Полиморфные формы 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина и его мезилатной соли

1 Настоящее изобретение относится к новой соли, которая может быть использована в терапии. Более конкретно, настоящее изобретение относится к мезилату 4-амино-6,7-диметокси-2(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина, способу его получения, его применению и содержащим его композициям. Настоящее изобретение также относится к новому негидратированному полиморфу свободного основания. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин имеет формулу и описан в WO 98/30560 (см. пример 19) как используемый при лечении доброкачественной гиперплазии простаты. Заявка относится в целом к фармацевтически приемлемым солям и содержит упоминание на гидрохлориды, гидробромиды и фосфаты. К сожалению, 4-амино-6,7-диметокси-2-(5 метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол 2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин обладает некоторыми отрицательными физическими свойствами. Как известно, он существует в виде различных форм. В некоторых случаях его растворимость в воде является скорее низкой, и его трудно получать в одном и том же виде, иногда он получается в гидратированном виде. Кроме того, установлено, что некоторые формы свободного основания являются гигроскопичными. Эти свойства являются нежелательными при разработке лекарственного вещества, так как, в частности, при производстве качество продукта должно быть воспроизводимым для того, чтобы удовлетворять стандартным требованиям. В настоящее время предлагается мезилат 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина, имеющий формулу Это вещество имеет ряд неожиданных преимуществ по сравнению со свободным основанием и, как неожиданно было установлено,обладает уникальным сочетанием свойств, которые делают его идеальным для разработки в качестве лекарственного вещества. 2 Специалисту в данной области понятно,что мезилат - это еще одно определение метансульфоната. Мезилатная соль имеет высокую температуру плавления и представляет собой кристаллическое твердое вещество, которое не имеет каких-либо гидратированных или сольватированных форм. Она является изоморфной, т.е. существует в единственной полиморфной форме, и обладает хорошей стабильностью в широком интервале условий, например при сильном освещении. Онa обладает приемлемыми характеристиками растворения и разведения и может быть легко полученa и переработанa с получением подходящих твердых дозированных форм лекарственного средства. Еe гигроскопичность существенно ниже, чем у свободного основания(определено для полиморфа с температурой плавления 198 С), в широком интервале значений относительной влажности. Мезилатная соль является мономорфной и не образует гидратов; обе эти характеристики обеспечивают преимущество свойств мезилатной соли. Ниже в табл. 1-3 представлены физические свойства 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5(2-пиридил)хиназолина и некоторых форм свободного основания. Таблица 1 Физические свойства мезилатной соли Таблица 2 Растворимость мезилатной соли и форм свободного основания, мкг/мл Таблица 3 Гигроскопичность мезилатной соли и форм свободного основания В данном изобретении описан ряд безводных кристаллических форм 4-амино-6,7 диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4 тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина (свободное основание). Эти безводные полиморфы ниже в табл. 4 обозначены как форма А, форма В, форма С и форма Е. Форма D, 3 которая представлена для сравнения, представляет собой гидратированную форму и существует в виде дигидрата. Таблица 4 Полиморфные формы свободного основания При дегидратации гидратированная форма(форма D) становится аморфной. Безводные полиморфные формы по изобретению также значительно менее гигроскопичны,чем гидратированная форма свободного основания. Из них формы В и Е имеют высокие температуры плавления и низкую гигроскопичность. Изобретение относится к форме Е, образец которой содержит более 90% одной полиморфной формы. Предпочтительно образец формы Е содержит более 99% одной полиморфной формы. В настоящее время полагают, что твердая форма 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил)5-(2-пиридил)хиназолина, полученная первоначально в соответствии с методикой публикацииWO 98/30560 (см. пример 19), представляет собой смесь форм В и Е, вероятно, в соотношении 1:1 (согласно данным дифференциальной сканирующей калориметрии, показывающей острые эндодермы при 220 и 227 С). С учетом открытия наиболее стабильной формы Е в чистом виде, вероятно, в будущем будут предпочтительно получать эту форму при воспроизведении указанного выше способа получения 4 амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина. Также в объем настоящего изобретения входят производные с радиоактивной меткой,другие изотопные формы и таутомеры 4-амино 6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4 тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в виде формы Е, которая описана выше,или мезилатной соли. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли проявляет фармакологическую активность на животных. Он может быть использован при лечении ряда состояний, включая гипертензию, инфаркт миокарда, нарушение эрекции у самцов, гиперлипидемию, сердечную аритмию и доброкачественную гиперплазию простаты. Последнее состояние представляет наибольший интерес. Таким образом, в соответствии с другим аспектом изобретения предложен способ лечения доброкачественной гиперплазии, который включает вве 004748 4 дение терапевтически эффективного количества 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина в виде формы Е, которая описана выше, или в виде мезилатной соли, пациенту,страдающему от таких заболеваний. В соответствии еще с одним аспектом изобретения предложен 4-амино-6,7-диметокси-2(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли для применения в качестве фармацевтического средства; и для применения при лечении доброкачественной гиперплазии простаты. В соответствии еще с одним аспектом изобретения предложен 4-амино-6,7-диметокси-2(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли при производстве лекарственного средства для лечения доброкачественной гиперплазии простаты. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли может быть введен один или обычно будет вводиться в смеси с подходящим фармацевтическим наполнителем, разбавителем или носителем, выбранным в соответствии со способом введения и стандартной фармацевтической практикой. Следовательно, в соответствии еще с одним аспектом изобретения предложен фармацевтический препарат, содержащий 4-амино 6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4 тетрагидроизохинoл-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназоин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Препарат предпочтительно будет содержать менее 50 мас.% 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли. Например, 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол 2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е,которая описана выше, или мезилатной соли может быть введен перорально, трансбуккально или подъязычно в виде таблеток, капсул, овулей, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать ароматизирующие или красящие агенты для применения с немедленным, замедленным или контролируемым высвобождением. Пероральное введение представляет особенный интерес. 4-Амино-6,7-диметокси-2(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли также может быть введен посредством внутриполостных инъекций. 5 Такие таблетки могут содержать наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция,двухосновный фосфат кальция и глицин, диспергирующие агенты, такие как крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или крахмал тапиока), натриевая соль гликолята крахмала, натриевая соль кроскармеллозы и некоторые комплексные силикаты, а также связующие вещества для гранулирования, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), сахароза, желатин и аравийская камедь. Кроме того, могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, бегенат глицерина и тальк. Твердые композиции аналогичного типа также могут быть использованы в качестве наполнителей желатиновых капсул. Предпочтительными наполнителями в этой связи являются лактоза, крахмал, целлюлоза, молочный сахар или высокомолекулярные полиэтиленгликоли. В случае водных суспензий и/или эликсиров 4 амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли может быть смешан с различными подслащивающими или ароматизирующими агентами, красящими веществами или красителями, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями,такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин и их сочетание. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли также может быть введен парентерально, например внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно,внутриоболочечно, интравентикулярно, внутригрудинно, интракраниально, внутримышечно или подкожно, или может быть введен посредством вливания. Соединение лучше всего использовать в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества; например, достаточно солей или глюкозы, чтобы сделать раствор изотоническим по отношению к крови. Водные растворы должны быть соответствующим образом забуферены (предпочтительно до значения рН от 3 до 9), если это необходимо. Получение соответствующих парентеральных препаратов в стерильных условиях легко осуществить с помощью стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области. Для перорального и парентерального введения человеку дневной уровень доз 4-aмино 6,7-димeтoкcи-2-(5-метaнcyльфoнaмидo-1,2,3,4 тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в виде формы Е, которая описана выше,или мезилатной соли будет обычно составлять приблизительно от 0,01 до 10 мг/кг (в единич 004748 6 ной или дробной дозе) и предпочтительно составляет приблизительно от 0,01 до 0,5 мг/кг,вводимых от 1 до 4 раз в день. Таким образом, таблетки и капсулы 4 амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли могут содержать приблизительно от 0,1 до 500 мг активного соединения при введении отдельно или за 2 или несколько раз во времени, если это необходимо. Врач в любом случае определит фактическую дозу, которая будет наиболее подходить любому отдельному пациенту, и эта доза будет меняться с возрастом, весом и реакцией конкретного пациента. Приведенные выше дозы являются усредненными. Конечно, могут иметь место отдельные случаи, когда более высокие или более низкие интервалы доз будут приемлемы,и такие интервалы входят в объем настоящего изобретения. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли может быть также введен внутриназально или путем ингаляции, и его удобно вводить в виде сухой порошковой ингаляции или аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера, насоса, аэрозольного распылителя или распылителя с использованием подходящего пропеллента,например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (торговая"марка HFA 134A) или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (торговая марка HFA 227EA), диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением дозирующий элемент может быть снабжен клапаном для высвобождения отмеренного количества. Контейнер под давлением, насос, аэрозольный распылитель и распылитель могут содержать раствор или суспензию активного соединения, например,при использовании смеси этанола и пропеллента в качестве растворителя, который может дополнительно содержать смазывающее вещество,например сорбитантриолеат. Капсулы и картриджи (изготовленные, например, из желатина) для использования в ингаляторе или порошковдувателе могут быть приготовлены так, чтобы они содержали порошок смеси 4-амино-6,7 диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли и подходящего порошка, такого как лактоза или крахмал. Аэрозольные или порошковые препараты предпочтительно устроены так, чтобы каждая отмеренная доза или пшик содержалa от 20 мкг до 4 мг 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5(2-пиридил)хиназолина в виде формы Е, кото 7 рая описана выше, или мезилатной соли для доставки больному. Общая дневная доза аэрозоля будет находиться в интервале от 20 мкг до 20 мг, которая может быть введена в виде единичной дозы или, более обычно, в виде раздельных доз в течение дня. С другой стороны, 4-амино-6,7-диметокси 2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли может быть введен в виде свечи или маточного кольца или может быть использован местно в виде лосьона, раствора, крема, мази или присыпки. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5 метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол 2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е,которая описана выше, или мезилатной соли может быть также введен трансдермально, например, при использовании кожного пластыря. Он также может быть введен через глаза, в частности путем обработки глаз. В случае офтальмологического использования соединение может быть получено в виде тонко измельченных суспензий в изотоническом с установленным значением рН стерильном физиологическом растворе или предпочтительно в виде раствора в изотоническом с установленным значением рН стерильном физиологическом растворе, необязательно, в сочетании с консервантом, таким как бензалконийхлорид. С другой стороны, оно может быть приготовлено в виде мази, такой как вазелин. Для местного применения на коже 4 амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или мезилатной соли может быть приготовлен в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси одного или нескольких из следующих компонентов: минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленполиоксипропиленовое соединение, эмульгирующийся воск и вода. С другой стороны, он может быть получен в виде подходящего лосьона или крема,суспендированного или растворенного, например, в смеси одного или нескольких из следующих компонентов: минеральное масло, моностеарат сорбитана, полиэтиленгликоль, вазелиновое масло, полисорбат 60, воски цетиловых сложных эфиров, цетариловый спирт, 2 октилдодеканол, бензиловый спирт и вода. Изобретение далее относится к способу получения мезилата 4-амино-6,7-диметокси-2(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина, описанного выше, который включает добавление метансульфоновой кислоты к суспензии или раствору 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина формулы в подходящем растворителе, и выделение выпавшего в осадок твердого продукта. Предпочтительными признаками способа являются следующие:(а) раствор 4-амино-6,7-диметокси-2-(5 метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол 2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина перед добавлением метансульфоновой кислоты поддерживают при температуре выше комнатной температуры; и(б) используемый растворитель представляет собой смесь бутанона и воды, например смесь бутанона и воды в объемном соотношении 10:1. Способ может быть определен более конкретно как способ, включающий стадии(д) выделения полученного твердого вещества путем фильтрования. В приведенных выше способах предпочтительно, чтобы 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)5-(2-пиридил)хиназолин присутствовал в виде формы Е, которая описана выше, хотя некоторое количество желаемого продукта должно быть получено независимо от исходной формы. Препараты по изобретению также могут содержать соединение, ингибирующее 5 редуктазу человека [см. международную патентную публикацию WO-A-95/28397], или 4-амино-6,7 диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде формы Е, которая описана выше, или в виде мезилатной соли может присутствовать в фармацевтической упаковке, также содержащей соединение, ингибирующее 5 редуктазу, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения. Указания на лечение, приведенные в описании, включают обработку с целью лечения,облегчения состояния и профилактики. Четыре безводных полиморфа свободного основания, которые были выделены, обозначены как формы А, В, С и Е. Эти полиморфные 9 формы, а также мезилатная соль охарактеризованы с помощью порошковой дифракции рентгеновских лучей (ПДРЛ). Спектры дифракции рентгеновских лучей на порошке получены с использованием порошкового дифрактометра SIEMENS D5000, оборудованного автоматическим преобразователем образцов, гониометром, автоматическими щелями расходимости пучка, вторичным монохроматором и сцинтилляционным счетчиком. Образцы для анализа готовят путем упаковки порошка в полости диаметром 12 мм, глубиной 0,25 мм, которые вырезаны в силиконовых вафельных подложках. Каждый образец вращают в процессе облучения рентгеновскими лучами медь-K-альфа 1 (длина волны=1,5406 ангстрем) с помощью рентгеновской трубки, работающей при 40 кВ/40 мА. Анализы проводят с помощью гониометра, действующего по модели ступенчатого сканирования, установленного на 5 секундный отсчет на ступень в 0,02 по интервалу в 2-тэта от 2 до 55. Пики интенсивностей обобщены в табл. 5. В табл. 5 Угол 2-тэта относится к межплоскостному промежутку кристалла, а интенсивность приведена в процентах от наиболее высокого пика (I/Ii). Отдельные полиморфные формы и мезилатная соль могут быть охарактеризованы ссылкой на интенсивности пиков больше чем 50%, и более предпочтительно с помощью пиков, имеющих интенсивности более чем 20%. Таблица 5 Перечни пиков для форм А, В, С и Е и мезилатной соли Форма А Дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК) проводят с использованием прибора Perkin Elmer DSC-7, оборудованного автоматическим преобразователем образцов. Приблизительно 2 мг каждого образца точно взвешивают в поддоне на 50 мкл и спираль герметически закрывают с помощью перфорированной крышки. Образцы нагревают при скорости 20 С/мин в интервале от 40 до 300 С при продувке азотом. Термические явления обобщены в табл. 6 и могут быть использованы для описания форм свободного основания и мезилатной соли. Таблица 6 Термические явления для форм А, В, С, Е и мезилатной соли Содержание воды в гидратированной форме свободного основания (форма D) при нор 11 мальных условиях обычно составляет около 910% (мас./мас.). Это эквивалентно 2,5-2,8 моль воды на моль свободного основания. Содержание воды при ОВ 90%, как установлено, составляет 12,8% (мас./мас.), что эквивалентно 3,6 моль воды, только 2 моль из которых, как показано,составляет связанная вода. Первый моль теряется при ОВ ниже 5%, второй сохраняется до ОВ 1% (см. фиг. 11). Вероятно, что длительное хранение гидратированной формы при ОВ ниже 18% будет приводить к дегидратации. Кроме того, удаление кристаллической воды приводит к потере кристаллической решетки, причем продукт является преимущественно аморфным. Это приводит к вероятным проблемам при использовании обычной гидратированной формы при производстве фармацевтического препарата. Дегидратация наблюдается при термическом анализе в виде широкой двойной эндотермы при 97/113 С (см. фиг. 8). Настоящее изобретение также иллюстрируется следующими чертежами, где на фиг. 1 представлены данные порошковой дифракции рентгеновских лучей мезилатной соли; на фиг. 2 представлена термограмма ДСК для мезилатной соли; на фиг. 3 представлены данные порошковой дифракции рентгеновских лучей для всех форм свободного основания А, В, С и Е; на фиг. 4 представлена термограмма ДСК для формы А; на фиг. 5 представлена термограмма ДСК для формы В; на фиг. 6 представлена термограмма ДСК для формы С; на фиг. 7 представлена термограмма ДСК для формы Е; на фиг. 8 представлена термограмма ДСК для формы D; на фиг. 9 представлена сорбция влаги мезилатной соли; на фиг. 10 представлена сорбция влаги форм А, В и Е; и на фиг. 11 представлена сорбция влаги формы D. Изобретение иллюстрируется представленными ниже примерами, в которых используются следующие сокращения: мин - минута ЯМР - ядерный магнитный резонанс ч - час. Пример 1. Полиформы свободного основания 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолил)-5-(2-пиридил)хиназолина.(i) Форма А. В атмосфере азота при перемешивании к суспензии 4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-5-(2 пиридил)хиназолина [см. WO 98/30560, пример 12(а), 97 г, 0,31 моль] и гидрохлорида N-(1,2,3,4 тетрагидро-5-изохинолил)метансульфонамида[см. публикацию WO 98/30560, пример 19(b), 89 г, 0,34 моль] в н-бутаноне (1,9 л) добавляют триэтиламин (161 мл, 1,16 моль). Реакционную массу нагревают до кипения и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют в вакууме и остаток суспендируют в воде (1,5 л),добавляют гидрокарбонат натрия (15 г). Полученную суспензию перемешивают 3 ночи,фильтруют, твердый остаток промывают водой(500 мл) и сушат в течение ночи в вакууме при 50 С, получают 158 г материала. Основную часть материала (156 г) смешивают с дополнительной частью материала (139 г),полученной с использованием аналогичного способа, и объединенные твердые материалы растворяют в метаноле (3 л). Раствор фильтруют, концентрируют в вакууме и полученный твердый материал сушат в течение ночи в вакууме при 50 С, получают 287 г материала. Основную часть материала (285 г) суспендируют в течение ночи в смеси ацетон/вода (4/1 по объему, 1,4 л), фильтруют, твердый остаток промывают ацетоном/водой (4/1, 300 мл) и сушат в течение ночи в вакууме при 50 С, получают 251 г материала. Основную часть материала просеивают через сито 500 мкМ, получают названное соединение (242 г).(ii) Форма В. В атмосфере азота при перемешивании к суспензии 4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-5-(2 пиридил)хиназолина (166 г, 0,53 моль) и гидрохлорида N-(1,2,3,4-тетрагидро-5-изохинолил)метансульфонамида (152 г, 0,58 моль) в н-бутаноле(2,0 л) добавляют триэтиламин (161 мл, 1,16 моль) и дополнительное количество н-бутанола (1,3 л). Реакционную массу нагревают до кипения с обратным холодильником и перемешивают при этой температуре 11 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют в вакууме, остаток суспендируют в воде (2,65 л) и добавляют гидрокарбонат натрия (28,5 г). Полученную суспензию перемешивают в течение ночи, фильтруют, и твердый остаток промывают водой (500 мл). Полученный влажный осадок добавляют к метанолу (4 л) и полученную суспензию концентрируют в вакууме до получения густой суспензии. Добавляют еще метанол (150 мл),полученную суспензию фильтруют и промывают метанолом (350 мл). Полученный твердый продукт сушат в течение 3 ночей в вакууме при 41 С. Высушенный твердый продукт затем суспендируют в течение ночи в смеси ацетон/вода(1/4 по объему, 1250 мл), фильтруют, промывают твердый продукт смесью ацетон/вода (4/1,350 мл) и сушат в течение 2 ночей в вакууме при 54 С, получают названное соединение (254 г).(1,25 мл) и полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре 3 ночи. Полученную суспензию фильтруют и сушат в вакууме в течение ночи при 48 С, получают названное соединение.(iv) Форма Е. В атмосфере азота при перемешивании к суспензии 4-амино-2-хлор-6,7-диметокси-5-(2 пиридил)хиназолина (105 г, 0,33 моль) в н-бутаноле (2,1 л) добавляют гидрохлорид N-(1,2,3,4 тетрагидро-5-изохинолил)метансульфонамида(152 г, 0,37 моль) и триэтиламин (106 мл, 0,73 моль). Реакционную смесь нагревают до кипения и кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь затем снова нагревают до кипения, кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 6 ч, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, остаток перемешивают в воде(17,9 г). Полученную суспензию перемешивают в течение ночи, фильтруют и влажное твердое вещество добавляют к ацетонитрилу (1,16 л). Полученную суспензию фильтруют и промывают ацeтонитрилом (2 х 100 мл). Влажное твердое вещество перемешивают в смеси ацетон/вода(1/4 по объему, 800 мл) в течение ночи при комнатной температуре, фильтруют, твердый продукт промывают смесью ацетон/вода (1/4, 2 х 50 мл) и сушат в течение ночи в вакууме при 45 С, получают 158 г материала. Основную часть материала, полученного по вышеописанной методике (155 г), смешивают с дополнительными порциями материала(596 г), полученными аналогичным способом, и суспендируют в ацетонитриле (5,28 л). Суспензию нагревают до кипения, кипятят при перемешивании с обратным холодильником в течение 90 мин, охлаждают до комнатной температуры, промывают ацетонитрилом (100 мл) и сушат в течение ночи в вакууме при 50 С, получают названное соединение (734 г). Пример 2. Мезилат 4-амино-6,7-диметокси 2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина.(i) Способ получения соли, описанный ниже, используют для переработки формы В свободного основания в метансульфонатную соль. В атмосфере азота суспензию формы В 4 амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)(10/1) добавляют до получения раствора (добавляют еще 3 мл, доводя суммарный объем растворителя до 27 мл). Раствор оставляют охлаждаться до 50 С, и по каплям в течение 30 с добавляют метансульфоновую кислоту (0,38 г, 4,0 ммоль). Сосуд, используемый для добавления, промывают смесью бутанон/вода (10/1, 2 х 0,25 мл), и промывные жидкости добавляют в реакционный сосуд. Полученную суспензию оставляют охлаждаться до комнатной температуры и затем перемешивают при этой температуре 2 ч. Твердый продукт отфильтровывают, промывают ацетоном (2 х 2 мл), оставляют на фильтре для сушки на 30 мин и сушат в течение ночи в вакууме при 54 С, получают названное соединение (2,2 г) в виде белого твердого вещества. Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО) : 2,30 (3 Н, с),2,99 (3 Н, с), 3,04 (2 Н, м), 3,44 (3 Н, с), 3,93 (2 Н,м), 4,01 (3 Н, с), 4,91 (2 Н, с), 7,15 (1 Н, д), 7,28(ii) Приведенную далее методику используют для переработки формы Е свободного основания в метансульфонатную соль. Суспензию формы Е 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидро 2-изохинолил)-5-(2-пиридил)хиназолина (1,0 г,1,97 ммоль) в смеси ацетон/вода (12/7 по объему, 9,5 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником. Метансульфоновую кислоту(0,19 г, 1,99 ммоль) добавляют в одну порцию. Сосуд, используемый для добавления, промывают водой (1 мл) и полученный раствор оставляют охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Твердое вещество из полученной суспензии отфильтровывают, сушат в течение ночи в вакууме при 45 С, получают названное соединение (1,14 г) в виде белого твердого вещества. Пример 3. Активность in vivo. Ежедневное пероральное введение мезилата 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина самцам и самкам крыс SpragueDawley в дозе 30 мг/кг в течение 1 месяца вызывает изменения, связанные с фармакологической активностью соединения; однако, доказательства побочных эффектов отсутствуют. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Мезилат 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)5-(2-пиридил)хиназолина формулы 2. Мезилатная соль по п.1, отличающаяся тем, что она характеризуется поглощением тепла при около 279 С при проведении дифференциальной сканирующей калориметрии. 3. Мезилатная соль по п.1 или 2, отличающаяся тем, что спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей, полученный при облучении медь-K-альфа 1 рентгеновскими лучами с длиной волны 1,5406 , имеет следующие основные пики: 4. Безводная кристаллическая форма свободного основания 4-амино-6,7-диметокси-2-(5 метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол 2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина (обозначенная как форма Е), образец которой содержит более 90% одной полиморфной формы, отличающаяся тем, что она характеризуется как поглощением тепла при около 279 С, так и спектром порошковой дифракции рентгеновских лучей, полученным при облучении медь-K-альфа 1 рентгеновскими лучами с длиной волны 1,5406 ,имеющим следующие основные пики: 16 5. Форма свободного основания по п.4, отличающаяся тем, что ее образец содержит более 99% одной полиморфной формы. 6. Фармацевтический препарат, содержащий 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин в виде безводного свободного основания или мезилатной соли по любому из пп.1-5, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. 7. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5(2-пиридил)хиназолин в виде безводного свободного основания или мезилатной соли по любому из пп.1-5 для применения в качестве фармацевтического средства. 8. Применение 4-амино-6,7-диметокси-2(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина в виде безводного свободного основания или мезилатной соли по любому из пп.1-5 при изготовлении лекарственного средства для лечения доброкачественной гиперплазии простаты. 9. Способ лечения доброкачественной гиперплазии простаты, который включает введение больному, страдающему таким заболеванием, терапевтически эффективного количества 4 амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолина в виде безводного свободного основания или мезилатной соли по любому из пп.1-5. 10. Способ получения 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина по п.1,который включает добавление метансульфоновой кислоты к суспензии или раствору 4-амино 6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4 тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина формулы в подходящем растворителе и выделение выпавшего в осадок твердого продукта. 11. Способ по п.10, где перед добавлением метансульфоновой кислоты раствор 4-амино 6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4 тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолина выдерживают при температуре выше комнатной. 12. Способ по п.10 или 11, где используемый растворитель представляет собой смесь бутанона и воды. 13. Способ по любому из пп.10, 11 или 12,где растворитель представляет собой смесь бутанона и воды в объемном соотношении 10:1.(г) добавления метансульфоновой кислоты и(д) выделения полученного твердого вещества путем фильтрования. 15. Способ по любому из пп.10-14, где 4 амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хиназолин находится в форме Е, которая определена в п.4 или 5. Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей (ПДРЛ) для мезилатной соли Термограмма ДСК для формы А свободного основания Термограмма ДСК для формы В свободного основания Термограмма ДСК для мезилатной соли Термограмма ДСК для формы С свободного основания Спектр порошковой дифракции рентгеновских лучей (ПДРЛ) для всех трех форм свободного основания Термограмма ДСК для формы Е свободного основания 20 Изотерма сорбция влаги для форм А, В и Е Термограмма ДСК для формы D, дигидратат свободного основания Сорбция влаги для формы D свободного основания (дигидрат) при 30 С Фиг. 8 Сорбция влаги мезилатной соли при 30 С