Кристаллическая форма ii линезолида

1 Предпосылки создания изобретения Область изобретения Область изобретения представляет новую кристаллическую форму известного соединения,линезолида, который является фармацевтически полезным в качестве антибактериального агента. Уровень техники В патенте США 5688792 раскрыт антибактериальный агент линезолид, а также способ его получения. В примере 5 сообщается, что полученный линезолид имеет т.пл. 181,5-182,5 С. Существует много других описаний способа получения линезолида. J. Med. Chem.,39(3), 673-9(1996) сообщает, что линезолид былTetrahedron Lett., 40(26), 4855 (1999) раскрывает линезолид и способ получения линезолида. Однако этот документ не указывает температуру плавления или ИК-спектр полученного линезолида. Патент США 5837870 публикация WO 97/37980 международной заявки PCT/US 97/03458) раскрывает способ получения линезолида. Линезолид описан в примере 18, где не указаны ни температура плавления, ни ИКспектр полученного линезолида. Публикация WO 99/24393 международной заявки PCT/US98/20934 раскрывает способ получения линезолида. Линезолид описан в примерах 8, 9 и 12, в которых не указаны ни температура плавления, ни ИК-спектр полученного линезолида. Форма линезолида, используемая для клинических испытаний для подтверждения заявкиNDA, представляет собой форму II. Краткое описание изобретения Раскрывается (S)-N-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид, в виде кристаллической формы II,имеющей спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей.II, имеющей инфракрасный спектр для пасты в минеральном масле: 3364, 1748, 1675, 1537,1517, 1445, 1410, 1401, 1358, 1329, 1287, 1274,1253, 1237, 1221, 1145, 1130, 1123, 1116, 1078,1066, 1049, 907, 852 и 758 см-1. Кроме того раскрыт способ получения (S)N-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо 5-оксазолидинил]метил]ацетамида в виде кристаллической "Формы II", включающий(1) получение (S)-N-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида с более чем 98% энантиомерной чистотой,(2) смешивание (S)-N-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида с более чем 98% энантиомерной чистотой в растворителе или смеси растворителей при температуре ниже примерно 80 С и(3) выделение (S)-N-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида в виде кристаллической формы II из растворителя(ей). Подробное описание изобретения Линезолид, (S)-N-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил] ацетамид, является известным фармацевтически полезным антибактериальным агентом, см. патент США 5688792 (пример 5). Линезолид можно применять перорально или вводить внутривенным (в/в) путем в виде стерильного раствора. Когда линезолид был первоначально получен, кристаллическая форма представляла собой форму I. форма II отличается от формы I ее ИКспектром, спектром порошковой дифракции рентгеновских лучей и температурой плавления. После синтеза линезолида, кристаллическую форму II получают, исходя из линезолида с высокой энантиомерной чистотой. Предпочтительно, чтобы линезолид имел энантиомерную чистоту более чем 98%, более предпочтительно,чтобы линезолид имел чистоту более 99%, и еще более предпочтительно, чтобы линезолид имел чистоту 99,5%. Линезолид с чистотой более чем 98%, который используют для получения кристаллической формы II, может быть либо в растворе, либо твердым веществом. Исходный материал линезолид, твердый или в растворе, смешивают с растворителем, выбранным из группы, состоящей из воды,ацетонитрила,хлороформа, метиленхлорида, толуола, 3R1-OH, где R1 представляет собой C1 С 6 алкил,R1-CO-R2, где R2 представляет собой C1 С 6 алкил или фенил, замещенный 1-3 R1, где R1 определен выше,R1-CO-O-R2, где R1 и R2 определены выше,R1-О-R2, где R1 и R2 определены выше. Предпочтительно, когда растворитель выбирают из группы, включающей воду, этилацетат, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол,ацетонитрил, ацетон, метилэтилкетон, хлороформ, метиленхлорид, толуол, ксилол, диэтиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир. Более предпочтительно, когда растворитель представляет собой этилацетат, ацетон, ацетонитрил,пропанол или изопропанол. Наиболее предпочтительно, когда растворителем является этилацетат. Смесь линезолида в растворителе перемешивают при температуре ниже 80 до образования кристаллов формы II и исчезновения кристаллов других твердых форм, таких как формаI. Предпочтительно, когда линезолид растворяют в этилацетате при температуре около температуры кипения растворителя. Эту смесь охлаждают до температуры около 70 С. Для облегчения кристаллизации к смеси можно добавлять затравочные кристаллы формы II. Предпочтительно, когда твердый продукт охлаждают и перемешивают при температуре от около 45 до около 60 до тех пор, пока твердое вещество не будет состоять только из кристаллов формы II. Наиболее предпочтительно, когда суспензию выдерживают при температуре 55. Является предпочтительным смешивание линезолида и растворителя в течение по меньшей мере 10 мин, еще более предпочтительно смешивание линезолида и растворителя в течение по меньшей мере 20 мин и наиболее предпочтительно смешивание линезолида и растворителя в течение по меньшей мере 30 мин. Время и температура могут меняться в зависимости от выбранного растворителя. В случае этилацетата, предпочтительно смешивание в течение по меньшей мере 60 мин. Суспензию кристаллов можно дополнительно охладить для повышения выхода, и может быть выделен твердый продукт форма II. Смесь можно далее охлаждать и перемешивать. Другие приемы, которые можно использовать для облегчения кристаллизации, включают, но не ограничиваются ими, охлаждение, концентрирование раствора упариванием или дистилляцией или путем добавления других растворителей. Кристаллы выделяют методами, известными специалистам в данной области. Кристаллы формы II наиболее стабильны при температуре ниже примерно 85. Предпочтительно использование исходного материала,содержащего меньше чем 0,2% R энантиомера линезолида, с тем, чтобы свести к минимуму 4 или исключить образование псевдорацемического твердого раствора двух энантиомеров,который имеет тенденцию к кристаллизации в виде твердого вещества формы I, даже при температурах ниже 85. Специалистам хорошо известно, что линезолид является полезным в качестве антибактериального агента, см., например, патент США 5688792. Определения и условия Определения и объяснения, представленные ниже, касаются терминов, используемых в данном документе, как в описании, так и в формуле изобретения. Определения Линезолид относится к (S)-N-3-[3-фтор 4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамиду - соединению формулы Все температуры указаны в градусах Цельсия. ИК относится к инфракрасной спектроскопии."Фармацевтически приемлемый" относится к таким свойствам и/или веществам, которые являются приемлемыми для пациента с фармакологической/токсикологической точки зрения и для фармацевта, изготавливающего препарат,с физической/химической точки зрения, в том,что касается композиции, формулирования препарата, стабильности, приемлемости пациентом и биодоступности. При использовании пар растворителей, соотношения используемых растворителей указаны как объем/объем (об./об.). При указании растворения твердого вещества в растворителе используют отношение твердого вещества к растворителю, выраженное как масса/объем (мас./об.). Термин "C1-С 6 алкил" означает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода и его изомеры, когда такие существуют. Примеры Не входя в дополнительные подробности,считают, что специалист в данной области, используя представленное выше описание, сможет осуществить на практике данное изобретение в самом полном его объеме. Приведенные ниже подробные примеры описывают, как получить различные соединения и/или осуществить различные способы в соответствии с изобретением,и должны рассматриваться только как иллюстративные, а не как ограничивающие каким-либо образом представленное выше описание изобретения. Специалисту должно быть понятно, что возможны соответствующие изменения методик, это касается как реагентов, так и условий реакции и технических приемов. 5 Пример 1. Получение кристаллической формы II линезолида. Линезолид (1,99 г), имеющий энантиомерную чистоту более чем 99,8%, менее чем 0,2% R энантиомера, смешивают с этилацетатом (100 мл). Колбу закупоривают и нагревают до 65 при постоянном перемешивании на масляной бане с контролируемой температурой. Линезолид полностью растворяется, и смесь перемешивают еще 10 мин. Температуру в колбе поддерживают на уровне 55 и одно горло колбы открывают, давая растворителю медленно испаряться. Для способствования испарению через открытое горло пропускают слабый поток азота. Твердые вещества спонтанно осаждаются из раствора, и объем уменьшается на 25% от исходного. Колбу герметично закрывают и перемешивают в течение 90 мин, поддерживая температуру на уровне 55. Затем смесь охлаждают до около 23, продолжая перемешивание. Твердые вещества выделяют вакуумной фильтрацией, используя воронку из спекшегося стекла, с получением линезолида в кристаллической форме. Порошковая рентгенограмма показывает,что твердые частицы представляют собой кристаллы линезолида формы II. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. (S)-N-3-[3-Фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид в виде кристаллической формы II, имеющей спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей. интенсивность 12,44 7,10 2 9,26 9,54 9 6,37 13,88 6 6,22 14,23 24 5,48 16,18 3 5,28 16,79 100 5,01 17,69 2 4,57 19,41 4 4,50 19,69 2 4,45 19,93 6 4,11 21,61 15 3,97 22,39 23 3,89 22,84 4 3,78 23,52 7 3,68 24,16 1 3,52 25,28 13 3,34 26,66 1 3,30 27,01 3 3,21 27,77 1 2. (S)-N-3-[3-Фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид в виде кристаллической формы II, имеющий инфракрасный спектр для пасты в минеральном 6 масле: 3364, 1748, 1675, 1537, 1517, 1445, 1410,1401, 1358, 1329, 1287, 1274, 1253, 1237, 1221,1145, 1130, 1123, 1116, 1078, 1066, 1049, 907,852 и 758 см-1. 3. Способ получения (S)-N-3-[3-фтор-4(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамида в виде кристаллической формы II, включающий(1) получение (S)-N-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида с более чем 98% энантиомерной чистотой,(2) смешивание (S)-N-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида с более чем 98% энантиомерной чистотой в растворителе или смеси растворителей при температуре ниже примерно 80 С; и(3) выделение (S)-N-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамида в виде кристаллической формы II из растворителя(ей). 4. Способ по п.3, где энантиомерная чистота составляет более чем 99%. 5. Способ по п.4, где энантиомерная чистота составляет более чем 99,5%. 6. Способ по п.3, где растворитель выбирают из группы, состоящей из воды,ацетонитрила,хлороформа, метиленхлорида, толуола,R1-OH, где R1 представляет собой C1 С 6 алкил,R1-CO-R2, где R2 представляет собой C1 С 6 алкил или фенил, замещенный 1-3 R1, где R1 определен выше;R1-CO-O-R2, где R1 и R2 определены выше,R1-O-R2, где R1 и R2 определены выше. 7. Способ по п.6, где растворитель выбирают из группы, включающей воду, этилацетат,метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, ацетонитрил, ацетон, метилэтилкетон, хлороформ, метиленхлорид, толуол, ксилол, диэтиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир. 8. Способ по п.6, где растворитель выбирают из группы, включающей этилацетат, ацетон, ацетонитрил, пропанол или изопропанол. 9. Способ по п.6, где растворителем является этилацетат. 10. Способ по п.3, где (S)-N-3-[3-фтор-4(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид смешивают в течение по меньшей мере 10 мин в растворителе или смеси растворителей. 11. Способ по п.10, где (S)-N-3-[3-фтор-4(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид смешивают в течение по меньшей мере 20 мин в растворителе или смеси растворителей. 12. Способ по п.10, где линезолид смешивают в течение по меньшей мере 30 мин в растворителе или в смеси растворителей. 13. Способ по п.3, где температура составляет меньше чем около 75. 14. Способ по п.10, где температура составляет от около 45 до около 60. 15. Способ по п.3, где (S)-N-3-[3-фтор-4(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид выделяют в виде твердого ве 8 щества перед смешиванием с растворителем или смесью растворителей. 16. Способ по п.3, где (S)-N-3-[3-фтор-4(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]ацетамид выдерживают в растворе перед смешиванием с растворителем или смесью растворителей.