Тетрагидротиопиранфталазиноновые производные в качестве ингибиторов pde4

005856 Область техники изобретения Настоящее изобретение относится к новым тетрагидротиопирановым производным, которые применяют в фармацевтической промышленности для приготовления лекарственных средств. Предпосылки создания изобретения В международных заявках на патент WO 98/31674, WO 99/31071, WO 99/31090 и WO 99/47505 описаны фталазиноновые производные, которые являются избирательными ингибиторами PDE4 (циклическая нуклеотидная фосфодиэстераза 4). В международной заявке на патент WO 94/12461 и в заявке на европейский патент ЕР 0763534 в качестве избирательных ингибиторов PDE4 описаны 3-арилпиридазин 6-оновые и арилалкилдиазиноновые производные. Описание изобретения При создании изобретения установлено, что тетрагидротиопирановые производные, которые более подробно описаны ниже, обладают неожиданными и очень перспективными свойствами. Изобретение относится к соединениям формулы IR1 и R2 оба обозначают водород или вместе образуют дополнительную связь,А обозначает S (серу), S(O) (сульфоксид) или S(O)2 (сульфон),Аr обозначает бензольное производное формулы (а) или (b) где R3 обозначает галоген, С 1-С 4 алкокси или С 1-С 4 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R4 обозначает галоген, С 1-С 8 алкокси, С 3-С 7 циклоалкокси, С 3-С 7 циклоалкилметокси или С 1-С 4 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R5 обозначает галоген, С 1-С 4 алкокси, С 3-С 5 циклоалкокси, С 3-С 5 циклоалкилметокси или С 1-С 4 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R6 обозначает С 1-С 4 алкил иR7 обозначает водород или С 1-С 4 алкил, или где R6 и R7 вместе и в сочетании с 2 атомами углерода, с которыми они связаны, образуют спиросвязанное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо, необязательно разорванное атомом кислорода или серы,и солям этих соединений, при условии, что исключаются те соединения формулы I, в которых А обозначает S (серу) и Аr обозначает бензольное производное формулы (а), и оба R3 и R4 имеют значения, отличные от галогена. С 1-С 4 алкил обозначает алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, включающий 1-4 атома углерода. Примерами являются бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изопропил, этил и метил. С 1-С 4 алкокси обозначает радикал, который помимо атома кислорода содержит алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, включающий 1-4 атома углерода. В качестве алкоксигрупп, имеющих 1-4 атома углерода, в контексте настоящего описания следует упомянуть, например, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пропокси-, изопропокси-, этокси- и метоксигруппы. С 1-С 8 алкокси обозначает радикал, который помимо атома кислорода содержит алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, включающий 1-8 атомов углерода. В качестве алкоксигрупп, имеющих 1-8 атомов углерода, в контексте настоящего описания следует упомянуть, например, октилокси-,гептилокси-, изогептилокси-(5-метилгексилокси-), гексилокси-, изогексилокси-(4-метилпентилокси-),неогексилокси-(3,3-диметилбутокси-), пентилокси-, изопентилокси-(3-метилбутокси-), неопентилокси(2,2-диметилпропокси-), бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, пропокси-, изопропокси-,этокси- и метоксигруппы. Галоген в контексте настоящего описания обозначает бром, хлор и фтор.-1 005856 С 3-С 7 циклоалкокси обозначает циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси или циклогептилокси, причем предпочтительными являются циклопропилокси, циклобутилокси и циклопентилокси. С 3-С 7 циклоалкилметокси обозначает циклопропилметокси, циклобутилметокси, циклопентилметокси, циклогексилметокси или циклогептилметокси, причем предпочтительными являются циклопропилметокси, циклобутилметокси и циклопентилметокси. С 3-С 5 циклоалкокси обозначает циклопропилокси, циклобутилокси и циклопентилокси. С 3-С 5 циклоалкилметокси обозначает циклопропилметокси, циклобутилметокси и циклопентилметокси. С 1-С 4 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором, обозначает, например, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси, перфторэтокси, 1,2,2-трифторэтокси и, в частности, 1,1,2,2 тетрафторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси и трифторметокси и дифторметокси, причем дифторметокси является предпочтительным. В качестве спиросвязанных 5-, 6- или 7-членных углеводородных колец, необязательно, разорванных атомом кислорода или серы, следует упомянуть циклопентановое, циклогексановое, циклогептановое, тетрагидрофурановое, тетрагидропирановое и тетрагидротиофеновое кольцо. Приемлемые соли соединений формулы I всегда представляют собой кислотно-аддитивные соли. Особо следует отметить фармакологически переносимые соли неорганических и органических кислот,обычно применяемых в фармации. Такие приемлемые соли представляют собой водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли, например, таких кислот, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота,причем при получении солей кислоты применяются в эквимолярном или в отличном от него количественном соотношении в зависимости от того, используется одно- или многоосновная кислота, и от того,какую соль требуется получить. Фармакологически непереносимые соли, которые могут быть получены в качестве промежуточных продуктов в процессе производства, например, при получении соединений по изобретению в промышленном масштабе, превращают в фармакологически переносимые соли методами, известными специалисту в данной области. Как очевидно специалисту в данной области, соединения по изобретению, а также их соли, например, когда их можно выделить в кристаллической форме, могут содержать различные количества растворителей. Поэтому под объем изобретения подпадают все сольваты и, в частности, все гидраты соединений формулы I, а также все сольваты и, в частности, все гидраты солей соединений формулы I. Одним из вариантов осуществления (вариант осуществления 1) изобретения являются соединения формулы I, в которыхR1 и R2 оба обозначают водород или вместе образуют дополнительную связь,А обозначает S(O) (сульфоксид) или S(O)2 (сульфон),Аr обозначает бензольное производное формулы (а) или (b) где R3 обозначает галоген, С 1-С 4 алкокси или С 1-С 4 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R4 обозначает галоген, С 1-С 4 алкокси, С 3-С 5 циклоалкилметокси или C1-С 4 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R5 обозначает галоген, С 1-С 4 алкокси или С 1-С 4 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R6 обозначает С 1-С 4 алкил иR7 обозначает водород или С 1-С 4 алкил, или где R6 и R7 вместе и в сочетании с 2 атомами углерода, с которыми они связаны, образуют спиросвязанное циклопентановое, циклогексановое, тетрагидрофурановое или тетрагидропирановое кольцо,и соли этих соединений. Согласно варианту осуществления 1 предпочтительными являются соединения формулы I, в которыхR1 и R2 вместе образуют дополнительную связь,А обозначает S(O) (сульфоксид) или S(O)2 (сульфон),Аr обозначает бензольное производное формулы (а) или (b) где R3 обозначает С 1-С 2 алкокси или С 1-С 2 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R4 обозначает галоген, С 1-С 4 алкокси или С 3-С 5 циклоалкокси,R5 обозначает С 1-С 2 алкокси или С 1-С 2 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R6 обозначает метил,R7 обозначает водород, или где R6 и R7 вместе и в сочетании с 2 атомами углерода, с которыми они связаны, образуют спиросвязанное циклопентановое или циклогексановое кольцо,и соли этих соединений. Согласно варианту осуществления 1 особенно предпочтительными являются соединения формулыR1 и R2 вместе образуют дополнительную связь,А обозначает S(O) (сульфоксид) или S(O)2 (сульфон),Аr обозначает бензольное производное формулы (а) или (b)R3 обозначает метокси или этокси,R4 обозначает хлор, метокси, этокси или циклопентилокси,R5 обозначает метокси,R6 обозначает метил,R7 обозначает водород, или где R6 и R7 вместе и в сочетании с 2 атомами углерода, с которыми они связаны, образуют спиросвязанное циклопентановое или циклогексановое кольцо,и соли этих соединений. Другим вариантом осуществления (вариант осуществления 2) изобретения являются соединения формулы I, в которыхR1 и R2 вместе образуют дополнительную связь,А обозначает S(O) (сульфоксид) или S(O)2 (сульфон),Аr обозначает бензольное производное формулы (а) или (b) где R3 обозначает С 1-С 2 алкокси или С 1-С 2 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R4 обозначает С 1-С 4 алкокси,R5 обозначает С 1-С 2 алкокси или С 1-С 2 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R6 обозначает метил,R7 обозначает водород, или где R6 и R7 вместе и в сочетании с 2 атомами углерода, с которыми они связаны, образуют спиросвязанное циклопентановое или циклогексановое кольцо,и соли этих соединений. Согласно варианту осуществления 2 предпочтительными являются соединения формулы I, в которыхR1 и R2 вместе образуют дополнительную связь,А обозначает S(O) (сульфоксид) или S(O)2 (сульфон),Аr обозначает бензольное производное формулы (а)R3 обозначает метокси,R4 обозначает метокси,и соли этих соединений. Еще одним из вариантов осуществления (вариант осуществления 3) изобретения являются соединения формулы I, в которыхR1 и R2 оба обозначают водород или вместе образуют дополнительную связь,А обозначает S (серу),Аr обозначает бензольное производное формулы (а) или (b) где R3 обозначает С 1-С 4 алкокси или С 1-С 4 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R4 обозначает галоген,R5 обозначает галоген, С 1-С 4 алкокси или С 1-С 4 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R6 обозначает С 1-С 4 алкил иR7 обозначает водород или С 1-С 4 алкил, или где R6 и R7 вместе и в сочетании с 2 атомами углерода, с которыми они связаны, образуют спиросвязанное циклопентановое, циклогексановое, тетрагидрофурановое или тетрагидропирановое кольцо,и соли этих соединений. Согласно варианту осуществления 3 предпочтительными являются соединения формулы I, в которыхR1 и R2 вместе образуют дополнительную связь,А обозначает S (серу),Аr обозначает бензольное производное формулы (а) или (b) где R3 обозначает С 1-С 2 алкокси или С 1-С 2 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R4 обозначает хлор,R5 обозначает С 1-С 2 алкокси или С 1-С 2 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R6 обозначает метил,R7 обозначает водород, или где R6 и R7 вместе и в сочетании с 2 атомами углерода, с которыми они связаны, образуют спиросвязанное циклопентановое или циклогексановое кольцо,и соли этих соединений. Еще одним из вариантов осуществления (вариант осуществления 4) изобретения являются соединения формулы I, в которыхR1 и R2 оба обозначают водород или вместе образуют дополнительную связь,А обозначает S (серу),Аr обозначает бензольное производное формулы (b)-4 005856 где R5 обозначает галоген, С 1-С 4 алкокси или С 1-С 4 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R6 обозначает С 1-С 4 алкил иR7 обозначает водород или С 1-С 4 алкил, или где R6 и R7 вместе и в сочетании с 2 атомами углерода, с которыми они связаны, образуют спиросвязанное циклопентановое, циклогексановое, тетрагидрофурановое или тетрагидропирановое кольцо,и соли этих соединений. Согласно варианту осуществления 4 предпочтительными являются соединения формулы I, в которыхR1 и R2 вместе образуют дополнительную связь,А обозначает S (серу),Аr обозначает бензольное производное формулы (b) где R5 обозначает С 1-С 2 алкокси или С 1-С 2 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R6 обозначает метил иR7 обозначает водород, или где R6 и R7 вместе и в сочетании с 2 атомами углерода, с которыми они связаны, образуют спиросвязанное циклопентановое или циклогексановое кольцо,и соли этих соединений. Согласно варианту осуществления 4 особенно предпочтительными являются соединения формулыR1 и R2 вместе образуют дополнительную связь,А обозначает S (серу),Аr обозначает бензольное производное формулы (b)R7 обозначает водород,и соли этих соединений. Соединения формулы I представляют собой хиральные соединения. В соединениях формулы I хиральные центры находятся в положениях 4 а и 8 а. В случае, когда Аr обозначает бензольное производное формулы (b), если заместители -R6 и -CH2R7 являются идентичными, то существует еще один дополнительный хиральный центр в дигидрофурановом кольце. Однако предпочтительными из этих соединений являются те соединения, в которых заместители -R6 и -СН 2R7 являются идентичными или вместе и в сочетании с 2 атомами углерода, с которыми они связаны, образуют спиросвязанное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо. Нумерация: Таким образом, под объем изобретения подпадают все возможные чистые диастереомеры и чистые энантиомеры, а также все их смеси, независимо от соотношения, включая рацематы. Предпочтительными являются соединения, в которых атомы водорода в положениях 4 а и 8 а находятся в цис-конфигурации. Из этих соединений особенно предпочтительными являются соединения, в которых абсолютная конфи-5 005856 гурация (согласно правилу Кана, Ингольда и Прелога) представляет собой S-конфигурацию в положении 4 а и R-конфигурацию в положении 8 а. Рацематы можно разделять на соответствующие энантиомеры с помощью методов, известных специалисту в данной области. Предпочтительно рацемические смеси разделяют на два диастереомера в процессе получения с помощью оптически активных разделителей на стадии циклогексанкарбоновых кислот или 1,2,3,6-тетрагидробензойных кислот (например, используя в качестве исходных соединения А 1 и A3). В качестве разделяющих агентов следует упомянуть, например,оптически активные амины, такие как (+)- и (-)-формы 1-фенилэтиламина [(R)-(+)-1-фенилэтиламина, т.е.(R)-(+)метилбензиламина или (S)-(-)-1-фенилэтиламина, т.е. (S)-(-)метилбензиламина] и эфедрин,оптически активные алкалоиды хинин, цинхонин, цинхонидин и бруцин. Соединения по изобретению, например, можно получать согласно реакционной схеме 1 Взаимодействие циклогексанкарбоновых кислот или 1,2,3,6-тетрагидробензойных кислот с 4-гидразинотетрагидротиопираном позволяет получить соединения формулы I. Тетрагидротиопирановые производные можно превращать в сульфоны и сульфоксиды формулы I с помощью реакции окисления. Как правило, превращения осуществляют с помощью методов, хорошо известных специалисту в данной области, например, с помощью процессов, описанных ниже в примерах. Получение циклогексанкарбоновых кислот или 1,2,3,6-тетрагидробензойных кислот описано, например, в WO 98/31674, WO 99/31090 и WO 99/47505. Соединения по изобретению выделяют и очищают хорошо известными методами, например отгонкой растворителя в вакууме и перекристаллизацией полученного остатка из приемлемого растворителя,или подвергая их одному из хорошо известных методов очистки, таких как хроматография на колонках на приемлемом носителе. Соли получают, растворяя свободное соединение в приемлемом растворителе (например, в кетоне типа ацетона, метилэтилкетона или метилизобутилкетона, простом эфире типа диэтилового эфира, тетрагидрофурана или диоксана, хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ, или в низкомолекулярном алифатическом спирте, таком как этанол, изопропанол), который содержит требуемую кислоту или к которому требуемую кислоту можно добавлять. Соли получают фильтрацией, повторным осаждением, осаждением с помощью вещества, которое не является растворителем для аддитивной соли, или путем выпаривания растворителя. Полученные соли можно превращать подщелачиваним в свободные соединения, которые, в свою очередь, можно превращать в соли. Таким методом непереносимые фармакологические соли можно превращать в фармакологически переносимые соли. Следующие примеры даны с целью дополнительной иллюстрации изобретения, но не ограничивают его объем. Более того, другие соединения формулы I, метод получения которых не описан явным обра-6 005856 зом, могут быть получены аналогичными методами или методами, известными специалисту в данной области, с использованием общепринятых методов получения. Указанные в примерах соединения, а также их соли являются предпочтительными соединениями по изобретению. Примеры Конечные продукты 1. (цис)-4-(2,3-Дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-ил)-2-(тетрагидротиопиран-4-ил)-4 а,5,8,8 атетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Раствор, содержащий 2,0 г исходного соединения А 1 и 2,0 г гидрохлорида 4-гидразинотетрагидротиопирана в 20 мл пиридина, кипятят с обратным холодильником в течение 40 ч. После упаривания реакционной смеси остаток растворяют в диэтиловом эфире. Этот раствор последовательно промывают 1 н. соляной кислотой и водным раствором карбоната натрия. Эфирный раствор сушат над сульфатом магния и упаривают. Осуществляют кристаллизацию из метанола. Выход: 0,8 г, tпл 163-164 С. 2. (цис)-4-(2,3-Диметоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-1l6-тиопиран-4-ил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Нфталазин-1-он. Раствор, содержащий 0,65 г 3-хлорпербензойной кислоты в 5 мл дихлорметана, медленно при 0 С добавляют к раствору, содержащему 0,5 г исходного соединения А 2 в 5 мл дихлорметана. Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 1 ч при 0 С, а затем в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют с помощью 100 мл дихлорметана. Этот раствор последовательно промывают 1 М раствором тиосульфата натрия и водным раствором карбоната натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают. Соединение очищают хроматографией и кристаллизацией из диэтилового эфира. Выход: 0,4 г, tпл 196-198 С. 3. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(1-оксо-1-гексагидро-1l6-тиопиран-4-ил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Нфталазин-1-он. Используя в качестве исходных продуктов 0,43 г исходного соединения А 2 и 0,27 г 3-хлорпербензойной кислоты, осуществляют процесс, описанный для получения соединения 2. Выделяют соединение в виде смеси - и -сульфоксида. Выход: 0,2 г, tпл 158-159C. 4. (цис)-4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-2-(тетрагидротиопиран-4-ил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин 1-он. Раствор, содержащий 10 ммолей (цис)-4-(3-хлор-4-метоксибензоил)-1,2,3,6-тетрагидробензойной кислоты (полученной согласно методу, описанному в WO 99/47505) и 15 мл гидрохлорида 4-гидразинотетрагидропирана в 20 мл пиридина, кипятят с обратным холодильником в течение 40 ч. После упаривания реакционной смеси остаток растворяют в диэтиловом эфире. Этот раствор последовательно промывают 1 н. соляной кислотой и водным раствором карбоната натрия. Эфирный раствор сушат над сульфатом магния и упаривают. Осуществляют кристаллизацию из метанола. tпл 170-171C. 5. (цис)-4-(3-Хлор-4-метоксифенил)-2-(1-оксогексагидро-1l6-тиопиран-4-ил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Нфталазин-1-он. Используя в качестве исходных продуктов 5 ммолей соединения 4 и 5 ммолей 3-хлорпербензойной кислоты, осуществляют процесс, описанный для получения соединения 2. Выделяют соединение в виде смеси - и -сульфоксида. tпл 197-199 С. 6. (цис)-4-(3,4-Диэтоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-1l6-тиопиран-4-ил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Нфталазин-1-он. Соединение получают, используя исходное соединение А 4, осуществляя процесс, описанный для получения соединения 2. tпл 195-197 С. 7. (цис)-4-(2,3-Дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-ил)-2-(1,1-диоксогексагидро-1l6-тиопиран-4-ил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Указанное соединение получают из соединения 1, осуществляя процесс, описанный для получения соединения 2. tпл 261-263 С. 8. (4aR,8 аS)-(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-1l6-тиопиран-4-ил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Раствор, содержащий 5 ммолей соли (R)-(+)-а-метилбензиламина, (цис)-2-(3,4-диметоксибензоил)1,2,3,6-тетрагидробензойную кислоту (полученную согласно методу, описанному в WO 98/31674) и 7 ммолей гидрохлорида 4-гидразинотетрагидротиопирана в 20 мл пиридина, кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч, после чего растворитель выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате и этот раствор последовательно промывают разбавленной соляной кислотой и водным раствором карбоната натрия. После сушки над сульфатом магния растворитель упаривают. Остаток обрабатывают 5 ммолями 3-хлорпербензойной кислоты согласно процессу, описанному для соединения 2. Осуществляют кристаллизацию из метанола. tпл 200-202 С. 9. (4 аS,8 аR)-(цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-1l6-тиопиран-4-ил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он.-7 005856 Осуществляют процесс, описанный для получения соединения 8, используя (S)-(-)метилбензиламин вместо (R)-(+)-а-метилбензиламина. tпл 203-204 С. 10. (цис)-4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(1,1-диоксогексагидро-1l6-тиопиран-4-ил)-4 а,5,8,8 атетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Используя в качестве исходных продуктов соединение А 5 и 3-хлорпербензойную кислоту, осуществляют процесс, описанный для получения соединения 2. tпл 214-215 С. Исходные продукты А 1. (цис)-2-(2,3-Дигидро-2,2-диметил-7-метоксибензофуран-4-карбонил)-1,2,3,6-тетрагидробензойная кислота. Получают согласно методу, описанному в WO 99/31090. А 2. (цис)-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-(тетрагидротиопиран-4-ил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин 1-он. Получают согласно методу, описанному в WO 98/31674.A3. (цис)-2-(3,4-Диэтоксибензоил)-1,2,3,6-тетрагидробензойная кислота. Получают согласно методу, описанному в WO 99/47505. А 4. (цис)-4-(3,4-Диэтоксифенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Н-фталазин-1-он. Получают, используя в качестве исходного продукта 10 ммолей соединения A3 и 15 ммолей гидрохлорида 4-гидразинотетрагидротиопирана, согласно процессу, описанному для получения соединения 1.tпл 127-129C. А 5. (цис)-4-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(тетрагидропиран-4-ил)-4 а,5,8,8 а-тетрагидро-2 Нфталазин-1-он. Раствор, содержащий 10 ммолей (цис)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксибензоил)-1,2,3,6-тетрагидробензойной кислоты и 15 мл гидрохлорида 4-гидразинотетрагидротиопирана в 20 мл пиридина, кипятят с обратным холодильником в течение 40 ч. После упаривания реакционной смеси остаток растворяют в диэтиловом эфире. Этот раствор последовательно промывают 1 н. соляной кислотой и водным раствором карбоната натрия. Эфирный раствор сушат над сульфатом магния и упаривают. Осуществляют кристаллизацию из метанола. tпл 116-117C. Практическое применение Соединения по изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами, которые обусловливают их практическую применимость. В качестве избирательных ингибиторов нуклеотидной циклической фосфодиэстеразы (PDE) (в частности, типа 4) их можно применять, с одной стороны, в качестве терапевтических агентов для лечения бронхов (для лечения обструкции дыхательных путей с учетом их сосудорасширяющего действия, а также с учетом их активности в отношении повышения частоты дыхания или стимуляции дыхания), а также для устранения эректильной дисфункции с учетом их активности в качестве сосудорасширяющих средств, а, с другой стороны, прежде всего, для лечения нарушений, в частности воспалительной природы, например, дыхательных путей (профилактика астмы), кожи, кишечника,глаз, ЦНС и суставов, которые опосредуются медиаторами, такими как гистамин, PAF (фактор активации тромбоцитов), производные арахидоновой кислоты, такие как лейкотриены и простагландины, цитокины, интерлейкины, хемокины, альфа-, бета- и гамма-интерферон, фактор некроза опухоли (TNF) или кислородные свободные радикалы и протеазы. В этом контексте соединения по изобретению характеризуются низкой токсичностью, хорошей энтеральной абсорбцией (высокая биологическая доступность),широким терапевтическим спектром активности и отсутствием выраженных побочных воздействий. С учетом их способности ингибировать PDE соединения по изобретению можно применять в качестве терапевтических агентов в медицине и ветеринарии, где их можно использовать, например, для лечения и профилактики следующих болезней: острые и хронические (в частности, воспалительного и аллергического происхождения) болезни дыхательных путей различной этиологии (бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких; дерматозы (прежде всего, пролиферативного, воспалительного и аллергического типа), такие как псориаз(обыкновенный), токсические и аллергические контактные экземы, диффузный нейродермит, себорейная экзема, лишай простой, солнечный ожог, зуд в аногенетальной зоне, гнездная алопеция, гипертрофические рубцы, дискоидная красная волчанка, фолликулярная и распространяющаяся пиодермия, эндогенные и экзогенные угри, розовые угри и другие пролиферативные, воспалительные и аллергические заболевания кожи; нарушения, основой которых является повышенный уровень высвобождения TNF и лейкотриенов, например нарушения типа артритов (ревматоидный артрит, ревматоидный спондилез, остеоартрит и другие аллергические состояния), нарушения иммунной системы (СПИД, рассеянный склероз),реакция "трансплантат против хозяина", отторжения аллотрансплантатов, различные типы шока (септический шок, вызванный эндотоксином шок, вызванный грамотрицательными бактериями сепсис, синдром токсического шока и РДСВ (респираторный дистресс-синдром взрослых), а также генерализованные воспаления в желудочно-кишечной области (болезнь Крона и неспецифический язвенный колит); нарушения, основой которых являются аллергические и/или хронические ложные иммунные реакции в области верхней части дыхательный путей (глотка, нос) и соседних областей (параназальные синусы,глаза), такие как аллергический ринит/синусит, хронический ринит/синусит, аллергический конъюнкти-8 005856 вит, а также полипы носа; и, кроме того, болезни сердца, которые можно лечить с помощью ингибиторовPDE, такие как сердечная недостаточность, или болезни, которые можно лечить, основываясь на релаксантном действии ингибиторов PDE в отношении ткани, такие, например, как эректильная дисфункция или почечные колики и колики мочеточника, вызванные камнями в почках. Кроме того, соединения по изобретению можно применять для лечения несахарного диабета и состояний, связанных с церебральным метаболическим ингибированием, таких как старение головного мозга, связанные со старением деменции (болезнь Альцгеймера), расстройство памяти, связанное с болезнью Паркинсона, или деменция после множества инфарктов; а также заболевания центральной нервной системы, такие как депрессии или связанная с атеросклерозом деменция. Изобретение также относится к способу лечения млекопитающих, включая людей, которые страдают от одного из вышеперечисленных заболеваний. Способ заключается в том, что больному млекопитающему вводят терапевтически активное и фармацевтически эффективное и переносимое количество одного или нескольких соединений по изобретению. Изобретение также относится к применению соединений по изобретению при лечении и/или профилактике болезней, прежде всего, вышеуказанных болезней. Под объем изобретения также подпадает применение соединений по изобретению для приготовления лекарственных средств, которые применяют при лечении и/или профилактике вышеуказанных болезней. Кроме того, изобретение также относится к лекарственным средствам, предназначенным для лечения или профилактики указанных выше болезней, которые содержат одно или несколько соединений по изобретению. Заявленные соединения могут быть использованы в готовом продукте, который включает упаковку и фармацевтический агент в этой упаковке, где фармацевтический агент обладает терапевтической эффективностью в качестве антагониста циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы типа 4 (PDE4), облегчая симптомы опосредуемого PDE4 заболевания, и где на упаковке присутствует этикетка или упаковка включает вкладыш, на которых указано, что фармацевтический агент можно применять для предупреждения или лечения опосредуемых PDE4 заболеваний, и где указанный фармацевтический агент включает одно или несколько соединений формулы I по изобретению. Упаковка, этикетка и вкладыш могут использоваться взаимозаменяемо и соответствуют общим требованиям, касающимся в целом стандартной упаковки, этикеток или вкладышей для фармацевтических средств, имеющих аналогичное применение. Лекарственные средства получают хорошо известными методами, которые известны специалисту в данной области. В качестве лекарственных средств соединения по изобретению (действующие вещества) применяют либо индивидуально, либо предпочтительно в сочетании с пригодными фармацевтическими вспомогательными веществами, например, в форме таблеток, филмтаблеток, капсул, суппозиториев,бляшек, эмульсий, суспензий, гелей или растворов, в которых содержание действующего вещества предпочтительно составляет от 0,1 до 95%. Специалисту в данной области на основе его практического опыта известны вспомогательные вещества, которые можно применять для приготовления требуемой фармацевтической композиции. Помимо растворителей, гелеобразующих агентов, основ для мазей и других носителей для действующего вещества можно использовать, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы или вещества, усиливающие проникающую способность. Для лечения заболеваний дыхательных путей соединения по изобретению предпочтительно вводят путем ингаляции. Для этой цели их либо вводят непосредственно в виде порошка (предпочтительно в тонкоизмельченной форме), либо путем распыления содержащих их растворов или суспензий. В качестве ссылки, в которой подробно описаны препараты и формы для введения, можно упомянуть, например,европейский патент 163965. Для лечения дерматозов соединения по изобретению, как правило, применяют в форме таких лекарственных средств, которые можно использовать для местного нанесения. Для приготовления этих лекарственных средств соединения по изобретению (действующие вещества) предпочтительно смешивают с приемлемыми фармацевтическими вспомогательными веществами и подвергают дальнейшей обработке, получая фармацевтически приемлемые композиции. Фармацевтически приемлемыми композициями являются, например, порошки, эмульсии, суспензии, спреи, масла, мази, жирные мази, кремы,пасты, гели или растворы. Лекарственные средства по изобретению готовят хорошо известными методами. Применяют дозы действующих веществ, которые обычно используются для ингибиторов PDE. Так, формы для местного применения (такие как мази), предназначенные для лечения дерматозов, содержат действующие вещества в концентрации, например, 0,1-99%. Доза для введения путем ингаляции, как правило, составляет от 0,1 до 3 мг в день. Обычная доза для системной терапии (пероральное или внутривенное введение) составляет от 0,03 до 3 мг/кг в день. Биологические исследования В плане оценки ингибирования PDE4 на клеточном уровне наиболее важной является активация воспалительных клеток. Примером является индуцированное FMLP (N-формилметиониллейцилфенил-9 005856 аланин)производство супероксида нейтрофильными гранулоцитами, что можно оценивать с помощью усиленной луминолом хемилюминисценции (Mc Phail L.C., Strum S.L., Leone P.А. и Sozzani S., "The neutrophil respiratory burst mechanism", в: "Immunology Series", 57: 47-76, 1992; ред. Coffey R.G. (MarcelDecker, Inc. New York-Basel-Hong Kong. Веществами, которые ингибируют хемилюминисценцию и секрецию цитокинов и секрецию провоспалительных медиаторов на воспалительных клетках, в частности нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитах, Т-лимфоцитах, моноцитах и макрофагах, в частности, являются те вещества, которые ингибируют PDE4. Этот изофермент семейства фосфодиэстераз наиболее характерен для гранулоцитов. Его ингибирование приводит к увеличению концентрации внутриклеточного циклического АМФ и вследствие этого ингибирует клеточную активацию. Таким образом, ингибирование PDE4 соединениями по изобретению является имеющим ключевое значение индикатором подавления воспалительных процессовof Immunopharmacology", Academic Press, 1996. Ингибирование активности PDE4 Методика Оценку активности осуществляют согласно методу Bauer и Schwabe, адаптированному к титрационным микропланшетам (Naunyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol., 311, 193-198, 1980). В этом тесте на первой стадии осуществляют катализируемую PDE реакцию. На второй стадии образовавшийся 5'нуклеотид расщепляют с получением незаряженного нуклеозида с помощью 5'-нуклеотидазы змеиного яда, полученной от фирмы Crotalus Atrox. На третьей стaдии нуклеозид отделяют от остального заряженного субстрата на ионообменных колонках. Колонки элюируют непосредственно в минипузырьках с помощью 2 мл 30 мМ раствора формиата аммония (рН 6,0), к которому для количественной оценки добавляют 2 мл сцинтилляционной жидкости. Уровни ингибирования, определенные для соединений по изобретению, приведены ниже в таблице,в которой номера соединений соответствуют номерам примеров. Ингибирующая активность в отношении PDE4 [выраженная в виде -logIC50 (моль/л)] Соединение где R1 и R2 оба обозначают водород или вместе образуют дополнительную связь,А обозначает S (серу), S(O) (сульфоксид) или S(O)2 (сульфон),Аr обозначает бензольное производное формулы (а) или (b) где R3 обозначает галоген, С 1-С 4 алкокси или С 1-С 4 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R4 обозначает галоген, С 1-С 8 алкокси, С 3-С 7 циклоалкокси, С 3-С 7 циклоалкилметокси или С 1-С 4 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R5 обозначает галоген, С 1-С 4 алкокси, С 3-С 5 циклоалкокси, С 3-С 5 циклоалкилметокси или С 1-С 4 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R6 обозначает С 1-С 4 алкил иR7 обозначает водород или С 1-С 4 алкил, или где R6 и R7 вместе и в сочетании с 2 атомами углерода, с которыми они связаны, образуют спиросвязанное 5-, 6- или 7-членное углеводородное кольцо, необязательно разорванное атомом кислорода или серы,и соли этих соединений, при условии, что исключаются те соединения формулы I, в которых А обозначает S (серу) и Аr обозначает бензольное производное формулы (а), и оба R3 и R4 имеют значения,отличные от галогена. 2. Соединения формулы I по п.1, в которыхR1 и R2 оба обозначают водород или вместе образуют дополнительную связь,А обозначает S(O) (сульфоксид) или S(O)2 (сульфон),Аr обозначает бензольное производное формулы (а) или (b) где R3 обозначает галоген, С 1-С 4 алкокси или С 1-С 4 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R4 обозначает галоген, С 1-С 4 алкокси, С 3-С 5 циклоалкокси или С 3-С 5 циклоалкилметокси или С 1-С 4 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R5 обозначает галоген, С 1-С 4 алкокси или С 1-С 4 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R6 обозначает С 1-С 4 алкил иR7 обозначает водород или С 1-С 4 алкил, или где R6 и R7 вместе и в сочетании с 2 атомами углерода, с которыми они связаны, образуют спиросвязанное циклопентановое, циклогексановое, тетрагидрофурановое или тетрагидропирановое кольцо,и соли этих соединений. 3. Соединения формулы I по п.1, в которыхR1 и R2 вместе образуют дополнительную связь,А обозначает S(O) (сульфоксид) или S(O)2 (сульфон),Аr обозначает бензольное производное формулы (а) или (b)R3 обозначает метокси или этокси,R4 обозначает хлор, метокси, этокси или циклопентилокси,R5 обозначает метокси,R6 обозначает метил,R7 обозначает водород, или где R6 и R7 вместе и с включением 2 атомов углерода, с которыми они связаны, образуют спиросвязанное циклопентановое или циклогексановое кольцо,и соли этих соединений. 4. Соединения формулы I по п.1, в которыхR1 и R2 вместе образуют дополнительную связь,А обозначает S(O) (сульфоксид) или S(O)2 (сульфон),Аr обозначает бензольное производное формулы (а)R1 и R2 оба обозначают водород или вместе образуют дополнительную связь,А обозначает S (серу),Аr обозначает бензольное производное формулы (а) или (b) где R3 обозначает С 1-С 4 алкокси или С 1-С 4 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R4 обозначает галоген,R5 обозначает галоген, С 1-С 4 алкокси или С 1-С 4 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R6 обозначает С 1-С 4 алкил иR7 обозначает водород или С 1-С 4 алкил, или где R6 и R7 вместе и в сочетании с 2 атомами углерода, с которыми они связаны, образуют спиросвязанное циклопентановое, циклогексановое, тетрагидрофурановое или тетрагидропирановое кольцо,и соли этих соединений. 6. Соединения формулы I по п.1, в которыхR1 и R2 вместе образуют дополнительную связь,А обозначает S (серу),Аr обозначает бензольное производное формулы (b) где R5 обозначает галоген, С 1-С 4 алкокси или С 1-С 4 алкокси, более половины или все атомы водорода которого замещены фтором,R6 обозначает С 1-С 4 алкил иR7 обозначает водород или С 1-С 4 алкил, или где R6 и R7 вместе и в сочетании с 2 атомами углерода, с которыми они связаны, образуют спиросвязанное циклопентановое, циклогексановое, тетрагидрофурановое или тетрагидропирановое кольцо,и соли этих соединений. 7. Соединения формулы I по п.1, в которыхR1 и R2 вместе образуют дополнительную связь,А обозначает S (серу),Аr обозначает бензольное производное формулы (b)- 12005856 8. Соединения формулы I по любому из пп.1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, в которых атомы водорода в положениях 4 а и 8 а имеют цис-конфигурацию. 9. Соединения формулы I по любому из пп.1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7, в которых абсолютная конфигурация (согласно правилам Кана, Ингольда и Прелога) представляет собой S-конфигурацию в положении 4 а и R-конфигурацию в положении 8 а. 10. Лекарственное средство, содержащее одно или несколько соединений по п.1 в сочетании с общепринятыми фармацевтическими вспомогательными веществами и/или носителями. 11. Способ лечения и/или профилактики млекопитающих, включая людей, страдающих заболеваниями или нарушениями, которые можно лечить с помощью ингибиторов PDE4, включающий введение больному млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества одного или более соединений формулы I по пп.1, 8 или 9. 12. Способ по п.11, согласно которому заболевания или нарушения представляют собой заболевания или нарушения дыхательных путей. 13. Способ по п.11, согласно которому заболевания или нарушения выбраны из группы, включающей астму, хроническое обструктивное заболевание легких, аллергический ринит, ревматоидный артрит,дерматозы, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит. 14. Применение соединений формулы I, охарактеризованных в пп.1, 8 или 9, для лечения и/или профилактики млекопитающих, включая людей, страдающих заболеваниями или нарушениями, которые можно лечить с помощью ингибиторов PDE4. 15. Применение соединений формулы I, охарактеризованных в пп.1, 8 или 9, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики млекопитающих, включая людей, страдающих заболеваниями или нарушениями, которые можно лечить с помощью ингибиторов