Замещенные производные алкиламинопиридазинона, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

006392 Область техники Изобретение относится к новым замещенным производным алкиламинопиридазинона, способу их получения и фармацевтическим композициям, содержащим эти производные. Предпосылки изобретения Изобретение относится к применению соединений общей формулы I для лечения различных форм патологических состояний тревоги. Патологическое состояние тревоги - один из основных симптомов центральной нервной системы (ЦНС), сопровождаемый многими психиатрическими нарушениями, терапевтическими и хирургическими состояниями и стрессовыми ситуациями. Бензодиазепины, такие как диазепам, хлордиазепоксид, и альпразолам и т.п., являются наиболее часто используемыми агентами при различных анксиолитических расстройствах. Однако седативные и амнестические побочные эффекты представляют собой главный недостаток этих лекарств, особенно при расстройствах, поражающих активное работающее население. Более того, возможно появление симптома отмены после длительного периода терапии суспензией бензодиазепина. Следовательно, в настоящее время в фармакологии ЦНС существует необходимость создания эффективных анксиолитических/антистрессовых препаратов, не обладающих такими нежелательными побочными эффектами, имеющих низкий потенциал привыкания и хорошие свойства безопасности. Производные пиперазинилалкиламино-3(2 Н)-пиридазинона, обладающие эффектом снижения кровяного давления и пригодные для лечения сердечной недостаточности и нарушений периферийного кровообращения, известны из ЕР-А 372305. Сущность изобретения Целью изобретения является создание новых анксиолитических агентов, не обладающих антигипертензивными свойствами. Указанная цель была достигнута благодаря изобретению. Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы I где R1 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атомов углерода; один из X и Y представляет собой водород или галоген, тогда другой представляет собой группу общей формулы IIR2 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атомов углерода;R3 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-4 атомов углерода или apил-(C1-4 алкил);Z представляет собой кислород; или R3 и Z вместе с группами, расположенными между ними образуют пиперазиновое кольцо; иR4 представляет собой водород, галоген, трифторметил или алкокси, содержащий 1-4 атома углеро и их фармацевтически приемлемым кислотным аддитивным солям. Согласно другому аспекту изобретения, предложен способ получения соединений общей формулыI, где R1 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атомов углерода; один из X и Y представляет собой водород или галоген, тогда другой представляет собой группу общей формулы II;R2 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атомов углерода;R3 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-4 атомов углерода или арил-(С 1-4 алкил);R4 представляет собой водород, галоген, трифторметил или алкокси, содержащий 1-4 атома углерода,и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей,включающий а) для получения соединений общей формулы I, где X представляет собой водород или галоген, Y представляет собой группу общей формулы II, и R2, R3, R4, Z и n такие, как определено выше, взаимодействие соединения общей формулы где L1 - отщепляемая группа, R1, R2, X и n такие, как определено выше, с амином общей формулы IVb) для получения соединений общей формулы I, где Y представляет собой водород или галоген, X представляет собой группу общей формулы II, и R2, R3, R4, Z и n такие, как определено выше, взаимодействие соединения общей формулы V где L2 - отщепляемая группа, R1, R2, Y и n такие, как определено выше, с амином общей формулы IV, гдеR3, R4 и Z такие, как определено выше; или с) для получения соединений общей формулы I, где X представляет собой водород или галоген, Y представляет собой группу общей формулы II, и R2, R3, R4, Z и n такие, как определено выше, при условии, что R3 и Z вместе с группами, расположенными между ними образуют пиперазиновое кольцо, взаимодействие соединения общей формулы VI где R1, R2, R3, R4, X и n такие, как определено выше, с соединением общей формулы VIId) для получения соединений общей формулы I, где Y представляет собой водород или галоген, X представляет собой группу общей формулы II, и R2, R3, R4, Z и n такие, как определено выше, при условии, что R3 и Z вместе с группами, расположенными между ними образуют пиперазиновое кольцо, взаимодействие соединения общей формулы VIII где R1, R2, R3, Y и n такие, как определено выше, с соединением общей формулы VII, где R4 и Z такие,как определено выше, и L3 - отщепляемая группа; или е) для получения соединений общей формулы I, где X представляет собой галоген, Y представляет собой группу общей формулы II, и/или Y представляет собой галоген, X представляет собой группу общей формулы II и R1, R2, R3, R4, Z и n такие, как определено выше, взаимодействие производного дигалопиридазинона общей формулы IX где R1 такой, как определено выше, X и Y независимо друг от друга представляют собой галоген, с со-2 006392 единением общей формулы X где R2, R3, R4, Z и n такие, как определено выше; и, если необходимо, осуществление каталитического дегалогенирования полученного замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I,где X или Y представляют собой галоген, с получением замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I или его гидрохлоридной соли, где X представляет собой водород и Y представляет собой группу формулы II, или X представляет собой группу формулы II и Y представляет собой водород; и/или превращение соединения общей формулы I в его фармацевтически приемлемую соль или высвобождение соединения общей формулы I из его фармацевтически приемлемой соли. Согласно еще одному аспекту изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль в смеси с подходящими инертными фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами. Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ получения фармацевтических композиций, включающий смешение по меньшей мере одного соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли с подходящими инертными фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами. Согласно еще одному аспекту изобретения предложено применение соединений общей формулы I или его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей в качестве фармацевтически активных ингредиентов. Согласно еще одному аспекту изобретения предложен способ лечения анксиолитических состояний и когнитивных расстройств, включающий введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли. Описание предпочтительных вариантов изобретения В описании и формуле изобретения используются следующие термины. Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и иод, предпочтительно хлор. Термин "алкил, содержащий 1-4 атома углерода" означает прямые или разветвленные алкильные группы, предпочтительно метальную группу, этильную группу, изопропильную группу, н-пропильную группу, н-бутильную группу, вmop-бутильную группу, изобутильную группу или трет-бутильную группу. Термин "алкокси, содержащий 1-4 атома углерода" означает прямые или разветвленные алкоксигруппы, предпочтительно метокси-, этокси-, изопропилокси- или н-бутоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу. Термин "арил-(С 1-4 алкил)" означает, например, бензил, -фенилэтил и т.п., предпочтительно бензил. Термин "отщепляемая группа" означает галоген (например, хлор, бром) или алкилсульфонилокси группы (например, метилсульфонилокси группы) или арилсульфонилокси группы (например, бензилсульфонилокси-, п-толуолсульфонилокси группы). Под фармацевтически приемлемыми кислотными аддитивными солями замещенных производных алкиламинопиридазинона формулы I подразумевают нетоксические кислотные аддитивные соли этих соединений, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.д. или с органическими кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензолсульфокислота, n-тоулуолсульфокислота, метансульфокислота и т.д. Предпочтительная подгруппа соединений по настоящему изобретению состоит из производных соединений общей формулы I, где R1 представляет собой водород или метил; один из X и Y представляет собой водород или хлор, тогда другой представляет собой группу общей формулы II;R1 представляет собой водород или метил;Z представляет собой кислород; или R3 и Z вместе с группами, расположенными между ними образуют пиперазиновое кольцо; иR4 представляет собой водород или хлор, и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитив-3 006392 ных солей. Следующие соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли имеют наиболее полезные фармацевтические свойства: 5-хлор-4-4-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-пиперазин-1-ил]-бутиламино-2 Н-пиридазин 3-он; 4-хлор-5-2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-[пиперазин-1-ил]-этиламино-2-метил-2 Нпиридазин-3-он; 4-хлор-5-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-пиперазин-1-ил]этилметиламино-2 Нпиридазин-3-он; 4-3-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]пропиламино-2 Н-пиридазин-3-он; 5-2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-[1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-он; 5-2-[4-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-пиперазин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3 он; 5-3-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропиламино-2 Н-пиридазин-3-он; 5-2-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]этиламино-2 Н-пиридазин-3-он; 5-2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазин-1-ил]-этиламино-2-метил-2 Н-пиридазин-3 он; 5-(2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилметиламино)-2 Н-пиридазин-3 он; 5-(2-(4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-пиперазин-1-ил)этилметиламино)-2-метил-2 Нпиридазин-3-он; 4-хлор-5-(2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилметиламино)-2-метил 2 Н-пиридазин-3-он; 5-2-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]этиламино-2-метил-2 Н-пиридазин-3 он. Реакции способов (а), (b), (с), (d) и (е) проводят по методикам, известным для аналогичных способов, см., например, March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism и Structure, 4th Edition,John Wiley и Sons, New York, 1992. В способе (е) обычно образуется смесь соединений общей формулы I, которая состоит из соединения, где X представляет собой группу формулы II и Y является галогеном, и соединения, где X является галогеном и Y представляет собой группу формулы II, в зависимости от используемых исходных соединений. Компоненты смеси разделяют традиционными методами, например, с помощью фракционной перекристаллизации. Когда замещенное производное алкиламинопиридазинона формулы I, где X или Y являются галогеном, предпочтительно хлором, подвергают каталитическому гидрированию, происходит дегалогенирование и получают соответствующее замещенное производное алкиламинопиридазинона формулы I, гдеX или Y являются водородом, или его гидрохлоридную соль. Каталитическое гидрирование проводят по методикам, известным для аналогичных способов, см.,например, March, J.: Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism и Structure 4th Edition, John Wiley и Sons, New York, 1992. В качестве источников водорода используют, например, газообразный водород, гидразин, гидразин гидрат, муравьиную кислоту, формиат триалкиламмония или формиат щелочного металла. В качестве катализатора используют, например, палладий, оксид платины, никель Ренея и т.п. Реакцию можно проводить в присутствии или отсутствии кислотосвязывающего агента. В качестве кислотосвязывающего агента можно использовать неорганическое основание, такое как гидроксид натрия, или органическое основание, такое как гидразин, триэтиламин, диизопропиламин, и т.п. Реакцию можно проводить в инертном протонном или апротонном растворителе или их смеси. В качестве протонного растворителя можно использовать, например алканол, воду или их смеси, в качестве апротонного растворителя можно использовать, например диоксан, тетрагидрофуран или дихлорметан. Как правило, температура реакции 0-150 С, предпочтительно 20-100 С. Получение кислотной аддитивной соли из свободного основания общей формулы I и высвобождение основания из соли проводят известными способами. Производные алкиламинопиридазинона формулIII и V, используемые в качестве исходных соединений можно получить способами, описанными в заявкеPCT/HU98/00054 (WO 99/64402). Часть аминов формулы IV известна. Новые могут быть получены аналогичными способами, см.Pollard et al., J. Am. Chem. Soc., 56,2199 (1934). Часть производных аминоалкиламинопиридазинона формул VI и VIII также известна из литературы. Новые могут быть получены аналогичными способами, известными из литературы, см. Haerer et al.,Arzneim. Forsch., 39 (6), 714-716 (1989). Часть производных формулы VII также известна из литературы. Новые могут быть получены аналогичными способами, известными из литературы, см. Augstein, J.et al., J. Med. Chem., 8,356-367 (1965). Часть производных дигалопиридазинона формулы IX также известна из литературы. Новые могут-4 006392 быть получены аналогичными способами, известными из литературы, см. Homer et al., J. Chem. Soc.,1948,2194. Соединения формулы Х можно получить из соответствующих аминов формулы IV известными способами, см. Shigenaga, S. et al., Arch. Pharm., 329 (1) 3-10 (1996); Janssens, F. et al., J. Med. Chem., 28(12), 1934-1943 (1985); He Xiao Shu et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7 (18), 2399-2402 (1997). Фармакологический эффект замещенных производных алкиламинопиридазинона формулы I был изучен в следующих тестах. Анксиолитический эффект. Конфликтный тест Вогеля Эксперименты проводили в системе, управляемой ПК (LIIKOSYS, Experimetria, Hungary), состоящей из 8 тестовых камер из плексиглаза (20 см х 20 см х 20 см), каждая из которых была оборудована системой водных фонтанов, установленных на подходящей высоте на стенке камеры, и сетчатым полом для осуществления электрошока. Крысам линии Вистар весом 160-180 г (N=8) не давали пить воду в течении 48 ч и не давали пищи в течение 24 ч. Тестируемые и контрольные соединения или плацебо вводили интраперитонеально за 30 мин до теста. Все процедуры проводили в тихом проветриваемом помещении между 07: 30 и 13: 00 ч при температуре 232 С. Сначала тестируемые животные помещались в тестовую камеру, где они имели свободный доступ к воде в течение 30 с. После этого на них воздействовали электрошоком (600 мкА, 0,6 с) через носик фонтанчика для питья после каждых 20 лизаний в течение 5 мин (Vogel et al, 1974). Количество "наказанных" лизаний регистрировали, сохраняли в памятиIBM совместимого компьютера. Среднюю величинустандартное отклонение (SEM) количества шоков рассчитывали для каждой группы, статистический анализ данных проводили методом ANOVA, и затем тестом Дункана (STATISTICA). Результаты представлены в табл. 1. Диазепам [7-хлор-1,3-дигидро-1-метил-5-фенил-2 Н-1,4-бензодиазепин-2-он]использовали в качестве вещества сравнения. Таблица 1. Конфликтный тест Вогеля Данные, представленные в табл. 1, указывают на то, что замещенные производные алкиламинопиридазинона формулы I имеют значительный анксиолитический эффект, эквивалентный эффекту диазепама. Тесты на крысах в приподнятом плюс-лабиринте Тесты проводили, как описано Pellow с соавторами [J. Neurosci. Methods, 14: 149, 1985]. Для экспериментов использовали деревянный крест с каналами длиной 100 см и шириной 15 см. Стороны и два противоположных конца креста имели стенки высотой 40 см, однако эти каналы были открыты в центральную область креста площадью 15x15 см (закрытые каналы). Два других противоположных канала не были перекрыты стенками (открытые каналы). Для испытаний использовали самцов крыс линии Sprague-Dawley весом 200-220 г. Животным вводили тестируемые и контрольные вещества. Затем крыс помещали в центральную область лабиринта и проводили испытание в течение 5 мин. Определяли следующие параметры: время, проведенное в открытых каналах; время, проведенное в закрытых каналах; количество входов в открытые каналы; количество входов в закрытые каналы. Эффект выражался в процентном увеличении либо времени (измеренном в секундах), проведенного в открытых каналах, либо количества входов в открытые каналы. Минимальные эффективные дозы(МЭД) определяли для каждого соединения на основании времени, проведенного в открытых каналах. Полученные результаты приведены в табл. 2. Буспирон [8-4-[4-(2-пиримидинил)-1-пиперазинил]бутил-8-азаспиро-[4,5]декан-7,9-дион]использовали в качестве контрольного вещества.-5 006392 Таблица 2. Тесты на крысах в приподнятом плюс-лабиринте Данные, представленные в табл. 2, указывают на то, что замещенные производные алкиламинопиридазинона формулы I имеют исключительно высокую анксиолитическую активность, значительно превышающую активность контрольного вещества. Седативный эффект Ингибирование самопроизвольной двигательной активности Действие на самопроизвольную двигательную активность исследовали по методу Borsy с соавторами [Borsy, J. et al, Arch. Int. Pharmacodyn., 124, 180-190 (1960)], в аппарате Dews с 10 каналами по 1-1 животному в каждом канале. Животных помещали в аппарат через 60 мин после введения в рот (per os) либо тестируемого вещества, либо плацебо, подсчитывали количество пересечений инфракрасных лучей в течение 30 мин. Значения 50%-ной ингибирующей дозы (ID50) рассчитывали с помощью анализа линейной регрессии. Результаты представлены в табл. 3. Диазепам использовали в качестве вещества сравнения. Таблица 3. Ингибирование самопроизвольной двигательной активности В отличие от диазепама, используемого в качестве вещества сравнения, протестированные замещенные производные алкиламинопиридазинона формулы I оказывают седативный эффект только при относительно больших дозах. Эффект на кровяное давление Эксперименты проводили на свободно перемещающихся самцах крыс линии Вистар в сознательном состоянии с использованием радиотелеметрической системы (Data Sciences International, St. Paul,Minnesota, USA). Перед испытаниями крысам имплантировали трансмиттеры типа ТL11 М 2-С 50-РХТ,которые позволяли осуществлять непрерывный контроль кровяного давления. Для измерения артериального давления катетер трансмиттера вводили в брюшную аорту в стерильных условиях и пришивали в брюшной стенке под анестезией пентобарбиталом натрия (60 мг/кг интраперитонеально, Nembutal inj.Phилaxia-Sanofi, Budapest). После операции животные принимали антибиотик (1 мл/кг в.м. Tardomyocel соmр. inj. ad us. vet., Bayer AG, Leverkusen, Germany). Далее следовал 7-ми дневный период послеоперационного восстановления. Радиосигналы, излучаемые трансмиттерами детектировались приемниками типа RLA1000, помещенными под каждой клеткой с животными. Данные регистрировали, сохраняли и оценивали с использованием программного обеспечения Dataquest IV от Data Sciences. Компьютер был настроен на регистрацию параметров в течение 10 с каждые 2 мин. Тестируемые вещества или плацебо (метилцеллюлозу 0,4% вес/об.) вводили перорально в объеме 1 мл/кг примерно в 10 ч утра. Действие препаратов измеряли в течение 6 ч. Эффект каждого вещества сравнивали с эффектом плацебо с использованием двухстадийного анализа отклонений для повторных измерений по Шиффу (Scheffs post hoc test). Полученные данные приведены в табл. 4. Ни одно из исследуемых соединений не вызвало снижение давления.-6 006392 Таблица 4. Эффект различных исследуемых соединений или плацебо на среднее артериальное давление в течение 6 ч после их введения крысам в сознательном состоянииS.E. - стандартное отклонение от среднего;N.S. - статистически не значительно по сравнению с плацебо. Согласно представленным данным соединения настоящего изобретения не влияют на кровяное давление, что указывает на отсутствие антигипертензивной активности. Эффект на познавательную способность и память Использовали самцов крыс Wistar весом 200-220 г. Животных получали из Charles River Co. Их содержали в комнате с нормальным чередованием света и темноты 12 ч -12 ч (свет включали в 06:00) при относительной влажности 6010%. Эксперимент проводили в пятиканальном аппарате для приобретения животными навыка пассивного избегания по типу "перехода через проход". Аппарат состоял из двух смежных камер из плексигласа размером 20x20x16 см. Одна из них была сделана из нормального прозрачного плексигласа, а другая - из черного непрозрачного плексигласа. Камеры были соединены проходом размером 7,5x8 см, снабженным контролируемой компьютером гильотинной дверью. Переход крыс через дверь определяли с помощью инфракрасных фотокамер, установленных в двух параллельных направлениях в отверстии прохода. Дверь автоматически закрывалась, когда животные преодолевали проход. Темное помещение было оборудовано полом, который представлял собой сетку из нержавеющей стали, через которую можно было воздействовать ударом тока на лапы животных. Над проходом в светлое помещение устанавливали лампу накаливания мощностью 10 Вт. Эксперимент проводили в течение двух дней в два этапа, которые отделялись друг от друга периодом в 24 ч. В 1-й день (обучение) животные получали информацию о ситуации (электрошок через сетку в полу в темном помещении), во 2-й день (ретенция) они воспроизводили приобретенную информацию для того, чтобы избежать наказания ("если я пойду в темноту, я буду наказана, поэтому я останусь на свету"). 1-й день (обучение). Индивидуально пронумерованных животных помещали в светлую камеру аппарата. Через 30 с открывали гильотинная дверь, и крысы могли свободно переходить в темное (рассматриваемое ими как безопасное) помещение. Латентный период перехода определялся автоматически. (Латентный период перехода - это период времени от момента открытия двери до того времени, когда животное перешло в темное помещение). Затем дверь закрывалась, и таймер автоматически останавливался. Удар тока силой 1,2 мА, длительностью 2,5 с прикладывали к лапам животного через сетку в полу спустя 3 с после закрытия двери, за исключением крыс из абсолютной контрольной группы (отсутствие шока + введение плацебо). Исследуемых животных удаляли из темного помещения сразу же после того, как они были подвергнуты шоку. Смысл использования абсолютной контрольной группы заключался в том, чтобы показать, что подвергнутые электрошоку животные вспомнят неприятный для их лап удар тока, что обнаружится по увеличенному латентному периоду по сравнению с контрольной группой. Это составляет суть обучения. 2-й день (ретенция). Через 24 ч животных снова помещали в светлую камеру тест-аппарата и измеряли латентный период перехода, как описано для дня Обучения, за исключением того, что во 2-й день животных из любой группы не подвергали никакому электрошоку. Максимальное значение временного интервала, в течение-7 006392 которого крысы переходили в темное помещение, достигало 180 с. Животных удаляли из светлого помещения, если они не переходили в темное помещение в течение 180 с тест-периода. Неожиданно обнаружили, что соединения изобретения значительно увеличивали латентный период перехода животных в темное помещение аппарата, предназначенного для обучения животных навыку пассивного избегания, после двухдневного введения соединения (фиг. 1). На фиг. 1 показано, что в абсолютной контрольной группе (не подвергавшейся шоку и обработке активным соединением), латентный период перехода был примерно одинаковым в оба экспериментальных дня (это означает, что не было ничего такого, что следовало бы вспоминать или чего следовало бы избегать во второй день). В контрольной группе животных, которых подвергали шоку и которым вводили плацебо, неизбежный удар тока силой 1,2 мА приводил к значительному увеличению латентного периода перехода во второй день при сравнении с абсолютным контролем. Экспериментальные животные вспоминали неприятный опыт (удар тока) в темноте, поэтому они переходили в темное помещение через значительно более длительный промежуток времени (увеличенный латентный период). В обработанных группах этот увеличенный латентный период дополнительно увеличивался после второго дня обработки, указывая на то, что ретенция памяти улучшается. Эти удивительные эффекты являются тем более не очевидными, поскольку анксиолитики (например, диазепам) оказывают вредное влияние на память. С терапевтической точки зрения благоприятный эффект соединений общей формулы I на познавательную способность и память означает, что эти соединения могли бы быть подходящими для лечения и/или предупреждения заболеваний или состояний, сопровождающих заболевания, при которых страдают функции обучения или памяти, или где существует возможность нарушения этих функций. В числе таких заболеваний - болезнь Альцгеймера, синдром Корсакова, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, а также умственная неполноценность вследствие процессов старения или нарушения когнитивных функций из-за воздействия токсических веществ. Представленные данные свидетельствуют о том, что замещенные производные алкиламинопиридазинона общей формулы I являются эффективными при лечении различных клинических состояний, связанных с патологическим состоянием тревоги. Для ряда веществ анксиолитический эффект на несколько порядков превосходит эффект веществ сравнения (диазепама, буспирона). Седативные побочные эффекты проявляются только в дозах в несколько раз больших, чем необходимые для получения терапевтического эффекта. Это означает, что замещенные производные алкиламинопиридазинона общей формулы I не имеют седативных снижающих качество жизни побочных эффектов, которые наблюдаются для бензодиазепинов. Таким образом, соединения общей формулы I обладают значительной неочевидной анксиолитической активностью и не имеют седативных побочных эффектов в количествах для получения анксиолитического эффекта. В дополнение к анксиолитической активности эти соединения имеют благоприятный эффект на познавательную деятельность и память. Согласно исследованиям авторов изобретения, соединения общей формулы I не обладают антигипертензивным действием. Исходя из проведенных тестов, соединения изобретения и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли можно использовать в качестве активных ингредиентов фармацевтических композиций. Более того, изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую замещенные производные алкиламинопиридазинона общей формулы I или их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли в смеси с одним или более традиционным носителем. Фармацевтическая композиция изобретения содержит от 0,1 до 95 вес.%, предпочтительней от 1 до 50 вес.%, более предпочтительно от 5 до 30 вес.% активного ингредиента. Фармацевтическая композиция изобретения пригодна для перорального, парентерального, ректального или трансдермального введения или для местного применения и может быть твердой или жидкой. Твердые фармацевтические композиции, пригодные для перорального применения, могут быть в виде порошков, капсул, таблеток, таблеток в оболочке, микрокапсул и т.д. и могут содержать связующие агенты, такие как желатин, сорбитол, поливинилпирролидон и т.д.; наполнители, такие как лактоза, глюкоза, крахмал, фосфат кальция и т.д.; вспомогательные вещества для изготовления таблеток, такие как стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, двуокись кремния и т.д.; смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и другие, в качестве носителя. Жидкие фармацевтические композиции, пригодные для перорального применения, могут быть в виде растворов, суспензий или эмульсий и могут содержать, например, суспендирующие агенты, такие как желатин, карбоксиметилцеллюлоза и т.д.; эмульгаторы, такие как сорбитанмоноолеат и т.д.; растворители, такие как вода, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол и т.д.; консерванты, такие как метилп-гидроксибензоат и другие, в качестве носителя. Фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения, состоят, как правило, из стерильных растворов активного ингредиента. Лекарственные формы, перечисленные выше, а также другие лекарственные формы, по сути из-8 006392 вестны, например, из справочников, таких как Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, MackPublishing Co., Истон, США (1990). Фармацевтические композиции изобретения содержат, как правило, единичную дозу. Обычная дневная доза для взрослых пациентов составляет от 0,1 до 1000 мг соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли, рассчитанная на 1 кг веса. Ежедневная доза может вводиться в один или несколько приемов. Действительная доза зависит от многих факторов и определяется врачом. Фармацевтическая композиция изобретения готовится путем смешивания соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли с одним или более носителями и превращения полученной смеси в фармацевтическую композицию способом, по сути известным. Практические способы известны из литературы, например, из справочника Remington's Pharmaceutical Sciences. Дополнительные детали изобретения приведены в следующих примерах, не ограничивающих объем охраны изобретения. Примеры Пример 1. Получение оксалата 5-хлор-4-(3-2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил)метиламино)пропиламино)-2 Н-пиридазин-3-она. Смесь 2,66 г (0,01 моль) 4-(3-бромпропиламино)-5-хлор-2 Н-пиридазин-3-она, 2,51 г (0.012 моль) 22,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этилметиламина, 2,8 см 3 (0.02 моль) триэтиламина и 40 см 3 ацетона перемешивали при кипячении при температуре кипения 120 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, фильтровали и маточную жидкость выпаривали при пониженном давлении. Полученный осадок подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси ацетона, этилацетата и хлороформа 1:1:2 в качестве элюента. Фракции, содержащие активное вещество, собирали, выпаривали,осадок растворяли в смеси диэтилового эфира и этилацетата 15:1. К полученному раствору добавляли по каплям раствор щавелевой кислоты в диэтиловом эфире при комнатной температуре при перемешивании. Полученные кристаллы фильтровали, промывали диэтиловым эфиром. Таким образом получали 2.76 г (57,0 %) названного соединения. Температура плавления: 115-117 С. Анализ для C20H25ClN4O8 (484.90); рассчитанный, %: С 49.54, Н 5.20, Сl 7.31, N 11.55; обнаруж., %: С 49.04, Н 5.11, Сl 7.18, N 11.42. ИК(KВr): 3300, 1720, 1640, 1610, 1114. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 12.8 (b, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.77 (bt, J=6.7 Гц, 1 Н), 6.74 (t, J=8.2 Гц, 1H),6.60 (dd, Jl=1.5 Гц, J2=8.3 Гц, 1 Н),6.53 (dd, Jl=1.4 Гц, J2=8.2 Гц, 1H), 4.27 (t, J=5.1 Гц, 2H), 4.22 (s, 4H),3.69 (q, J=6.7 Гц, 2H), 3. 38 (t, J=5.0 Гц, 2H), 3.10 (t, J=7.7 Гц, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.95 (m, 2H). Пример 2. Получение 5-хлор-4-(3-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил]пропиламино пропиламино)-2 Н-пиридазин-3-она. Смесь 1.33 г (0.005 моль) 4-(3-бромпропиламино)-5-хлор-2 Н-пиридазин-3-она, 1.42 г (0.006 моль)(2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси) этил)пропиламина, 1.01 г (0.01 моль) триэтиламина и 20 см 3 ацетона перемешивали при кипячении при температуре кипения 32 ч. Затем реакционную смесь охлаждали, фильтровали и маточную жидкость выпаривали при пониженном давлении. Полученный осадок подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси ацетона и этилацетата 1:1. Фракции, содержащие активное вещество, собирали, выпаривали и суспендировали в диизопропиловом эфире. Полученные кристаллы фильтровали, промывали диэтиловым эфиром. Таким образом получено 1.52 г (72,0 %) названного соединения. Температура плавления: 87-89 С. Анализ для C20H27ClN4O4 (422. 92); рассчитанный: С 56,80 %, Н 6,44 %, Сl 8,38 %, N 13,25 %; обнаруж.: С 56,48 %, Н 6,62 %, Сl 8,17 %, N 13,01 %. ИК (КВr): 3328,1642,1612. 1 Н-ЯМР (CDCl3, g200): 11.05 (b, 1 Н), 7.49 (s, 1H), 6.71 (m, 1H), 6.49 (m, 2H), 6.60 (bt, J=6. 6 Гц, 1H),4.27 (m, 4H), 4.12 (t, J=6.4 Гц, 2 Н), 3.87 (q, J=6.4 Гц, 2 Н), 2.93 (t, J=6.4 Гц, 2 Н), 2.69 (t, J=6.2 Гц, 2 Н), 2.51(t, J=7. 6 Гц, 2 Н), 1.80 (qn, J=6.4 Гц, 2 Н), 1.54 (bx, J=7.5 Гц, 2 Н), 0.89 (t, J=7.3 Гц, 3H). 13 С-ЯМР (CDCl3, g200): 157.77, 148.22, 144.26, 140.86, 140.19, 133.51, 120.05, 110.00, 106.77, 105.41,67.50, 64.38, 64.17, 57.13, 53.01, 52.87, 43.40, 28.12, 20.19, 11.80. Пример 3. Получение гидрохлорида 4-3-[бензил-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил]амино]пропиламино-5-хлор-2 Н-пиридазин-3-она. Смесь 5.3 г (0.02 моль) 4-(3-бромпропиламино)-5-хлор-2 Н-пиридазин-3-она, 7.82 г (0.027 моль) бензил-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил]амина, 5.6 см 3 (0.04 моль) триэтиламина и 150 см 3 ацетона перемешивали при кипячении при температуре кипения 24 ч. Затем реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Полученный осадок растворяли в 200 см 3 этилацетата, экстрагировали один раз 100 см 3 воды, один раз 30 см 3 10% водного раствора гидроксида натрия и дважды 50 см 3 воды. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Осадок подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси этилацетата, гексана, хлороформа и метанола 4:3:5:0,2. Фракции, содержащие активное вещество, собирали, выпаривали,-9 006392 осадок растворяли в смеси диэтилового эфира и этилацетата. К раствору добавляли по каплям диэтиловый эфир, содержащий НСl, при перемешивании при комнатной температуре. Полученные кристаллы фильтровали, промывали диэтиловым эфиром. Таким образом получено 3.65 г (36.0 %) названного соединения. Температура плавления: 207209 С. Анализ для C24H28Cl2N4O4 (507.42); рассчитанный, %: С 56. 81, Н 5.56, Сl 13.97, N 11.04; обнаруж. %: С 56.24, Н 5.51, Сl 13.90, N 10.74. ИК(КВr): 2931, 1641, 1607. 1[1,4]диоксин-5-ил)-пиперазин-1-ил)-бутиламина и 40 см 3 диоксана перемешивали при кипячении при температуре кипения 24 ч. Затем реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Полученный осадок растворяли в толуоле, экстрагировали 10% водным раствором карбоната натрия и несколько раз водой. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Осадок подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси гексана,ацетона и метанола 3:2:0.5 в качестве элюента. Фракции, содержащие активное вещество, собирали, выпаривали, осадок растворяли в диэтиловом эфире и фильтровали. Таким образом получали 1.91 г (45,6 %) названного соединения. Температура плавления: 160162 С. Анализ для C20H25ClN5O3 (419.92); рассчитанный, %: С 57.21, Н 6.24, Сl 8.44, N 16.68; обнаруж. %: С 57.26, Н 6.32, Сl 8.33, N 16.49. ИК (КВr): 3345, 1648, 1613. 1 Н-ЯМР (CDCl3, i400): 11.02 (bs, 1 Н), 7.52 (s, 1H), 6.77 (t, 1H, J=8. 1 Гц), 6.59 (dd, 1H, Jl=1.4 Гц,J2=8.2 Гц), 6.54 (dd, 1H, Jl=1.5 Гц, J2=8.0 Гц), 5.89 (m, 1H), 4.28 (m, 4H), 3.77 (q, 2H, J=6.7 Гц), 3.11 (m,4H), 2.67 (m, 4H), 2.46 (t, 2H, J=7.0 Гц), 1.68 (m, 4H). Пример 5. Получение 4-хлор-5-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-она. Смесь 1.33 г (0.006 моль) 1-(2,3-дигидро-[1,4]-бензодиоксин-5-ил)пиперазина, 4.5 см 3 диметилформамида, 2 см 3 (0.014 моль) триэтиламина, 0.1 г (0.0006 моль) иодида калия и 1.23 г (0,0049 моль) 5-(2 бром-этиламино)-4-хлор-2 Н-пиридазин-3-она перемешивали 4 ч при комнатной температуре. Затем добавляли раствор, полученный из 33 см 3 воды и 1.2 г (0.014 моль) бикарбоната натрия. Благодаря воде получался осадок. Кристаллы фильтровали и несколько раз промывали водой. Грубый продукт растворяли в ацетонитриле при перемешивании при температуре кипения, фильтровали и фильтрат выпаривали до 1/5 первоначального объема. Затем раствор перемешивали при охлаждении ледяной водой, полученные кристаллы фильтровали. Таким образом получали 1.51 г (78.6 %) названного соединения. Температура плавления: 217219 С. Анализ для C18H22ClN5O3 (391.86); рассчитанный,%: С 55.17, Н 5.66, Сl 9.05, N 17.87; обнаруж. %: С 54.99, Н 5.68, Сl 8.80, N 18.16. ИК (КВr): 3360,1637,1602. 1(m, 6H). Пример 6. Получение 4-хлор-5-2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино-2-метил-2 Н-пиридазин-3-она моногидрата. Смесь 1.31 г (0.0059 моль) 4-хлор-5-(2-хлорэтиламино) -2-метил-2 Н-пиридазин-3-она, 1.5 г (0.0068 моль) 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазина, 1.68 г (0.012 моль) карбоната натрия, 0.2 г иодида калия и 34 см 3 ацетонитрила перемешивали при кипячении при температуре кипения 48 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат выпаривали при пониженном давлении, полученный осадок перекристаллизовывали из 2-пропанола и затем из ацетонитрила. Таким образом получено 1.25 г (71.1 %) названного соединения. Температура плавления: 132134 С. Анализ для С 19 Н 26 СlN5 О 3 (492.83);(dd, Jl=l.l Гц, J2=8.0 Гц, 1 Н), 6. 36 (bt, J=5. 8 Гц, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.45 (q, J=6.1 Гц, 1 Н), 2.94 (m, 4H), 2.57(m, 6H). 13 С-ЯМР (ДMCO-d6, i400): 156.89, 144.75, 143.99, 141.71, 136.33, 126.82, 120.47, 111.20, 110.35,104.68, 63.97, 63.87, 57.17, 53.03, 50.34, 39.62. Пример 7. Получение 4-хлор-5-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-пиперазин-1-ил]этил метиламино-2 Н-пиридазин-3-она. Смесь 4.65 г (0.021 моль) 4-хлор-5-[(2-хлорэтил)метиламино]-2 Н-пиридазин-3-она, 6.6 г (0.03 моль) 1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазина, 5.1 см 3 триэтиламина и 12 см 3 диметилформамида перемешивали при кипячении в течение 48 ч при температуре кипения. Затем добавляли воду, доводили рН до 10 добавлением водного раствора гидроксида натрия, и дважды экстрагировали водную фазу дихлометаном. Объединенные органические фазы промывали несколько раз водой, сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали, фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Осадок подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси этилацетата, гексана и метанола 2:1:0.5 в качестве элюента. Фракции, содержащие активное вещество, собирали, выпаривали, осадок растворяли в диэтиловом эфире. Полученные кристаллы фильтровали. Таким образом получали 2.4 г (28.2 %) названного соединения. Температура плавления: 214-215 С. Анализ для C19H24ClN5O3 (405.89); рассчитанный, %: Н 5.96, Сl 8.73, N 17.25; обнаруж. %: Н 5.68, Сl 8.94, N 16.89. ИК(KВr): 2827,1641,1596. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, g200): 12.71 (bs, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.70 (t, J=8.1 Гц, 1H), 6.48 (dd, Л=1.5 Гц,J2=8.3 Гц, 1 Н), 6.38 (dd, Jl=1.5 Гц, J2=8.3 Гц, 1 Н), 4.20 (s, 4H), 3.59 (t, J=6.1 Гц, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.81 (m,4H), 2.56 (t, J=6.3 Гц, 2H), 2.48 (m, 4H). 13 С-ЯМР (ДМСО-d6, g200): 158.91, 148.77, 144.00, 141.68, 136.31, 132.43, 120.47, 111.21, 110.90,110.26, 63.97, 55.09, 53.06, 50.29, 40.95, 40.53. Пример 8. Получение 2-трет-бутил-5-хлор-4-2-[4-(2,3-дигидробензо-[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин 1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-она. Смесь 2.71 г (0. 00122 моль) 2- трет-бутил-4,5-дихлор-2 Н-пиридазин-3-она, 4.67 г (0.0177 моль) 2[4-(2,3-дигидробензо[1,4]-диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламина, 60 см 3 диоксана и 3.3 г карбоната калия перемешивали при кипячении в течение 24 ч при температуре кипения. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат выпаривали при пониженном давлении, осадок подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси гексана и ацетона 2:1 в качестве элюента. Фракции, содержащие активное вещество, собирали, выпаривали, осадок растворяли в диизопропиловом эфире, полученные кристаллы фильтровали. Таким образом получали 1.34 г (24.5 %) названного соединения. Температура плавления: 177-178 С. Анализ для C22H3OClN5O3 (447.97); рассчитанный, %: С 58.99, Н 6.75, Сl 7.91, N 15.63; обнаруж. %: С 58.78, Н 6.66, Сl 7.80, N 15.35. ИК(КВr): 3321, 1602, 1475, 1143, 998. 1 Н-ЯМР (CDCl3, i400): 7.45 (s, 1H), 6.77 (t, J=8.1 Гц, 1 Н), 6.59 (d, J=8 Гц, 1H), 6.54 (d, J=8.0 Гц, 1H),6.35 (bt, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 3.87 (q, J=5.6 Гц, 2H), 3.13 (m, 4H), 2.71 (m, 6H), 1.62 (s, 9H). 13 С-ЯМР (CDCl3, i400): 156.44, 144.02, 141.58, 140.32, 137.37, 136.38, 120.60, 111.90, 110.74, 106. 2,64. 73,64. 29, 63.91, 57.57, 53.01, 50.48, 40.53, 27.84. Пример 9. Получение 4-3-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]пропиламино 2 Н-пиридазин-3-она. 12.52 г (0.027 моль) 4-(3-бензил-[2-(2,3-дигидробензо-[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]пропиламино-5-хлор-2 Н-пиридазин-3-она, 420 см 3 метанола, 1.2 г (0.03 моль) гидроксида натрия и 12.5 г катализатора палладия на угле, содержащего 8% Pd, 28% С и 64% Н 2 О помещали в автоклав. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при давлении водорода 10 атм в течение 48 ч. Затем избыток водорода удаляли из автоклава, реакционную смесь фильтровали, трижды промывали катализатор каждый раз с использованием 100 см 3 воды. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, осадок подвергали хроматографии на колонке с силикагелем с использованием смеси дихлометана и метанола 4:1 в качестве элюента. Фракции, содержащие активное вещество, собирали, выпаривали, осадок суспендировали в диизопропиловом эфире, полученные кристаллы фильтровали. Таким образом получали 5.92 г (63.4 %) названного соединения. Температура плавления: 118120 С. ИК(KВr): 3289, 1646, 1636, 1112.(s, 4H), 4.18 (t, J=5.4 Гц, 2 Н), 3.21 (q, J=6.3 Гц, 2 Н), 3.16 (t, J=5.4 Гц, 2 Н), 2.92 (t, J=7.3 Гц, 2 Н), 1.87 (qn,J=7. 1 Гц, 2 Н). Пример 10. Получение 5-2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино-2 Нпиридазин-3-она. 3.9 г (0.01 моль) 4-хлор-5-2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино 2 Н-пиридазин-3-она, 400 см 3 9:1 смеси метанол/дист. вода, 0.45 г (0.0112 моль) гидроксида натрия и 4 г катализатора палладия на угле, содержащего 8% Pd, 28% С и 64% Н 2 О помещали в автоклав. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при давлении водорода 10 атм в течение 3 ч. Затем избыток водорода удаляли из автоклава, реакционную смесь нагревали до кипения и перемешивали при этой температуре 5 мин, фильтровали в горячем виде, трижды промывали катализатор каждый раз с использованием 33 см 3 смеси метанола и дихлорметана 1:1. Объединенные фильтраты выпаривали до объема 30 см 3, полученный раствор перемешивали полчаса при охлаждении ледяной водой. Полученные кристаллы фильтровали и промывали 10 см 3 холодного метанола. Продукт сушили при 140 С над пятиокисью фосфора в вакууме в течение 3 ч. Таким образом получали 2.92 г (81.7 %) названного соединения. Температура плавления: 244246 С. Анализ для C18H23N5O3 (357.42); рассчитанный: С 60.49%, Н 6.49%, N 19.59%; обнаруж.: С 60.33%, Н 6.44%, N 19.46%. ИК (KВr): 3325, 3277, 1612. 1 Н-ЯМР (CDCl3, i400): 11.85 (bs, 1 Н), 7.44 (d, J=2.1 Гц, 1H), 6.80 (bt, 1H), 6.66 (t, J=8.1 Гц, 1 Н), 6.44(d, J=8.2 Гц, 1 Н), 6.41 (d, J=8.1 Гц, 1 Н), 5. 35 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.08 (q, J=5.4 Гц, 2H), 2.92 (m, 4H),2.51 (m, 6H). 13 С-ЯМР (CDCl3, i400): 162.31, 149.38, 143.99, 141.75, 136.34, 131.65, 120.48, 111.19, 110.33, 94.32,63.98, 63.88, 55.91, 53.13, 50.16, 39.15. Гидрохлорид названного соединения ИК (КВr): 3250,2591, 1085. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 12.04 (bs, 1 Н), 11.33 (bs, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.76 (t, J=8.1 Гц, 1 Н), 6.58 (dd,J1=1.2 Гц, J2=8.2 Гц, 1H), 6.52 (dd, J1=1.1 Гц, J2=7.9 Гц, 1H), 5.62 (d, J=2.3 Гц, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.23 (m,2H), 3.7-3.0 (m, 12H). 13 С-ЯМР (ДMCO-d6, i400): 162.31, 148.86, 144.15, 140.02, 136.30, 131.55, 120.65, 112.14, 110.59,95.44, 64.12, 63.92, 53.29, 51.42, 47.06, 36.19. Пример 11. Получение 5-2-[4-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-она. Смесь 3.24 г (0.0127 моль) 1 -(7-хлор-2,3-дигидробензо-[1,4]диоксин-5-ил)пиперазина, 5 см 3 диметилформамида, 3.6 см 3 триэтиламина и 1.82 г (0. 0086 моль) 5-(2-хлорэтиламино)-2 Н-пиридазин-3-она гидрохлорида перемешивали при температуре кипения 2 ч. К реакционной смеси добавляли по каплям раствор из 3.17 г гидрокарбоната натрия в 50 см 3 воды. Выделялось масло из-за наличия воды. Воду декантировали и к маслу добавляли 30 см 3 дихлорметана. Кристаллы, выделявшиеся при перемешивании,фильтровали. Таким образом получали 1.35 г (27.2 %) названного соединения. Температура плавления: 115117 С. Анализ для C18H22ClN5O3 (391.86), рассчитанный: Н 5.66 %, Сl 9.05 %, N 17.87 %; обнаруж.: Н 5.68- 12006392 2.94 г (0.007 моль) 4-хлор-5-3-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)-пиперазин-1-ил]пропиламино-2 Н-пиридазин-3-она, 300 см 3 смеси метанола с водой 9:1 и 3 г катализатора палладия на угле,содержащего 8% Pd, 28% С и 64% H2O, помещали в колбу на 1 л с обратным холодильником и устройством для продувания газа. Добавляли по каплям 1,5 см 3 гидразингидрата, реакционную смесь перемешивали при температуре кипения в течение 2 ч. Смесь фильтровали, трижды промывали катализатор каждый раз с использованием 33 см 3 смеси метанола и дихлорметана 1:1. Объединенные фильтраты выпаривали, осадок растворяли в 90 см 3 смеси 2-пропанола и воды 1:1 при нагревании, раствор фильтровали,фильтрат выпаривали до половины первоначального объема. После охлаждения выделенные кристаллы перемешивали еще в течение 0,5 ч при охлаждении ледяной водой, фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Продукт сушили при 60 С над пятиокисью фосфора в вакууме в течение 3 ч. Таким образом получали 2. 16 г (83.1 %) названного соединения. Температура плавления: 158-160 С. Анализ для C19H25N5O3 (371.44); рассчитанный, %: С 61.44, Н 6.78, N 18.85; обнаруж.,%: С 60.98, Н 6.75, N 18.61. ИК(KВr): 3315, 1614, 1275, 1105. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 11.89 (bs, 1H), 7.42 (d, J=2.4 Гц, 1 Н), 6.99 (bt, J=5.2 Гц, 1H), 6.71 (t, J=8.1 Гц, 1 Н), 6.49 (dd, Jl=1.3 Гц, J2=8.2 Гц, 1 Н), 6.46 (dd, Jl=1.3 Гц, J2=8.1 Гц, 1H), 5.37 (d, J=2. 2 Гц, 1H), 4.23(m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.03 (q, J=5.7 Гц, 2H), 2.97 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.40 (t, J=6.8 Гц, 2H), 1.70 (qn,J=6.8 Гц, 2 Н). 13 С-ЯМР (CDCl3, i400): 162.32, 149.46, 143.99, 141.77, 136.33, 131.57, 120.47, 111.17, 110.34, 94.07,63.98, 63.88, 55.43, 53.14, 50.25, 39.07. Пример 13. Получение 5-2-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино)этиламино)-2 Нпиридазин-3 она. 3.4 г (0.0075 моль) 5-2-[бензил-2-(2,3-дигидробензо-[1,4]диоксин-5-илокси)этил]амино]этиламино-4-хлор-2 Н-пиридазин-3-она, 170 см 3 смеси этанола и 70 см 3 воды, и 3.4 г катализатора палладия на угле, содержащего 8% Pd, 28% С и 64% Н 2 О, помещали в колбу на 500 см 3 с обратным холодильником и устройством для продувания газа. Добавляли по каплям 6,8 см 3 гидразингидрата, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и при температуре кипения 2 ч. Смесь фильтровали, трижды промывали катализатор каждый раз с использованием 33 см 3 смеси метанола и дихлорметана 1:1. Объединенные фильтраты выпаривали до объема 20 см 3, осадок охлаждали растворяли в 90 см 3 смеси 2-пропанола и воды 1:1 при нагревании, раствор фильтровали, полученные кристаллы перемешивали при охлаждении водой еще полчаса, фильтровали и промывали диэтиловым эфиром. Полученный грубый продукт перекристаллизовывали из ацетонитрила. Таким образом получали 2.26 г (83.1 %) названного соединения. Температура плавления: 81-83 С. Анализ для C16H20N4O4 (332.36); рассчитанный, %: С 57.82, Н 6.07, N 16.86; обнаруж.%: С 57.70, Н 6.08, N 16.78. ИК (KВr): 3248, 3060, 1616, 1110. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 11.91 (bs, 1H), 7.46 (d, J=2. 5 Гц, 1 Н), 6.93 (bt, J=5.3 Гц, 1 Н), 6.71 (t, J=8.2 Гц, 1 Н), 6.55 (dd, JL=1.4 Гц, J2=8.2 Гц, 1 Н), 6.47 (dd, Jl=l. 4 Гц, J2=8. 2 Гц, 1H), 5.41 (d, J=2.6 Гц, 1H), 4.21(s, 4H), 3.99 (t, J=5.7 Гц, 2 Н), 3.09 (q, J=5. 9 Гц, 2 Н), 2.89 (t, J=5. 6 Гц, 2 Н), 2.77 (t, 1=6.2 Гц,2 Н), 1.97 (b,1H). 13 С-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 162.39, 149.54, 148.25, 144.23, 133.72, 131.69, 120.06, 109.97, 106.21,94.20, 68.82, 64.04, 63.92, 48.21, 47.36, 41.95. Пример 14. Получение 5-2-[4-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино-2 метил-2 Н-пиридазин-3-она. Смесь 3.19 г (0.0145 моль) 1-(2,3-дигидробензо-[1,4]диоксин-5-ил)-пиперазина, 80 см 3 ацетонитрила, 5.32 г (0. 038 моль) карбоната калия, 0.3 г иодида калия и 2. 88 г (0.0129 моль) 5-(2-хлорэтипамино)-2 метил-2 Н-пиридазин-3-она гидрохлорида перемешивали при температуре кипения 48 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Отфильтрованный осадок растворяли в 100 см 3 воды и 100 см 3 дихлорметана, органическую фазу отделяли, водную фазу экстрагировали трижды каждый раз с использованием 50 см 3 дихлорметана. Объединенные органические фазы промывали 25 см 3 воды, насыщенной хлористым натрием, сушили нац безводным сульфатом магния и выпаривали при пониженном давлении. Осадок перекристаллизовывали из ацетонитрила. Таким образом получали 2.8 г (58.6 %) названного соединения. Температура плавления: 188-190 С. Анализ для C19P25N5O3 (371. 44); рассчитанный, %: С 61.44, Н 6.78, N 18.85; обнаруж.%: С 61.49, Н 6.76, N 18.76. ИК(KВr): 3281, 1614, 1277. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 7.52 (d, J=2.7 Гц, 1 Н), 6.80 (bt, 1H), 6.71 (t, J=8.1 Гц, 1H), 6.47 (m, 2H),5.49 (d, J=2.7 Гц, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.13 (q, J=5.6 Гц, 2H), 2.97 (m, 4H), 2.55 (m,- 13006392 С-ЯМР (ДMCO-d6, i400): 161.03, 149.14, 143.99, 141.76, 136.33, 130.98, 120.47, 111.18, 110.32,94.37, 63.97, 63.87, 55.94, 53.13, 50.18, 39.28, 38.30. Пример 15. Получение 5-(2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-пиперазин-1-ил]этилметиламино)-2 Н-пиридазин-3-она гидрохлорида моногидрата. 0.8 г (0.002 моль) 4-хлор-5-(2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилметиламино)-2 Н-пиридазин-3-она, 20 см 3 метанола и 0.8 г катализатора палладия на угле (8% Pd, 28% С, 64% Н 2 О) загружали в аппарат для гидрогенизации. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при давлении водорода 10 атм в течение 2 ч. Затем избыток водорода удаляли, реакционную смесь фильтровали, фильтрат выпаривали. К осадку добавляли 10 см 3 толуола и смесь выпаривали в вакууме. Осадок суспендировали в 10 мл диизопропилового эфира, полученные кристаллы фильтровали. Грубый продукт перекристаллизовывали из смеси ацетонитрил/вода 9:1. Таким образом получали 0.62 г (73.8 %) нужного продукта. Температура плавления: 234-236 С. Анализ для C19H28ClN5O4 (425.92); рассчитанный, %: С 53. 58, Н 6.63, Сl 8.32, N 16.44; обнаруж.%: С 53.06, Н 6.39, Сl 8.20, N 16.23. ИК (KВr): 3389, 2414, 1653, 1600, 1473. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 12.23 (bs, 1H), 11.41 (b, 1H), 7.91 (d, J=2.7 Гц, 1H), 6.76 (t, J=8.1 Гц, 1 Н),6. 58 (dd, J=1.2 Гц, J2=8. 2 Гц, 1 Н), 6.52 (dd, J1=1. 2 Гц, J2=8.1 Гц, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.23 (m,2H), 3. 89 (m, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.4-3.0 (m, 6H), 2.98 (s, 3H). 13 С-ЯМР (ДMCO-d6, i400): 161.82, 149.04, 144.14, 139.98, 136.28, 128.75, 120.62, 112.11, 110.60,98.22, 64.10, 63.90, 51.47, 51.16, 47.09, 45.21, 37.61. Пример 16. Получение 5-(2-(4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил)этилметиламино)-2-метил-2 Н-пиридазин-3-она гидрохлорид. 4.0 г (0.0095 моль) 4-хлор-5-(2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилметиламино)-2-метил-2 Н-пиридазин-3-онa. 300 см 3 метанола и 4.0 г катализатора палладия на угле (8 % Pd, 28% С, 64 % Н 2 О) загружали в аппарат для гидрогенизации. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре при давлении водорода 10 атм. в течение 3 ч. Затем избыток водорода удаляли, реакционную смесь фильтровали, катализатор промывали 4 раза каждый раз с использованием 50 см 3 метанола, маточную жидкость выпаривали. К осадку добавляли 30 мл толуола и выпаривали в вакууме. Осадок суспендировали в диизопропиловом эфире, полученные кристаллы фильтровали. Грубый продукт растворяли в смеси ацетонитрил/вода 9:1 при кипячении, фильтровали, фильтрат выпаривали до половины объема. Остаток охлаждали и перемешивали. Осажденные кристаллы фильтровали. Таким образом получали 3.02 г (75.5 %) нужного продукта. Температура плавления: 249-251 С. Анализ для C20H28ClN5O3 (421.93); рассчитанный, %: С 56. 93, Н 6.69, Сl 8.40, N 16.60; обнаруж.: С 56. 55, Н 6.39, Сl 8.72, N 16.48. ИК(KВr): 2345, 1637, 1596, 1477, 1088. 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6, g200): 11.25 (b, 1H), 7.94 (d, J=2.7 Гц 1 Н), 6.77 (t, J=8.1 Гц, 1H), 6.55 (m, 2H),5.76 (d, J=2.7 Гц, 1H), 4.24 (s, 4H), 3. 88 (m, 2H), 3.7-2. 9 (m, 10H), 3.53 (s, 3H), 2.98 (s, 3H). 13 С-ЯМР (ДMCO-d6, i400): 160.46, 148.76, 144.10, 139.89, 136.25, 128.15, 120.53, 112.02, 110.55,98.13, 64.04, 63.84, 51.48, 47.03, 45.17, 37.52. Пример 17. Получение 4-хлор-5-(2-[4-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]-этилметиламино)-2-метил-2 Н-пиридазин-3-она. Готовили смесь 7.48 г (0.034 моль) 1-(2,3-дигидробензо[1, 4]диоксин-5-ил)пиперазина, 7.1 г (0.066 моль) карбоната натрия, 1.13 г (0.0075 моль) иодида натрия, 7.23 г (0.031 моль) 5-(2-хлорэтиламино)-4 хлор-2-метил-2 Н-пиридазин-3-она и 42 см 3 диметилформамида. Затем смесь перемешивали 4 ч при 110 С, после этого по каплям добавляли 270 см 3 воды, три раза экстрагировали с использованием каждый раз 100 мл этилацетата. Объединенные органические фазы дважды промывали 100 мл воды и дважды 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Органическую фазу выпаривали, осадок суспендировали в смеси этилацетата и н-гексана. Кристаллы фильтровали и сушили. Грубый продукт перекристаллизовывали из 2-пропанола. Таким образом получали 7.67 г (59.0 %) нужного соединения. Температура плавления: 114-116 С. Анализ для C20H26ClN5O3 (419.91); рассчитанный, %: С 57.21, Н 6.24, Сl 8.44, N 16.68 обнаруж.%: С 57.05, Н 6.21, Сl 8.33, N 16.47. ИК (KВr): 1642, 1591, 1473, 998. 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6, i400): 7.88 (s, 1H), 6.70, (t, J=8.1 Гц, 1 Н), 6. 48 (dd, Jl=1.4 Гц, J2=8.2 Гц, 1 Н), 6. 39 (dd, Jl=1.4 Гц, J2=8.0 Гц, 1 Н), 4.21 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.82 (m,4H), 2.56 (t, J=6.3 Гц, 2 Н), 2.50 (m). 13 С-ЯМР (ДMCO-d6, i400): 157.74, 148.29, 143.98, 141.68, 136.31, 131.45, 120.45, 111.19, 111.01,- 14006392(0.044 моль) карбоната натрия, 0.73 г (0.0047 моль) иодида натрия, 4.68 г (0.021 моль) 5-(2-хлорэтиламино)-4-хлор-2-метил-2 Н-пиридазин-3-она и 26 см 3 диметилформамида перемешивали при 110 С 5 ч. К реакционной смеси по каплям добавляли 200 см 3 воды и водную фазу четыре раза экстрагировали с использованием каждый раз 100 мл дихлорметана. Объединенные органические фазы дважды промывали по 100 мл воды и дважды по 50 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Органическую фазу выпаривали. Осадок очищали хроматографией на колонке с силикагелем с использованием смеси хлороформа и метанола 79:1 в качестве элюента. Таким образом получали 2.76 г (34.5 %) нужного соединения. Температура плавления: 78-80 С. ИК (KВr): 3381, 3364, 1613, 1113. 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6, i400): 7.39 (s, 1 Н), 7. 33 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 6.73 (t, J=8.3 Гц,1 Н), 6.53 (dd, Jl=l. 4 Гц, J2=8.3 Гц, 1 Н), 6.42 (dd, Jl=l. 3 Гц, J2=8.2 Гц, 1H), 5.55 (bt, 1H), 4.23 (m, 4H), 4.09(t, J=5.5 Гц, 2 Н), 3.75 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (q, J=5. 6 Гц, 2 Н), 3.02 (t, J=5.5 Гц, 2 Н), 2. 88 (t, J=5.8 Гц,2 Н). 13 С-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 157.80, 148.00, 144.37, 143.98, 138.55, 133.55, 128.80, 128.49, 127.36,125.47, 120.15, 10.40, 107.29, 105.32, 67.44, 64.36, 64.13, 59.65, 52.79, 52. 64, 40.21, 40.08. Пример 19. Получение 5-2-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]этиламино-2 метил-2 Н-пиридазин-3-она гидрохлорида. 1.75 г (0.0037 моль) 5-(2-бензил-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этил]аминоэтиламино)-4-хлор-2-метил-2 Н-пиридазин-3-она, 50 см 3 этанола, 5 см 3 воды и 3.5 г катализатора палладия на угле (8% Pd, 28% С, 64% H2 О) загружали в аппарат для гидрогенизации. К реакционной смеси добавляли по каплям 6 см 3 гидразингидрата при комнатной температуре и нагревали смесь до температуры кипения, кипятили полчаса, фильтровали, катализатор промывали 3 раза каждый раз с использованием 30 см 3 этанола, маточную жидкость выпаривали. Из осадка получали соль с использованием изопропанола, содержащего хлористый водород Таким образом получали 1.2 г (84.7%) нужного соединения. Температура плавления: 218-219 С. ИК (КВr): 3239, 2512, 1632, 1286, 1100. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 7.55 (d, J=2.8 Гц, 1H), 7.31 (bt, J=5.6 Гц, 1H), 6.81 (t, J=8.2 Гц, 1H), 6.68(s, 3H), 3.43 (q, J=6.0 Гц, 2 Н), 3.34 (t, J=5. 3 Гц, 2 Н), 3.16 (t, J=5. 3 Гц, 2 Н). 13 С-ЯМР (ДMCO-d6, i400): 160.97, 148.77, 147.44, 144.34, 133.98, 130.85, 120.05, 110.70, 107.09,95.07, 65.84, 64.00, 46.51, 45.65, 39.7, 38.26. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения общей формулы I где R1 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода; один из X и Y представляет собой водород или галоген, тогда другой представляет собой группу общей формулы IIR2 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода;R3 представляет собой водород, алкил, содержащий 1-4 атома углерода или арил-(С 1-4 алкил);R4 представляет собой водород, галоген, трифторметил или алкокси, содержащий 1-4 атома углерои их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. 2. Соединения общей формулы I по п.1, где R1 представляет собой водород или метил;- 15006392 один из X и Y представляет собой водород или хлор, тогда другой представляет собой группу общей формулы II;R2 представляет собой водород или метил;R4 представляет собой водород или хлор,и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. 3. 5-Хлор-4-4-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутиламино-2 Н-пиридазин 3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. 4. 4-Хлор-5-2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино-2-метил-2 Нпиридазин-3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. 5. 4-Хлор-5-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилметиламино-2 Нпиридазин-3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. 6. 4-3-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]пропиламино-2 Н-пиридазин-3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. 7. 5-2-[4-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. 8. 5-2-[4-(7-Хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин 3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. 9. 5-3-[4-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропиламино-2 Н-пиридазин-3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. 10. 5-2-[2-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]этиламино-2 Н-пиридазин-3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. 11. 5-2-[4-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино-2-метил-2 Н-пиридазин-3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. 12. 5-(2-[4-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилметиламино)-2 Н-пиридазин 3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. 13. 5-(2-(4-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил)этилметиламино)-2-метил-2 Н-пиридазин-3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. 14. 4-Хлор-5-(2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилметиламино)-2 метил-2 Н-пиридазин-3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. 15. 5-2-[2-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил-окси)этиламино]этиламино-2-метил-2 Н-пиридазин-3-он и его фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли. 16. Способ получения соединений общей формулы I где R1 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода;X представляет собой водород или галоген,Y представляет собой группу общей формулы II где R2, R3, R4, Z и n такие, как указано в п.1,и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий взаимодействие соединения общей формулы где R3, R4 и Z такие, как определено выше,и, если необходимо, осуществление каталитического дегалогенирования полученного замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I, где X представляет собой галоген, с получением замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I или его гидрохлоридной соли, где X представляет собой водород и Y представляет собой группу формулы II; и/или превращение соединения общей формулы I в его фармацевтически приемлемую соль или высвобождение соединения общей формулы I из его фармацевтически приемлемой соли. 17. Способ получения соединений общей формулы I где R1 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода;Y представляет собой водород или галоген,X представляет собой группу общей формулы II где R2, R3, R4, Z и n такие, как указано в п.1,и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий взаимодействие соединения общей формулы где L2 - отщепляемая группа, R1, R2, Y и n такие, как определено выше,с амином общей формулы IV, где R3, R4 и Z такие, как определено выше; и, если необходимо, осуществление каталитического дегалогенирования полученного замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I, где Y представляет собой галоген, с получением замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I или его гидрохлоридной соли, где Y представляет собой водород и X представляет собой группу формулы II; и/или превращение соединения общей формулы I в его фармацевтически приемлемую соль или высвобождение соединения общей формулы I из его фармацевтически приемлемой соли. 18. Способ получения соединений общей формулы I где R1 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода;X представляет собой водород или галоген,Y представляет собой группу общей формулы II где R2, R3, R4, Z и n такие, как указано в п.1, при условии, что R3 и Z вместе с группами, расположенными между ними, образуют пиперазиновое кольцо,и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий взаимодействие со- 17006392 единения общей формулы VI где R1, R2, R3, R4, X и n такие, как определено выше, с соединением общей формулы VII где R4 и Z такие, как определено выше, и L3 - отщепляемая группа; и, если необходимо, осуществление каталитического дегалогенирования полученного замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I, где X представляет собой галоген, с получением замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I или его гидрохлоридной соли, где X представляет собой водород и Y представляет собой группу формулы II; и/или превращение соединения общей формулы I в его фармацевтически приемлемую соль или высвобождение соединения общей формулы I из его фармацевтически приемлемой соли. 19. Способ получения соединений общей формулы I где R1 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода;Y представляет собой водород или галоген,X представляет собой группу общей формулы II где R2, R3, R4, Z и n такие, как указано в п.1, при условии, что R3 и Z вместе с группами, расположенными между ними, образуют пиперазиновое кольцо,и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий взаимодействие соединения общей формулы VIII где R1, R2, R3, Y и n такие, как определено выше, с соединением общей формулы VII, где R4 и Z такие,как определено выше, и L3 - отщепляемая группа; и, если необходимо, осуществление каталитического дегалогенирования полученного замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I, где Y представляет собой галоген, с получением замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I или его гидрохлоридной соли, где Y представляет собой водород и X представляет собой группу формулы II; и/или превращение соединения общей формулы I в его фармацевтически приемлемую соль или высвобождение соединения общей формулы I из его фармацевтически приемлемой соли. 20. Способ получения соединений общей формулы I где R1 представляет собой водород или алкил, содержащий 1-4 атома углерода;X представляет собой галоген,Y представляет собой группу общей формулы II где R2, R3, R4, Z и n такие, как указано в п.1,и/или Y представляет собой галоген, а X представляет собой группу общей формулы II,и их фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей, включающий взаимодействие производного дигалопиридазинона общей формулы IX где R1 такой, как указано в п.1, X и Y независимо друг от друга представляют собой галоген,с соединением общей формулы X где R2, R3, R4, Z и n такие, как определено выше; и, если необходимо, осуществление каталитического дегалогенирования полученного замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I, где X или Y представляют собой галоген, с получением замещенного производного алкиламинопиридазинона общей формулы I или его гидрохлоридной соли, где X представляет собой водород и Y представляет собой группу формулы II или X представляет собой группу формулы II и Y представляет собой водород; и/или превращение соединения общей формулы I в его фармацевтически приемлемую соль или высвобождение соединения общей формулы I из его фармацевтически приемлемой соли. 21. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение общей формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую кислотную аддитивную соль в смеси с подходящими инертными фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами. 22. Фармацевтическая композиция по п.21, содержащая в качестве активного ингредиента 5-хлор-4-4-[4-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]бутиламино-2 Н-пиридазин-3 он; 4-хлор-5-2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино-2-метил-2 Нпиридазин-3-он; 4-хлор-5-2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилметиламино-2 Нпиридазин-3-он; 4-3-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]пропиламино-2 Н-пиридазин-3-он; 5-2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3-он; 5-2-[4-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)-пиперазин-1-ил]этиламино-2 Н-пиридазин-3 он; 5-3-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]пропиламино-2 Н-пиридазин-3-он; 5-2-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]этиламино-2 Н-пиридазин-3-он; 5-2-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этиламино-2-метил-2 Н-пиридазин-3 он; 5-(2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилметиламино)-2 Н-пиридазин-3 он; 5-(2-(4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил)этилметиламино)-2-метил-2 Нпиридазин-3-он; 4-хлор-5-(2-[4-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)пиперазин-1-ил]этилметиламино)-2-метил 2 Н-пиридазин-3-он; 5-2-[2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-илокси)этиламино]этиламино-2-метил-2 Н-пиридазин-3 он и их фармацевтически приемлемые кислотные аддитивные соли.- 19006392 23. Способ получения фармацевтической композиции, охарактеризованной в п.21, включающий смешение по меньшей мере одного соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли с подходящими инертными фармацевтическими носителями и/или вспомогательными агентами. 24. Применение соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемых кислотных аддитивных солей в качестве фармацевтически активных ингредиентов. 25. Способ лечения анксиолитических состояний и когнитивных расстройств, включающий введение лицу, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой кислотной аддитивной соли.