, метаболит морфина, обладает сильным аналгезирующим действием. Получение морфин-6-глюкуронида с помощью синтеза Кенигса-Кнорра (Konigs-Knorr) известно (H. Yoshimura et al., Chem. Pharm. Bull. 1968, 16, 2114-2119 and Tetrahedron Letters 1968,4, 483-486; P.A. Carrupt et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 1272-1275; С. Lacy et al., Tetrahedron(Fischer et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 4988), который, как предполагают, снижает загрязнение тяжелыми металлами. Известен (A. Mertz et al., WO 93/05057) синтез глюкуронидов морфина из морфина и сложных эфиров защищенной галогенированной глюкуроновой кислоты с последующим гидролизом с помощью солей щелочных металлов. Кроме того, морфин-6-глюкуронид был получен посредством селективного ферментативно-катализируемого гидролиза морфин-3,6 диглюкуронида (R.Т. Brown et al., TetrahedronLetters 1995, 36, 1117-1120). Известные способы очистки и полного удаления неорганических загрязняющих примесей включают в себя колоночную хроматографию (С. Lacy et al.) и перекристаллизацию из смесей спирт/вода (H. Yoshimura et al., P.A. Carrupt et al.). В результате реализации упомянутых выше способов получения получают морфин-6 глюкуронид в форме кристаллических соединений, которые образуют стабильные сольваты с растворителями, используемыми при очистке(метанол, этанол, диоксан или ацетонитрил). Так как описанные процессы перекристаллизации соответствуют скорее процессу осаждения(добавление спирта снижает полярность водного раствора и ведет к кристаллизации), то осуществляется только ограниченное удаление неорганических солей, поскольку они также кристаллизуются. Получаемые таким образом сольватированные формы являются очень гигроскопичными и абсорбируют до 20% воды. Однако из-за высокого содержания остаточного растворителя - до нескольких процентов по массе - сольваты не подходят для фармацевтического использования, особенно когда обсуждаемые растворители являются токсичными растворителями,такими как метанол, диоксан или ацетонитрил. Поэтому существует необходимость в получении морфин-6-глюкуронида в свободной от растворителя кристаллической форме. Эта свободная от растворителя форма морфин-6 000755 2 глюкуронида должна превосходить сольватированные формы по своей чистоте, стабильности и физическим/химическим свойствам. Более того,способ получения морфин-6-глюкуронида должен быть осуществим в промышленном масштабе. В частности, используемым растворителем должна быть вода. В настоящее время неожиданно было установлено, что морфин-6-глюкуронид может быть получен в новой кристаллической форме,имеющей улучшенные свойства, с помощью способа получения, который соответствует вышеописанным требованиям. Таким образом,согласно изобретению, морфин-6-глюкуронид получают в новой кристаллической форме, которая именуется как форма А. Было установлено, что, несмотря на свою превосходную растворимость в воде, морфин-6-глюкуронид можно при определенных условиях кристаллизовать из воды. Полученная таким образом форма А имеет более низкие остаточные количества тяжелых металлов и органических примесей, таких как остатки растворителя и родственных органических веществ, в сравнении с содержащими растворитель формами, она более стабильна и легче в обращении благодаря своей более низкой гигроскопичности и способности к абсорбции воды. Эту новую форму А морфин-6 глюкуронида можно охарактеризовать ее инфракрасным спектром и изображением дифракции рентгеновских лучей на порошке, как это описано далее. Данное изобретение, следовательно, относится к новой кристаллической форме морфин 6-глюкуронида, именуемой как форма А, с инфракрасным спектром (пластины КВr), имеющим следующие основные пики: 3400 1060 2920 1020 2880 985 2845 935 1610 870 1505 840 1470 790 1420 760 1400 660 1260 640 1155 525 см-1 1105 Инфракрасный спектр этой формы А, которая получена согласно примеру 1, показан на чертеже, где на оси х указано волновое число(см-1), а ось у показывает проницаемость. Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке формы А морфин-6-глюкуронида может быть получена путем фиксации материала на носителе, проницаемом для рентгеновских лучей, и фотографирования изображения или картины в камере Guiner-de Wolff, посредством облучения в течение 6 ч CuK1-излучением. Среднее значение, измеренное для длины волны рентгеновских лучей, которое было использовано для расчетов, составляло 1,54050 А. Изображение дифракции рентгеновских лучей на порошке формы А морфин-6-глюкуронида, представленное в виде "d" интервалов и относительных наблюдаемых интенсивностей (Iнабл.), имеет следующий вид (с - сильный, ср - средний, сл слабый, о - очень, д - диффузный):cл срд ср ср срд осл осл сл осл сл сл срд осл осл с ослcл осл ср ср с слд срд сл сл слд с сд ослд ослд с сл ос ср сл срд ср осл осл срд срд По сравнению с приведенным выше изображением дифракции на порошке формы А,этанольный сольват морфин-6-глюкуронида имеет следующую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, сфотографированную в тех же условиях:Iнaбл. сл осл осл сл с ср осл ср ср ср сл ср с осл слIнабл. с осл ср сл осл осл сл слд сл слд ср ср осл ср сл осл осл осл осл осл сл сл сл сл ср с сл ср сл ср осл осл ср ср осл с осл сл ср сл сл слд осл осл сл сл сл сл сл осл осл осл осл осл сл сл сл Форма А морфин-6-глюкуронида в соответствии с данным изобретением имеет более низкое водное поглощение в сравнении с сольватированными формами, составляющее менее 15% по массе, и улучшенную 6-месячную стабильность, достигающую свыше 97%. Форма А морфин-6-глюкуронида может быть приготовлена в виде препарата для введения любого желаемого типа. Форма А морфин 6-глюкуронида согласно данному изобретению,таким образом, используется для приготовления фармацевтических композиций, пригодных для применения в медицине и ветеринарии. Такие фармацевтические композиции могут быть приготовлены с использованием традиционных галеновых эксципиентов и/или носителей или разбавителей, и могут, если необходимо, содержать другие терапевтически полезные активные вещества. Форму А морфин-6-глюкуронида можно вводить перорально в форме таблеток или капсул, содержащих разовую дозу соединения вместе с эксципиентами и разбавителями, такими как кукурузный крахмал, карбонат кальция, дикальций фосфат, альгиновая кислота, лактоза,стеарат магния, примогель или тальк. Таблетки готовят традиционным образом путем гранулирования ингредиентов и их прессования, а капсулы готовят путем упаковки в жесткие желатиновые капсулы подходящего размера. Форма А морфин-6-глюкуронида может также быть введена в форме суппозиториев, которые содержат эксципиенты, такие как производные пчелиного воска, полиэтиленгликоль или производные полиэтиленгликоля, сложные эфиры линолевой или линоленовой кислот, вместе с разовой дозой соединения, и вводятся ректально. Форма А морфин-6-глюкуронида может быть введена также парентерально, например посредством внутримышечной, внутривенной или подкожной инъекции. Для парентерального введения лучше всего использовать ее в виде 5 стерильного водного раствора, который может содержать другие растворенные вещества, такие как тонизирующие агенты, агенты для регулирования рН, консерванты и стабилизаторы. Данное соединение может быть добавлено к дистиллированной воде и рН может быть установлено от 3 до 6 с использованием, например,лимонной кислоты, молочной кислоты или соляной кислоты. Соответствующим образом растворенные вещества, такие как декстроза или физиологический раствор, можно добавить,чтобы сделать раствор изотоническим. Кроме того, можно добавить консерванты, такие как пгидроксибензоаты, и стабилизаторы, такие как ЭДТА, для обеспечения достаточной стабильности и долговечности раствора. Полученный таким образом раствор затем может быть стерилизован и перенесен в стерильные стеклянные ампулы подходящего размера так, чтобы они содержали желаемый объем раствора. Форму А морфин-6-глюкуронида можно также вводить посредством инфузии парентерального препарата, как описано выше. Форма А морфин-6-глюкуронида согласно данному изобретению может быть также введена в виде масляного препарата, забуференной или незабуференной эмульсии, геля или крема,или посредством трансдермального пластыря. Для перорального введения людям допустимо, чтобы суточная доза лежала в пределах от 0,001 до 100 мг в день для типичного взрослого пациента с массой 70 кг. Поэтому таблетки или капсулы обычно могут содержать от 0,0003 до 30 мг активного соединения, например от 0,01 до 5 мг, для перорального введения до трех раз в день. Для парентерального введения доза может варьировать от 0,001 до 100 мг на 70 кг в день, например, около 0,5 мг. Данное изобретение также касается способа получения формы А морфин-6-глюкуронида. Форму А морфин-6-глюкуронида можно получить кристаллизацией в контролируемых условиях. Исходным материалом может быть либо свободный от сольвата морфин-6 глюкуронид, либо любой желаемый сольват морфин-6-глюкуронида. Для перекристаллизации морфин-6 глюкуронид растворяют в 2-10-кратном количестве воды с нагреванием и перемешиванием. Если исходным материалом является сольват морфин-6-глюкуронида, его можно кипятить с обратным холодильником для отгонки остаточного растворителя. Полученный таким образом раствор можно профильтровать для обеспечения полного удаления нерастворимых ингредиентов,например, используя стеклянный фильтр или мембранный фильтр. Размер частицы кристаллов можно контролировать соответственным выбором скорости охлаждения и скорости перемешивания. Оказалось целесообразным добавлять зародышевые кристаллы желательной формы к6 кристаллизационному раствору и прекращать перемешивание при начале кристаллизации. Кристаллизацию проводят, охлаждая раствор до температуры, например, от 40-80 С до приблизительно 0-30 С, в течение довольно длительного периода, например 15-360 мин. Полученная таким образом форма А морфин-6-глюкуронида может быть выделена центрифугированием или фильтрованием и промыванием водой. Примеры Пример 1. Получение формы А из сольвата морфин-6-глюкуронида. 1,12 кг морфин-6-глюкуронида растворяют в 4000 мл воды с нагреванием и нагревают до кипения в течение 5-10 мин при перемешивании. Этот раствор фильтруют и фильтр промывают 500 мл воды. Раствор охлаждают до 4 С в течение 50 мин и выдерживают при 4 С в течение 8 ч. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают три раза охлажденной на льду водой общим объемом 700 мл и сушат в течение 4-10 ч при 75 С при пониженном давлении с получением формы А морфин-6-глюкуронида(0,92 кг кристаллического порошка). Т пл. 243-246 С (разложение). Пример 2. Получение сольватной формы морфин-6-глюкуронида. 1,17 кг морфин-6-глюкуронида растворяют в 5800 мл воды при температуре кипения, кипятят в течение 5 мин, фильтруют и объединяют с 7600 мл горячего (70 С) этанола, в результате чего очень быстро начинается кристаллизация(осаждение). В течение 30 мин смесь охлаждают до температуры окружающей среды и выдерживают в течение 2 ч при температуре окружающей среды, а затем в течение 20 ч при 4 С. Полученное твердое вещество отфильтровывают,промывают три раза смесью этанол/вода (4:3) общим объемом 2200 мл и 1000 мл этанола и сушат в течение 3 ч при пониженном давлении. Выход: 1,05 кг кристаллического порошка. Т пл. 250-252 С (разложение). Пример 3. Стабильность. Различные образцы новой кристаллической формы и известной сольватной формы(этанол) того же самого качества хранили при температуре 25 С и относительной влажности 60% в полиэтиленовых бутылях. Измерения содержания проводили, используя ЖХВР. Исходное Пример 4. Гигроскопичность. Образцы хранили при постоянной относительной влажности до достижения ими постоянного веса. Данные выражены в процентах воды по массе и скорректированы с учетом содержания воды в использованной форме. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллический морфин-6 глюкуронид, обозначаемый как форма А, характеризующийся инфракрасным спектром со следующими основными пиками: 3400 1060 2920 1020 2880 985 2845 935 1610 870 1505 840 1470 790 1420 760 1400 660 1260 640 1155 525 см-1 1105 и картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленной в виде "d" интервалов и относительных интенсивностей I:Iнабл. ср ср ср сл сл ос сл срд осл сл ос сл осл сл срд ср ср срд осл осл слIнабл. сл осл ср сл осл ср ср с слд срд сл сл слд с сд ослд ослд с сл ос ср осл сл сл срд осл осл с осл сл срд ср осл осл срд срд 2. Способ получения новой формы А морфин-6-глюкуронида по п.1, отличающийся тем,что морфин-6-глюкуронид кристаллизуют из воды путем его растворения посредством нагревания и кристаллизации формы А посредством охлаждения. 3. Способ по п.2 получения новой формы А морфин-6-глюкуронида по п.1, отличающийся тем, что морфин-6-глюкуронид растворяют в 210-кратном количестве воды при температуре 40-100 С и затем кристаллизуют форму А путем охлаждения до 0-30 С в течение 15-360 мин. 4. Форма А морфин-6-глюкуронида по п.1,полученная способом по п.2 или 3. 5. Форма А морфин-6-глюкуронида по п.1,отличающаяся тем, что она поглощает менее 15% воды при относительной влажности 1090%. 6. Форма А морфин-6-глюкуронида по п.1,отличающаяся тем, что 6-месячная стабильность составляет, по меньшей мере, 97% при температуре 25 С и относительной влажности 60%.