Способ получения 4-карбоксиамино-2-замещенного-1, 2, 3, 4-тетрагидрохинолина

1 Уровень техники Данное изобретение относится к ингибиторам протеина переноса сложного эфира холестерина (ППСЭХ) и способам получения таких ингибиторов. Атеросклероз и связанное с ним заболевание коронарных артерий (ЗКА) являются одной из основных причин смертности в промышленно развитом мире. Несмотря на попытки модифицировать вторичные факторы риска (курение,ожирение, недостаток физической активности) и лечение дислипидемии с помощью видоизменения или модификации питания и лекарственной терапии, коронарная или ишемическая болезнь сердца (ИБC) остается наиболее частой причиной смерти в США, где случаи смерти от сердечно-сосудистых заболеваний составляют 44% от общего количества смертей, причем 53% из них связаны с атеросклеротической ишемической болезнью сердца. Было продемонстрировано, что риск развития данного состояния сильно коррелирует с определенными уровнями липидов в плазме. Хотя повышенный уровень ЛПНП-холестерина может быть наиболее узнаваемой формой дислипидемии, он никоим образом не является единственным значительным связанным с липидами фактором, способствующим ИБС. Низкий уровень ЛПВП-Х также является известным фактором риска при ИБС (Gordon, D.J., et al.,:"High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease", Circulation, (1989), 79, 8-15). Высокие уровни ЛПНП-холестерина и триглицеридов положительно кoррелируются, в то время как высокие уровни ЛПВПхолестерина отрицательно коррелируются с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, дислипидемия не является единичным профилем риска ИБС, и может состоять из одного или более отклонений от нормального уровня липидов. Среди многих факторов, контролирующих уровни плазмы при данных заболеваниях, активность протеина переноса сложного эфира холестерила (ППСЭХ) затрагивает все три. Роль этих 70000 дальтон гликопротеинов плазмы,найденных у ряда видов животных, включая человека, состоит в переносе сложного эфира холестерила и триглицеридов между частицами липопротеинов, включая липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) и хиломикроны. Общим результатом действия ППСЭХ является снижение ЛПВП холестерина и повышение ЛПНП холестерина. Данное действие на липопротеиновый профиль считается проатерогенным, особенно у пациентов, чей профиль липидов представляет повышенный риск возникновения ИБС. Существующие в настоящее время терапии по повышению уровня ЛПВП не являются полностью удовлетворительными. Ниацин может 2 значительно повышать уровень ЛПВП, но имеет серьезные недостатки, связанные с переносимостью, что снижает общий эффект. Фибраты и ингибиторы ГВП (группа белков с высокой подвижностью) СоА редуктазы повышают уровень ЛПВП-Х только в незначительной степени. В результате в настоящий момент существует значительная медицинская потребность в хорошо переносимых агентах, которые могли бы значительно повышать уровни ЛПВП в плазме, таким образом, реверсируя или замедляя развитие атеросклероза. В заявке на патент США, серийный 09/391,152 от 7 сентября 1999, озаглавленной 4-карбоксиамино-2-замещенные-1,2,3,4-тетрагидрохинолины, описание которой включено сюда для сведения, описаны соединения следующей общей формулы: Конкретно описано соединение этиловый эфир [2R,4S]4-[(3,5-бис-трифторметилбензил) метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. В примере 7 также описан способ получения данного соединения. Таким образом, хотя существует множество антиатеросклеротических методов терапий,все еще имеется потребность и продолжаются поиски в данной области техники с целью получения соединений для лечения атеросклероза и,соответственно, способов получения таких соединений. Краткое описание изобретения Одним аспектом данного изобретения является 4-толуолсульфонат этилового эфира 4(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Еще одним аспектом данного изобретения является этиловый эфир (-)-(2R,4S)-4-(3,5-бистрифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты или его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно, 4-толуолсульфонатная соль. Другим аспектом данного изобретения является этиловый эфир цис-4-амино-2-этил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно (-)дибензоил-Lтартратная соль или соль (-)ди-п-толуоил-Lвинной кислоты. Другим аспектом данного изобретения является этиловый эфир (-)(2R,4S)-4-амино-2 этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин 3 1-карбоновой кислоты и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно, (-)дибензоил-L-тартрат или соль (-)ди-п-толуоил-Lвинной кислоты. Еще один аспект данного изобретения связан со способом получения этилового эфира (-)(2R,4S)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты,который включает объединение этилового эфира (-)-(2R,4S)-4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Нхинолин-1-карбоновой кислоты, 4-толуолсульфоната и карбоната натрия в тетрагидрофуране при температуре от около 20 до около 25 С в присутствии метилхлорформиата. Другим аспектом данного изобретения является способ получения 4-толуолсульфоната этилового эфира (-)-(2R,4S)-4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты,включающийa) объединение этилового эфира 4-амино 2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты и (-)дибензоил-Lвинной кислоты (безводной) или (-)ди-птолуоил-L-винной кислоты с получением его соли (-)дибензоил-L-винной кислоты или соли ди-п-толуоил-L-винной кислоты;b) объединение полученной соли, 1,2-дихлорэтана и водного основания с 3,5-бис(трифторметил)бензальдегидом с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия; иc) добавление моногидрата 4-толуолсульфокислоты. Предпочтительно используют (-)дибензоил-L-винную кислоту (безводную). Другим аспектом данного изобретения является способ получения этилового эфира 4 амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Нхинолин-1-карбоновой кислоты, включающий объединение этилового эфира цис-4 бензилоксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты и формиата аммония в метаноле с палладием на угле с получением суспензии и нагревание полученной суспензии при температуре от около 35 до около 60 С в течение от около 30 мин до около 3 ч. Другим аспектом данного изобретения является способ получения R1-эфира цис-(2-этил 6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4 ил)-карбаминовой кислоты, где R1 является бензилом, трет-бутилом или C1-C4(алкилом), который включает объединение винилкарбаминовой кислоты-R1, (1-бензотриазол-1-ил-пропил)-(4 трифторметилфенил)амина и моногидрата 4 толуолсульфокислоты в толуоле при температуре от около 50 до около 90 С. Предпочтительно процесс включает дополнительную стадию объединения полученного R1-эфира цис-(2-этил-6 трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) карбаминовой кислоты с пиридином и этил 003668 4 хлорформиатом в дихлорметане с получением этилового эфира цис-4-R1-oкcикapбoнилaминo2-этил-6-тpифтopмeтил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Другим аспектом данного изобретения является способ получения этилового эфира (-)(2R,4S)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты,включающийa) объединение винилкарбаминовой кислоты-R1, где R1 является бензилом, (1-бензотриазол-1-ил-пропил)-(4-трифторметилфенил) амина и моногидрата 4-толуолсульфокислоты в толуоле при температуре от около 50 до около 90 С с получением R1-эфира цис-(2-этил-6 трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) карбаминовой кислоты, где R1 является бензилом;b) объединение полученного R1-эфира цис(2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты с пиридином и этилхлорформиатом в дихлорметане с получением этилового эфира цис-4-R1-оксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты;c) объединение этилового эфира цис-4-R1 оксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты и формиата аммония в метаноле с палладием на угле с получением суспензии и нагревание полученной суспензии при температуре от около 35 до около 60 С в течение от около 30 мин до около 3 ч с получением этилового эфира 4 амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Hхинолин-1-карбоновой кислоты;d) объединение этилового эфира 4-амино 2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин-1-карбоновой кислоты и (-)дибензоил-Lвинной кислоты или (-)ди-п-толуоил-L-винной кислоты с получением его соли с (-)-дибензоилL-винной кислотой или соли с ди-п-толуоил-Lвинной кислотой;e) объединение полученной соли, 1,2-дихлорэтана и водного основания с 3,5-бис(трифторметил)бензальдегидом с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия с получением продукта;f) объединение указанного продукта и моногидрата 4-толуолсульфокислоты с получением 4-толуолсульфоната этилового эфира (-)-(2R,4S)-4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2 этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2H-хинолин 1-карбоновoй кислоты; иg) объединение тозилатной соли этилового эфира (-)-(2R,4S)-4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро 2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, метилхлорформиата и карбоната натрия в тетрагидрофуране при температуре от около 20 до около 25 С в присутствии метилхлорформиата. 5 В противоположность способу, описанному в примере 7 заявки на патент США 09/391,152, четыре промежуточных соединения,II, V, VI и VII, легко выделяются и очищаются в виде кристаллического материала. Образование соединения III дает более чистый продукт, так как реакцию проводят с чистым исходным веществом II. Разделение с помощью образования классической диастереомерной соли является более легким для приведения к определенному масштабу, чем использование хиральной хроматографии. Дальнейшая кристаллизация конечных продуктов (например, безводной формы,этанолятной формы) облегчается за счет более высокой чистоты соединения формулы VII. В данном описании термин млекопитающие относится ко всем млекопитающим, которые содержат в своей плазме ППСЭХ, например, к кроликам и приматам, таким как обезьяны и люди. Некоторые виды других млекопитающих, например, собаки, кошки, крупный рогатый скот, козы, овцы и лошади не содержат в плазме ЛПСЭХ и поэтому не включены в данное определение. Термин этанолят относится к этанолу сольватации. Под фармацевтически приемлемым подразумевается носитель, разбавитель, растворитель, наполнители, эксципиенты и/или соли,которые должны быть совместимы с другими ингредиентами препаративной формы и не наносить вреда реципиенту. В данном описании выражения реакционно-инертный растворитель и инертный растворитель относятся к растворителю или смеси растворителей, которые не взаимодействуют с исходными материалами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами, какимлибо образом негативно влияющими на выход желаемого продукта. Другие особенности и преимущества данного изобретения будут понятны из описания и формулы изобретения. Подробное описание изобретения В общем, соединение данного изобретения, этиловый эфир [2R,4S] 4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2 этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин 1-карбоновой кислоты, может быть получено с помощью способа, который включает аналогичные методики, известные в области химии, особенно в свете данного описания. Некоторые способы получения соединения данного изобретения представлены как дополнительные особенности данного изобретения и описаны ниже,включая экспериментальную часть. Согласно представленной выше схеме,амин формулы II может быть получен объединением бензотриазола, 4-(трифторметил)анилина (I) и пропиональдегида в неполярном растворителе, таком как толуол, при температуре окружающей среды (от около 20 до около 30 С) в течение от около 0,5 до около 3 ч. Сложный эфир формулы III может быть получен объединением R1 эфира винилкарбаминовой кислоты (где R1 является бензилом, третбутилом или (C1-C4)алкилом), амина формулы II и моногидрата п-толуолсульфокислоты в инертном растворителе, таком как толуол, при повышенной температуре (от около 50 до около 90 С) в течение от около 0,5 до около 3 ч. Предпочтительно R1 является бензилом. Соединение формулы IV может быть получено объединением сложного эфира формулыIII, этилхлорформиата и аминового основания,такого как пиридин, в инертном, ненуклеофильном растворителе, 'таком как сухой дихлорметан, дающим в результате экзотермическую реакцию. Соединение формулы V может быть получено обработкой продукта предыдущей реакции формиатом аммония, палладием на угле в полярном, протонном растворителе, таком как метанол, при температуре от около 35 до около 60 С в течение от около 0,5 до около 3 ч. Последовательность реакции включает образование классической диастереомерной соли путем объединения этилового эфира 4-амино-2 этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин 1-карбоновой кислоты и (-)дибензоил-L-винной кислоты (безводной) с последующим добавлением спиртового растворителя, такого как этанол, при температуре окружающей среды (например, от около 20 до около 30 С) в течение от(-)дибензоил-L-винной кислоты. Альтернативно вместо (-)дибензоил-L-винной кислоты может быть использована (-)ди-п-толуоил-L-винная кислота. Соединение формулы VII может быть получено обработкой соли формулы VI, 1,2 дихлорэтана и водного основания, такого как гидроксид натрия, 3,5-бис(трифторметил)бензальдегидом с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия при температуре окружающей среды (т.е. от около 20 до около 30 С) в течение от около 1 до около 24 ч. Далее добавляют моногидрат 4-толуолсульфокислоты при температуре окружающей среды (т.е. от около 20 до около 30 С). Соединение формулы VIII может быть получено объединением этилового эфира (-)(2R,4S)-4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты и карбоната натрия в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды (т.е. от около 20 до около 25 С) в присутствии метилхлорформиата. Кристаллическая форма этанолята указанного выше соединения может быть получена из аморфного соединения перекристаллизацией из этанола/воды при температуре от окoло 20 до около 25 С,предпочтительно, при температуре окружающей среды, в течение от около 0,5 до около 18 ч. Обычно соотношение составляет от около 3 до около 10% этанола и от около 90 до около 97% воды. Предпочтительно соотношение этанол/вода составляет примерно от 10 до 90%. Альтернативно кристаллическая форма этанолята может быть получена с использованием примов, аналогичных описанным выше,но с использованием одного этанола. Отфильтрованные материалы обычно гранулируют в течение от около 2 до около 24 ч с последующей воздушной сушкой. Аморфную форму этилового эфира[2R,4S]4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты получают, как описано в примере 10 ниже. Безводная кристаллическая форма указанного выше соединения может быть получена из аморфного соединения с помощью перекристаллизации из гексанов (растворителя, содержащего изомеры гексана (т.е. н-гексан, циклогексан, метилпентан и т.д. при температуре от около 40 до около 80 С, предпочтительно 60 С,с последующим гранулированием отфильтрованного материала в течение от около 2 до около 24 ч и дальнейшей воздушной сушкой. Альтернативно безводные кристаллы могут быть получены из кристаллического этанолята (описан ниже) с использованием приемов,аналогичных предшествующим. Кроме того,выход при использовании данной методики мо 003668 8 жет быть увеличен с помощью азеотропной отгонки этанола из гексанов. Отмечено, что, так как безводная форма и кристаллы этанолята имеют разные уровни энергии, затравкой, безводным соединением или этанолятом можно определять получающуюся выделенную кристаллическую форму. Как известно в данной области техники, присутствие затравочных кристаллов в воздухе в лаборатории может являться достаточной затравкой. В одном из вариантов безводные кристаллы могут быть получены с использованием гексанов, и полученные безводные кристаллы могут использоваться в качестве затравки для дальнейшего получения безводных кристаллов из этанола. Предпочтительная дозировка составляет от около 0,1 до около 100 мг/кг/день соединения,полученного по способу данного изобретения,предпочтительно в виде безводных кристаллов. Особенно предпочтительная дозировка составляет от около 0,1 до 10 мг/кг/день. Соединение данного изобретения может использоваться для лечения атеросклероза, заболеваний периферической сосудистой системы, дислипидемии, гипербеталипопротеинемии,гипоальфалипопротеинемии, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, семейной гиперхолестеринемии, сердечно-сосудистых расстройств, ангины, ишемии, ишемической болезни сердца, удара, инфаркта миокарда, реперфузионных повреждений, ангиопластического рестеноза, гипертензии, сосудистых осложнений при диабетах, ожирения или эндотоксинемии у млекопитающих (включая человека мужского или женского пола). Соединение данного изобретения также может использоваться в сочетании с ещe одним соединением. Вторым соединением может быть ингибитор HMG-CoA редуктазы, ингибитор секреции протеина переноса микросомных триглицеридов (МТР) Аро В, активатор PPAR,ингибитор повторного захвата жeлчной кислоты, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор синтеза холестерина, фибрат, ниацин, ионообменная смола, антиоксидант, ингибитор АСАТ или секвестрант жeлчной кислоты. Дозировка вводимого соединения данного изобретения обычно варьируется согласно принципам, хорошо известным в данной области техники, с учетом тяжести подвергаемого лечению состояния и способа введения. Обычно соединение вводят теплокровным животным(таким как человек, скот или домашние животные) таким образом, чтобы пациент получал эффективную дозу, обычно ежедневную дозу,вводимую одной или раздельными порциями,например, в интервале от около 0,01 до около 100 мг/кг веса тела/день, предпочтительно от около 0,1 до около 10 мг/кг веса тела/день. Указанная выше дозировка является примером средней дозы, конечно, могут быть индивиду 9 альные случаи, в которых применяются более высокие или более низкие дозы, и такие отклонения входят в объем данного изобретения. Соединение данного изобретения вводят перорально и соответственно, используют в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем, подходящим для пероральных дозированных форм. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают инертные твердые наполнители или разбавители и стерильные водные или органические растворы. Активное соединение присутствует в таких фармацевтических композициях в количествах, достаточных для обеспечения желаемой дозы в указанных выше интервалах. Так, для перорального введения соединение может комбинироваться с подходящим твердым или жидким носителем, наполнителем или разбавителем с образованием капсул, таблеток, порошков, сиропов, растворов, суспензий и так далее. Фармацевтические композиции могут, при желании, содержать дополнительные компоненты, такие как вкусовые добавки, подсластители, наполнители и так далее. Таблетки, пилюли, капсулы и т.д. могут также содержать связующие агенты, такие как камедь траганта, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин; наполнители или эксципиенты, такие как дикальцийфосфат; разрыхлители, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота; смазывающие агенты, такие как стеарат магния; и подсластители, такие как сахароза, лактоза или сахарин. Если дозированная препаративная форма представляет собой капсулу, например,желатиновую капсулу, она может содержать, в дополнение к или вместо указанных выше материалов, жидкий носитель, такой как жирный глицерид или смеси жидких глицеридов, такие как оливковое масло, или глицериды Migloyl или Capmul. Также могут присутствовать и различные другие материалы, такие как покрытия или агенты, модифицирующие физическую форму единичной дозированной формы. Например,таблетки могут быть покрыты оболочкой на основе шеллака, сахара или обоих. Сироп или эликсир может содержать, в дополнение к активному ингредиенту, сахарозу в качестве подсластителя, метил и пропилпарабены в качестве консервантов, красители и вкусовые добавки,такие как добавки со вкусом вишни или апельсина. Соединение данного изобретения также может вводиться парентерально. Для парентерального введения соединение может комбинироваться со стерильной водной или органической средой с получением инъецируемого раствора или суспензий. Инъецируемые растворы,приготовленные таким образом, могут затем вводиться внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно или внутримышечно. 10 Фармацевтические формы, подходящие для инъекций, могут включать стерильные растворы или дисперсии и стерильные порошки для приготовления экспромтом стерильных растворов или дисперсий. Во всех случаях препаративная форма должна быть стерильной и должна быть достаточно текучей для легкого введения через шприц. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и должна быть предохранена от загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии и грибки. Они могут стерилизоваться, например, фильтрованием через улавливающий бактерии фильтр,включением стерилизующих агентов в композиции или облучением или нагреванием композиций, если такое нагревание и облучение приемлемо и совместимо с лекарственной формой. Дополнительные фармацевтические препаративные формы могут включать, среди прочих, суппозитории, подъязычные таблетки, местные дозированные формы и аналогичные, такие формы могут получаться по способам,обычно принятым в данной области техники. Примеры Температуры плавления определялись с помощью аппарата для определения температуры плавления Thomas Hoover или аппарат ДСК(дифференциальной сканирующей калориметрии). Если не указано иначе, для ЯМР спектров используют СDСl3. Микроанализ проводился в лаборатории микроанализа Schwarzkopf. Все реагенты и растворители закупались и использовались без очистки. Пример 1. (1-Бензотриазол-1-илпропил)(4-трифторметилфенил)амин. В двухлитровую четырехгорлую колбу в атмосфере азота загружают бензотриазол (36,96 т, 310 ммоль, 1,0 эквив.) и сухой толуол (400 мл). На протяжении 1 мин добавляют раствор 4(трифторметил)анилина при комнатной температуре (39,1 мл, 310 ммоль, 1,0 эквив.) и 50 мл толуола. Затем на протяжении 20 мин добавляют раствор пропиональдегида при комнатной температуре (24,6 мл, 341 ммоль, 1,1 эквив.) и 50 мл толуола. Во время данного добавления наблюдалась экзотермия от 23 до 30 С. После перемешивания в течение 24 ч добавляют нгептан (500 мл) и суспензию перемешивают в течение еще 1 ч. Суспензию фильтруют, твердые вещества промывают н-гептаном (1 х 100 мл,затем 1 х 200 мл) и сушат. (1-Бензотриазол-1-илпропил)-(4-трифторметилфенил)амин выделяют в виде блестящих белых игл (81,3 г, 82%). Спустя 24 ч из фильтрата выделяют второй сбор (8,7 г, 9%). Т.пл. 130-132 С. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц)0,82 (т, 3 Н,J=7,5 Гц), 2,25 (м, 2 Н), 6,49 (м, 1 Н), 6,80 (д, 2 Н,J=8,7 Гц), 7,35 (м, 3 Н), 7,50 (м, 1 Н), 7,88 (д, 1H,J=8,3 Гц), 7,99 (м, 1 Н), 8,09 (д, 1 Н, J=8,5 Гц); 13 С ЯМР (ДМСО-d6, 100 МГц)149,32,146,19, 131,46, 127,73, 126,8, 125,33 (кв, J=270(с), 1320 (с), 1114 (обт.с). Анал. вычислено для С 16 Н 15N4F3: С, 59,99; Н, 4,72, N 17,49. Найдено (первый сбор): С,60,16; Н, 4,74; N, 17,86. Найдено (второй сбор): С, 59,97; Н, 4,66; N, 17,63. Пример 2. Бензиловый эфир цис-(2-этил-6 трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4 ил)карбаминовой кислоты. В однолитровую четырехгорлую колбу в атмосфере азота загружают бензиловый эфир Nвинилкарбаминовой кислоты (27,66 т, 156 ммоль, 1,0 эквив.) и сухой толуол (500 мл). Добавляют (1-бензотриазол-1-ил-пропил)-(4-трифторметилфенил)амин (50,0 г, 156 ммоль, 1,0 эквив.) и моногидрат п-толуолсульфокислоты(297 мг, 1,56 ммоль, 0,01 эквив.) и смесь нагревают до температуры 70 С. Через 2 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и переносят в делительную воронку. Добавляют этилацетат (500 мл). Смесь промывают 1 х 200 мл 1NNaOH, 1x200 мл H2O, 1 х 200 мл солевым раствором и сушат (MgSО 4). Смесь фильтруют и твердые вещества промывают 1 х 50 мл этилацетатом. Фильтрат концентрируют до приблизительно 250 мл. Добавляют 500 мл толуола и смесь концентрируют до приблизительно 500 мл. Добавляют 500 мл н-гептана и суспензию перемешивают в течение 1 ч, фильтруют через воронку Бюхнера и сушат. Бензиловый эфир цис-(2-этил 6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-4 ил)карбаминовой кислоты выделяют в виде белого порошка (45,04 г, 76%): т.пл. 155-157 С. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц)0,92 (т, 3 Н,J=7,5 Гц), 1,5 (м, 3 Н), 2,00 (м, 1 Н), 3,35 (м, 1 Н),4,77 (м, 1 Н), 5,07 (д, 1 Н, J=12,5 Гц), 5,15 (д, 1 Н,J=12,5 Гц), 6,35 (с, 1 Н), 6,61 (д, 1 Н, J=8,5 Гц),7,12 (с, 1 Н), 7,18 (дд, 1 Н, J=1,9, 8,5 Гц), 7,4 (м,5 Н), 7,70 (д, 1 Н, J=9, 1 Гц); 13 С ЯМР (ДМСО-d6, 100 МГц)157,03,149,02, 137,79, 128,82, 128,23, 128,03, 125,9 (кв,J=270 Гц), 125,06, 123,50, 121,73, 115,2 (кв,J=31,7 Гц), 113,33, 65,85, 52,09, 47,83, 34,02,28,68, 9,93; спектр DEPT: четвертичные углероды 157,03, 149,02, 137,79, 125,9, 121,73, 115,2; СН углероды 128,82, 128,23, 128,03, 125,06,123,50, 113,33, 52,09, 47,83; СН 2 углероды 65,85, 34,02, 28,68; СН 3 углерод 9,93; ИК (отключения) 3430 (м), 3303 (с), 2951 (м), 1686 12 Пример 3. Этиловый эфир цис-4 бензилоксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. В трехлитровую четырехгорлую колбу в атмосфере азота загружают бензиловый эфир цис-(2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты (96,0 г,254 ммоль, 1,0 эквив.), сухой дихлорметан (720 мл) и сухой пиридин (103 мл, 1,27 моль, 5,0 эквив.). Медленно добавляют раствор этилхлорформиата (121 мл, 1,27 моль, 5,0 эквив.) в сухом дихлорметане (240 мл) на протяжении 4 ч. Добавление является экзотермическим и требует парциального конденсатора горячего орошения. Как только добавление хлорформиата будет завершено, реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют 1350 мл 1N NaOH. Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем переносят в делительную воронку. Слои разделяют и водный слой экстрагируют 1 х 1 л дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые слои промывают 1 х 1350 мл 1N HCl, 1 х 1 л насыщенным водным NaHCO3, 1 х 1 л солевым раствором и сушат (Na2SO4). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют до оранжевого масла. Добавляют 570 мл абсолютного этанола и раствор концентрируют. Твердые вещества растворяют в 1370 мл абсолютного этанола. По каплям добавляют 570 мл Н 2O на протяжении 45 мин. Полученную густую суспензию перемешивают в течение 18 ч и фильтруют. Твердые вещества промывают холодной смесью 7:3 абсолютный этанол/вода (1 х 250 мл, затем 1 х 100 мл) и сушат(вакуумная печь, 45 С) с получением этилового эфира цис-4-бензилокси-карбониламино-2-этил 6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1 карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества (94,54 г, 83%): т.пл. 9296 С. 1 Н ЯМР (СDСl3, 400 МГц)0,84 (т, 3 Н,J=7,4 Гц), 1,28 (т, 3 Н, J=7,0 Гц), 1,4 (м, 2 Н), 1,62 13 Анал. вычислено для C23H25N2 О 4F3: С,61,33; Н, 5,60; N 6,22. Найдено: С, 61,07; Н,5,69: N, 6,22. Пример 4. Этиловый эфир цис-4-амино-2 этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин 1-карбоновой кислоты. В однолитровую четырехгорлую колбу в атмосфере азота загружают этиловый эфир цис 4-бензилоксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (40,1 г, 89 ммоль, 1,0 эквив.), метанол(400 мл) и формиат аммония (14,0 г, 223 ммоль,2,5 эквив.). Добавляют 10% Pd/C, 50% смоченный водой (4,0 г) и суспензию нагревают до температуры 40 С на протяжении 1 ч. Через 1,5 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через целит. Лепешку промывают 2 х 100 мл метанолом. Фильтрат концентрируют до приблизительно 75 мл, переносят в делительную воронку и разбавляют 400 мл этилацетата. Смесь промывают 1 х 125 мл насыщенным водным NаНСО 3, 1 х 100 мл солевым раствором и сушат (Na2SO4). Смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют до прозрачното масла. Масло кристаллизуют из 100 мл н-гептана с получением этилового эфира цис-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества (26,05 г, 93%): т.пл. 61,563,5 С. 1 Н ЯМР (СDСl3, 400 МГц)0,79 (т, 3 Н,J=7,5 Гц), 1,24 (м, 4 Н), 1,42 (м, 1 Н), 1,51 (шс,2 Н), 1,62 (м, 1 Н), 2,46 (м, 1 Н), 3,73 (м, 1 Н), 4,17(отн.интенсивность) 358 (М+Н+СН 3 СN+, 55),317 (М+Н+, 7), 300 (100). Анал. вычислено для С 15 Н 19N2 О 2F3: С,56,96; Н, 6,06; N 8,86. Найдено: С, 56,86; Н,6,28; N, 8,82. Пример 5. Полу-(-)-дибензоил-L-тартрат этилового эфира (-)(2R,4S)-4-амино-2-этил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. В однолитровую колбу в атмосфере азота загружают этиловый эфир цис-4-бензилоксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (24,0 г, 75,9 ммоль, 1,0 эквив.) и (-)дибензоил-Lвинную кислоту (безводную) (27,19 г, 75,9 ммоль, 1,0 эквив.). Добавляют 300 мл приблизительно 97% этанола (полученного добавлением 10,5 мл Н 2 О к 500 мл абсолютного этанола, 003668 14 смешиванием и отделением порции 300 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем фильтруют. Твердые вещества промывают 1 х 48 мл приблизительно 97% этанола и сушат с получением полу-(-)дибензоил-L-тартрата этилового эфира(-)-(2R,4S)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества (14,77 г, 39%): т.пл. 189,5-191,5 С (разл.). 1(М+Н+, 7), 300 (100). Анал. вычислено для C15H19N2O2F3.C9H7O4: С, 58,18; Н, 5,29; N 5,65. Найдено: С, 57,99; Н,5,15; N, 5,64; хиральная ЖХВР: подвижная фаза 950:50:2 н-гексан:2-пропанол:НОАс, скорость потока 1,50 мл/мин, температура колонки 40 С,Chiralpack AD 4,6 х 250 мм, концентрация образца приблизительно 0,5 мг/мл в приблизительно 1:1 н-гексане:2-пропаноле. Аутентичный рацемат демонстрирует время удержания 7,5 мин и 10,0 мин. Полу-(-)-дибензоил-L-тартрат этилового эфира (-)(2R,4S)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты: 10,0 мин, 88,9%, 7,5 мин 1%, 2,0 мин (фронт растворителя) 11,1%; []D=-153(с=1,07, СН 3 ОН). Пример 6. Тозилат этилового эфира (-)(2R,4S)-4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Полу-(-)-дибензоил-L-тартрат этилового эфира(-)(2R,4S)-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (13,0 г, 26,2 ммоль, 1,0 эквив.) суспендируют в 1,2-дихлорэтане (260 мл) в 500 мл делительной воронке. Смесь промывают 1 х 65 мл 1N NaOH, 1x65 мл солевым раствором и сушат(MgSO4). Смесь фильтруют, концентрируют до приблизительно 80 мл и переносят в 250 мл трехгорлую колбу. Добавляют 3,5-бис (трифторметил)бензальдегид (4,53 мл, 27,5 ммоль,1,05 эквив.) и смесь перемешивают в течение 1 15 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Одной порцией добавляют триацетоксиборгидрид натрия (11,1 г, 52,4 ммоль, 2,0 эквив.) и белую суспензию перемешивают в течение 18 ч. Добавляют 50 мл 1,2-дихлорэтана и 50 мл 2NNaOH и водный слой экстрагируют 2 х 50 мл 1,2 дихлорэтаном. Объединенные органические экстракты промывают 1 х 31 мл 1N HCl, 1 х 50 мл насыщенным водным NaHCO3, 1 х 50 мл солевым раствором и сушат (Na2SO4). Смесь фильтруют и концентрируют до прозрачного масла. Масло растворяют в метаноле (71 мл). Добавляют моногидрат п-толуолсульфокислоты (5,23 г, 27,5 ммоль, 1,05 эквив.). Через 5 мин добавляют 284 мл изопропилового эфира. Раствор концентрируют до приблизительно 35 мл, переносят в 500 мл трехгорлую колбу (с механической мешалкой) и разбавляют 284 мл изопропилового эфира. Через 10 мин образуется густая белая суспензия. После перемешивания в течение 3 ч суспензию фильтруют и лепешку промывают 2 х 70 мл изопропиловым эфиром. После сушки выделяют тозилат этилового эфира(-)-(2R,4S)-4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Нхинолин-1-карбоновой кислоты в виде белого порошка (16,18 г, 86% общий выход): т.пл. 191192 С. 1Na2CO3 (с) (6,75 г, 63,7 ммоль, 3,5 эквив.) добавляют при комнатной температуре к раствору тозилата этилового эфира (-)-(2R,4S)-4(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1 карбоновой кислоты (13,0 г, 18,2 ммоль, 1,0 эквив.) в сухом ТГФ (130 мл). По каплям на протяжении 2 мин добавляют чистый метилхлорформиат (3,51 мл, 45,5 ммоль, 2,5 эквив.). Через 24 ч смесь концентрируют до 65 мл, разбавляют 260 мл этилацетата и переносят в делительную воронку. Смесь промывают 1 х 90 мл 1N HClNаНСО 3, 1 х 90 мл солевым раствором и сушат(MgSO4). Фильтрование и концентрирование фильтрата дает прозрачное масло, которое совместно упаривают с 3 х 33 мл 2 В этанола. Масло растворяют в 33 мл 2 В этанола, затравливают несколькими миллиграммами моноэтанолята этилового эфира (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2 этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин 1-карбоновой кислоты. После перемешивания в течение 18 ч с при комнатной температуре суспензию фильтруют и сушат с получением моноэтанолята этилового эфира (-)-(2R,4S)-4-[(3,5 бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Нхинoлин-1-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического порошка (8,66 г, 74%): т.пл. 54-58 С. 1(кв, J=273 Гц), 121,31, 119,17, 62,29, 58,28,54,42, 53,71, 53,08, 46,67, 37,01, 29,02, 18,29,14,32, 9,22, (примечание: четвертый квартет повидимому экранирован 126,94 пиком с J приблизительно 32 Гц); спектр DEPT: четвертичные углероды 157,74, 154,37, 141,73, 140,05,133,83, 132,14, 123,96, 123,13; СН углероды 126,94, 124,49, 121,31, 119,17, 54,42, 53,08; СН 2 углероды 62,29, 58,28, 46,67, 37,01, 29,02; СН 3 углероды 53,71, 18,29, 14,32, 9,22; ИК(отн. интенсивность) 601 (М+Н+, 100). Анал. вычислено для С 26 Н 25N2O4F9.С 2 Н 6 О: С, 52,01; Н, 4,83; N 4,33. Найдено: С, 51,84; Н,4,54; N, 4,33; хиральная ЖХВР: подвижная фаза 950:50:2 н-гексан:2-пропанол:НОАс, скорость потока 1,0 мл/мин, 254 нм, Chiralpack AD 4,6 х 250 мм, температура колонки 40 С, концентрация образца приблизительно 0,5 мг/мл в 90:10 н-гексане:2-пропаноле, время удержания 17 аутентичного рацемата 3,6 мин и 4,6 мин. Моноэтанолят этилового эфира (-)-(2R,4S)-4-[(3,5 бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Нхинолин-1-карбоновой кислоты демонстрирует 4,6 мин, 99,1% и 3,6 мин, не детектирован;[]D=-93,3 (с=1,08, СН 3 ОН). Пример 8. Безводный этиловый эфир (-)(2R,4S)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Порцию 2,6 г этилового эфира (-)-(2R,4S)4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро 2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (смесь преимущественно аморфного материала со следами кристаллической формы этанолята; целевое соединение также получают по аналогичной методике, исходя из чистого аморфного материала или чистого этанолята) загружают в 13 мл гексанов и нагревают до получения раствора при температуре примерно 60 С. Источник тепла удаляют и реакционную смесь оставляют охлаждаться до температуры окружающей среды на протяжении 1 ч. В реакционную смесь вводят затравку безводного этилового эфира (-)(2R,4S)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты и гранулируют в течение 18 ч в условиях окружающей среды. Альтернативно, безводные кристаллы могут быть получены из гексанов без затравки. Продукт собирают фильтрованием и сушат в воздухе. Микроскопия плавления: В масле типа А - растворение при 50 С. Сухой прозрачный расплав при 86 С. Внешний вид: свободно текучий белый порошок. Пример 9. Моноэтанолят этилового эфира(-)-(2R,4S)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил 3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. 4,0 г Этилового эфира (-)-(2R,4S)-4-[(3,5 бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты растворяют в 3,5 мл этанола и обрабатывают ультразвуком в течение 2 мин для завершения растворения. Образуется твердое белое вещество, к которому добавляют 10 мл этанола и перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Белый порошок отфильтровывают и собирают на 0,22 мкм фильтровальную бумагу LS с последующей промывкой этанолом, около 15 мл. Микроскопия плавления: В масле типа А - плавление и растворение при 43 С с потерей воды. Сухой прозрачный расплав при 43 С. Внешний вид: свободно текучий белый порошок. 18 Пример 10. Этиловый эфир цис-4-[(3,5 бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Нхинолин-1-карбоновой кислоты. Раствор этилового эфира цис-4-(3,5-бистрифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты (2,0 г, 3,7 ммолъ) и пиридина (0,58 г,7,4 ммоль) в 100 мл дихлорметана охлаждают на бане лед/вода с одновременным медленным добавлением метилхлорформиата (0,87 г, 9,2 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь промывают дважды раствором 2N соляной кислоты, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя 5-10% этилацетат/гексаны в качестве элюента с получением 1,8 г целевого продукта. МС(шм, 3 Н). Этиловый эфир [2R,4S]-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбиниламино]-2 этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин 1-карбоновой кислоты получают в оптически обогащенной форме с помощью разделения соответствующего рацемата или промежуточного соединения при его синтезе, с использованием стандартных методов. Пример 11. Безводный этиловый эфир (-)(2R,4S)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Неочищенный раствор приблизительно 42 г этилового эфира (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2 этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин 1-карбоновой кислоты в 500 мл этилацетата(полученный по способу примера 7) концентрируют в вакууме до объема 100-135 мл. Оставшийся этилацетат вытесняют 3 х 220 мл 2 В EtOH дo конечного объема 100-135 мл. Этот раствор затравливают кристаллами безводного этилового эфира (-)-(2R,4S)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. После перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре суспензию фильтруют и сушат в вакууме с получением 19,81 г безводного этилового эфира (-)-(2R,4S)4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро 2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. Поведение,связанное с температурой плавления было таким же, как и у соединения, полученного в при 19 мере 8, что подтверждает безводную природу материала. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. 4-Толуолсульфонат этилового эфира 4(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. 2. Стереоизомер этилового эфира (-)(2R,4S)-4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты или его соли. 3. Стереоизомер по п.2, в котором соль представляет собой 4-толуолсульфонат. 4. Соль (-)ди-п-толуоил-L-винной кислоты и этилового эфира цис-4-амино-2-этил-6 трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. 5. (-)Дибензоил-L-тартрат этилового эфира цис-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. 6. Этиловый эфир (-)(2R,4S)-4-амино-2 этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин 1-карбоновой кислоты или его соли. 7. Стереоизомер по п.6, в котором соль представляет (-)дибензоил-1-тартрат. 8. Стереоизомер по п.6, в котором соль представляет соль (-)ди-п-толуоил-L-винной кислоты. 9. Способ получения этилового эфира (-)(2R,4S)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты,включающий объединение тозилатнoй соли этилового эфира (-)-(2R,4S)-4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты,карбоната натрия и метилхлорформиата в тетрагидрофуране при температуре примерно от 20 до 25 С. 10. Способ получения 4-толуолсульфоната этилового эфира (-)-(2R,4S)-4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты,включающийa) объединение этилового эфира 4-амино-2 этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин 1-карбоновой кислоты и (-)дибензоил-L-винной кислоты или (-)ди-п-толуоил-L-винной кислоты с получением его соли (-)дибензоил-L-винной кислоты или соли ди-п-толуоил-L-винной кислоты;b) объединение полученной соли, 1,2 дихлорэтана и водного основания с 3,5 бис(трифторметил)бензальдегидом с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия; иc) добавление моногидрата 4-толуолсульфокислоты. 11. Способ по п.10, в котором объединяют этиловый эфир 4-амино-2-этил-6-трифторметил 003668 20 3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты и -(-)дибензоил-L-винную кислоту (безводную). 12. Способ получения этилового эфира цис-4-амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, включающий объединение этилового эфира цис-4 бензилоксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты и формиата аммония в метаноле с палладием на угле с получением суспензии и нагревание полученной суспензии при температуре от около 35 до около 60 С в течение примерно от 30 мин до 3 ч. 13. Способ получения R1-эфира цис-(2 этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты, где R1 является бензилом, трет-бутилом или C1-C4(алкилом),включающий объединение винилкарбаминовой кислоты-R1, (1-бензотриазол-1-ил-пропил)-(4 трифтометилфенил)амина и моногидрата 4 толуолсульфокислоты в толуоле при температуре от около 50 до около 90 С. 14. Способ по п.13, включающий дополнительную стадию объединения получающегосяR1-эфира цис-(2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4 тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты с пиридином и этилхлорформиатом в дихлорметане с получением этилового эфира цис-4-R1 оксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты. 15. Способ получения этилового эфира (-)(2R,4S)-4-[(3,5-бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты,включающийa) объединение винилкарбаминовой кислоты-R1, где R1 является бензилом, (1-бензотриазол-1-илпропил)-(4-трифторметилфенил) амина и моногидрата 4-толуолсульфокислоты в толуоле при температуре от около 50 до около 90 С с получением R1-эфира цис-(2-этил-6 трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил) карбаминовой кислоты, где R1 является бензилом;b) объединение полученного R1-эфира цис(2-этил-6-трифторметил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-4-ил)карбаминовой кислоты с пиридином и этилхлорформиатом в дихлорметане с получением этилового эфира цис-4-R1-оксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Нхинолин-1-карбоновой кислоты;c) объединение этилового эфира цис-4-R1 оксикарбониламино-2-этил-6-трифторметил-3,4 дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты и формиата аммония в метаноле с палладием на угле с получением суспензии и нагревание полученной суспензии при температуре от около 35 до около 60 С в течение от около 30 мин до около 3 ч с получением этилового эфира 4 амино-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Нхинолин-1-карбоновой кислоты;d) объединение этилового эфира 4-амино 2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хино-лин-1-карбоновой кислоты и (-)дибензоил-Lвинной кислоты или (-)ди-п-толуоил-L-винной кислоты с получением его соли (-)дибензоил-Lвинной кислоты или соли ди-п-толуоил-Lвинной кислоты;e) объединение полученной соли, 1,2 дихлорэтана и водного основания с 3,5-бис(трифторметил)бензальдегидом с последующим добавлением триацетоксиборгидрида натрия с получением продукта;f) объединение указанного продукта и моногидрата 4-толуолсульфокислоты с получени 22 ем 4-толуолсульфоната этилового эфираg) объединение тозилата этилового эфира(-)-(2R,4S)-4-(3,5-бис-трифторметилбензиламино)-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2 Н-хинолин-1-карбоновой кислоты, карбоната натрия и метилхлорформиата в тетрагидрофуране при температуре от около 20 до около 25 С.