Монослойные таблетки, содержащие ирбесартан и амлодипин, их получение и их терапевтическое применение

Настоящее изобретение относится к твердым монослойным таблеткам, содержащим ирбесартан,безилат амлодипина и фармацевтически приемлемые эксципиенты, к их получению и терапевтическому применению. Область изобретения Настоящее изобретение относится к монослойным таблеткам, содержащим ирбесартан, безилат амлодипина и фармацевтически приемлемые эксципиенты, к их получению и их терапевтическому применению. Предшествующий изобретению уровень техники Амлодипин является блокатором кальциевых каналов, разработанным для лечения гипертензии и других медицинских показаний, как описано в USP 4572909 и USP 4879303. Его химическое название 3 этил-5-метил-(+/-)-2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метилпиридин-3,5-дикарбоксилат. Амлодипин представлен на рынке как монобензолсульфонатная соль, безилат амлодипина, под торговым наименованием норваск (Norvasc) или истин (Istin). Он представлен в виде пероральных таблеток в дозировках 2,5, 5 и 10 мг. Неактивные ингредиенты в таблетках норваск включают микрокристаллическую целлюлозу, двухосновный фосфат кальция безводный, крахмалгликолят натрия и стеарат магния. Безилат амлодипина мало растворим в воде и обладает абсолютной биодоступностью 64-90%. Ирбесартан описан у Bernhart et al., U.S. Patent5270317, включенный в настоящий документ в качестве ссылки. Ирбесартан является сильным длительно действующим антагонистом рецепторов ангиотензина II,который особенно пригоден в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертензия и сердечная недостаточность. Его химическое название 2-н-бутил-4-спироциклопентан-1-[(2'-(тетразол-5 ил)бифенил-4-ил)метил]-2-имидазолин-5-он. Ирбесартан продается под торговой маркой апровель (Aprovel) или карвеа (Karvea). Ирбесартан не растворим в воде. Ирбесартан имеет параболическую зависимость растворимости от рН в водной среде с минимальной растворимостью при рН от 2,0 до 6,0 и максимальной растворимостью в 0,1 н. HCl и фосфатном буфере при рН 7,5. Часто желательно комбинировать множество активных ингредиентов в единой фармацевтической композиции. Включение множества ингредиентов в единую композицию, как правило, снижает стоимость и обеспечивает удобство потребления одного препарата, а не нескольких препаратов для лечения отдельных симптомов. Однако комбинация активных ингредиентов не лишена недостатков. Достижение определенных физических свойств лекарственных средств и, главным образом, стабильности является сложной задачей при разработке составов, подходящих для получения таблеток с пониженным уровнем общего содержания примесей при долговременной стабильности. Например, ирбесартан является сыпучим веществом с относительно низкой объемной и насыпной плотностью. Кроме того, он является вязким и абразивным веществом. Эти свойства затрудняют формулирование эффективного количества лекарственного средства в маленьких таблетках, однородных по массе, жесткости и другим желательным свойствам таблетки. Кроме того, ирбесартан обладает определенными нежелательными свойствами текучести, например он является вязким и может прилипать к поверхностям, таким как поверхность таблетки и пресс-формы, вызывая проблемы при таблетировании, особенно в высокоскоростных прессах для получения таблеток. Также проблемой является очень низкая растворимость ирбесартана в воде, так как можно добавлять только ограниченное количество эксципиентов, облегчающих смачивание, дезинтеграцию и, в конечном счете, быстрое и полное высвобождение лекарственного средства. Кроме того, дополнительные проблемы при получении таблеток или сохранении единообразия единиц дозирования может вызывать второй активный ингредиент, такой как безилат амлодипина, который также является сыпучим веществом, обладающим слабой текучестью и низкой растворимостью в воде. Кроме того, стабильность композиции может нарушаться вследствие несовместимости между активным веществом и незаменимым эксципиентом или даже с самим вторым активным средством. Относительно составов, содержащих только безилат амлодипина, в WO 2006/059217 описано, что амлодипин является высокогигроскопичным и поглощает влагу, что ведет к разрушению. Одним из главных путей разрушения является каталитический окислительный процесс, зависящий от рН. Одним из основных продуктов разрушения является известный в данной области 3-этил-5-метил-2-[(2 аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-6-метилпиридин-3,5-дикарбоксилат, называемый примесь D. В WO 2003/051364 описаны таблетки безилата амлодипина с повышенной стабильностью активного ингредиента и сниженной массой, содержащие микрокристаллическую целлюлозу, смазывающее вещество и разрыхлитель, и способ получения указанных таблеток. В WO 2008/062435 описана стабильная твердая лекарственная форма безилата амлодипина, содержащая полиолы и имеющая пониженный уровень общего содержания примесей по отношению к стабильности, главным образом, примесь D. Относительно составов, содержащих ирбесартан, в ЕР 747050 от Санофи описана фармацевтическая композиция в таблетированной форме, содержащая только ирбесартан или в комбинации с диурети-1 021317 ческим средством, таким как гидрохлортиазид (HCTZ), полученным посредством процесса смешивания экстрагранулированной композиции с гранулами, содержащими только ирбесартан или два активных компонента в присутствии лактозы и антиадгезива, такого как диоксид кремния. При этом не возникает проблемы стабильности. В WO 2005/070762 от Sepracor описан пероральный состав в виде капсул, содержащий комбинациюS-амлодипина и ирбесартана, полученную простым смешиванием приблизительно 25 мас.% двух активных компонентов вместе в присутствии кукурузного крахмала и приблизительно 65 мас.% лактозы. При этом не возникает проблемы стабильности. Таким образом, не существует известной стабильной твердой лекарственной формы, содержащей специфическую комбинацию ирбесартана и безилата амлодипина. В дополнение к стабильности при формулировании твердой комбинации с фиксированной дозой целью является обеспечить лекарственную форму комбинации активных ингредиентов, удобную для приема пациентами, которая является биоэквивалентной, соответствующей свободной комбинации тех же активных ингредиентов. Как применяют в настоящем документе, "комбинация с фиксированной дозой или FDC" относится к комбинации двух лекарственных средств или активных ингредиентов, представленных в одной единице дозирования, такой как таблетка или пероральная лекарственная форма. Дополнительно, как применяют в настоящем документе, "свободная комбинация" относится к комбинации двух лекарственных средств или активных ингредиентов, дозируемых одновременно, но в виде двух единиц дозирования. Вследствие этих сложных биофармацевтических свойств разработка лекарственной формы с фиксированной комбинацией ирбесартана и безилата амлодипина, которая является биоэквивалентной их свободной комбинации, является сложной задачей. Таким образом, предпочтительной является твердая лекарственная форма с фиксированной комбинацией ирбесартана и безилата амлодипина, которая является стабильной и биоэквивалентной соответствующей свободной комбинации. Еще одной сложной проблемой является гомогенность амлодипина в пластифицированной смеси вследствие того, что содержание амлодипина в общей массе таблетки должно было бы быть низким по сравнению с высоким содержанием ирбесартана. Целью по настоящему изобретению является, по меньшей мере, частичное уменьшение вышеупомянутых недостатков. Сущность изобретения Эта цель достигается созданием стабильной монослойной таблетки, содержащей ирбесартан, безилат амлодипина и фармацевтически приемлемые эксципиенты, где ирбесартан физически отделен от безилата амлодипина и где ирбесартан в форме гранул с покрытием встроен в экстрагранулированную матрицу, содержащую безилат амлодипина. Эта твердая лекарственная форма особенно эффективна вследствие того, что безилат амлодипина не подвергается разрушению, и этот комбинированный продукт содержит сниженное и контролируемое количество примесей даже в меньшей степени, чем соответствующие отдельные продукты той же дозировки после исследования в экстремальных условиях и в конечной упаковке. Кроме того, профиль растворения ирбесартана и безилата амлодипина совместно не проигрывает в сравнении с профилем растворения каждого активного ингредиента в отдельности. Предпочтительно твердая композиция по изобретению имеет форму монослойной таблетки с пленочным покрытием. Предпочтительно таблетка дополнительно упакована в подходящий упаковочный материал, такой как PVC, PVC/PVdC, PVC/PE/PVdC. В предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению ирбесартан составляет от приблизительно 20 до приблизительно 70% от общей массы композиции. В предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению безилат амлодипина составляет от приблизительно 1 до приблизительно 20% от общей массы композиции. В предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, состоящей из разбавителя, разрыхлителя, антиадгезива, связующего вещества, смазывающего вещества и их смеси. Предпочтительно указанная твердая композиция не содержит лактозы. В предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению количество ирбесартана составляет от 150 до 300 мг от общей массы таблетки, предпочтительно 300 или 150 мг. В предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению количество безилата амлодипина составляет от 5 до 10 мг общей массы таблетки, предпочтительно 7 мг. В предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению твердая композиция имеет форму таблетки, где общая масса таблетки составляет от 400 до 600 мг, предпочтительно 500 мг. В предпочтительном варианте осуществления композиция имеет менее 1,50% (мас./мас.) от общего содержания примесей для амлодипина и менее чем 0,50% (мас./мас.) от общего содержания примесей для ирбесартана через 6 месяцев при 40C/75% RH. В соответствии с другой целью изобретение относится к способу получения стабильной пероральной фармацевтической композиции, содержащей ирбесартан и безилат амлодипина, включающему следующие стадии:i) гранулирование ирбесартана и одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов с водным раствором, содержащим связующее вещество для формирования гранул;iii) раздельное получение смеси безилата амлодипина с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;iv) смешивание гранул ирбесартана стадии ii) со смесью безилата амлодипина стадии iii);v) добавление смазывающего вещества к смеси стадии iv) иvi) прессование смеси в таблетки. Предпочтительно стадию v) осуществляют после стадии, предшествующей добавлению смазывающего вещества. Предпочтительно группа фармацевтически приемлемых эксципиентов, применяемых на стадиях способа i) и iii) не содержит лактозы. В предпочтительном варианте осуществления способ дополнительно включает стадию покрытия таблетки оболочкой и упаковки в подходящий упаковочный материал, такой как PVC, PVC/PVdC,PVC/PE/PVdC. Предпочтительно стадия, предшествующая смазыванию, включает смешивание смеси на стадии iv) в течение от 10 до 25 мин, предпочтительно 20 мин перед стадией добавления смазывающего вещества. В соответствии с другой целью изобретение относится к применению ирбесартана и безилата амлодипина для производства лекарственного средства для лечения гипертензии, где указанное лекарственное средство находится в виде монослойной таблетки, как описано выше. Предпочтительно применение относится к терапии второй линии для больных артериальной гипертензией, лечение которых недостаточно контролируется применением монотерапии амлодипином в качестве блокатора кальциевых каналов (ССВ) или ирбесартаном в качестве антагониста рецепторов ангиотензина II (ARB). Краткое описание чертежей На фиг. 1 показан профиль растворения ирбесартана в стандартной среде, т.е. 0,1 н. HCl. На фиг. 2 - профиль растворения амлодипина в стандартной среде, т.е. 0,1 н. HCl. Подробное описание изобретения Предпочтительные композиции ирбесартана и безилата амлодипина. Два активных компонента присутствуют в одной стандартной лекарственной форме, такой как таблетки или гранулы, где ирбесартан физически отделен от безилата амлодипина. Фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для применения в настоящем изобретении с безилатом амлодипина, выбраны из подходящих разбавителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, дифосфат кальция и подходящие смазывающие вещества, такие как стеарат магния. Фармацевтически приемлемые добавки, пригодные для применения в настоящем изобретении с ирбесартаном, выбраны из подходящих разбавителей, таких как микрокристаллическая целлюлоза, подходящих глидантов, таких как диоксид кремния, подходящих смазывающих веществ, таких как стерат магния, подходящих связующих веществ, таких как гипромеллоза. В композиции по изобретению содержащая амлодипин композиция сходна с соответствующей композицией амлодипина в составе норваска, и доля ирбесартана сходна с соответствующей композицией в составе апровеля, за исключением моногидрата лактозы. В предпочтительном варианте осуществления композиция не содержит лактозу в качестве разбавителя. Фактически отсутствие этого эксципиента позволяет достичь лучших результатов для общей стабильности безилата амлодипина и особенно для понижения содержания примеси D. В предпочтительной таблетированной форме ирбесартан выпускается в форме гранул с покрытием,помещенных в экстрагранулированную матрицу, содержащую безилат амлодипина с эксципиентами. Для облегчения процесса гранулирования в гранулы ирбесартана добавляется связующее вещество, такое как НРМС, а перед стадией прессования добавляют амлодипин в составе экстрагранулированной доли. В другой предпочтительной форме и ирбесартан, и амлодипин раздельно гранулируют с применением соответствующего подходящего связующего вещества перед смешиванием со смазывающими веществами и последующим прессованием. Таким образом, твердая композиция имеет форму монослойной таблетки, предпочтительно покрытой пленкой. В другой предпочтительной форме гранулы ирбесартана и амлодипина вместе с эксципиентами отделены инертным слоем. Таким образом, твердая композиция имеет форму трехслойной таблетки, предпочтительно покрытой пленкой. В этом варианте осуществления инертный слой предпочтительно со-3 021317 держит подходящий разбавитель. Предпочтительной формой является монослойная форма, в которой физический барьер располагается вокруг активного ингредиента ирбесартана. Физический барьер нужен для того, чтобы уменьшить или исключить физический контакт между ирбесартаном в качестве защищенного активного ингредиента и безилатом амлодипина, другим активным ингредиентом комбинации. Предпочтительные композиции по настоящему изобретению содержат один или несколько следующих компонентов в указанном диапазоне концентрации, мас.%: ирбесартан от 50 до 70, наиболее предпочтительно 60, безилат амлодипина от 1 до 10, наиболее предпочтительно от 2 до 6, разбавитель от 20 до 30, наиболее предпочтительно приблизительно 25, связующее вещество от 1 до 5, наиболее предпочтительно от 2 до 3; соль от 3 до 6, наиболее предпочтительно приблизительно 5; антиадгезив или глидант от 0,25 до 5,0, наиболее предпочтительно от 0,7 до 2, смазывающее вещество от 0,5 до 1,5, наиболее предпочтительно приблизительно 1%. Количество каждого ингредиента (активного и добавок) в твердой лекарственной форме по изобретению может, главным образом, варьировать в следующих диапазонах. Распределение размера частиц ирбесартана является важным вследствие того, что мелкие гранулы ирбесартана способствуют однородности амлодипина. Распределение гранул ирбесартана по размерам частиц в основном зависит от поглощения жидкости во время грануляции и времени перемешивания. Предпочтительное распределение размера гранул ирбесартана находится в диапазоне от 65 до 85%, проходя через 60 BSS, т.е. имеющих размер или диаметр менее 250 мкм. Конечный рН, наблюдаемый для композиции составов ирбесартана и амлодипина по изобретению,составляет приблизительно 6,0, тогда как известно, что рН конкретного препарата сравнения выше 6,0,т.е. находится в пределах рН от 6,0 до 7,0. Для композиции амлодипина предпочтителен рН выше 6, а при рН ниже 6,0 процесс разрушения амлодипина ускоряется. Таким образом, в настоящем изобретении рН выбранных композиций может достичь 6 после прессования в таблетки. Конечным применяемым первичным упаковочным материалом является блистерная упаковка, т.е. непрозрачные трехрядные (300micPVC/30micPE/90gsmPVdC), непрозрачные двухрядные (250micPVC и 60micPVdC) и алюминиевые блистерные упаковки. Эти материалы исключают повышение образования примеси D в амлодипине вследствие подавления прямого воздействия солнечного света на лекарственный препарат. Основной примесью, содержание которой необходимо контролировать в композиции по изобретению, является примесь D, известная в данной области как 3-этил-5-метил-2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2 хлорфенил)-6-метилпиридин-3,5-дикарбоксилат. В композициях по изобретению через 6 месяцев при 40C/75% RH обнаруживают менее 1,5%(мас./мас.) от общего содержания примесей в случае амлодипина, но когда ирбесартан и амлодипин физически не отделены, выявлено более 1,6% примесей. В предпочтительном варианте осуществления в композиции по изобретению через 6 месяцев при 40C/75% RH обнаруживают менее 1,0% и более предпочтительно менее 0,5% (мас./мас.) от общего содержания примесей в случае амлодипина. Кроме того, в композициях по изобретению через 6 месяцев при 40C/75% RH обнаруживают менее 1,5% (мас./мас.) [фактически 0,097% мас./мас.] примеси D в случае амлодипина, но более 1,6% примесиD в случае, если ирбесартан и амлодипин физически не отделены. В предпочтительном варианте осуществления в композиции по изобретению через 6 месяцев при 40C/75% RH обнаруживают менее 1,0% и более предпочтительно менее 0,15% (мас./мас.) примеси D в случае амлодипина. Это демонстрирует, что конкретные композиции по изобретению оказывают снижающее влияние на профиль разрушения безилата амлодипина. С другой стороны, через 6 месяцев при 40C/75% RH обнаруживают менее 0,5% (мас./мас.) от общего содержания примесей в случае ирбесартана. Это показывает, что специфическая композиция по изобретению не оказывает влияния на профиль ирбесартана. Кроме того, физические свойства таблетки,такие как цвет, форма, жесткость и время дезинтеграции, не меняются. Физические свойства. Характеристики стабильности. Пероральные фармацевтические композиции по настоящему изобретению были подвергнуты ускоренным исследованиям стабильности при следующих условиях: 40 С/75% относительная влажность RH,30C/75% RH и 25C/60% RH. Они были оценены на основе анализа, растворения in vitro, содержания влаги и соответствующих веществ, измеренных в различные моменты времени от начала исследования до срока через 6 месяцев после него для ирбесартана, а также безилата амлодипина. Данные результаты представляют значительное снижение уровня общего содержания примесей в случае амлодипина, в основном, примеси D в случае, если ирбесартан и амлодипин физически отделены. В частности, выявлено, что уровень примесей в случае амлодипина является достаточно низким и находится в рамках установленного предела состава лекарственного средства, в котором ирбесартан гранулировали, а амлодипин добавляли в составе экстрагранулярной доли. Эта композиция демонстрирует уровень примесей гораздо более низкий, чем у препаратов сравнения. Характеристики растворения."Характеристики растворения" таблетки, содержащей комбинацию ирбесартана и безилата амлодипина, сравнивают с характеристиками растворения каждого препарата сравнения в условиях растворения в различных средах, таких как 0,1 н. HCl, рН 4,5, ацетатный буфер, фосфатный буфер с рН 6,8 и фосфатный буфер с рН 7,5. Ход растворения отслеживают в различные моменты времени от начального момента до 60 мин. Профиль растворения относится к мас.% высвобождения ирбесартана или амлодипина по отношению к общей массе ирбесартана или амлодипина, содержащихся в таблетке, которая растворяется в течение 60 мин в различных средах (см. фиг. 1 и 2 для стандартной среды, т.е. 0,1 н. HCl). Результаты показывают, что характеристики растворения таблетки, содержащей комбинацию ирбесартана и безилата амлодипина по изобретению, эквивалентны характеристикам таблеток, содержащих каждый активный ингредиент, ирбесартан или амлодипин, в отдельности. Способ производства. Способ получения стабильной пероральной фармацевтической композиции, содержащей ирбесартан и безилат амлодипина, включает следующие стадии:i) гранулирование ирбесартана и одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов с водным раствором, содержащим связующее вещество для формирования гранул. Предпочтительно приемлемые эксципиенты выбраны из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, кроскармеллозы натрия. Предпочтительно приемлемые связующие вещества выбраны из группы, состоящей из производных целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза;iii) отдельное смешивание безилата амлодипина с фармацевтически приемлемыми эксципиентами для лучшего равномерного распределения амлодипина. Предпочтительно приемлемые эксципиенты выбраны из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, диоксида кремния;iv) смешивание гранул ирбесартана стадии i) со смесью безилата амлодипина стадии iii);v) добавление смазывающего вещества в смесь стадии iv); необязательно после стадии, предшествующей добавлению смазывающего вещества; иvi) прессование смеси в таблетки. В предпочтительном варианте осуществления способа стадия, предшествующая смазыванию, проводится перед стадией v) для достижения лучшей однородности и ирбесартана, и амлодипина. Предпочтительно стадия, предшествующая добавлению смазывающего вещества, включает смешивание смеси iv) от 10 до 25 мин, предпочтительно 20 мин перед совершением стадии добавления смазывающего вещества. Фактически, вследствие того, что ирбесартан присутствует в интрагранулярной доле, а амлодипин смешивают с другими экстрагранулярными эксципиентами, подобными микрокристаллической целлюлозе и диоксиду кремния, гомогенное распределение амлодипина в конечной смеси является необходимым. Таким образом, правильное смешивание интрагранулярного и экстрагранулярного материала является важной стадией для достижения гомогенности амлодипина в конечной смеси и может быть осуществлено на стадии, предшествующей добавлению смазывающего вещества, посредством смешивания гранул ирбесартана с экстрагранулярным материалом до достижения однородности состава амлодипина от 90 до 110% от заявленного содержания с RSD (относительное стандартное отклонение) менее 5%, что выявило однородное распределение безилата амлодипина в пластифицированной смеси. В предпочтительном варианте осуществления группа фармацевтически приемлемых эксципиентов,применяемых в способе, не содержит лактозу. Способ дополнительно содержит стадию покрытия таблетки оболочкой и упаковки предпочтительно в непрозрачную трехрядную блистерную упаковку. Характеристика эффективности. Целью по изобретению является применение композиции по изобретению, содержащей ирбесартан и безилат амлодипина в производстве лекарственного средства для лечения гипертензии, где указанное лекарственное средство находится в стабильных твердых композициях с фиксированной дозой, как описано выше. В предпочтительном варианте осуществления композиции по изобретению вводят пациенту с гипертензией от легкой формы до умеренной вследствие того, что терапия второй линии для пациентов с гипертензией недостаточно контролируется применением монотерапии амлодипином (блокатор кальциевых каналов ССВ) или ирбесартаном (антагонист рецепторов ангиотензина II ARB). Для оценки комбинаций ирбесартана 150 мг/амлодипин 5 мг и ирбесартана 300 мг/амлодипин 5 мг в форме таблеток по сравнению с монотерапией амлодипином 5 мг, ирбесартаном 150 мг и 300 мг, через 8 недель лечения пациентов с неосложненной эссенциальной гипертензией разработана двойная слепая,рандомизированная, частично факторная III фаза с контролем плацебо длительностью 8 недель. Целью этого исследования является продемонстрировать, что антигипертензивная эффективность композиции ирбесартана и амлодипина с фиксированной дозой 150/5 мг или 300/5 мг превосходит соответствующую дозу при монотерапии амлодипином или ирбесартаном. Изобретение относится к предпочтительным вариантам осуществления. Однако в объеме изобретения возможно множество вариантов. ПримерыC1, С 2, С 3 представляют составы для сравнения. I1, I2, I3 представляют составы по изобретению,где ирбесартан физически отделен от амлодипина. Апровель 300 мг, карвеа 300 мг представляют состав С 1 в качестве препарата сравнения для ирбесартана в отдельности. Истин 10 мг или норваск 10 мг представляют состав С 2 в качестве препарата сравнения безилата амлодипина в отдельности. Пример 1. Получение препарата композиции С 3, где ирбесартан и амлодипин гранулированы вместе. Этот состав С 3 можно получать посредством любого подходящего процесса гранулирования, известного в данной области. Пример 2. Получение композиции по изобретению I1, где ирбесартан входит в состав интрагранулярной доли, а амлодипин добавляют в экстрагранулярную долю. Эта комбинация также относится к исследуемому препарату. Таблица 2 Способ получения комбинации ирбесартана и безилата амлодипина в форме таблетки по формуле Стадия 2: гранулировать сухую смесь со стадии 1 с водным раствором гипромеллозы. Стадия 3: сушить влажные гранулы и измельчить высушенные гранулы через фильтр с размером пор от 1,00 до 2,00 мм. Стадия 4: добавить экстрагранулированный материал, т.е. безилат амлодипина, микрокристаллическую целлюлозу и диоксид кремния, и смешать в смесителе с малыми сдвиговыми усилиями. Стадия 5: добавить стеарат магния к материалу со стадии 4 и смешать в смесителе с малыми сдвиговыми усилиями. Стадия 6: спрессовать пластифицированную смесь с применением подходящего оборудования. Стадия 7: в заключение покрыть спрессованные таблетки с достижением увеличения массы на 24%. Пример 3. Получение композиции по изобретению I2, где ирбесартан и безилат амлодипина физически отделены посредством раздельного гранулирования. Таблица 3 Пример 4. Получение композиции по изобретению I3 в форме трехслойной таблетки, где слой ирбесартана и слой безилата амлодипина физически отделены инертным слоем. Пример 5. Испытания стабильности. Пероральные фармацевтические композиции по настоящему изобретению были подвергнуты ускоренным испытаниям стабильности при следующих условиях: 40 С/75% относительная влажность RH,30C/75% RH и 25C/60% RH. Их оценивали на основе анализа, растворения in vitro, содержания влаги и сопутствующих веществ, измеренных в промежутке между начальным моментом времени и 6 месяцами после начала испытаний. Этот тест проводили при следующих условиях. Таблетки упаковывали в непрозрачную трехрядную алюминиевую блистерную упаковку и такой блистер дополнительно упаковывали в картонные коробки и коробки подвергали испытаниям стабильности в соответствии с руководством ICH, образцы забирали в интервале между каждой стадией испытания стабильности и подвергали анализу. Результаты испытаний стабильности при +40C/75% RH представлены в табл. 5. 2 месяца 3 месяца Состав, содержащий ирбесартан и амлодипин, гранулированные вместе, показывает более высокий уровень примеси D во время испытаний стабильности при 40C/75% RH через 2 месяца, вследствие чего дальнейшее испытание стабильности было прекращено. Из результатов, помещенных выше, можно заключить, что когда ирбесартан и амлодипин гранулируют вместе, в амлодипине происходит увеличение уровней общего содержания примесей и главным образом примеси D. Выявлено, что когда ирбесартан и амлодипин физически отделены, уровень примесей в амлодипине достаточно низок. Таким образом, состав I1, где ирбесартан гранулировали, а амлодипин добавляли в экстрагранулярную долю, показывает наилучшие результаты уровня примесей, т.е. определенно намного более низкие,чем у препаратов сравнения (истин 10 мг). В композициях по изобретению I1, I2, I3 выявлено менее 1,5% (мас./мас.) от общего содержания примесей для амлодипина через 6 месяцев при 40C/75% RH, хотя когда ирбесартан и амлодипин физически не отделены (С 3), выявлено более 1,6% примеси. В предпочтительном варианте осуществления через 6 месяцев при 40C/75% RH для амлодипина в композиции по изобретению (I1, I2, I3) выявлено менее 1,0% и более предпочтительно менее 0,5% (мас./мас.) от общего содержания примесей. Кроме того, выявлено менее 1,5% (мас./мас.) примеси D в случае амлодипина через 6 месяцев при 40C/75% RH в композиции по изобретению (I1, I2, I3), хотя более 1,6% примеси D выявлено, когда ирбесартан и амлодипин физически не отделены (С 3). В предпочтительных вариантах осуществления менее 1,0% и более предпочтительно менее 0,15% (мас./мас.) примеси D для амлодипина выявлено в композиции по изобретению (I1, I2,I3) через 6 месяцев при 40C/75% RH. В более предпочтительном варианте осуществления менее 0,15% (мас./мас.) примеси D для амлодипина и менее 1,5% (мас./мас.) от общегосодержания примесей для амлодипина выявлено через 6 месяцев при 40C/75% RH в композиции по изобретению (I1). Это демонстрирует, что конкретные композиции по изобретению оказывают понижающее воздействие на профиль разрушения безилата амлодипина. С другой стороны, менее 0,5% (мас./мас.) от общего содержания примесей для ирбесартана выявлено через 6 месяцев при 40C/75% RH. Это показывает, что специфическая композиция по изобретению не оказывает влияния на профиль разрушения ирбесартана. Пример 4. Профили - биоэквивалентность, растворение. Профили растворения препаратов по изобретению сравнивают с профилями растворения препаратов сравнения. Эти испытания проводят при каждых условиях исследования профиля растворения в различных средах, как показано ниже. Профили растворения получали для таблеток со средней массой 260 мг [для 150/5 и 150/10 мг] или 520 мг [для дозы 300/5 и 300/10 мг] ирбесартана и амлодипина в форме FCT с использованием устройства USP II, помещая таблетку в 900 мл растворителя при 37 С и измеряя количество постепенно растворяющегося ирбесартана или амлодипина [посредством ВЭЖХ, длина волны 240 нм] в различные моменты времени, такие как 10, 15, 30, 45 и 60 мин, до растворения 90% лекарственного средства. Эти результаты, как изображено на фиг. 1 и 2, показывают, что характеристики растворения таблетки, содержащей комбинацию ирбесартана и безилата амлодипина по изобретению, эквивалентны характеристикам растворения таблеток, содержащих каждый активный ингредиент - ирбесартан или амлодипин в отдельности. Пример 5. III фаза клинических исследований. Первое исследование проводят с фиксированной комбинацией ирбесартана и амлодипина 150/5 и 300/5 мг и с ирбесартаном 150 и 300 мг. Предполагается, что комбинированная терапия ирбесартаном и амлодипином обеспечит повышенную эффективность у пациентов, состояние которых неадекватно контролируется одной только монотерапией ирбесартаном. Второе исследование проводят с фиксированной комбинацией ирбесартана и амлодипина 150/5 и 150/10 мг и с амлодипином 5 и 10 мг. Предполагается, что комбинированная терапия ирбесартаном и амлодипином обеспечивает повышенную эффективность у пациентов, состояние которых неадекватно контролируется одной только монотерапией ирбесартаном. Результаты демонстрируют, что антигипертензивный эффект фиксированной комбинации ирбесартана и амлодипина 150/5 мг, оцененный измерением артериального давления в домашних условиях(НВРМ), превышает антигипертензивный эффект амлодипина 5 мг в отдельности у пациентов с артериальной гипертензией, у которых гипертензия недостаточно контролируется монотерапией амлодипином 5 мг. В каждом клиническом исследовании случайным образом отбирали 244 пациента. Это позволяло получать 122 случайно отобранных пациента и 103 пациента для оценки в каждой лечебной группе. Все препараты вводились пациентам перорально, ежедневно один раз в день по утрам. Критерии эффективности. Измерения артериального давления ВР в домашних условиях для всех пациентов проводят посредством валидированного автоматического неинвазивного контроля ВР в соответствии со стандартной процедурой: дважды в сутки в течение 7 суток 2 измерения утром и 2 измерения вечером. Эти периоды НВРМ проводят за неделю до V2, V3 и V4. Измерения ВР в кабинете проводят во время каждого визита. Все исследователи применяют тот же самый валидизированный автоматический, но неинвазивный ВР монитор. Первичный критерий эффективности: SBP в домашних условиях в качестве первичного критерия основывается на измерениях, проведенных у пациента за последние 7 суток каждого периода измерения. Утренние и вечерние измерения первых суток каждого периода измерения не учитываются по этому критерию вследствие того, что их считают тренировочными. Первичный критерий вычисляется на основе среднеарифметического всех доступных измерений максимум из 24 измерений (4 измерения в сутки в течение 6 суток). Это среднеарифметическое вычисляется только, если за последние 6 суток каждого периода измерения регистрируется как минимум 12 правильных измерений. Результаты первого исследования демонстрируют, что антигипертензивная эффективность фиксированной комбинации ирбесартан/амлодипин 300/5 мг превышает эффективность монотерапии ирбесартаном 300 мг для понижения систолического артериального давления, оцененного посредством измерения артериального давления в домашних условиях (НВРМ) через 10 недель лечения (W10). Результаты второго исследования демонстрируют, что антигипертензивный эффект, оцененный посредством измерения артериального давления в домашних условиях (НВРМ) фиксированной комбинации ирбесартана и амлодипина 150/5 мг, превышает эффективность амлодипина 5 мг отдельно у пациентов с гипертензией, состояние которых недостаточно контролируется монотерапией амлодипином 5 мг. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Монослойная таблетка, содержащая ирбесартан, безилат амлодипина и фармацевтически приемлемые эксципиенты, где ирбесартан физически отделен от безилата амлодипина и где ирбесартан в форме гранул с покрытием помещен в экстрагранулярную матрицу, содержащую безилат амлодипина. 2. Монослойная таблетка по п.1, где таблетка имеет пленочное покрытие. 3. Монослойная таблетка по любому из пп.1, 2, где ирбесартан составляет от 20 до 70% от общей массы композиции. 4. Композиция по любому из пп.1-3, где безилат амлодипина составляет от 1 до 20% от общей массы композиции. 5. Монослойная таблетка по любому из пп.1-4, где фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, состоящей из разбавителя, разрыхлителя, антиадгезива, связующего вещества, смазывающего вещества и их смеси. 6. Монослойная таблетка по любому из пп.1-5, где количество ирбесартана находится в пределах между 150 и 300 мг от общей массы таблетки, предпочтительно 300 или 150 мг. 7. Монослойная таблетка по любому из пп.1-6, где количество безилата амлодипина составляет от 5 до 10 мг от общей массы таблетки. 8. Монослойная таблетка по любому из пп.1-7, где количество безилата амлодипина составляет 7 мг от общей массы таблетки. 9. Монослойная таблетка по любому из пп.1-8, где общая масса таблетки составляет от 400 до 600 мг, предпочтительно 500 мг. 10. Монослойная таблетка по любому из пп.1-9, имеющая менее 1,50% (мас./мас.) от общего содержания примесей для амлодипина и менее 0,50% (мас./мас.) от общего содержания примесей для ирбесартана через 6 месяцев при 40C/75% RH. 11. Способ получения монослойной таблетки, содержащей ирбесартан и безилат амлодипина,включающий следующие стадии:i) гранулирование ирбесартана и одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов с водным раствором, содержащим связующее вещество, для формирования гранул;iii) раздельное смешивание безилата амлодипина с фармацевтически приемлемыми эксципиентами;iv) смешивание гранул ирбесартана со стадии ii) со смесью безилата амлодипина со стадии iii);v) добавление смазывающего вещества в смесь со стадии iv) иvi) прессование смеси в таблетки. 12. Способ по п.11, где стадию v) осуществляют после стадии, предшествующей добавлению смазывающего вещества. 13. Способ по любому из пп.11 или 12, где стадия, предшествующая добавлению смазывающего вещества, включает смешивание смеси со стадии iv) в течение от 10 до 25 мин, предпочтительно 20 мин перед стадией добавления смазывающего вещества. 14. Применение ирбесартана и безилата амлодипина для производства лекарственного средства для лечения гипертензии, где указанное лекарственное средство находится в форме монослойной таблетки по любому из пп.1-10. 15. Применение по п.14 в качестве терапии второй линии для пациентов с гипертензией, состояние которых недостаточно контролируется применением монотерапии амлодипином в качестве блокатора кальциевых каналов (ССВ) или ирбесартаном в качестве антагониста рецепторов ангиотензина II (ARB).