Соли ингибитора янус-киназы (r)-3-(4-(7h-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1h-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила

Изобретение предоставляет солевые формы (R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Нпиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила, которые полезны при модулировании активности Янус-киназы и полезны при лечении заболеваний, относящихся к активности Янус-киназ, включая,например, заболевания, имеющие отношение к иммунитету, кожные расстройства, миелоидные пролиферативные расстройства, рак и другие заболевания. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение предоставляет солевые формы (R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4 ил)-1 Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила, которые полезны при модулировании активности Янус-киназы и полезны при лечении заболеваний, связанных с активностью Янус-киназ, включая, например, заболевания, имеющие отношение к иммунитету, кожные расстройства, миелоидные пролиферативные расстройства, рак и другие заболевания. Предпосылки создания изобретения Протеинкиназы (ПК) представляют собой группу ферментов, которые регулируют многие важные биологические процессы, включая, в числе других, рост, жизнеспособность и дифференцировку клеток,образование органов и морфогенез, неоваскуляризацию, восстановление и регенерацию тканей. Протеинкиназы проявляют свои физиологические функции, катализируя фосфорилирование белков (или субстратов) и тем самым модулируя клеточные активности субстратов в различных биологических контекстах. Кроме функций в нормальных тканях/органах, многие протеинкиназы также играют более специализированные роли при многих заболеваниях человека, включая рак. Подгруппа протеинкиназ (также называемых онкогенными протеинкиназами) в случае расстройства их регуляции может оказаться причиной образования роста опухоли и, кроме того, может участвовать в поддержании и прогрессе опухоли(Blume-Jensen P. et al., Nature, 2001, 411 (6835): 355-365). В настоящее время онкогенные протеинкиназы представляют собой одну из самых крупных и наиболее привлекательных групп белковых мишеней для воздействия на рак и разработку лекарственных средств. Семейство Янус-киназ (JAK) играет роль в зависимом от цитокинов регулировании пролиферации и функционирования клеток, участвующих в иммунном ответе. В настоящее время известны четыре члена семейства JAK у млекопитающих: JAK1 (также известная как Янус-киназа-1), JAK2 (также известная как Янус-киназа-2), JAK3 (также известная как Янус-киназа лейкоцитарная; JAKL; L-JAK и Янус-киназа 3 и TYK2 (также известная как протеин-тирозинкиназа 2). Размер белков JAK находится в диапазоне от 120 до 140 кДа, они содержат семь консервативных доменов JAK-гомологии (JH); один из них представляет собой каталитический киназный домен, а другой представляет собой псевдокиназный домен, вероятно, выполняющий регуляторную функцию и/или служащий сайтом докинга для белков STAT (Scott,Godshall et al., 2002, см. выше). Блокирование передачи сигнала на уровне JAK-киназ перспективно для разработки способов лечения онкологических заболеваний человека. Предполагают, что ингибирование JAK-киназ может иметь положительные терапевтические эффекты у пациентов, страдающих от иммунных кожных расстройств,таких как псориаз и повышенная чувствительность кожи. Соответственно ведут обширные поиски ингибиторов Янус-киназ или родственных киназ, и несколько публикаций сообщают об эффективных классах соединений. Например, в заявке США 11/637545, поданной 12 декабря 2006 г., сообщают об определенных ингибиторах JAK, включая (R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрил, изображенный ниже. Таким образом, имеется постоянная потребность в новых или усовершенствованных формах существующих ингибиторов Янус-киназ для разработки новых, усовершенствованных и более эффективных фармацевтических препаратов для лечения рака и других заболеваний. Солевые формы и способы, описанные в настоящем документе, направлены на удовлетворение этих потребностей и других целей. Сущность изобретения В числе прочего настоящее изобретение предоставляет соли, выбранные из соли (R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила и малеиновой кислоты; соли (R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила и серной кислоты и соли (R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила и фосфорной кислоты. Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способы получения соли согласно настоящему изобретению, включающие комбинирование (R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1 ил)-3-циклопентилпропаннитрила с малеиновой кислотой, серной кислотой или фосфорной кислотой. Кроме того, настоящее изобретение предоставляет композиции, содержащие солевую форму согласно настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способы модулирования активности JAK, включающие контактирование JAK с солью согласно настоящему изобретению. Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способы лечения заболевания у пациента, когда заболевание связано с активностью JAK, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соли согласно настоящему изобретению. Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способы лечения рака, кожных расстройств или воспаления у пациента, включающие введение пациенту терапевтически эффективного количества соли согласно настоящему изобретению. Кроме того, настоящее изобретение предоставляет соли согласно настоящему изобретению для применения в способах лечения человека или животного посредством терапии. Кроме того, настоящее изобретение предоставляет соли согласно настоящему изобретению для применения при лечении рака, кожных расстройств или воспаления. Кроме того, настоящее изобретение предоставляет применение солей согласно настоящему изобретению для получения медикамента для применения при лечении любых заболеваний или расстройств,перечисленных в настоящем документе. Подробное описание В числе прочего, настоящее изобретение предоставляет соли ингибитора JAK (R)-3-(4-(7 Нпирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила, выбранные из соли малеиновой кислоты, соли серной кислоты и соли фосфорной кислоты. Эти соли модулируют активность одной или более из JAK и являются полезными, например, при лечении заболеваний, связанных с экспрессией или активностью JAK. Соли согласно настоящему изобретению обладают многими более полезными свойствами по сравнению с формой свободного основания и другими солевыми формами. В частности, эти соли являются высококристаллическими, что могло бы облегчить приготовление фармацевтических препаратов и усовершенствовать общие процедуры обработки, манипулирования и хранения активного ингредиента. Соли согласно настоящему изобретению также обладают более высокой растворимостью в воде, скоростью растворения, химической стабильностью (с более длительным сроком хранения), совместимостью с эксципиентами и воспроизводимостью по сравнению с формой свободного основания. В некоторых вариантах осуществления соли согласно настоящему изобретению являются существенно изолированными. Термин "по существу изолированная" означает, что соль является, по меньшей мере, частично или существенно отделенной от окружающей среды, в которой она образована или детектируется. Частичное отделение может включать, например, композицию, обогащенную солью согласно настоящему изобретению. Существенное отделение может включать композиции, содержащие по меньшей мере примерно 50, по меньшей мере примерно 60, по меньшей мере примерно 70, по меньшей мере примерно 80, по меньшей мере примерно 90, по меньшей мере примерно 95, по меньшей мере примерно 97 или по меньшей мере примерно 99 мас.% соли. Соли согласно настоящему изобретению также включают все изотопы атомов, присутствующих в солях. Изотопы включают атомы, которые имеют одинаковые атомные номера, но различные массы. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Соли согласно настоящему изобретению могут быть получены с применением известных технических приемов. Традиционно, солевую форму получают, соединяя раствор свободного основания некоторого соединения и кислоту, содержащую анион желаемой солевой формы и затем выделяя твердый солевой продукт из реакционного раствора (например, посредством кристаллизации, осаждения, выпаривания и т.д.). Можно применять и другие технические приемы. Способы применения Соли согласно настоящему изобретению могут модулировать активность одной или более Янускиназ (JAKs). Термин "модулировать" означает способность увеличивать или уменьшать активность одного или более из членов JAK-семейства киназ. Соответственно соединения согласно настоящему изобретению можно применять в способах модулирования JAK посредством контактирования JAK с любым одним или более из соединений или композиций, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления соли согласно настоящему изобретению могут действовать как ингибиторы одной или более JAK. В некоторых вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению могут действовать, стимулируя активность одной или более JAK. В других вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению можно применять для модулирования активности JAK в индивиде, нуждающемся в модулировании рецептора, посредством введения модулирующего количества соли согласно настоящему изобретению. Разновидности JAK, с которыми связываются или которые модулируют соли согласно настоящему изобретению, включают любые члены семейства JAK. В некоторых вариантах осуществления эта разновидность JAK представляет собой JAK1, JAK2, JAK3 или TYK2. В некоторых вариантах осуществления эта разновидность JAK представляет собой JAK1 или JAK2. В некоторых вариантах осуществления эта разновидность JAK представляет собой JAK2. В некоторых вариантах осуществления эта разновидностьJAK представляет собой JAK3. Соли согласно настоящему изобретению могут быть селективными. Термин "селективный" означает, что соединение связывается с некоторой JAK или ингибирует ее с большим сродством или более сильно соответственно чем по меньшей мере с одной из других JAK. В некоторых вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению являются селективными ингибиторами JAK1 илиJAK2, но не ингибиторами JAK3 и/или TYK2. В некоторых вариантах осуществления соли согласно настоящему изобретению являются селективными ингибиторами JAK2 (но не ингибиторами, например,JAK1, JAK3 и TYK2). Не желая связываться с теорией, можно указать, что, поскольку ингибиторы JAK3 могут приводить к иммуносупрессивным эффектам, соединение, селективно действующее на JAK2 и не действующее на JAK3 и полезное при лечении рака (например, такого как множественная миелома), может предоставлять дополнительное преимущество, состоящее в меньших иммуносупрессивных побочных эффектах. Селективность может быть по меньшей мере примерно 5-кратной, 10-кратной, по меньшей мере примерно 20-кратной, по меньшей мере примерно 50-кратной, по меньшей мере примерно 100 кратной, по меньшей мере примерно 200-кратной, по меньшей мере примерно 500-кратной или по меньшей мере примерно 1000-кратной. Селективность можно измерять способами, обычно применяемыми в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления селективность можно определять приKm каждого фермента. В некоторых вариантах осуществления селективность f соли согласно настоящему изобретению для JAK2 по сравнению с JAK3 можно определять по клеточной концентрации АТР. Другой аспект настоящего изобретения относится к способам лечения заболевания или расстройства, связанного с JAK, у индивидуума (например, пациента) посредством введения индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества или дозы соли согласно настоящему изобретению или ее фармацевтической композиции. Заболевание, связанное с JAK, может включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое прямо или косвенно связано в экспрессией или активностью JAK, включая гиперэкспрессию и/или аномальные уровни активности. Заболевание,связанное с JAK, может также включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое может быть предотвращено, ослаблено или излечено посредством модулирования активности JAK. Примеры заболеваний, связанных с JAK, включают заболевания, затрагивающие иммунную систему, включая, например, отторжение трансплантированного органа (например, отторжение аллогенного трансплантата и реакцию "трансплантат против хозяина"). Дополнительно примеры заболеваний, связанных с JAK, включают аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, диабет типа I, волчанку, псориаз, воспалительную болезнь кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, злокачественную миастению,иммуноглобулиновые нефропатии, аутоиммунные расстройства щитовидной железы и т.п. В некоторых вариантах осуществления аутоиммунное заболевание представляет собой аутоиммунные буллезные кожные расстройства, такие как обыкновенная пузырчатка (PV) или буллезный пемфигоид (ВР). Дополнительно примеры заболеваний, связанных с JAK, включают аллергические состояния, такие как астма, пищевые аллергии, атопический дерматит и ринит. Дополнительно примеры заболеваний, связанных с JAK, включают вирусные заболевания, такие как заболевания, обусловленные вирусом Эпштейна-Барра (EBV), гепатита В, гепатита С, ВИЧ, вирусом HTLV 1, вирусом ветряной оспы (VZV) и вирусом папилломы человека (HPV). Дополнительно примеры заболеваний или состояний, связанных с JAK, включают кожные расстройства, такие как псориаз (например, обычный псориаз), атопический дерматит, кожные высыпания,раздражение кожи, повышенную чувствительность кожи (например, контактный дерматит или аллергический контактный дерматит). Например, определенные вещества, включая некоторые фармацевтические препараты, применяемые местно, могут вызывать сенсибилизацию кожи. В некоторых вариантах осуществления совместное или последовательное введение по меньшей мере одного ингибитора JAK согласно настоящему изобретению вместе со средством, вызывающим нежелательную сенсибилизацию,может быть полезным для лечения такой нежелательной сенсибилизации или дерматита. В некоторых вариантах осуществления кожное расстройство лечат посредством местного применения по меньшей мере одного ингибитора JAK согласно настоящему изобретению. В дополнительных вариантах осуществления заболеваниями, связанными с JAK, являются рак,включая формы, которые характеризуются солидными опухолями (например, рак предстательной железы, рак почки, рак печени, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак молочной железы, рак легкого,рак головы и шеи, рак щитовидной железы, глиобластома, саркома Капоши, болезнь Кастлемана, меланома и т.д.), гематологические формы рака (например, лимфома, лейкоз, такой как острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз (AML) или множественная миелома) и рак кожи, такой как Тклеточная лимфома кожи (CTCL) и В-клеточная лимфома кожи. Примеры Т-клеточных лимфом кожи включают синдром Сезари и грибовидный микоз. Заболевания, связанные с JAK, могут также включать заболевания, характеризующиеся экспрессией мутантной JAK2, такой как формы, которые имеют по меньшей мере одну мутацию в псевдокиназном домене (например, JAK2V617F). Заболевания, связанные с JAK, могут также включать миелопролиферативные расстройства(MPDs), такие как истинная полицитемия (PV), существенная тромбоцитемия (ЕТ), миелоидная метаплазия с миелофиброзом (МММ), хронический миелоидный лейкоз (CMML), гиперэозинофильный синдром Кроме того, заболевания, связанные с JAK, включают воспаление и воспалительные заболевания. Примеры воспалительных заболеваний включают воспалительные заболевания глаз (например, ирит,увеит, склерит, конъюнктивит или родственное заболевание), воспалительные заболевания дыхательных путей (например, верхних дыхательных путей, включая нос и синусы, такие как ринит или синусит, или нижних дыхательных путей, включая бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких и т.п.),воспалительную миопатию, такую как миокардит, и другие воспалительные заболевания. Другие воспалительные заболевания, которые можно лечить соединениями согласно настоящему изобретению, включают синдром системной воспалительной реакции (SIRS) и септический шок. Ингибиторы JAK, описанные в настоящем документе, можно также применять для лечения ишемических-реперфузионных повреждений или заболевания или состояния, связанного с воспалительным ишемическим эпизодом, таким как инсульт или остановка сердца. Ингибиторы JAK, описанные в настоящем документе, можно также применять для лечения анорексии, кахексии или утомляемости (усталости, слабости), такой как слабость, являющаяся результатом рака или связанная с раком. ИнгибиторыJAK, описанные в настоящем документе, можно также применять для лечения рестеноза, склеродермита или фиброза. Ингибиторы JAK, описанные в настоящем документе, можно также применять для лечения состояний, связанных с гипоксией или астроглиозом, например, таких как диабетическая ретинопатия,рак или нейродегенерация; см., например, Dudley, А.С. et al. Biochem. J., 2005, 390 (Pt 2): 427-36 и Sriram,K. et al. J. Biol. Chem., 2004, 279 (19): 19936-47. Epub 2004, Mar 2. Ингибиторы JAK, описанные в настоящем документе, можно также применять для лечения подагры и увеличения размера предстательной железы вследствие, например, доброкачественной гипертрофии предстательной железы и доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Термин "контактирование", использованный в настоящем документе, относится к сведению вместе указанных объектов в системе in vitro или в системе in vivo. Например, "контактирование" JAK с солью согласно настоящему изобретению включает введение соли согласно настоящему изобретению индивиду или пациенту, такому как человек, имеющему JAK, а также, например, введение соли согласно настоящему изобретению в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий JAK. Термины "индивид" или "пациент", в настоящем документе применяемые как взаимозаменяемые,относятся к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свиней, крупный рогатый скот, овец, лошадей или приматов и наиболее предпочтительно людей. Выражение "терапевтически эффективное количество", использованное в настоящем документе,относится к количеству активной соли или фармацевтического средства, вызывающих биологическую или медицинскую реакцию в ткани, системе, животном, индивиде или человеке, искомую исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом. Термины "лечащий" или "лечение", использованные в настоящем документе, относятся к одному или более из следующих пунктов: (1) предупреждение заболевания, например предупреждение заболевания, состояния или расстройства у индивида, который может быть предрасположенным к этому заболеванию, состоянию или расстройству, но пока еще не испытывает или не демонстрирует патологию или симптоматологию этого заболевания; (2) подавление заболевания, например подавление заболевания,состояния или расстройства у индивида, который испытывает или демонстрирует патологию или симптоматологию этого заболевания, состояния или расстройства; и (3) облегчение заболевания, например облегчение заболевания, состояния или расстройства у индивида, который испытывает или демонстрируют патологию или симптоматологию этого заболевания, состояния или расстройства (т.е. обратное изменение патологии и/или симптоматологии), уменьшая тяжесть заболевания. Варианты комбинированной терапии В комбинации с солями согласно настоящему изобретению для лечения заболеваний, расстройств или состояний, связанных с JAK, можно применять одно или более из добавочных фармацевтических средств, таких как, например, химиотерапевтические средства, противовоспалительные средства, стероиды, иммуносупрессанты, а также ингибиторы киназ Bcr-Abl, Flt-3, RAF и FAK, такие как, например,описанные в WO 2006/056399, или другие средства. Одно или более из добавочных фармацевтических лекарственных средств можно вводить пациенту одновременно или последовательно. Примеры химиотерапевтических средств включают ингибиторы протеосом (например, бортезомиб), талидомид, ревлимид и средства, повреждающие ДНК, такие как мелфалан, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, этопозид, кармустин и т.п. Примеры стероидов включают кортикостероиды, такие как дексаметазон или преднизон. Примеры ингибиторов Bcr-Abl включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли родов и видов, раскрытых в Патентах США 5521184, WO 04/005281, ЕР 2005/009967, ЕР 2005/010408 и заявке США 60/578491. Примеры подходящих ингибиторов Flt-3 включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, как раскрыто в WO 03/037347, WO 03/099771 и WO 04/046120. Примеры подходящих ингибиторов RAF включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, как раскрыто в WO 00/09495 и WO 05/028444. Примеры подходящих ингибиторов FAK включают соединения и их фармацевтически приемлемые соли, как раскрыто в WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 и WO 01/014402. В некоторых вариантах осуществления солевые формы согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с ингибиторами других киназ, такими как иматиниб, особенно для лечения пациентов, резистентных к иматинибу или (ингибиторам) других киназ. В некоторых вариантах осуществления одну или более из солевых форм согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с химиотерапевтическими средствами для лечения рака, такого как множественная миелома, что может улучшить терапевтический ответ по сравнению с ответом на одно химиотерапевтическое средство без усиления его токсических эффектов. Примеры добавочных фармацевтических средств, применяемых для лечения множественной миеломы, например, могут включать, без ограничения, мелфалан, мелфалан плюс преднизон [МР], доксорубицин, дексаметазон и велкейд (бортезомиб). Дополнительные добавочные средства, применяемые при лечении множественной миеломы, включают ингибиторы киназ Bcr-Abl, Flt-3, RAF и FAK. Желаемым результатом комбинирования ингибитора JAK согласно настоящему изобретению с добавочным средством является аддитивный или синергичный эффект. Кроме того, резистентность клеток множественной миеломы к таким средствам, как дексаметазон, может быть изменена на обратную после лечения (обработки) ингибитором JAK согласно настоящему изобретению. Эти средства можно комбинировать с соединениями согласно настоящему изобретению в единичной или непрерывной дозированной форме или эти средства можно вводить одновременно или последовательно в виде отдельных дозированных форм. В некоторых вариантах осуществления пациенту вводят кортикостероид, такой как дексаметазон, в комбинации по меньшей мере с одним ингибитором JAK, причем дексаметазон выводят прерывистым курсом, а не непрерывно. В некоторых дополнительных вариантах осуществления комбинации одного или более ингибиторовJAK согласно настоящему изобретению с другими терапевтическими средствами можно вводить пациенту до, во время и/или после трансплантата костного мозга или трансплантата стволовых клеток. Фармацевтические препараты и дозированные формы. Когда их применяют в качестве фармацевтических средств, соли согласно настоящему изобретению можно вводить в форме фармацевтических композиций. Эти композиции можно получать способами,хорошо известными в фармацевтике, и можно вводить различными путями в зависимости от желательности местного или системного лечения и области, подвергаемой лечению. Введение может быть местным (включая трансдермальное, эпидермальное, офтальмологическое и нанесение на слизистые мембраны, включая интраназальную, интравагинальную и ректальную доставку), внутрилегочным (например,посредством ингаляции или инсуффляции порошков или аэрозолей, включая распылитель; интратрахеальное или интраназальное), пероральным или парентеральным. Парентеральное введение включает внутривенное, внутриартериальное, подкожное, внутрибрюшинное, внутримышечное инъецирование или вливание или внутричерепное введение, например внутриоболочечное (интратекальное) или внутрижелудочковое (интравентрикулярное). Парентеральное введение может быть в форме единичной болюсной дозы или его можно проводить, например, посредством непрерывного перфузионного насоса. Фармацевтические композиции и препараты для местного введения могут включать трансдермальные пластыри, мази, лосьоны, кремы, гели, капли, суппозитории, аэрозоли, жидкости и порошки. Могут оказаться необходимыми или желательными традиционные фармацевтические носители, водные, порошковые или масляные основы, загустители и т.п. Могут быть полезными и кондомы с оболочками, перчатки и т.п. Настоящее изобретение также включает фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или более из соединений согласно вышеописанному изобретению в комбинации с одним или более из фармацевтически приемлемых носителей (эксципиентов). При изготовлении композиций согласно настоящему изобретению активный ингредиент обычно смешивают с эксципиентом, разбавляют эксципиентом или заключают внутри такого носителя в форме, например,капсулы, пакета-саше, бумаги или другого контейнера. Когда эксципиент служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков,лепешек, пакетов-саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в качестве твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъецируемых растворов и стерильных расфасованных (упакованных) порошков. При приготовлении лекарственной формы активное соединение можно размалывать для предоставления соответствующего размера частиц до комбинирования с другими ингредиентами. Если активное соединение является существенно нерастворимым, его можно размалывать до размера частиц менее 200 меш. Если активное соединение является существенно водорастворимым, размер его частиц можно помолом установить таким образом, чтобы предоставить существенно равномерное распределение в лекарственной форме, например около 40 меш. Соединения согласно настоящему изобретению можно размалывать, применяя известные процеду-5 019784 ры размалывания, такие как мокрый помол, для получения размера частиц, соответствующего формованию таблеток и для других типов лекарственных форм. Тонкоизмельченные (до наночастиц) препараты соединений согласно настоящему изобретению можно получать посредством способов, известных в данной области техники, примеры см. в Международной заявке на патентWO 2002/000196. Некоторые примеры подходящих эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит,маннит, крахмал, камедь акации, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Лекарственные формы могут дополнительно включать смазывающие средства, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие средства; эмульгаторы и суспендирующие средства; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и отдушки. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть изготовлены таким образом, чтобы предоставлять быстрое, продолжительное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту посредством процедур, известных в данной области техники. Композиции могут быть изготовлены в виде единичной дозированной формы, причем каждая доза содержит от примерно 5 до примерно 1000 мг (1 г), более обычно от примерно 100 до примерно 500 мг активного ингредиента. Термин "единичные дозированные формы" относится к физически отдельным единицам, пригодным в качестве единичных доз для человеческих субъектов и других млекопитающих,причем каждая единица содержит предопределенное количество активного материала, рассчитанного на производство желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим эксципиентом. Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне доз, и его обычно вводят в фармацевтически эффективном количестве. Следует понимать, однако, что количество реально введенного соединения обычно будет определять врач соответственно существенным обстоятельствам, включая состояние, подвергаемое лечению, выбранный путь введения, конкретное вводимое вещество, возраст, массу тела и реакцию индивидуального пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, главный активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом для образования твердого предварительного препарата композиции,содержащего гомогенную смесь соединения согласно настоящему изобретению. Когда эти предварительные препараты композиций называют гомогенными, это означает, что активный ингредиент обычно является равномерно диспергированным по всей композиции, так что эту композицию можно легко разделять на одинаково эффективные единичные дозированные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Эти твердые предварительные препараты затем разделяют на единичные дозированные формы вышеописанного типа, содержащие, например, от примерно 0,1 до примерно 1000 мг активного ингредиента согласно настоящему изобретению. На таблетки или пилюли согласно настоящему изобретению можно наносить покрытие или их можно иначе обрабатывать для предоставления дозированной формы, обеспечивающей преимущества продленного действия. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний дозированный компонент и внешний дозированный компонент, причем последний выполнен в форме оболочки над первым. Эти два компонента могут быть разделены энтеральным (кишечным) слоем, который служит для того, чтобы противостоять разрушению в желудке и дать возможность внутреннему компоненту пройти интактным в двенадцатиперстную кишку или высвобождаться с задержкой. Для таких энтеральных слоев или покрытий можно применить разнообразные материалы, такие как материалы, включающие ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы. Жидкие формы, в которые можно включать соединения и композиции согласно настоящему изобретению для перорального введения или введения посредством инъекции, включают водные растворы,подходящим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и им подобные фармацевтические среды. Композиции для ингаляции или вдувания (инсуффляции) включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксцилиенты, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления композиции вводят пероральным или интраназальным дыхательным путем для местного или системного эффекта. Композиции можно распылять, применяя инертные газы. Распыленные растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства или распыляющее устройство может быть прикрепленным к материалу лицевой маски или к аппарату искусственного дыхания периодического действия при положительном давлении. Раствор, суспензию или порошковые композиции можно вводить перорально или интраназально из устройств, которые доставляют препарат, соответствующим образом. Количество соли или композиции, введенное пациенту, будет варьировать в зависимости от того,что вводят, цели введения, такой как профилактика или терапия, состояния пациента, способа введения и т.п. При терапевтическом применении композиции можно вводить пациенту, уже страдающему от забо-6 019784 левания, в количестве, достаточном для излечения или, по меньшей мере, для частичного исчезновения симптомов заболевания и его осложнений. Эффективные дозы будут зависеть от состояния заболевания,подвергающегося лечению, а также от заключения лечащего клинициста в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, возраст, масса тела и общее состояние пациента и т.п. Композиции, вводимые пациенту, могут быть в форме фармацевтических композиций, описанных выше. Эти композиции можно стерилизовать традиционными способами стерилизации или их можно стерильно фильтровать. Водные растворы можно расфасовывать в том виде, в каком они находятся ("как есть") или их можно лиофилизовывать, комбинируя лиофилизованный препарат со стерильным водным носителем перед введением. Значение рН у таких составных препаратов будет находиться между 3 и 11,более предпочтительно от 5 до 9 и наиболее предпочтительно от 7 до 8. Следует понимать, что применение определенных вышеуказанных эксципиентов, носителей или стабилизаторов будет иметь результатом образование фармацевтических солей. Терапевтическая дозировка солей согласно настоящему изобретению может варьировать согласно,например, конкретному применению, для которого проводят лечение, способу введения соединения, состоянию здоровья и состоянию пациента и заключению назначающего врача. Содержание или концентрация соли согласно настоящему изобретению в фармацевтической композиции может варьировать в зависимости от ряда факторов, включающих дозировку, химические характеристики (например, гидрофобность) и путь введения. Например, соли согласно настоящему изобретению могут быть предоставлены в водном физиологическом буферном растворе, содержащем от примерно 0,1 до примерно 10%(мас./об.) соединения для парентерального введения. Некоторые типичные дозы находятся в диапазоне от примерно 1 мкг/кг до примерно 1 г/кг массы тела в день. В некоторых вариантах осуществления доза находится в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 100 мг/кг массы тела в день. Возможная дозировка зависит от таких переменных, как тип и степень прогресса заболевания или расстройства, общее состояние здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность выбранного соединения, рецептура эксципиента и путь введения. Эффективные дозы могут быть экстраполированы из кривых зависимости ответа от дозы, полученных из испытательных систем in vitro или на моделях животных. Композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно включать одно или более из таких фармацевтических средств, как химиотерапевтическое средство, стероид, противовоспалительное соединение или иммуносупрессант, примеры которых приведены выше в настоящем документе. Меченые соединения и способы анализа. Другой аспект настоящего изобретения относится к меченой соли согласно настоящему изобретению (радиоактивно-меченной, флуоресцентно-меченной и т.д.), которая была бы полезной не только в технике визуализации, но и для аналитических целей, как in vitro, так и in vivo, для выявления локализации и количественного определения JAK в образцах тканей, включая человеческие, и для идентификации лигандов JAK посредством ингибирования связывания меченых соединений. Соответственно настоящее изобретение включает способы определения JAK, в которых применяют такие меченые соединения. Кроме того, настоящее изобретение включает изотопно меченные соли согласно настоящему изобретению. "Изотопно" или "радиоактивно меченное" соединение представляет собой соль согласно настоящему изобретению, где один или более атомов заменены или замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или атомного числа, обычно находимых в природе (т.е. встречающихся в природе). Подходящие радионуклиды, которые можно вводить в соединения согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, 2 Н (для дейтерия применяют также написание D), 3 Н (для трития применяют также написание Т), 11C, 13C, 14 С, 13N, 15N, l5O, 17O, 18O,18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I и 131I. Радионуклид, который вводят непосредственно в радиоактивно меченные соединения, будет зависеть от конкретного применения этого радиоактивномеченного соединения. Например, для мечения металлопротеазы in vitro и конкурентного анализа обычно будут наиболее полезны соединения, в которые включены 3 Н, 14 С, 82Br, 125I, 131I, 35S. Для применения в радиоактивной визуализации обычно будут наиболее полезны 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br или 77Br. Понятно, что "радиоактивно меченное" или "меченое соединение" представляет собой соль, которая включает по меньшей мере один радионуклид. В некоторых вариантах осуществления этот радионуклид выбирают из группы, состоящей из 3 Н, 14 С, 125I, 35S и 82Br. Настоящее изобретение может, кроме того, включать синтетические методики для введения радиоактивных изотопов в соединения согласно настоящему изобретению. Эти синтетические методики для введения радиоактивных изотопов в органические соединения хорошо известны в данной области техники, и специалист с обычной квалификацией в этой области легко признает способы, применимые для соединений согласно настоящему изобретению. Меченую соль согласно настоящему изобретению можно применять в скрининговом анализе для идентификации и/или количественного определения соединений. Например, новое синтезированное или идентифицированное соединение (т.е. испытуемое соединение), которое является меченым, можно количественно оценивать по его способности связывать JAK посредством мониторирования изменения его концентрации, когда оно контактирует с JAK, проводя слежение за меткой. Например, испытуемое соединение (меченое) можно количественно оценивать по его способности уменьшать связывание другого соединения, о котором известно, что оно связывается с JAK (т.е. стандартного соединения). Соответственно способность испытуемого соединения конкурировать со стандартным соединением за связывание с JAK прямо коррелирует с его сродством связывания. Наоборот, в некоторых скрининговых анализах меченым является стандартное соединение, а испытуемые соединения являются немечеными. Согласно этому концентрацию меченого стандартного соединения мониторируют, чтобы оценить конкуренцию между стандартным соединением и испытуемым соединением, таким образом устанавливая относительное сродство связывания испытуемого соединения. Наборы. Настоящее изобретение также включает фармацевтические наборы, полезные, например, при лечении или предупреждении заболеваний или расстройств, связанных с JAK, таких как рак, воспаление или кожные расстройства, которые включают один или более контейнеров, содержащих фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соли согласно настоящему изобретению. Такие наборы могут, кроме того, включать, если желательно, один или более из разнообразных традиционных компонентов фармацевтических наборов, таких как, например, контейнеры с одним или более фармацевтически приемлемых носителей, дополнительные контейнеры и т.д., как будет вполне очевидно специалистам в данной области. В набор могут быть также включены инструкции как в виде вкладышей, так и в виде наклеек, указывающих количества вводимых компонентов и содержащих рекомендации по введению и/или методические рекомендации по смешиванию компонентов. Настоящее изобретение будет описано более подробно посредством конкретных примеров. Нижеследующие примеры предложены для целей иллюстрирования и не предназначены для ограничения настоящего изобретения каким бы то ни было образом. Специалистам в данной области техники будет вполне очевидно, что можно изменять или модифицировать многие некритичные параметры, получая существенно такие же результаты. Примеры Пример 1. Получение соли (R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрила и малеиновой кислоты. В пробирку добавляли(R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрил (153,7 мг, 0,5 ммоль) и малеиновую кислоту (61,7 мг), за которыми следовал изопропиловый спирт (IPA) (4 мл). Полученную в результате этого смесь нагревали до тех пор, пока она не становилась прозрачной, охлаждали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение последующих 2,5 ч. Фильтрованием собирали осадок и слой на фильтре промывали 0,8 мл холодного IPA. Слой осадка сушили в вакууме до постоянной массы, получая конечный солевой продукт (173 мг). Посредством Н 1 ЯМР было показано, что соль малеиновой кислоты является бинарной (1:1) солью,кристалличность была подтверждена посредством рентгеновской порошковой дифрактографии (XRPD). Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) давала острый пик плавления около 175,96 С (начало при 175,67 С). По данным термогравиметрического анализа (TGA) продукт показывал лишь слабую потерю массы до 150 С. Пример 2. Получение соли (R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрила и фосфорной кислоты. В пробирку добавляли(R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрил (153,5 мг) и фосфорную кислоту (56,6 мг), за которыми следовал изопропиловый спирт (IPA) (5,75 мл). Полученную в результате этого смесь нагревали до тех пор, пока она не становилась прозрачной, охлаждали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение последующих 2 ч. Фильтрованием собирали осадок и слой на фильтре промывали 0,6 мл холодного IPA. Слой осадка сушили в вакууме до постоянной массы, получая конечный солевой продукт (171,7 мг). Посредством Н 1 ЯМР было показано, что соль фосфорной кислоты является бинарной (1:1) солью,кристалличность была подтверждена посредством рентгеновской порошковой дифрактографии (XRPD). Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) давала острый пик плавления около 198,66 С. По данным TGA продукт показывал малую потерю массы до 200 С. Пример 3. Получение соли (R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрила и серной кислоты. В пробирку добавляли(R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)-3 циклопентилпропаннитрил (153,0 мг) и серную кислоту (56,1 мг), за которыми следовал ацетонитрил (7,0 мл). Полученную в результате этого смесь нагревали до тех пор, пока она не становилась прозрачной,охлаждали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение последующих 2 ч. Фильтрованием собирали осадок и слой на фильтре промывали 0,8 мл холодного ацетонитрила. Слой осадка сушили в вакууме до постоянной массы, получая конечный солевой продукт (180 мг). Посредством Н 1 ЯМР было показано, что соль серной кислоты является бинарной (1:1) солью, кристалличность была подтверждена посредством рентгеновской порошковой дифрактографии (XRPD). Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) давала острый пик плавления около 186,78 С. По данным TGA продукт показывал малую потерю массы до 175 С. Пример А. Анализ JAK-киназы in vitro. Ингибиторную активность испытуемых соединений на JAK-мишенях можно определять согласно следующему анализу in vitro, описанному в публикации Park et al., Analytical Biochemistry, 1999, 269, 94104. Каталитические домены человеческих JAK1 (аминокислоты 837-1142), Jak2 (аминокислоты 8281132) и Jak3 (аминокислоты 781-1124) с N-концевой His-меткой экспрессировали, применяя бакуловирус в клетках насекомого, и очищали. Каталитическую активность JAK1, JAK2 или JAK3 определяли, измеряя фосфорилирование биотинилированного пептида. Фосфорилированный пептид детектировали по гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF). Значения IC50 соединений измеряли для каждой киназы в реакционных смесях, которые содержали фермент, АТР и 500 нМ пептида в 50 мМ трис-буфере (рН 7,8) с 100 мМ NaCl, 5 мМ DTT и 0,1 мг/мл (0,01%) BSA. Концентрация АТР в реакционных смесях составляла 90 мкМ для Jak1, 30 мкМ для Jak2 и 3 мкМ для Jak3. Реакции проводили при комнатной температуре в течение 1 ч и затем останавливали 20 мкл 45 мМ ЭДТА, 300 нМ SA-APC, 6 нМEu-Py20 в аналитическом буфере (Perkin Elmer, Boston, MA). Связывание с антителом, меченным европием, происходило в течение 40 мин, и HTRF-сигнал измеряли на планшетном ридере Fusion (PerkinElmer, Boston, MA). Было найдено, что соль фосфорной кислоты согласно настоящему изобретению и соответствующее свободное основание имели значения IC50, не превышавшие 50 нМ, для каждой изJAK1, JAK2 и JAK3. Из предшествующего описания специалисту в данной области будет очевидно, что могут быть сделаны разнообразные модификации настоящего изобретения в дополнение к описанным в настоящем документе. Такие модификации должны попадать в объем приложенных пунктов формулы изобретения. Каждая ссылка, названная в настоящем изобретении, включена в настоящий документ посредством ссылки во всей ее полноте. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соль, выбранная из соли (R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила и малеиновой кислоты; соли (R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила и серной кислоты и соли (R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила и фосфорной кислоты. 2. Соль по п.1, которая представляет собой соль (R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Нпиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила и малеиновой кислоты. 3. Соль по п.1, которая представляет собой соль (R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Нпиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила и серной кислоты. 4. Соль по п.1, которая представляет собой соль (R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1 Нпиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила и фосфорной кислоты. 5. Способ получения соли по любому из пп.1-4, включающий реакцию (R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила с малеиновой, серной или фосфорной кислотами. 6. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, связанного с активностью Янус-киназ(JAK), содержащая по меньшей мере одну соль по любому из пп.1-4 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, которая пригодна для орального или местного введения. 8. Фармацевтическая композиция по п.6, которая пригодна для местного введения. 9. Способ модулирования активности JAK, включающий контактирование JAK с солью по любому из пп.1-4. 10. Способ по п.9, в котором указанное модулирование представляет собой ингибирование. 11. Способ лечения заболевания у пациента, у которого указанное заболевание связано с активностью JAK, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соли по любому из пп.1-4. 12. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой отторжение трансплантата или заболевание "трансплантат против хозяина". 13. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание. 14. Способ по п.13, в котором указанное аутоиммунное заболевание представляет собой кожное расстройство, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, диабет типа I, волчанку,воспалительную болезнь кишечника, болезнь Крона, злокачественную миастению, иммуноглобулиновые нефропатии, миокардит или аутоиммунное расстройство щитовидной железы. 15. Способ по п.11, в котором указанное аутоиммунное заболевание представляет собой буллезное кожное расстройство. 16. Способ по п.15, в котором указанное буллезное кожное расстройство представляет собой обычную пузырчатку (PV) или буллезный пемфигоид (ВР). 17. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой кожное расстройство. 18. Способ по п.17, в котором указанное кожное расстройство представляет собой атопический дерматит, псориаз, сенсибилизацию кожи, раздражение кожи, кожное высыпание, контактный дерматит или аллергическую контактную сенсибилизацию. 19. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой вирусное заболевание. 20. Способ по п.19, в котором указанное вирусное заболевание представляет собой заболевание,обусловленное вирусом Эпштейна-Барра (EBV), гепатита В, гепатита С, HIV (ВИЧ), HTLV 1, вирусом ветряной оспы (VZV) или вирусом папилломы человека (HPV). 21. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой рак. 22. Способ по п.21, в котором указанный рак представляет собой солидный рак. 23. Способ по п.21, в котором указанный рак представляет собой рак предстательной железы, рак почки, рак печени, рак молочной железы, рак легкого, рак щитовидной железы, саркому Капоши, болезнь Кастлемана или рак поджелудочной железы. 24. Способ по п.23, в котором указанный рак представляет собой рак предстательной железы. 25. Способ по п.21, в котором указанный рак является гематологическим. 26. Способ по п.25, в котором указанный рак представляет собой лимфому, лейкоз или множественную миелому. 27. Способ по п.21, в котором указанный рак представляет собой рак кожи. 28. Способ по п.27, в котором указанный рак кожи представляет собой кожную Т-клеточную лимфому или кожную В-клеточную лимфому. 29. Способ по п.21, в котором указанный рак представляет собой множественную миелому. 30. Способ по п.11, в котором указанное заболевание характеризуется мутантной JAK2. 31. Способ по п.30, в котором по меньшей мере одна мутация указанной мутантной JAK2 находится в псевдокиназном домене указанной JAK2. 32. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой миелопролиферативное расстройство. 33. Способ по п.32, в котором указанное миелопролиферативное расстройство (MPD) представляет собой истинную полицитемию (PV), существенную тромбоцитемию (ЕТ), миелоидную метаплазию с миелофиброзом (МММ), хронический миелоидный лейкоз (CML), хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), гиперэозинофильный синдром (HES) или системный мастоцитоз (SMCD). 34. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой воспалительное заболевание. 35. Способ по п.34, в котором указанное заболевание представляет собой воспалительное заболевание глаза. 36. Способ по п.35, в котором указанное заболевание представляет собой ирит, увеит, склерит или конъюнктивит. 37. Способ по п.34, в котором указанное заболевание представляет собой воспалительное заболевание дыхательных путей. 38. Способ по п.34, в котором указанное воспалительное заболевание относится к верхним дыхательным путям. 39. Способ по п.34, в котором указанное воспалительное заболевание относится к нижним дыхательным путям. 40. Способ по п.34, в котором указанное воспалительное заболевание представляет собой воспалительную миопатию. 41. Способ по п.34, в котором указанное воспалительное заболевание представляет собой миокардит. 42. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой реакцию "ишемияреперфузия" или относится к ишемическому эпизоду. 43. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой анорексию или кахексию,являющуюся результатом рака или связанную с раком. 44. Способ по п.11, в котором указанное заболевание представляет собой усталость, являющуюся результатом рака или связанную с раком. 45. Способ лечения рака у пациента, включающий в себя введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соли по любому из пп.1-4. 46. Способ лечения кожного расстройства у пациента, включающий местное введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соли по любому из пп.1-4. 47. Способ лечения воспаления у пациента, включающий местное введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соли по любому из пп.1-4. 48. Способ лечения ревматоидного артрита у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли. 49. Способ лечения рака предстательной железы у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли. 50. Способ лечения псориаза у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли. 51. Способ лечения множественной миеломы у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли. 52. Способ лечения миелоидной метаплазии с миелофиброзом (МММ) у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.14 или его фармацевтически приемлемой соли. 53. Способ лечения истинной полицитемии (PV) у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли. 54. Способ лечения существенной тромбоцитемии (ЕТ) у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли. 55. Способ лечения грибовидного микоза у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли. 56. Способ лечения гематологического рака у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли. 57. Способ лечения хронического миелоидного лейкоза (CML) у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли. 58. Способ лечения острого лимфобластного лейкоза (ALL) у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли. 59. Способ лечения хронического миеломоноцитарного лейкоза (CMML) у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.14 или его фармацевтически приемлемой соли. 60. Способ лечения миелопролиферативного расстройства у пациента, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соли (R)-3-(4-(7 Н-пирроло[2,3d]пиримидин-4-ил)-1 Н-пиразол-1-ил)-3-циклопентилпропаннитрила и фосфорной кислоты. 61. Способ по п.60, где указанным миелопролиферативным расстройством является миелоидная метаплазия с миелофиброзом (МММ), истинная полицитемия (PV) или существенная тромбоцитемия (ЕТ). 62. Фармацевтическая композиция для лечения миелоидной метаплазии с миелофиброзом (МММ),истинной полицетемии (PV) или существенной тромбоцитемии (ЕТ), содержащая по меньшей мере одну соль по любому из пп.1-4 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.