Соединения бензолсульфонамида, способ их получения и фармацевтические композиции их содержащие

005403 Настоящее изобретение относится к новым соединениям бензолсульфонамида, к способу их получения и к фармацевтическим композициям их содержащим. Соединения, имеющие бензолсульфонамидную цепочку, были описаны в заявке ЕР 864 561 в связи с их NO-дающим характером, а также с их антагонистическим характером по отношению к рецептору тромбоксана А 2 (ТХА 2), а также в заявках ЕР 648 741, исключительно в связи с их антагонистическими свойствами по отношению к рецептору ТХА 2 или WO 9406761 как антагонисты рецепторов ТХА 2 и их предшественников, простагландина Н 2 (PGH2). Соединения по настоящему изобретению имеют новую структуру, придающую им характер антагонистов по отношению к рецептору ТХА 2 и серотонинергическому рецептору 5 НТ 2. Скопления тромбоцитов и вазоплазмов играют существенную роль в этиологии и развитии атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний. ТХА 2, метаболит арахидоновой кислоты, и серотонин (5 НТ), нейротрансмиттер, оба являются сильными вазоконстрикторными агентами и способны индуцировать или усиливать активацию тромбоцитов, что ведет к их скоплению. На вазоконстрикторное и проагрегационное действие ТХА 2 оказывается влияние через промежуточные или мембранные рецепторы, которые называются ТР-рецепторы (Medicinal Research Reviews, 1991, 11, 5, стр. 503), в то время как на действие серотонина оказывается влияние через промежуточные рецепторы 5HT1 или 5 НТ 2 (T.I.P.S.,1991, 121, стр. 223). Стратегии исследования, разработанные с целью обнаружить агенты, которые блокируют продуцирование и/или активацию ТХА 2, привели к получению селективных антагонистов ТРрецептора, ингибиторов ТХА 2 синтазы, либо смешанных агентов, которые проявляют оба эти свойства(Medicinal Research Reviews, там же, T.I.P.S., 1991, 121, 158). Подобно ТХА 2, серотонин действует, стимулируя тромбоциты и сжатие сосудов, и его активность, как было обнаружено, усиливается при атеро-тромботических заболеваниях. Идея о соединениях, которые противостоят как процессу, который вызывает активацию тромбоксана, так и процессу, который вызывает активацию серотонина, является чрезвычайно полезной для клинициста. Такие продукты, которые имеют преимущество в том, что они предлагают более полную защиту как против активации тромбоцитов, так и против вазоплазмов. Таким образом, такие продукты будет возможно применять при лечении патологий, связанных и с повышенной активностью ТХА 2 и 5-НТ,особенно при лечении атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда, стенокардия, мозговые сосудистые травмы, болезнь Рейнауда (Raynaud), а также астмы, и бронхоспазмов, так же как и мигрени и венозных заболеваний. Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)Ra представляет собой гидрокси, алкокси, необязательно замещенную арилокси или необязательно замещенную арилалкилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенную ариламино или необязательно замещенную арилалкиламиногруппу,А представляет собой: либо группу СН, в этом случае R1 представляет собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилкарбонильную, необязательно замещенную арилкарбонилалкильную, необязательно замещенную арилокси,необязательно замещенную арилоксиалкильную, необязательно замещенную арилтио, необязательно замещенную арилтиоалкильную, необязательно замещенную ариламино, необязательно замещенную арилалкиламино, необязательно замещенную гетероарильную, необязательно замещенную гетероарилалкильную, необязательно замещенную гетероарилкарбонильную, необязательно замещенную гетероарилкарбонилалкильную, необязательно замещенную гетероарилокси, необязательно замещенную гетероарилоксиалкильную, необязательно замещенную гетероарилтио, необязательно замещенную гетероарилтиоалкильную, необязательно замещенную гетероариламино или необязательно замещенную гетероарилалкиламино группу,либо атом азота, в этом случае R1 представляет собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилкарбонильную, необязательно замещенную арилкарбонилалкильную, необязательно замещенную арилсульфонильную, необязательно замещенную арилоксиалкильную, необязательно замещенную арилтиоалкильную, необязательно замещенную гетероарильную, необязательно замещенную гетероарилалкильную, необязательно замещенную гетероарилкарбонильную, необязательно замещенную гетероарилкарбонилалкильную, необязательно замещенную гетероарилоксиалкильную, необязательно замещенную гетероарилсульфонильную или необязательно замещенную гетероарилтиоалкильную группу,, в которой R3 и R4 , котолибо R1-A в целом представляет собой атом кислорода или группу рые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную арильную группу, алкильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,R2 представляет собой атом водорода или алкильную группу,Rb и Rc, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, алкокси группу, гидрокси группу или тригалоалкильную группу,n представляет собой целое число от 2 до 6 включительно,m и р представляют собой одинаковые или различные целые числа от 0 до 6 включительно,к их энантиомерам и диастереоизомерам, а также к их аддитивным солям с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, причем термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную цепочку, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,термин "алкокси" обозначает линейную или разветвленную алкилоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,термин "тригалоалкил" обозначает углеродную цепочку, имеющую от 1 до 3 атомов углерода и от 1 до 3 одинаковых или различных атомов галогена,термин "алкенил" обозначает цепочку, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и содержащую от 1 до 3 двойных связей,термин "циклоалкил" обозначает насыщенное циклическое кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода,термин "арил" обозначает фенильную или нафтильную группу,термин "гетероарил" обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, у которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим, имеющую от 5 до 11 членов кольца и от 1 до 5 гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы,термины "диарилалкил" и "диарилалкенил" обозначают, соответственно, алкильную и алкенильную группы, как указано здесь ранее, замещенные двумя одинаковыми или различными арильными группами, как указано здесь ранее, термин "замещенный" по отношению к арилу, арилкарбонилу, арилкарбонилалкилу, арилокси, арилоксиалкилу, арилтио, арилтиоалкилу, ариламино, арилалкиламино, гетероарилу,гетероарилалкилу, гетероарилкарбонилу, гетероарилкарбонилалкилу, гетероарилокси, гетероарилоксиалкилу, гетероарилтио, гетероарилтиоалкилу, гетероариламино, и гетероарил-алкиламино, арилсульфонилу, арилсульфонилалкилу, гетероарилсульфонил и гетероарилсульфонилалкилу обозначает, что группы, о которых идет речь, замещены в ароматической части одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из атомов галогенов и алкильных групп, алкокси групп, гидрокси групп, циано групп, нитро групп, амино групп (необязательно замещенных одной или двумя алкильными группами) и групп C(O)Rd, Rd представляет собой группу, выбираемую из гидрокси, алкокси и амино, в которой гетероарильные и гетероарилалкильные также могут быть замещены оксогруппой в неароматическй части гетероарила. Предпочтительными соединениями по изобретению являются такие, в которых, вместе или по отдельности, значением заместителя m является 2, значением р является 2, заместитель R9 представляет собой гидроксигруппу и заместитель R2 представляет собой атом водорода или метильную группу. Особенно преимущественное осуществление изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой m, n и p каждый представляет собой 2, Ra представляет собой гидрокси группу, R2 представляет собой атом водорода или метильную группу, Rb представляет собой атом галогена, Rc представляет собой атом водорода, и А представляет собой атом азота, в этом случае R1 представляет собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилкарбонильную или необязательно замещенную гетероарильную группу, или А представляет собой группу СН, в этом случае R1 представляет собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную,необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилкарбонильную или необязательно замещенную гетероарильную группу, или R1-A совместно представляют собой атом кислорода или группу R3R4C=C, в которой R3 и R4 представляют собой необязательно замещенную арильную группу. Более конкретно, предпочтительными соединениями формулы (I) являются такие, в которых m, n иp каждый представляет собой 2, Ra представляет собой гидрокси группу, R2 представляет собой атом водорода или метильную группу, Rb представляет собой атом галогена в параположении фенильного кольца, Rc представляет собой атом водорода и либо А представляет собой атом азота, в этом случае R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или гетероарильную группу, имеющую 9 членов кольца, которое содержит один или два гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, и необязательно замещено атомом галогена,-2 005403 либо А представляет собой группу СН, в этом случае R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, фенилкарбонильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или гетероарильную группу, имеющую 9 членов кольца, которое содержит один или два гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, и необязательно замещено атомом галогена,либо R1-A совместно представляют собой группу R3R4C=C, в которой R3 и R4 каждый представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена. Преимущественно, изобретение относится к соединению формулы (I), в которой необязательно замещенная гетероарильная группа R1 представляет собой бензизоксазолильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, бензотиенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена,или бензизотиазолильную группу, необязательно замещенную атомом галогена. Среди предпочтительных соединений по изобретению можно упомянуть 3-[3-2-[4-(1,2 бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил-5-(2-[(4-хлорофенил)сульфонил]аминоэтил)-1H-индол-1 ил]пропановую кислоту. Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), который отличается тем, что в качестве исходного материала применяют соединение формулы (II) в которой R2, Rb, Rc, m и р имеют значения, указанные для формулы (I), которое галогенируют с получением соединения формулы (III) в которой R2, Rb, Rc, m и р имеют значения, указанные для формулы (I) и X представляет собой атом галогена,атом галогена которого заменяют группой формулы с получением соединения формулы (IV) в которой R1, A, R2, Rb, Rc, m и р имеют значения, указанные для формулы (I),которое подвергают конденсации на индолазоте с акрилонитрилом, после чего следует гидролиз нитрильного соединения в щелочной среде с получением соединения формулы (I/a), частного случая соединения формулы (I) в которой R1 , A, R2, Rb, Rc, m и р имеют значения, указанные для формулы (I),функцию карбоновой кислоты которого необязательно переводят восстановлением в альдегид для реакции с соответствующим фосфорным илидом, и которое, после каталитического восстановления, дает(I/b), частный случай соединения формулы (I) в которой R1, A, R2, Ra, Rb, Rc, m и р имеют значения, указанные для формулы(I) и n' представляет собой целое число от 4 до 6,-3 005403 эти соединения формулы (I/b) можно подвергать гидролизу сложноэфирной функции в кислой или основной среде, в зависимости от реактивных групп в молекуле, с получением соединения формулы (I/с) частного случая соединений формулы (I), в которых R1, R2, Rb, Rc, m и p имеют значения, указанные для формулы (I) и n' представляет собой целое число от 4 до 6,эти соединения (I/a), (I/b), (I/с) и (I/d) составляют совокупность соединений (I) и могут, при желании, быть очищены по традиционной методике очистки,их необязательно разделяют на их стереоизомеры по традиционной методике разделения,при желании, их переводят в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,следует понимать, что в любой точке, которую считают уместной в течение способа, описанного выше, функцию карбоновой кислоты можно эстерифицировать или карбоново-эфирную функцию можно гидролизировать до соответствующей кислоты, ее можно снова перевести в другой эфир, как это требуется для синтеза. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I), отдельно или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными эксципиентами или носителями. Среди фармацевтических композиций по изобретению можно упомянуть более конкретно те, которые пригодны для орального, парентерального или назального применения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели, пр. Полезная дозировка может варьироваться в зависимости от возраста и веса пациента, природы и сложности расстройства, а также способа приема, который может быть оральным, назальным, ректальным или парентеральным. Обычно, единичная доза варьируется от 0,1 мг до 500 мг при лечении за от 1 до 3 приемов в 24 ч. Нижеследующие примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его никоим образом. Структуры описанных соединений были подтверждены при помощи традиционных спектроскопических и спектрометрических методик. Применяемые исходные материалы представляют собой известные соединения или получаются по известными способами. Получение A: 4-Хлоро-N-2-[3-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-5-ил]этил-бензолсульфонамид Стадия а. N-[2-(4-Аминофенил)этил]-4-хлоробензолсульфонамид К раствору 46,5 г (340 ммоль) 4-(2-аминоэтил)анилина в литре дихлорометана добавляют при температуре окружающей среды 47,5 мл триэтиламина и затем порциями 72 г 4-хлоробензолсульфонилхлорида. Смесь затем перемешивают на протяжении одной ночи и после этого фильтруют. Полученное твердое вещество промывают водой и сушат, используя дессикатор, с получением ожидаемого продукта. Стадия b. Гидрат 4-хлоро-N-[2-(4-гидразинофенил)этил]бензолсульфонамида Раствор 11,5 г нитрита натрия в 40 мл воды добавляют при -10 С к суспензии 20 г (64 ммоль) продукта, полученного на вышеуказанной стадии в 140 мл концентрированной соляной кислоты. После перемешивания на протяжении 10 мин при -10 С, добавляют раствор 200 г дихлорида олова в 260 мл концентрированной соляной кислоты. Суспензию перемешивают на протяжении 3 ч при температуре окружающей среды. Полученное твердое вещество отфильтровывают и отбирают в 800 мл метанола. Нерастворимый материал отфильтровывают и объем метанола снижают при помощи выпаривания до объема 400 мл. Ожидаемый продукт выделяют при помощи кристаллизации. Стадия с. 4-Хлоро-N-2-[3-(2-гидроксиэтил)-1 Н-индол-5-ил]этилбензолсульфонамид Раствор 5,8 мл (45 ммоль) 2-этокситетрагидрофурана в 240 мл этанола добавляют при 60 С на протяжении 20 мин к раствору 15 г (41 ммоль) продукта, полученного на вышеуказанной стадии в смеси из 145 мл этанола и 15 мл воды. Смесь нагревают с обратным холодильником на протяжении 4 ч. После удаления растворителя при помощи выпаривания и очистки на силикагелевой колонке, используя смесь 95/5/0,5 дихлорометана/метанола/гидроксида аммония в качестве элюанта, получают заглавный продукт. Получение В: 4-Xлopo-N,N-2-[3-(2-гидроксиэтил)-2-метил-1H-индол-5-ил]этил-бензолсульфонамид Ожидаемый продукт получают по способам, описанным в получении А, заменяя 2 этокситетрагидрофуран на 5-гидрокси-2-пентанон на стадии с.-4 005403 Получение С: 4-Хлоро-N2-[3-(3-гидроксипропил)-1H-индол-5-ил]этилбензолсульфонамид Стадия а. N-[2-(4-Аминофенил)этил]-4-хлоробензолсульфонамид Ожидаемый продукт получают по способу, описанному в получении А, стадии а. Стадия b. N-[2-(4-Амино-3-йодофенил)этил]-4-хлоробензолсульфонамид 2,08 г карбоната кальция и 5,56 г дихлоройодата бензилтриметиламмония добавляют при температуре окружающей среды к раствору 5 г (16 ммоль) к вышесинтезированному продукту в 100 мл метанола и 50 мл дихлорометана. После перемешивания на протяжении 3 ч, суспензию фильтруют и выпаривают. Полученное твердое вещество отбирают в дихлорометан, и раствор промывают водным 10% раствором бисульфата натрия и затем водой, после чего сушат над сульфатом магния. Выпаривание растворителя дает ожидаемый продукт. Стадия с: 4-Хлоро-N-2-[3-(3-гидроксипропил)-1 Н-индол-5-ил]этилбензолсульфонамид Получение 5-(триметилсилил)-4-пентинилового эфира триметилсилила. 300 мл раствора 1,6 Н н-бутиллития в гексане добавляют при -35 С к раствору 20 г (237 ммоль) 4 пентин-1-ола в 250 мл THF. После перемешивания на протяжении 30 мин при -20 С, добавляют 62 мл(486 ммоль) триметилсилилхлорида. После повышения температуры снова до температуры окружающей среды и перемешивания на протяжении 2 ч добавляют 600 мл эфира и 600 мл пентана, после чего следует водный 1% раствор карбоната натрия. После декантирования, сушки органической фазы над сульфатом магния и удаления растворителей при помощи выпаривания, выделяют силилированное соединение. В 100 мл DMF суспендируют 5 г (11,5 ммоль) 5-(триметилсилил)-4-пентинилового эфира триметилсилила, полученного выше, 2,6 г (11,5 ммоль) продукта, описанного в получении С, стадии b, 6 г карбоната натрия и 100 мг ацетата палладия. Реакционную смесь нагревают при 110 С на протяжении 4 ч.DMF затем выпаривают и смесь отбирают в дихлорометан. Органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Полученное черное масло отбирают в 50 мл этанола и затем обрабатывают 5 мл в соляной кислоты. По прошествии 2 ч при температуре окружающей среды этанол выпаривают. Масло отбирают в дихлорометан, и органическую фазу промывают водой,сушат над сульфатом магния и выпаривают с получением ожидаемого продукта. Пример 1. 3-(5-(2-[(4-Хлорофенил)сульфонил]аминоэтил)-3-2-[4-(4-фторобензоил)-1-пиперидил]этил-1H-индол-1-ил)пропановая кислота Стадия а. N-2-[3-(2-Бромоэтил)-1 Н-индол-5-ил]этил-4-хлоробензолсульфонамид 3,3 г (12,6 ммоль) трифенилфосфина, и затем 4,2 г (12,6 ммоль) тетрабромида углерода в 30 мл ацетонитрила, добавляют при температуре окружающей среды к суспензии 4 г (10,5 ммоль) продукта, полученного в получении А, стадии с, в 60 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают на протяжении 2 ч и затем растворитель выпаривают. После хроматографии на кремнеземной колонке с применением смеси 20/80 этил ацетата/циклогексана в качестве элюанта, получают заглавный продукт. Стадия b. 4-Хлоро-N-[2-(3-2-[4-(4-фторобензоил)-1-пиперидил]этил-1 Н-индол-5-ил)этил]бензолсульфонамид 11 г (2,9 ммоль) тозилата 4-(4-фторбензоил)пиперидина и 4 г карбоната калия добавляют к раствору 3,2 г (0,72 ммоль) продукта, полученного на вышеописанной стадии, в 100 мл DMF. Смесь нагревают при 70 С в атмосфере азота на протяжении 1 ч. DMF затем выпаривают и получившееся масло отбирают в дихлорометан. Полученную органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Остаток очищают при помощи хроматографии на кремнеземной колонке с применением смеси 47/3 дихлорометана/метанола в качестве элюанта. Стадия с. 4-Хлоро-N-[2-(1-(2-цианоэтил)-3-2-[4-(4-фторобензоил)-1-пиперидил]-этил-1 Н-индол 5-ил)этил]бензолсульфонамид 190 мг 60 % гидрида натрия добавляют при температуре окружающей среды к раствору 2,4 г (4,22 ммоль) продукта, полученного на вышеописанной стадии, в 40 мл DMF. Когда прекращается образование газа, добавляют раствор 450 мг акрилонитрила в 10 мл DMF при температуре окружающей среды. После перемешивания на протяжении 1 ч, добавляют 50 мл концентрированного раствора хлорида натрия. После экстрагирования этилацетатом, сушки над сульфатом магния и удаления растворителей при помощи выпаривания, ожидаемый продукт очищают при помощи хроматографии на кремнеземной колонке с применением смеси 98/2 дихлорометана/метанола в качестве элюанта. Стадия d: 3-(5-(2-[(4-Хлорофенил)сульфонил]аминоэтил)-3-2-[4-(4-фторобензоил)-1-пиперидил]этил 1 Н-индол-1-ил)пропановая кислота 20 мл водного 10 % раствора гидроксида калия добавляют к раствору 1,4 г (2,25 ммоль) продукта,полученного на вышеописанной Стадии в 100 мл изопропанола. По прошествии 4 ч нагревания с обратным холодильником изопропанол выпаривают и добавляют воду. Добавление уксусной кислоты до достижения рН 5 вызывает отделение масла, которое очищают при помощи хроматографии на кремнеземной колонке, используя смесь 95/5/0,5 дихлорометана/метанола/уксусной кислоты как элюанта, с получением ожидаемого продукта.% Расчетный 61,92 5,51 6,56 5,54 5,01 Пример 2. 3-(5-(2-[(4-Хлорофенил)сульфонил]аминоэтил)-3-2-[4-(4-фторофенил)-1-пиперазинил]этил-1H-индол-1-ил)пропановая кислота Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя тозилат 4-(4 фторобензоил)пиперидиния на 1-(4-фторофенил) пиперазин на стадии b. Элементарный микроанализ: С Н% Расчетный 60,73 5,59 9,14 5,78 5,23 Пример 3. 3-[3-(2-4-[бис(4-Фторофенил)метилен]-1-пиперидилэтил)-5-(2-[(4-хлорофенил)сульфонил]аминоэтил)-1 Н-индол-1-ил]пропановая кислота Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя тозилат 4-(4 фторобензоил)пиперидиния на 4-[бис(4-фторофенил)-метилен]пиперидин на стадии b. Элементарный микроанализ: С Н% Расчетный 65,22 5,33 5,85 4,94 4,46 Пример 4. 3-(5-(2-[(4-Хлорофенил)сульфонил]аминоэтил)-3-2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3 ил)-1 -пиперидил] этил-1H-индол-1-ил)-пропановая кислота Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя тозилат 4-(4 фторобензоил)пиперидиния на гидрохлорид 6-фторо-3-(4-пиперидил)-1,2-бензизоксазола на стадии b. Элементарный микроанализ: С Н% Расчетный 60,68 5,25 8,58 5,43 4,91 Пример 5. 3-(5-(2-[(4-Хлорофенил)сульфонил]аминоэтил)-3-2-[4-(6-фторо-1,2-бензизотиазол-3 ил)-1-пиперидил]этил-1H-индол-1-ил)-пропановая кислота Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя тозилат 4-(4 фторобензоил)пиперидиния на гидрохлорид 6-фторо-3-(4-пиперидил)-1,2-бензизотиазола на стадии b Элементарный микроанализ: С Н% Расчетный 59,23 5,12 8,37 5,30 9,58 Пример 6. 3-[3-2-[4-(1,2-Бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил-5-(2-[(4-хлорофенил)сульфонил]аминоэтил)-1H-индол-1-ил]пропановая кислота Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя тозилат 4-(4 фторобензоил)пиперидиния на гидрохлорид 3-(1-пиперазинил)-1,2-бензизотиазола на cтадии b. Элементарный микроанализ: С Н% Расчетный 58,93 5,25 10,74 5,44 9,83 Пример 7. 3-(5-(2-[(4-Хлорофенил)сульфонил]аминоэтил)-3-2-[4-(6-фторо-1-бензотиен-2-ил)-1 пиперидил]этил-1 Н -индол-1-ил)-пропановая кислота Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 1, заменяя тозилат 4-(4 фторобензоил)пиперидиния на гидрохлорид 4-(6-фторо-1-бензотиен-2-ил)пиперидина на cтадии b. Элементарный микроанализ: С Н% Расчетный 65,22 5,33 5,85 4,94 4,46 Пример 8. 3-(5-(2-[(4-Хлорофенил)сульфонил]аминоэтил)-3-2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3 ил)-1-пиперидил]этил-2-метил-1H-индол-1-ил)пропановая кислота Стадия a. N-2-[3-(2-Бромоэтил) -2-метил-1 Н-индол-5-ил]этил-4-хлоробензолсульфонамид Ожидаемый продукт получают при помощи бромирования реагента, синтезированного в получении В, стадии с, и согласно способу, описанному в примере 1, стадии а. Стадия b. 4-Хлоро-N-[2-(3-2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидил]-этил-2-метил-1 Ниндол-5-ил)этил]бензолсульфонамид-6 005403 Ожидаемый продукт получают, исходя из реагента, полученного на предыдущей стадии, и согласно способу, описанному в примере 4, стадии b. Стадия с. 4-Хлоро-N-[2-(1-(2-цианоэтил)-3-2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидил]этил-2 метил-1 Н-индол-5-ил)этил]бензолсульфонамид Ожидаемый продукт получают, исходя из реагента, полученного на предыдущей стадии и согласно способу, описанному в примере 1, стадии с. Стадия d. 3-(5-(2-[(4-Хлорофенил)сульфонил]аминоэтил)-3-2-[4-(6-фторо-1,2-бензизоксазол-3 ил)-1-пиперидил]этил-2-метил-1 Н-индол-1-ил)пропановая кислота Ожидаемый продукт получают, исходя из реагента, полученного выше, и согласно способу, описанному в примере 1, стадии d. Элементарный микроанализ: С Н% Расчетный 61,21 5,44 8,40 5,31 4,81 Пример 9. 3-(5-(2-[(4-Хлорофенил)сульфонил]аминоэтил)-3-3-[4-(4-фторобензоил)-1-пиперидил]пропил-1H-индол-1-ил)пропановая кислота Стадия а. N-2-[3-(3-Бромопропил)-1 Н-индол-5-ил]этил-4-хлоробензолсульфонамид Ожидаемый продукт получают, исходя из реагента, полученного в получении С, стадии с, и согласно способу, описанному в примере 1, стадии а. Стадия b. 4-Хлоро-N-[2-(3-3-[4-(4-фторобензоил)-1-пиперидил]пропил-1 Н-индол-5-ил)этил]бензолсульфонамид Ожидаемый продукт получают, исходя из реагента, полученного на предыдущей стадии и согласно способу, описанному в примере 1, Стадии b. Стадия е. 4-Хлоро-N-[2-(1-(2-цианоэтил)-3-3-[4-(4-фторобензоил)-1-пиперидил]-пропил-1 Ниндол-5-ил)этил]бензолсульфонамид Ожидаемый продукт получают, исходя из реагента, полученного на предыдущей стадии и согласно способу, описанному в примере 1, стадии с. Стадия d. 3-(5-(2-[(4-Хлорофенил)сульфонил]аминоэтил)-3-3-[4-(4-фторобензоил)-1-пиперидил]пропил-1 Н-индол-1-ил)пропановая кислота Ожидаемый продукт получают, исходя из реагента, полученного на предыдущей стадии и согласно способу, описанному в примере 1, стадии d. Элементарный микроанализ: С Н% Расчетный 62,42 5,70 6,42 5,42 4,90 Пример 10. Гидрохлорид 3-(5-(2-[(4-хлорофенил)сульфонил]аминоэтил)-3-3-[4-(4-фторофенил)1-пиперазинил]пропил-1H-индол-1-ил)пропановой кислоты Ожидаемый продукт получают согласно способу, описанному в примере 9, заменяя тозилат 4-(4 фторобензоил)пиперидиния на 1-(4-фторофенил)-пиперазин на стадии b. Элементарный микроанализ: С Н% Расчетный 57,92 5,62 8,44 5,34 4,83 Фармакологическое изучение Пример А. Агрегация тромбоцитов у человека У людей-добровольцев, которые не принимали аспирин по меньшей мере на протяжении 14 дней,предшествовавших эксперименту, брали венозную кровь. Кровь пропускали над цитратом натрия (0,109 М) (1 об. цитрата на 9 об. крови). Плазму, богатую на тромбоциты, (ПБТ) получали при помощи центрифугирования (20 С) при 200 об/с на протяжении 10 мин. Количество тромбоцитов в среднем составляло 250000 Пл/мм 3. ПБТ хранили при комнатной температуре до начала эксперимента и использовали в течение 2 ч с момента взятия. Применяли агонист ТХА 2 U46619 в концентрации 1 мкМ, а 5-гидрокситриптамин применяли в концентрации 10 мкМ, последний в присутствии 0,3 мкМ аденозина дифосфата и 1 мкМ адреналина. Соединения по изобретению ингибируют агрегацию тромбоцитов, индуцированную агонистом ТХА 2 , а также таковую, вызванную 5-гидрокситриптамином. В качестве примера, значения IC50 соединения по примеру 2 в двух экспериментах составляли 3,3 и 0,96 мкМ, соответственно. Эти значения показывают, что соединения по изобретению являются сильными антиагрегантами тромбоцитов, которые действуют сбалансированным способом при двух путях активации, ТХА 2 и серотонина.-7 005403 Пример В. Фармацевтическая композиция Формула для получения 1000 таблеток, каждая из которых содержит дозу в 5 мг: Соединение примера 45 г Гидроксипропилметилцелюлоза 2 г Пшеничный крахмал 10 г Лактоза 100 г Стеарат магния 3 г ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединения формулы (I) в которой Ra представляет собой гидрокси, алкокси, необязательно замещенную арилокси или необязательно замещенную арилалкилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, необязательно замещенную ариламино или необязательно замещенную арилалкиламиногруппу,А представляет собой либо группу СН, в этом случае R1 представляет собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилкарбонильную, необязательно замещенную арилкарбонилалкильную, необязательно замещенную арилокси, необязательно замещенную арилоксиалкильную, необязательно замещенную арилтио, необязательно замещенную арилтиоалкильную, необязательно замещенную ариламино, необязательно замещенную арилалкиламино, необязательно замещенную гетероарильную, необязательно замещенную гетероарилалкильную, необязательно замещенную гетероарилкарбонильную, необязательно замещенную гетероарилкарбонилалкильную, необязательно замещенную гетероарилокси, необязательно замещенную гетероарилоксиалкильную, необязательно замещенную гетероарилтио, необязательно замещенную гетероарилтиоалкильную, необязательно замещенную гетероариламино или необязательно замещенную гетероарилалкиламиногруппу,либо атом азота, в этом случае R1 представляет собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилкарбонильную, необязательно замещенную арилкарбонилалкильную, необязательно замещенную арилсульфонильную, необязательно замещенную арилоксиалкильную, необязательно замещенную арилтиоалкильную, необязательно замещенную гетероарильную, необязательно замещенную гетероарилалкильную, необязательно замещенную гетероарилкарбонильную, необязательно замещенную гетероарилкарбонилалкильную, необязательно замещенную гетероарилоксиалкильную, необязательно замещенную гетероарилсульфонильную или необязательно замещенную гетероарилтиоалкильную группу,либо R'-A в целом представляет собой атом кислорода или группу, в которой R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, необязательно замещенную арильную группу, алкильную группу или необязательно замещенную гетероарильную группу,R2 представляет собой атом водорода или алкильную группу,Rb и Rc, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, алкоксигруппу, гидроксигруппу или тригалоалкильную группу,n представляет собой целое число от 2 до 6 включительно,m и р представляют собой одинаковые или различные целые числа от 0 до 6 включительно,их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,причем термин "алкил" обозначает линейную или разветвленную цепочку, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,термин "алкокси" обозначает линейную или разветвленную алкилоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода,термин "тригалоалкил" обозначает углеродную цепочку, имеющую от 1 до 3 атомов углерода и от 1 до 3 одинаковых или различных атомов галогена,термин "алкенил" обозначает цепочку, имеющую от 2 до 6 атомов углерода и содержащую от 1 до 3 двойных связей,термин "циклоалкил" обозначает насыщенное циклическое кольцо, имеющее от 3 до 8 атомов углерода,термин "арил" обозначает фенильную или нафтильную группу,-8 005403 термин "гетероарил" обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, у которой по меньшей мере одно из колец является ароматическим, имеющую от 5 до 11 членов кольца и от 1 до 5 гетероатомов, выбираемых из азота, кислорода и серы,термины "диарилалкил" и "диарилалкенил" обозначают, соответственно, алкильную и алкенильную группы, как указано здесь ранее, замещенные двумя одинаковыми или различными арильными группами, как указано здесь ранее,термин "замещенный" по отношению к арилу, арилкарбонилу, арилкарбонилалкилу, арилокси, арилоксиалкилу, арилтио, арилтиоалкилу, ариламино, арилалкиламино, гетероарилу, гетероарилалкилу, гетероарилкарбонилу, гетероарилкарбонилалкилу, гетероарилокси, гетероарилоксиалкилу, гетероарилтио,гетероарилтиоалкилу, гетероариламино, и гетероарилалкиламино, арилсульфонилу, арилсульфонилалкилу, гетероарилсульфонил и гетероарилсульфонилалкилу обозначает, что группы, о которых идет речь,замещены в ароматической части одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбираемыми из атомов галогенов и алкильных групп, алкоксигрупп, гидроксигрупп, цианогрупп, нитрогрупп, аминогрупп (необязательно замещенных одной или двумя алкильными группами) и групп C(O)Rd,Rd представляет собой группу, выбираемую из гидрокси, алкокси и амино, в которой гетероарильные и гетероарилалкильные также могут быть замещены оксогруппой в неароматической части гетероарила. 2. Соединения формулы (I) по п.1, в которой m представляет собой 2, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 3. Соединения формулы (I) либо по п.1, либо по п.2, в которой n представляет собой 2, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 4. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-3, в которой р представляет собой 2, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 5. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-4, в которой R1 представляет собой гидроксигруппу,их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 6. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-5, в которой R2 представляет собой атом водорода или метильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 7. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-6, в которой m, n и p, каждый, представляют собой 2,Ra представляет собой гидроксигруппу, R2 представляет собой атом водорода или метильную группу, Rb представляет собой атом галогена, Rc представляет собой атом водорода и А представляет собой атом азота, в этом случае R1 представляет собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилкарбонильную или необязательно замещенную гетероарильную группу, или А представляет собой группу СН, в этом случае R1 представляет собой атом водорода или алкильную, циклоалкильную, необязательно замещенную арильную, необязательно замещенную арилкарбонильную или необязательно замещенную гетероарильную группу, или R1A совместно представляют собой атом кислорода или группу R3R4C=C, в которой R3 и R4 представляют собой необязательно замещенную арильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 8. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-7, в которой m, n и р, каждый, представляют собой 2,Ra представляет собой гидроксигруппу, R2 представляет собой атом водорода или метильную группу, Rb представляет собой атом галогена в пара-положении фенильного кольца, Rc представляет собой атом водорода и либо А представляет собой атом азота, в этом случае R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или гетероарильную группу, имеющую 9 членов кольца, которое содержит один или два гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, и необязательно замещено атомом галогена,либо А представляет собой группу СН, в этом случае R1 представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, фенилкарбонильную группу, необязательно замещенную атомом галогена или гетероарильную группу, имеющую 9 членов кольца, которое содержит один или два гетероатома, выбираемых из азота, кислорода и серы, и необязательно замещено атомом галогена,либо R1-A совместно представляют собой группу R3R4C=C, в которой R3 и R4, каждый, представляет собой фенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена,их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. 9. Соединения формулы (I) по любому из пп.1-8, в которой необязательно замещенная гетероарильная группа R1 представляет собой бензизоксазолильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, бензотиенильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, или бензизотиазолильную группу, необязательно замещенную атомом галогена, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.-9 005403 10. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-9, которое представляет собой 3-[3-2-[4-(1,2 бензизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил-5-(2-[(4-хлорофенил)сульфонил]аминоэтил)-1H-индол-1 ил]пропановую кислоту. 11. Способ получения соединений формулы (I), который отличается тем, что в качестве исходного материала применяют соединение формулы (II) в которой R2, Rb, Rc, m и р имеют значения, указанные для формулы (I),которое галогенируют с получением соединения формулы (III) в которой R2, Rb, Rc, m и р имеют значения, указанные для формулы (I) и X представляет собой атом галогена,атом галогена которого заменяют группой формулы с получением соединения формулы (IV) в которой R1, A, R2, Rb, Rc, m и р имеют значения, указанные для формулы (I),которое подвергают конденсации по индольному азоту с акрилонитрилом, с последующим гидролизом нитрильного соединения в щелочной среде с получением соединения формулы (I/a), частного случая соединения формулы (I) в которой R1, A, R2, Rb, Rc, m и p имеют значения, указанные для формулы (I),функцию карбоновой кислоты которого необязательно переводят восстановлением в альдегид для реакции с соответствующим фосфорилидом, и которое после каталитического восстановления дает (I/b),частный случай соединения формулы (I) в которой R1, A, R2, Ra, Rb, Rc, m и р имеют значения, указанные для формулы (I), и n' представляет собой целое число от 4 до 6,эти соединения формулы (I/b) можно подвергать гидролизу сложноэфирной функции в кислой или основной среде, в зависимости от реакционноспособных групп в молекуле, с получением соединения формулы (I/c) частного случая соединений формулы (I), в которых R1, R2, Rb, Rc, m и р имеют значения, указанные для формулы (I), и n' представляет собой целое число от 4 до 6,эти соединения (I/a), (I/b), (I/c) и (I/d) составляют совокупность соединений (I) и могут, при желании, быть очищены по традиционной методике очистки, их необязательно разделяют на их стереоизомеры по традиционной методике разделения, при желании, их переводят в их аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,-10 005403 следует понимать, что в любой точке, которую считают уместной в течение способа, описанного выше,функцию карбоновой кислоты можно этерифицировать или карбоново-эфирную функцию можно гидролизировать до соответствующей кислоты, ее можно снова перевести в другой эфир, как это требуется для синтеза. 12. Фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-10, отдельно или в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми, инертными, нетоксичными эксципиентами или носителями. 13. Фармацевтические композиции по п.12, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент по любому из пп.1-10, для применения в производстве лекарственных препаратов, полезных в качестве антагонистов рецепторов ТХА 2 и рецепторов 5-НТ 2. 14. Фармацевтические композиции по п.12, содержащие по меньшей мере один активный ингредиент по любому из пп.1-10, для применения в производстве лекарственных препаратов, полезных при лечении атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда, стенокардия, мозговые сосудистые травмы, болезнь Рейнауда (Raynaud), а также астмы и бронхоспазмов, так же как и мигрени и венозных заболеваний.