Кристаллическая форма целекоксиба

1 Настоящее изобретение относится к фармацевтическому терапевтическому агенту 4-[5(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1 Н-пиразол 1-ил]бензолсульфонамиду (целекоксибу) формулы I а более конкретно, к новой кристаллической форме целекоксиба с улучшенными свойствами. Изобретение также относится к способу получения кристаллической формы этого агента. Поскольку в воспалительном процессе главную роль играют простагландины, разработка нестероидных противовоспалительных средств (НСПВС) была направлена на подавление синтеза простагландинов, в особенности синтеза PGG2, PGH2 и PGC2. Применение НСПВС для лечения боли и опухолей, связанных с воспалением, приводит к возникновению побочных эффектов за счет воздействия на другие процессы, которые регулируют простагландины. Таким образом НСПВС могут вызывать значительные побочные эффекты, включая образование язв. Было обнаружено, что известные НСПВС ингибируют некоторые ферменты, в том числе циклооксигеназу. Недавно было обнаружено существование индуцируемой формы циклооксигеназы, связанной с воспалением, известной как циклооксигеназа II (ЦОГ-2) или простагландин G/M синтетаза II. Этот фермент наиболее эффективно уменьшает воспаление, вызывающее лихорадку и менее серьезные побочные эффекты. Несколько соединений, селективно ингибирующих циклооксигеназу II, описаны в патентах US5 380 738, 5 344 991, 5 393 790,5 466 823, 5 434 178, 5 474 995, 5 510 368 и международных заявках WO 96/06840, 96/03388,96/03387,95/15316,94/15932,94/27980,95/ 00501, 94/13635, 94/20480 и 94/26731. Некоторые замещенные пиразолилбензолсульфонамиды, в том числе целекоксиб (4-[5-(4 метилфенил)-3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 ил]бензолсульфонамид), являющиеся селективными ингибиторами ЦОГ-2, и способы их получения описаны в международной заявке WO 95/15316. Кроме того, эффективный способ получения 3-галогеналкил-1 Н-пиразолов путем синтеза без выделения промежуточных продуктов, подходящий для проведения процесса в крупном масштабе, описан в международной заявке WO 96/37476. В международной заявке WO 00/32189 описаны конкретные композиции на основе целекоксиба. В этом документе описан ряд про 004470 2 блем, связанных с составлением композиций на основе этого агента, в томе числе его способность с слипанию, низкая объемная плотность,низкая сжимаемость, плохая растворимость и т.д. Как следует из данного документа, причиной этих недостатков является кристаллическая структура целекоксиба. Исходный целекоксиб,по кристаллической морфологии имеющий склонность к образованию длинных слипающихся игл, при сжатии в процессе образования таблетки обычно превращается в монолитную массу, что вызывает проблемы с равномерным смешиванием этого агента. Кроме того, низкая объемная плотность вызывает проблемы при обработке малых количеств, необходимых для составления фармацевтических композиций. Теперь неожиданно было обнаружено, что целекоксиб может существовать по меньшей мере в двух кристаллических формах, далее обозначаемых как форма I и форма II, имеющих различные свойства. Некоторые органические соединения могут существовать в нескольких кристаллических, которые могут обладать различными химическими и физическими свойствами, такими как плотность, твердость, текучесть и т.д. Таким образом, новые кристаллические формы известных соединений представляют большой интерес. Новая кристаллическая форма целекоксиба, которая здесь описана, обладает улучшенными свойствами, что позволяет преодолеть проблемы, известные из уровня техники. Поскольку новая кристаллическая форма не имеет недостатков известных игольчатых кристаллов,с ее помощью можно преодолеть проблемы,описанные, в например, WO 00/32189. Таким образом, задачей настоящего изобретения является получение новой кристаллической формы целекоксиба, которая позволяет избежать проблем, связанных с известной игольчатой кристаллической формой. Решением этой задачи является описанная здесь новая кристаллическая форма целекоксиба, которую мы назвали "Форма I", и соответствующий способ ее получения, также раскрытый в настоящем описании. Кристаллические формы характеризуют при помощи порошковых рентгенограмм. Для их получения использовали дифрактометр на базе PHILIPS PW 1710 и Сu-К-излучение СuК 1) = 1.54056 А; (Сu-К 2) = 1.54439 А). Данные дифракции рентгеновских лучей представлены в виде величин 2 и соответствующих интенсивностей. Кристаллическая форма целекоксиба, обозначенная как форма I, согласно настоящему изобретению, характеризуется, по меньшей мере, данными порошковой дифрактограммы рентгеновских лучей, приведенными в табл. I. 3 Таблица I. Данные дифракции рентгеновских лучей формы I Отн. инт. [%] Угол [2] 14.800 69.0 16.050 78.9 17.875 63.7 19.615 100.0 21.455 96.6 22.080 68.1 22.385 65.4 23.425 62.5 25.330 64.5 29.355 60.8 В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанная кристаллическая форма I 4-[5-(4-металфенил)-3(трифторметил)-1 Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида дополнительно характеризуется, по меньшей мере, следующими данными порошковой дифрактограммы рентгеновских лучей, приведенными в табл. II. Таблица II. Дополнительные данные дифракции рентгеновских лучей формы I Отн. инт. [%] Угол [2] 10.670 33.4 10.970 34.0 12.985 32.4 13.855 17.5 18.340 40.4 18.685 40.0 20.425 19.1 20.670 19.0 23.185 48.7 24.510 37.8 24.930 34.5 25.730 22.8 26.915 23.1 27.630 31.5 28.185 26.2 29.955 32.7 30.375 9.9 31.405 9.6 34.915 15.7 35.585 10.9 37.895 17.9 44.070 9.4 45.250 14.5(в дополнение к доминантным пикам таблицы I). Пример рентгенограммы формы I показан на фиг. 1. Обладающая многими недостатками альтернативная игольчатая форма кристаллов (обозначаемая здесь как форма II), которую можно получить при помощи методов, известных из уровня техники, значительно отличается от формы I по настоящему изобретению. Пример рентгенограммы известной формыII показан на фиг. 2, а соответствующие данные приведены в табл. III. 4 Таблица III. Данные дифракции рентгеновских лучей формы II Отн. инт. [%] Угол [2] 11.025 27.5 13.285 5.9 15.115 16.5 16.415 91.4 17.625 3.2 18.265 3.6 19.785 5.6 21.820 100.00 22.440 16.9 23.500 2.7 24.620 3.0 25.460 2.7 27.280 21.0 29.885 15.6 31.580 1.5 32.815 9.0 35.185 7.4 38.205 5.8 38.415 4.2 39.695 2.5 40.740 3.7 41.285 0.8 42.960 2.4 43.810 2.7 44.820 4.5 45.415 5.0 46.300 4.9 Кроме того, на SEM изображениях (изображения, полученные при помощи сканирующего электронного микроскопа) кристаллов формы I по изобретению и формы II, полученной с помощью методов, известных из уровня техники, ясно видно отличие пластинчатого вида кристаллов формы I от игольчатого вида кристаллов формы II; это проиллюстрировано на фиг. 3 и 4. Одним из основных недостатков игольчатых кристаллов формы II, упомянутых в WO 00/32189, является их низкая объемная плотность. Было обнаружено, что кристаллы формыI по изобретению имеют значительно большую плотность по сравнению с кристаллами формыII, полученными при помощи методов, описанных в международных заявках WO 95/15316 иWO 96/37476. Следующие значения плотностей обычно характерны для кристаллов форма I и II,соответственно: Форма I Объемная плотность Насыпная плотность Следовательно, кристаллы формы I плотнее кристаллов формы II, что облегает их сушку и фильтрование. Благодаря повышению плотности, улучшению текучести и снижению электростатического заряда, форма I обеспечивает 5 дополнительные преимущества при составлении композиций и изготовлении капсул. Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллов формы I целекоксиба путем взаимодействия 1-(4-метилфенил)-4,4,4-трифторбутан-1,3-диона формулы II с гидрохлоридом 4-сульфонамидрфенилгидразина в подходящем растворителе, кристаллизации 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)1 Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамида из реакционной смеси и его перекристаллизации из подходящего растворителя. 1-(4-Метилфенил)-4,4,4-трифторбутан-1,3 дион можно получить в соответствии со стадией 1 примера 2 международной заявки WO 95/15316. Получение целекоксиба согласно настоящему изобретению отличается от способа, описанного в WO 95/15316, в основном, используемой системой для кристаллизации. Так, дион предпочтительно взаимодействует с гидрохлоридом 4-сульфонамидофенилгидразина в изопропаноле вместо абсолютного этанола, при температуре кипения растворителя. Реакционную смесь обрабатывают активированным углем; после фильтрации продукт предпочтительно получают при помощи кристаллизации путем добавления осадителя, в особенности воды (вместо концентрирования реакционной смеси). В завершение вещество предпочтительно перекристаллизовывают из изопропанола и воды, вместо системы метиленхлорид/гексан. Таким образом, настоящее изобретение предоставляет дополнительные преимущества в получении целекоксиба за счет отказа от использования метиленхлорида, представляющего опасность для окружающей среды и здоровья человека. Кроме того, отпадает необходимость в использовании н-гексана, который может вызвать возгорание и является пожароопасным,благодаря способности накапливать электростатический заряд. Далее, согласно настоящему изобретению вместо н-гексана используют воду. Использование изопропанола является дополнительным преимуществом, поскольку по сравнению с абсолютным этанолом он более коммерчески доступен и широко используется в химической промышленности. Изопропанол должен быть безводным и может использоваться в сочетании с другими гидроксильными растворителями. И наконец, при помощи осаждения продукта из реакционной смеси вместо ее концентрирования можно добиться большей чистоты продукта. Для того, чтобы получить кристаллы формы I, целекоксиб предпочтительно растворяют в 6 подходящей системе растворителей, включающей по меньшей мере один амидный растворитель, предпочтительно выбранный из группы,включающей N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и/или их смеси, причем наиболее предпочтительным является N,N-диметилформамид, и из этого раствора получают кристаллы формы I при помощи добавления создателя, в особенности, воды. Этот процесс перекристаллизации, как правило, проводят при температуре от 0 до 80 С, в частности от 5 до 70 С, предпочтительно от 10 до 60 С, более предпочтительно от 15 до 50 С, наиболее предпочтительно от 20 до 40 С, например от 25 до 30 С, и/или при комнатной температуре. Кроме того, настоящее изобретение включает кристаллический целекоксиб с кристаллографией формы I, полученный описанным выше способом. Далее, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим кристаллический целекоксиб в соответствии с настоящим изобретением. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть предназначены для перорального введения и обычно могут быть представлены, например, в форме таблеток, капсул, драже или им подобных. В составе композиции могут содержаться такие ингредиенты, как фармацевтически приемлемые носители, наполнители, вспомогательные вещества и т.д., известные из уровня техники. Пример. Стадия а. 1-(4-Метилфенил)-4,4,4-трифторбутан-1,3-дион. 4'-Метилацетофенон растворили в метаноле (25 мл) в атмосфере азота. К раствору при перемешивании добавили 25% раствор метилата натрия в метаноле (12 мл). Реакционную смесь перемешивали 5 мин и добавили этилтрифторацетат (5,5 мл). После кипячения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 ч смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали. Добавили 10% соляную кислоту (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (4x75 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, отфильтровали и сконцентрировали. Получили продукт в виде маслянистого остатка. Стадия b. 4-[5-(4-Метилфенил)-3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1-ил]-бензолсульфонамид. 1-(4-Метилфенил)-4,4,4-трифторбутан-1,3 дион (4.14 г) со стадии а перемешивали в изопропаноле (75 мл). Добавили гидрохлорид 4 сульфонамидофенилгидразина (4,25 г). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 ч, охладили до комнатной температуры и отфильтровали. Фильтрат обработали активированным углем при 40-45 С. Продукт закристаллизовали путем 7 добавления воды (150 мл). Продукт перекристаллизовали из изопропанола и воды. Стадия с. Выделение формы I. 4-[5-(4-Метилфенил)-3-(трифторметил)1 Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид (20 г) со стадии b растворили в N,N-диметилформамиде(80 мл) при комнатной температуре. Продукт закристаллизовали путем добавления воды (200 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Продукт выделили при помощи фильтрации, промыли водой (3x40 мл) и высушили. Выход: 18 г. Он соответствует фиг. 5 и данным дифракции рентгеновских лучей, представленным на фиг. 1 и в табл. I и II. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллический 4-[5-(4-метилфенил)-3(трифторметил)-1 Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид, характеризующийся, по меньшей мере, следующими данными порошковой дифрактограммы рентгеновских лучей: Отн. инт. [%] Угол [2] 14.800 69.0 16.050 78.9 17.875 63.7 19.615 100.0 21.455 96.6 22.080 68.1 22.385 65.4 23.425 62.5 25.330 64.5 29.355 60.8 2. Кристаллический 4-[5-(4-метилфенил)-3(трифторметил)-1 Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид по п.1, дополнительно характеризующийся, по меньшей мере, следующими данными порошковой дифрактограммы рентгеновских лучей: Отн. инт. [%] Угол [2] 10.670 33.4 10.970 34.0 12.985 32.4 13.855 17.5 18.340 40.4 18.685 40.0 20.425 19.1 20.670 19.0 23.185 48.7 24.510 37.8 24.930 34.5 25.730 22.8 26.915 23.1 27.630 31.5 8 28.185 26.2 29.955 32.7 30.375 9.9 31.405 9.6 34.915 15.7 35.585 10.9 37.895 17.9 44.070 9.4 45.250 14.5 3. Кристаллический 4-[5-(4-метилфенил)-3(трифторметил)-1 Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид по п.1 или 2, отличающийся тем, что он имеет насыпную плотность не менее 0,360 г/мл и/или объемную плотность не менее 0,270 г/мл. 4. Способ получения кристаллического вещества по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что 1-(4-метилфенил)-4,4,4-трифторбутан 1,3-дион вводят во взаимодействие с гидрохлоридом 4-сульфонамидофенилгидразина в растворителе и полученный 4-[5-(4-метилфенил)-3(трифторметил)-1 Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид кристаллизуют из реакционной смеси и перекристаллизовывают из растворителя, выбранного из группы, включающей N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и их смеси, путм добавления осадителя, в особенности воды. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что взаимодействие проводят в изопропаноле. 6. Способ по любому из пп.4 или 5, отличающийся тем, что 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид кристаллизуют из реакционной смеси путем добавления осадителя, в особенности воды. 7. Способ по любому из пп.4-6, отличающийся тем, что 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид перекристаллизовывают при температуре 0-80 С. 8. Кристаллический 4-[5-(4-метилфенил)-3(трифторметил)-1 Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид по любому из пп.1, 2 или 3, полученный способом по любому из пп.4-7. 9. Фармацевтическая композиция, включающая кристаллический 4-[5-(4-метилфенил)3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид по любому из пп.1, 2, 3 или 8. 10. Фармацевтическая композиция, включающая кристаллический 4-[5-(4-метилфенил)3-(трифторметил)-1 Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид, полученный способом по любому из пп.4-7.