Кристаллическая форма ii каберголина

1 Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме каберголина, содержащей е фармацевтической композиции и ее применению в качестве терапевтически активного агента, в отдельности, либо в сочетании. Другой аспект настоящего изобретения относится к получению указанной кристаллической формы. Каберголин является производным эрголина, взаимодействующим с рецепторами допамина D2 и наделнным различными полезными фармацевтическими активностями, и используется при лечении гиперпролактинемии,заболеваний центральной нервной системы(CNS - ЦНС) и других схожих болезней. Каберголин является родовым названием 16-аллилерголин-8-ил)карбонил)-1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбамида, описанного и заявленного в US 4.526.829. Синтез молекулы каберголина описан также в Eur. J. Med. Chem.,24, 421, (1989) и в GB-2.103.603-B. В ходе исследований было обнаружено,что каберголин может существовать по меньшей мере в двух кристаллических формах в условиях окружающей среды. Одна форма (обозначенная формой I) является безводной, несольватированной формой и, насколько заявителю известно, это единственная форма, описанная на сегодня в литературе. Форма II является также безводной, несольватированной формой. Таким образом, настоящее изобретение относится к новой полиморфной модификации(форма II) каберголина и е получению. Другой аспект относится к образцам каберголина формы II, имеющим полиморфную чистоту 90%,предпочтительно,99%. Изобретение также предлагает фармацевтическую композицию каберголина формы II и е применение в качестве терапевтического средства. Описание фигур Фиг. 1 - порошковая рентгенограмма каберголина формы II. Фиг. 2 - DSC - ДСК - кривая каберголина формы II. Фиг. 3 - ИК-спектр каберголина формы II(образец получен по KBr порошковой технологии). Фиг. 4 - 13 С-ЯМР-спектр каберголина формы II в тврдом состоянии. Форма II является термодинамически наиболее стабильной полиморфной модификацией в интервале температур от -70 до +30 С. Указанная форма легко может быть получена, исходя из сырого материала путм кристаллизации из нескольких растворителей при низких температурах. Альтернативно, эта форма может быть получена суспендированием смеси форм I и II в растворителе при температуре ниже 30 С. Важность формы II каберголина обосновывается в первую очередь (но не исключительно) термодинамической стабильностью. 2 Помимо ее более высокой стабильности,преимущества формы II по сравнению с формойI состоят в возможности е получения путм кристаллизации с применением различных растворителей в широком интервале температур. Характеристика Порошковая рентгенография (XRD - ДРЛ),дифференциальная сканирующая калориметрия(DSC - ДСК), инфракрасная (ИК) спектроскопия и 13 С-ЯМР в тврдом состоянии использованы для характеристики новой формы. Порошковая рентгенография Порошковую рентгенографию осуществляют, используя либо систему Scintag X1, либо Х 2, Advanced Diffraction System, работающую при Scintag DMS/NT Ver 1,30a и 1,36b, соответственно, и стандартную программу MicrosoftWindows NT 4.0. Система использует медный источник рентгеновских лучей при 45 кВ и 40 мА, что обеспечивает CuK1 эмиссию 1,5406 ангстрем, и термоэлектрически охлаждаемый в твердом состоянии детектор. Апертуру пучка регулируют, используя расходимость трубок и противорассеивающие щели в 2 и 4 мм, и детекторные противорассеивающие и принимающие щели в 0,5 и 0,3 мм шириной. Данные собирают от 2 до 40 2, используя ступенчатую развртку 0,03/точка и время счта одна секунда/точка. Образцы растирают вручную, используя пестик и ступку, и заполняют алюминиевую кювету для образца с 12 мм (диам.) х 0,5 мм полостью. ДСК Результаты дифференциальной сканирующей калориметрии получают на Mettler ТА 4000 системе термоанализа. Образцы приблизительно 8,5 мг точно взвешивают в ДСК кювете. Кюветы герметично закрывают и делают прокол в крышке. Использование прокола предусматривает сброс давления, но при этом гарантирует протекание термических реакций в контролируемых условиях. Образцы вносят в ДСК термостат и затем нагревают при скорости 5 С(DEG С)/мин до конечной температуры 135 С. ИК-спектроскопия ИК-спектр каберголина формы II получают на Perkin Elmer FT-IR спектрофотометреPARAGON 1000. Образец готовят по KBr порошковой технологии, регистрируя спектр по коэффициенту отражения. 13 С-ЯМР в тврдом состоянии 13 С-ЯМР-спектр в тврдом состоянии получают на MSL 300 Bruker приборе, снабжнном оборудованием для работы с веществом в тврдом состоянии и регулируемым температурным зондом с магическим углом вращения образца. Эксперименты с поперечной поляризацией осуществляют с полем расщепления 50 КГц и эксперименты по одиночному импульсному вращению образца под магическим углом с периодом рециркуляции в пределах от 10 до 100 регистраций. 3 Кривые ДРЛ, ДСК, ИК и ЯМР приведены на фиг. 1-4 соответственно. Порошковая рентгенограмма формы II(фиг. 1) показывает кристаллическую структуру с соответствующими характеристическими пиками при примерно 8,5, 9,4, 11,6, 16,5 и 21,5 2. ДСК кривая формы II (фиг. 2) имеет эндотерму плавления при приблизительно 96-102 С. Интегрированная эндотерма плавления имеет теплоту плавления приблизительно 70 Дж/г. ИК-спектр формы II приведен на фиг. 3. Спектр показывает характеристическую двойную полосу при примерно 1670 и 1690 см-1, связанную с деформацией карбонильной связи. Спектр 13 С-ЯМР в тврдом состоянии формы II показан на фиг. 4. Приведенные данные показывают, что форма II каберголина является кристаллической полиморфной модификацией, легко отличимой от формы I с помощью методик ДРЛ, ИК и 13 СЯМР в твердом состоянии. Кроме того, ДСК, в сочетании с другими аналитическими способами, является способом установления различия двух полиморфных форм. Кристаллический каберголин I описан в I1Farmaco, 50 (3), 175-178 (1995). Однако, насколько известно заявителям, не существует никаких сообщений о другой кристаллической форме. Итак, каберголин существует по меньшей мере в двух кристаллических формах. Форма I представляет кристалл (температура плавления= 98-105 С по ДСК, теплота плавления 60 Дж/г) с характеристической порошковой рентгенограммой и ИК-спектром, очень отличающимися от соответствующих данных для формыII. Форма II представляет кристалл (температура плавления = 96-102 С по ДСК, теплота плавления 70 Дж/г) с характеристической порошковой рентгенограммой и ИК-спектром. Настоящее изобретение также предлагает способ получения формы II в виде тврдого вещества путм кристаллизации из органического растворителя или из смеси органических растворителей. Способ включает растворение конечного сырого каберголина, полученного в виде масла путм синтеза, описанного в Eur. J.Med. Chem., 24, 421, (1989), в подходящем количестве органического растворителя. Подходящие органические растворители включают кетоны, ацетали, простые эфиры, сложные эфиры и их смеси. Кетоны и сложные эфиры включают линейные или разветвлнные С 3-С 6 кетоны, С 2-С 4-сложные эфиры, такие как ацетон, метилэтилкетон, метилацетат. Простые эфирные растворители включают линейные или разветвлнные С 4-С 5- простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метилтретбутиловый эфир. Предпочтительными растворителями являются диэтиловый эфир, метилацетат, диэтоксиметан (этилаль), метилтретбу 004376 4 тиловый эфир, ацетон или метилэтилкетон. Образовавшийся раствор затем концентрируют и охлаждают. Предпочтительно раствор выдерживают при примерно -5 С в течение 1-7 дней, предпочтительно 1-3 дня. Полученные таким образом кристаллы могут быть выделены общепринятыми способами, например, фильтрованием при пониженном давлении или центробежным фильтрованием, с последующим высушиванием кристаллов, с получением каберголина кристаллической формы II по настоящему изобретению. Каберголин кристаллической формы II может быть также получен суспендированием смеси кристаллов форм I и II каберголина при температуре ниже 30 С. Предпочтительно смесь перемешивают при комнатной температуре в органических алифатических линейных С 4-7-алканах или С 4-5 простых эфирах, таких как н-гексан или диэтиловый эфир. В смеси соотношение формаI/форма II предпочтительно составляет от 10:1 до 1:10. Полученные кристаллы собирают, как указано выше. Подобно каберголину формы I, форма II демонстрирует значительное ингибирующее действие на пролактин и обладает терапевтическими свойствами, что делает возможным лечение пациентов, имеющих патологию состояний,связанную с аномальным уровнем пролактина, и поэтому полезна для лечения человека и/или в ветеринарной практике. Каберголин активен также в отдельности либо в сочетании при лечении возвратной обструкции дыхательных путей, регулировании внутриглазного давления и лечении глаукомы. Каберголин используется также в области ветеринарии в качестве антипролактинового средства и для резкого сокращения пролиферации позвоночных животных. Некоторые применения каберголина описаны,например,вWO9948484,WO9936095,США 5705510, WO9505176, ЕР 040325. Форма II согласно изобретению в особенности полезна при лечении болезни Паркинсона (PD - ПБ),синдрома усталых ног (RLS - УНС), лечении заболеваний, подобных прогрессирующему супрануклеарному параличу (PSP - ПСП) и мультисистемной атрофии (MSA - МСА). Таким образом, другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения болезни Паркинсона (ПБ), синдрома усталых ног (УНС), прогрессирующего супрануклеарного паралича(ПСП) и мультисистемной атрофии (МСА), который включает введение пациенту эффективного количества каберголина формы II. Каберголин формы II по настоящему изобретению может применяться способом, аналогичным способу прима каберголина формы I; следовательно, специалист в области лечения заболеваний ЦНС способен без дополнительного эксперимента установить соответствующую схему лечения с введением соединения по изобретению. Доза, способ и схема введения со 5 единений по данному изобретению особо не ограничиваются и будут изменяться в зависимости от используемого конкретного соединения. Так, формы II по настоящему изобретению могут быть введены любым подходящим способом, предпочтительно перорально. Для лечения заболеваний ЦНС доза может быть, например, в пределах от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/пациент/день, предпочтительно 2-4 мг ежедневно в качестве монотерапии и 2-6 мг ежедневно в качестве дополнительной терапии. Действующая используемая доза меняется в зависимости от конкретной формы представления композиции, способа введения и требующего лечения конкретного заболевания. При определении дозы учитываются многие факторы,изменяющие действие лекарственного средства,включая возраст, массу, пол, диету и физическое состояние пациента. Настоящее изобретение предлагает также фармацевтические композиции (составы), содержащие эффективное количество формы II в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами, разбавителями или добавками. Например, форма II по изобретению может быть составлена в виде таблеток, пилюль,порошковых смесей, капсул, средств для инъекции, растворов, суспензий, суппозиториев,эмульсий, дисперсий, пищевых премиксов и в других подходящих формах. Форма II может также производиться в форме стерильных тврдых композиций, например высушенных сублимацией, при необходимости объединнных с другими фармацевтически приемлемыми эксципиентами. Такие тврдые композиции могут быть восстановлены стерильной водой, физиологическим раствором или смесью воды и органического растворителя, такого как пропиленгликоль, этанол и тому подобное, или какойнибудь другой стерильной средой для инъекций непосредственно перед применением для парентерального введения в виде суспензии (микродисперсии) или в растворе. Характерными фармацевтически приемлемыми носителями являются, например, маннит,мочевина, декстраны, лактоза, картофельный и кукурузный крахмалы, стеарат магния, тальк,растительные масла, полиалкиленгликоли, этилцеллюлоза, поли(винилпирролидон), карбонат кальция, этилолеат, изопропилмиристат, бензилбензоат, карбонат натрия, желатин, карбонат калия, кремневая кислота. Фармацевтический препарат может также содержать нетоксичные вспомогательные вещества, такие как эмульгаторы, консерванты, смачивающие средства и тому подобное, как, например, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, полиоксиэтиленмоностеарат, глицерилтрипальмитат, сульфосукцинат диоктилнатрия и тому подобное. Пример 1. Масло, полученное путм очистки на хроматографической колонке после конечной ста 004376 6 дии синтеза по схеме, соответствующей способу синтеза, описанному в Eur. J. Med. Chem., 24,421, (1989), и содержащее 37 г чистого каберголина, растворяют в 600 мл диэтилового эфира. Добавляют 1,8 г угля и 18 г сульфата натрия, и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре и затем фильтруют на GF/F фильтре в вакууме. Фильтр промывают 50 мл диэтилового эфира и собранный раствор, сконцентрированный до объма порядка 80 мл, переносят в реактор и охлаждают при -5 С 1-4 дня. Суспензию фильтруют, используя стеклянный фильтр, в вакууме и кристаллический тврдый осадок промывают 50 мл диэтилового эфира, предварительно охлажднного при -5 С. Полученные кристаллы затем сушат в вакууме при 35 С до постоянной массы. Выход составляет примерно 70% в расчте на содержание исходного чистого каберголина. Полученная кристаллическая форма II, имеющая полиморфную чистоту 98%, идентифицирована путм ДРЛ, ДСК, ИК и ЯМР, результаты приведены на фиг. 1-4, соответственно. Пример 2. Масло, содержащее 35 г чистого каберголина, растворяют в 210 мл метилацетата. Добавляют 1,8 г угля и 18 г сульфата натрия, и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре и затем фильтруют на GF/F фильтре в вакууме. Фильтр промывают 50 мл метилацетата и собранный раствор, сконцентрированный до объма порядка 80 мл, переносят в реактор и охлаждают при -10 С 1-3 дня. Суспензию фильтруют, используя стеклянный фильтр, в вакууме и кристаллический тврдый осадок промывают 50 мл метилацетата, предварительно охлажднного при -10 С. Кристаллы сушат затем в вакууме при 35 С до постоянной массы, выход составляет примерно 70%. Данные анализа такие же, как в случае примера 1. Пример 3. Масло, содержащее 38,6 г чистого каберголина, растворяют в 850 мл этилаля. Добавляют 1,8 г угля и 18 г сульфата натрия, и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре и затем фильтруют на GF/F фильтре в вакууме. Фильтр промывают 50 мл этилаля, собранный раствор, сконцентрированный до объма порядка 100 мл, переносят в реактор и охлаждают при -5 С 1-4 дня. Суспензию фильтруют, используя стеклянный фильтр, в вакууме и кристаллический тврдый осадок промывают 50 мл этилаля, предварительно охлажднного при -5 С. Кристаллы сушат затем в вакууме при 35 С до постоянной массы, выход составляет порядка 50%. Данные анализа такие же, как в случае примера 1. Пример 4. Масло, содержащее 30,5 г чистого каберголина, растворяют в 650 мл метилтретбутилового эфира. Добавляют 1,8 г угля и 18 г сульфата натрия и смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре и затем фильтруют на GF/F фильтре в вакууме. Фильтр промывают 50 мл метилтретбутилового эфира. Собранный раствор, сконцентрированный до объма порядка 100 мл, переносят в реактор и охлаждают при -5 С 1; 2 дня. Суспензию фильтруют, используя стеклянный фильтр, в вакууме и кристаллический тврдый осадок промывают 50 мл метилтретбутилового эфира, предварительно охлажднного при -5 С. Кристаллы, образующие, по-видимому,сольватированную форму, сушат в вакууме при 35 С, получая форму II, выход примерно 75%. Данные анализа такие же, как в случае примера 1. Пример 5. Смесь 200 мг формы I и эквивалентного количества формы II добавляют к 50 мл нгексана при 25 С. Суспензию перемешивают примерно 12 ч, затем фильтруют, используя стеклянный фильтр, в вакууме. Собранные кристаллы идентифицируют теми же аналитическими способами, что и чистую форму II. Данные анализа такие же, как в случае примера 1. Пример 6. Смесь 50 мг формы I и 350 мг формы II добавляют к 5 мл диэтилового эфира при -5 С. Суспензию перемешивают примерно 12 ч, затем фильтруют, используя стеклянный фильтр, в вакууме. Собранные кристаллы идентифицируют теми же аналитическими способами, что и чистую форму II. Данные анализа такие же, как в случае примера 1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическая форма II каберголина. 2. Кристаллическая форма II каберголина 8 по п.1, которая является безводной, несольватированной и имеет процентную чистоту выше чем 85%. 3. Кристаллическая форма II каберголина по п.1, которая является безводной, несольватированной и имеет процентную чистоту выше чем 98%. 4. Кристаллическая форма II каберголина,имеющая порошковую рентгенограмму согласно фиг. 1. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество кристаллической формы II, как определено в любом из пп.1-4, в сочетании с одним или более фармацевтическими приемлемыми носителями, эксципиентами, разбавителями или добавками. 6. Способ получения формы II каберголина, как определено в любом из пп.1-4, включающий кристаллизацию требуемой формы II из раствора сырого каберголина в органическом растворителе при низкой температуре. 7. Способ по п.6, в котором органическим растворителем является кетон, ацеталь, линейный простой эфир, сложный эфир или их смесь. 8. Способ по п.6 или 7, в котором растворитель представляет диэтиловый эфир или метилтретбутиловый эфир. 9. Способ получения формы II каберголина, как определено в любом из пп.1-4, включающий суспендирование смеси каберголина форм I и II в растворителе при температуре ниже приблизительно 30 С. 10. Способ по п.9, в котором растворитель представляет диэтиловый эфир или н-гексан.