Производные спироиндола, предназначенные для лечения паразитарных заболеваний

ПРОИЗВОДНЫЕ СПИРОИНДОЛА, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАРАЗИТАРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙMEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER SCIENCE LTD., В изобретении описаны органические соединения, а именно (1R,3S)-5',7-дихлор-6 фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[-карболин-1,3'-индол]-2'(1'H)-он и (1R,3S)-5'-хлор-6 фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[-карболин-1,3'-индол]-2'(1'H)-он и их фармацевтически приемлемые соли, которые обладают привлекательными фармацевтическими характеристиками. В частности, соединения применимы для лечения и/или предупреждения инфекционных заболеваний, таких как вызванные Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodiummalariae, Plasmodium ovale, Trypanosoma cruzi и паразитами вида Leishmania, такими как,например, Leishmania donovani. Также описаны фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, а также их применение для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения паразитарной инфекции. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение, в частности, относится к новым соединениям, которые применимы в качестве лекарственных средств. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям,содержащим эти соединения, к способам их получения и к применению соединений в разных областях медицины, например для лечения паразитарных заболеваний, например малярии, лейшманиоза и болезни Чагаса. Уровень техники Малярия является давно известным инфекционным заболеванием, вызываемым четырьмя простейшими паразитами: Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae и Plasmodium ovale. Эти четыре паразита обычно передаются с помощью укусов инфицированной самки комара Anopheles. Малярия является проблемой во многих частях света, и за последние несколько десятилетий распространенность малярии постоянно увеличивается. По оценкам, от малярии ежегодно гибнут от 1 до 3 млн человек, преимущественно дети в возрасте до 5 лет. Это увеличение смертности от малярии частично обусловлено тем, что Plasmodium falciparum, смертельный паразит, вызывающий малярию, приобрел резистентность по отношению почти ко всем имеющимся противомалярийным лекарственным средствам за исключением производных артемизинина. Лейшманиоз вызывается одним из более 20 штаммов паразитарных простейших, которые относятся к виду Leishmania и передаются с помощью укусов самок москитов. Лейшманиоз является эндемичным примерно в 90 странах, включая многие тропические и субтропические области. Существуют 4 главные формы лейшманиоза. Висцеральный лейшманиоз, также называющийся кала-азаром, является наиболее тяжелой формой и вызывается паразитом Leishmania donovani. Пациенты, у которых развивается висцеральный лейшманиоз, при отсутствии лечения могут умереть за несколько месяцев. Двумя главными средствами лечения висцерального лейшманиоза являются производные сурьмы стибоглюконат натрия (Пентостам) и меглумин антимонат (Глюкантим). Стибоглюконат натрия использовался в течение примерно 70 лет, и резистентность к этому лекарственному средству является все усиливающейся проблемой. Кроме того, лечение является относительно долгим и болезненным и может привести к нежелательным побочным эффектам. Африканский трипаносомоз человека, также известный, как сонная болезнь, является трансмиссивным паразитарным заболеванием. В этом случае паразитами являются простейшие, относящиеся к видуTrypanosoma. Они передаются людям с помощью укусов мух цеце (вида Glossina), которые приобрели инфекцию от людей или от животных, в которых находятся патогенные паразиты человека. Болезнь Чагаса (также называющаяся американским трипаносомозом) является другим паразитарным заболеванием, которое эндемично в популяциях бедноты на американском континенте. Заболевание вызывается простейшим паразитом Trypanosoma cruzi, который передается людям кровососущими насекомыми. У человека болезнь протекает в 2 стадии: острая стадия, которая проявляется вскоре после инфицирования, и хроническая стадия, которая может развиваться в течение многих лет. Хроническая инфекция приводит к различным неврологическим нарушениям, включая слабоумие, поражение сердечной мышцы и иногда расширение пищеварительного тракта, а также потерю массы. При отсутствии лечения хроническое заболевание часто является смертельным. Лекарственными средствами, имеющимися в настоящее время для лечения болезни Чагаса, являются нифуртимокс и бензнидазол. Однако затруднения при использовании этих имеющихся в настоящее время лекарственных средств включают нежелательные побочные эффекты, длительность лечения и необходимость медицинского наблюдения во время лечения. Кроме того, в действительности лечение эффективно только на острой стадии заболевания. Уже проявилась резистентность к этим двум лекарственным средствам первой линии. В качестве лекарственного средства второй линии предложено фунгицидное средство амфотерицин b, но это лекарственное средство является дорогим и относительно токсичным. С учетом указанного выше желательна разработка новых соединений для исследования и применения в качестве противопаразитных средств. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соединению, представляющему собой (1R,3S)-5',7-дихлор-6 фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[-карболин-1,3'-индол]-2'(1'H)-он. Также настоящее изобретение относится е фармацевтически приемлемой соли (1R,3S)-5',7-дихлор 6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[-карболин-1,3'-индол]-2'(1'H)-она. Другим объектом настоящего изобретения является соединение, представляющее собой (1R,3S)-5'хлор-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[-карболин-1,3'-индол]-2'(1'H)-он, а также его фармацевтически приемлемая соль. Более конкретно, фармацевтически приемлемая соль (1R,3S)-5'-хлор-6-фтор-3 метил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[-карболин-1,3'-индол]-2'(1'H)-она. Данные соединения обладают антипаразитарной активностью в отношении паразитов, таких как,например, Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Trypanosomacruzi, или паразитов вида Leishmania, таких как, например, Leishmania donovani. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения и/или предотвращения паразитарной инфекции, содержащей в качестве активного компонента(1R,3S)-5',7-дихлор-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[-карболин-1,3'-индол]-2'(1'H)-он или его фармацевтически приемлемую соль или (1R,3S)-5'-хлор-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[карболин-1,3'-индол]-2'(1'H)-он или его фармацевически приемлемая соль, и необязательно второе лекарственное вещество, выбранное из артезуната, артеметера, дигидроартемизинина, мефлохина, хлорхина,сульфадоксина, пириметамина, пиперахина, пиронаридина, лумефантрина или атоваквона; а также фармацевтически приемлемый инертный наполнитель. Фармацевтически приемлемые инертные наполнители могут являться, например, соответствующим разбавителем и/или носителем, например, включая наполнители, связующие, разрыхлители, агенты,улучшающие сыпучесть, смазывающие вещества, сахара или подсластители, отдушки, консерванты, стабилизаторы, смачивающие агенты и/или эмульгаторы, солюбилизаторы, соли для регулирования осмотического давления и/или буферы и необязательно второе лекарственное вещество. Фармацевтическую композицию можно использовать для лечения и/или предупреждения заболевания, вызванного паразитом, таким как Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Trypanosoma cruzi, или паразитом рода Leishmania, таким как, например, Leishmania donovani. Заболеванием может быть малярия, лейшманиоз или болезнь Чагаса. Также настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения паразитарной инфекции. В частности, паразитарная инфекция является малярией. Подробное описание изобретения Определения. Термин "фармацевтически приемлемые соли" включает терапевтически активные нетоксичные соли присоединения с кислотами, образованные из соединений (1R,3S)-5',7-дихлор-6-фтор-3-метил-2,3,4,9 тетрагидроспиро[-карболин-1,3'-индол]-2'(1'H)-она или(1R,3S)-5'-хлор-6-фтор-3-метил-2,3,4,9 тетрагидроспиро[-карболин-1,3'-индол]-2'(1'H)-она. Соли присоединения с кислотами можно получить путем обработки соединений в форме основания соответствующими кислотами. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержащие кислые протоны, также можно превратить в их терапевтически активные нетоксичные соли присоединения с основаниями путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Обычно присоединения с кислотами или с основаниями можно превратить в свободные формы путем обработки подходящим основанием или кислотой. Такие фармацевтически приемлемые соли включают, например, сукцинат, малонат, нитрат лития,натрия, фосфат, формиат, карбонат, малат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, малеат, фумарат,метансульфонат, ацетат, сульфат, тартрат, цитрат, паратолуолсульфонат и трифторацетат аммония. Термин "лечить" или "лечение" включает предупреждение, уменьшение проявления или ослабление по меньшей мере одного симптома, связанного с патологическим состоянием, заболеванием или нарушением, подвергающимся лечению, или вызванного им. Термин "предупреждать" или "предупреждение" включает предупреждение по меньшей мере одного симптома, связанного с предупреждаемым патологическим состоянием, заболеванием или нарушением или вызванного им. Термин "пациент" включает организмы, которые могут страдать от паразитарного заболевания или поражаться или инфицироваться им, например млекопитающие, такие как люди, крупный рогатый скот,лошади, свиньи, овцы, кошки, собаки, козы, мыши, кролики, крысы и трансгенные животные, не являющиеся людьми. В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек, например человек,который может страдать от малярии или поражаться ею. Термин "паразитарное заболевание" включает нарушения и патологические состояния, которые связаны с паразитарной инфекцией субъекта. Термин "эффективное количество" соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, означает количество, необходимое или достаточное для лечения или предупреждения заболевания, вызванного паразитом, таким как Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale,Trypanosoma cruzi, или паразитом вида Leishmania, таким как, например, Leishmania donovani. Эффективное количество может меняться в зависимости от использующегося соединения, пути введения, необходимого лечения и подвергающегося лечению заболевания, а также других факторов, таких как возраст,масса тела, общее состояние здоровья и пол пациента. Специалист с общей подготовкой в данной области техники должен уметь изучить факторы, описанные в настоящем изобретении, и без проведения чрезмерного количества экспериментов определить эффективное количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Термин "фармацевтическая композиция" включает препараты, например лекарственные средства,пригодные для введения млекопитающим, например людям. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ниже обозначаются как "соединение (соеди-2 019601 нения), предлагаемое в настоящем изобретении". Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении,включает соединение в любой форме, например в свободной форме, в форме соли, в форме сольвата и в форме соли и сольвата. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают соединения формул I, II и III, включая их фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или пролекарство. Следует понимать, что любую подгруппу заместителей можно объединять с другой группой или подгруппой другого заместителя или заместителей. Следует понимать, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в виде оптических изомеров, рацематов или диастереоизомеров. В объем настоящего изобретения входят все стереохимические изомерные формы соединений. Таким образом, термин "стереохимические изомерные формы" при использовании в настоящем изобретении означает все возможные изомерные формы, в которых могут находиться соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Если не отмечено или не указано иное, химические структуры, систематические названия и формулы соединений означают смесь всех возможных стереохимических изомерных форм, содержащую все диастереоизомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. В частности, стереогенный центр может обладать R- или Sконфигурацией. Также следует понимать, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в виде таутомеров, например в виде кето-енольных таутомерных форм. В объем настоящего изобретения входят все такие таутомерные формы. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения и предупреждения инфицирования патогенами, как это указано в стандартных тестах in vitro и in vivo, например, как описано ниже в настоящем изобретении. Патогеном может быть паразит, в частности паразит Plasmodium, паразит Leishmania или паразит Trypanosoma. Точнее, патогеном может быть Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale, Trypanosoma cruzi или паразит вида Leishmania,такой как, например, Leishmania donovani. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении и в особенности приведенные в качестве примеров, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли обладают ценными фармакологическими характеристиками, например, как противопаразитные средства, например, как это обнаруживается стандартными тестами в примерах А и В, приведенных ниже в настоящем изобретении, и поэтому они применимы для лечения. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значениями IC50 по отношению кPlasmodium falciparum, находящимися в диапазоне от примерно 0,1 нМ до примерно 5000 нМ, например от менее примерно 100 до более примерно 5000 нМ, предпочтительно менее примерно 500 нМ, более предпочтительно менее примерно 100 нМ, еще более предпочтительно менее примерно 50 нМ и наиболее предпочтительно менее примерно 20 нМ. Обычно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают активностями, характеризующимися значениями, равными более 5 или 0,5 нМ. Доза, необходимая для использования в качестве лекарственного средства, может, в частности, меняться в зависимости от пути введения, конкретного подвергающегося лечению патологического состояния, необходимого эффекта, использующегося соединения, возраста, массы тела пациента и т.п. Указывают, что обычно удовлетворительные результаты получают при системном введении суточных доз, составляющих от примерно 0,1 до примерно 300 мг/(кг массы тела), например от 0,01 до примерно 10 мг/кг, таких как от 1 до 10 мг/кг. Показанная суточная доза для крупного млекопитающего, например человека, находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 10000 мг, например от 10 до 700 мг, которую удобно вводить, например,в виде разделенных доз вплоть до 6 раз в сутки или в форме пролонгированного действия. Разовые дозированные формы, подходящие для перорального введения, содержат примерно от 10 до 1000 мг активного ингредиента. По данным исследований, описанных ниже в настоящем изобретении, типичные суточные дозы соединений примеров 50 и 62 (соединения 37 и 51) для людей составляют примерно 4 мг/кг,например примерно 300 мг. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить любым обычным путем, в частности энтерально, например перорально, например в виде таблеток или капсул, или парентерально,например в виде растворов или суспензий для инъекций, местно, например в виде лосьонов, гелей, мазей или кремов или в виде суппозитория. В зависимости от пути введения фармацевтическая композиция может содержать от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, еще более предпочтительно от 30 до 70 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, еще более предпочтительно от 30 до 70 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, все в пересчете на полную массу композиции. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать различные другие ингредиенты,известные в данной области техники, например смазывающий агент, стабилизирующий агент, буферный агент, эмульгирующий агент, агент, регулирующий вязкость, поверхностно-активное вещество или кон-3 019601 сервант. Фармацевтические композиции, содержащие соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, можно приготовить обычным образом, и они обладают активностью такого же порядка, как и свободные соединения. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить по отдельности или в комбинации со вторым лекарственным веществом. Для обеспечения большей эффективности и предупреждения развития резистентности к лекарственному средству соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно объединить со следующими известными и имеющимися в продаже противомалярийными лекарственными средствами (этот перечень не является исчерпывающим): артезунат, артеметер, дигидроартемизинин, мефлохин, хлорхин, сульфадоксин, пириметамин, пиперахин, пиронаридин, лумефантрин или атоваквон. Комбинации включают фиксированные комбинации, в которых соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и по меньшей мере одно второе лекарственное вещество находятся в одном препарате; наборы, в которых соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и по меньшей мере одно второе лекарственное вещество находятся в отдельных препаратах, содержащихся в одной упаковке, например, с инструкциями для совместного введения; и свободные комбинации, в которых соединение,предлагаемое в настоящем изобретении, и по меньшей мере одно второе лекарственное вещество упакованы отдельно, но приведены инструкции для одновременного или последовательного введения. Лечение комбинациями, предлагаемыми в настоящем изобретении, может привести к улучшениям по сравнению с лечением одним препаратом. Комбинацию соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и второго лекарственного вещества в качестве компонента комбинации можно вводить любым обычным путем, например, как указано в настоящем изобретении для соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Второе лекарственное средство можно вводить в необходимых дозах, например в дозах, находящихся в диапазоне, который сходен с использующимся для лечения одним препаратом, или, например, в случае синергизма, в дозах, меньших, чем входящие в обычные диапазоны доз. Фармацевтические композиции, содержащие комбинацию, предлагаемую в настоящем изобретении, и фармацевтические композиции, содержащие второе лекарственное средство, описанное в настоящем изобретении, можно приготовить в обычном виде, например по обычной методике или по методике,описанной в настоящем изобретении для фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, или по аналогичной ей методике. Соединения настоящего изобретения получают реакцией взаимодействия амина с изатином. В одном варианте осуществления проводят реакцию индолилалкиламина с гетероциклическим соединением, содержащим карбонильную группу, с получением спиросоединения, содержащего аминогруппу; защиту аминогруппы спиросоединения защитной группой с образованием спиросоединения с защищенной аминогруппой и удаление защитной группы из спиросоединения. При использовании защитных групп можно повысить суммарный выход и можно упростить методику очистки (например, 99% соединения 1 можно получить способом, предлагаемым в настоящем изобретении, с использованием только колоночной флэш-хроматографии). В целом способ является эффективным и применим для крупномасштабного синтеза. Спироциклизацию можно провести в присутствии катализатора, такого как, например, pTsOH. Путем регулирования количество использующегося катализатора можно получить 5-, 5- или 7-членные кольца с заместителем или без заместителя. Кроме того, наличие катализатора (например, примерно от 0,1 до 0,2 экв. pTsOH) ускоряет реакцию и снижает температуру реакции, например примерно до 100 С. Следует понимать, что соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут существовать в виде оптических изомеров, рацематов или диастереоизомеров. В объем настоящего изобретения входят все стереохимические изомерные формы соединений. Таким образом, термин "стерогенные формы" при использовании в настоящем изобретении все возможные изомерные формы, в которых могут находиться соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. В частности, асимметрические атомы углерода могут находиться в R- или S-конфигурации. Например, асимметрический спирановый атом углерода соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, может обладать R- или S-конфигурацией. Чистые энантиомерные соединения можно получить, например, путем выделения энантиомеров из рацематов по обычным методикам с помощью хирального разделения, из хиральных промежуточных продуктов или путем разделения с помощью ферментов. Аббревиатуры:I. Общие методики синтеза Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, представленным на схемах реакций, приведенных ниже. Исходные вещества и реагенты, использующиеся при получении этих соединений, имеются в продаже или получают по методикам, известным специалистам в данной области техники. Эти схемы преимущественно иллюстрируют некоторые методики, по которым можно синтезировать соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и в эти схемы можно внести различные изменения, которые может рекомендовать специалист в данной области техники с учетом стоящего раскрытия. Схема G. Получение (1R,3S)-5',7-дихлор-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[-карболин-1,3'индол]-2'(1'H)-она (35) и (1R,3S)-5'-хлор-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[-карболин-1,3'индол]-2'(1'H)-она (36) Стадия 1. POCl3 (2,43 мл, 26,53 ммоль) по каплям добавляли к N,N-диметилформамиду (15,0 мл) при -20 С и перемешивали при температуре ниже -5 С в течение 1 ч. К полученной выше реакционной смеси при -20 С по каплям добавляли раствор 6-хлор-5-фториндола (3,0 г, 17,69 ммоль) в диметилформамиде (5,0 мл). Баню из соли со льдом удаляли и реакционную смесь нагревали при 35 С. Через 1 ч реакционную смесь выливали на лед и подщелачивали твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и затем концентрировали и получали 6-хлор-5-фтор-1H-индол-3-карбальдегид (3,4 г, 97%) в виде светло-коричневого твердого вещества. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):10,02 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J=9,5 Гц), 7,87 (s, 1 Н), 7,49 (d, 1H, J=5,5 Гц). Стадия 2. Раствор (0,2 М) 6-хлор-5-фтор-1H-индол-3-карбальдегида (4,0 г, 20,24 ммоль) в нитроэтане (100 мл) кипятили с обратным холодильником с ацетатом аммония (1,32 г, 0,85 ммоль) в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления нитроэтана, разбавляли этилацетатом и промывали рассолом. Органический слой концентрировали и получали 6-хлор-5-фтор-3-(2-нитропропенил)-1H-индол (5,0 г, 97%) в виде красновато-оранжевого твердого вещества. 1 Н ЯМР (500 МГц, CDCl3):8,77 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,58 (d, 1H, J=2,5 Гц), 7,54 (d, 1H, J=9 Гц), 7,50(d, 1H, J=5,9 Гц), 2,52 (s, 3H). Стадия 3. Раствор 6-хлор-5-фтор-3-(2-нитропропенил)-1H-индола (5,0 г, 19,63 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0 С добавляли к суспензии алюмогидрида лития (2,92 г, 78,54 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0 С и реакцию останавливали по методике Фишера. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали и получали 2-(6-хлор-5-фтор-1H-индол-3-ил-1-метилэтиламин (4,7 г неочищенного вещества) в виде вязкой коричневой жидкости. Остаток использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3):8,13 (s, 1H), 7,37 (d, 1H, 6 Гц), 7,32 (d, 1H, J= 10 Гц), 7,08 (s, 1 Н), 3,233,26 (m, 1 Н), 2,77-2,81 (m, 1H), 2,58-2,63 (m, 1H), 1,15 (d, 3H, J=6,5 Гц). Стадия 4. Смесь 2-(6-хлор-5-фтор-1 Н-индол-3-ил-1-метилэтиламина (4,7 г, 20,73 ммоль), 5 хлоризатина (3,76 г, 20,73 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты (394 мг, 2,07 ммоль) в этаноле (75 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали для удаления этанола, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой концентрировали и получали коричневый остаток, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетат в гексане) и получали соответствующий рацемат (4,5 г, 56%) в виде светло-желтого твердого вещества. Рацемат разделяли на энантиомеры с помощью хиральной хроматографии и получали 35. Соединение 36 аналогичным образом можно получить из 5-фториндола. Альтернативно 35 и 36 получали в энантиомерно чистом виде по следующей схеме. Схема Н. Альтернативное получение (1R,3S)-5',7-дихлор-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидроспиро Стадия 1. К раствору 6-хлор-5-фториндола (1,8 г, 10,8 ммоль) и Ас 2 О (10 мл) в АсОН (30 мл) добавляли L-серин (2,2 г, 20,9 ммоль), смесь нагревали при 80 С. После того как ТСХ (тонкослойная хроматография) указывала на завершение реакции, смесь охлаждали до 0 С, нейтрализовывали до рН 11 и промывали с помощью МТВЕ. Водную фазу подкисляли до рН 2 и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир /EtOAc 1:1) и получали 2-ацетиламино 3-(6-хлор-5-фтор-1H-индол-3-ил)пропионовую кислоту в виде светло-желтого твердого вещества (1,2 г,выход 37%). Стадия 2. 2-Ацетиламино-3-(6-хлор-5-фтор-1H-индол-3-ил)пропионовую кислоту (2,5 г, 8,4 ммоль) растворяли в водном растворе NaOH (1 н., 10 мл) и добавляли воду (70 мл). Смесь нагревали при 37-38 С и нейтрализовывали с помощью HCl (1 н.) до рН 7,3-7,8. К смеси добавляли L-аминоацилазу (0,5 г) и перемешивали в течение 2 дней, поддерживая температуру равной 37-38 С и рН 7,3-7,8. Смесь нагревали при 60 С в течение еще 1 ч, концентрировали для удаления части воды, охлаждали и фильтровали. Значение рН фильтрата доводили до 5,89 и повторно фильтровали. Значение рН фильтрата доводили до 2,0 и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/EtOAc 1:1) и получали (R)-2-ацетиламино-3-(6-хлор-5-фтор-1H-индол-3-ил)пропионовую кислоту в виде светложелтого твердого вещества (1,2 г, 48% выход). Стадия 3. (R)-2-ацетиламино-3-(6-хлор-5-фтор-1H-индол-3-ил)пропионовую кислоту (1,2 г, 4,0 ммоль) растворяли в HCl (6N, 10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и затем концентрировали досуха. К остатку добавляли толуол (50 мл) и концентрировали досуха для удаления воды иHCl. Остаток сушили в вакууме и затем растворяли в МеОН (20 мл). К раствору при 0 С по каплям добавляли SOCl2 (0,5 мл, 6,8 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. После удаления растворителя остаток растворяли в смеси ТГФ/вода (40/10 мл) и порциями добавляли NaHCO3 (1,0 г, 11,9 ммоль). После подщелачивания при 0 С добавляли Вос 2 О (1,2 г, 5,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. После того как ТСХ указывала на завершение реакции, добавляли EtOAc и разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/EtOAc: 5/1) и получали (R)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(6-хлор-5-фтор-1H-индол-3-ил)пропионовой кислоты метиловый эфир (460 г, 31% выход за 3 стадии). Стадия 4. К раствору метилового эфира (R)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(6-хлор-5-фтор-1Hиндол-3-ил)пропионовой кислоты (460 мг, 1,2 ммоль) в сухом эфире (20 мл) порциями добавляли LiAlH4(92 мг, 2,4 ммоль) при 0 С. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. После того как ТСХ указывала на завершение реакции, смесь охлаждали и реакцию осторожно останавливали с помощью Na2SO4. Смесь фильтровали и фильтрат промывали насыщенным водным раствором NH4Cl и водой,сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и получали неочищенный продукт (400 мг), который использовали без дополнительной очистки. Стадия 5. К раствору неочищенного продукта (400 мг, 1,2 ммоль) и Et3N (0,3 мл, 2,2 ммоль) вCH2Cl2 (5 мл) при 0 С по каплям добавляли MsCl (160 мг, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После того как ТСХ указывала на завершение реакции, смесь промывали водой и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/EtOAc 5:1) и получали (R)-2-трет-бутоксикарбониламино-3-(6-хлор 5-фтор-1H-индол-3-ил)пропиловый эфир метансульфоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (300 мг, выход 57%, за 2 стадии). Стадия 6. К раствору мезилата (300 мг, 0,7 ммоль) в сухом эфире (20 мл) при 0 С порциями добавляли LiALH4 (55 мг, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После того как ТСХ указывала на завершение реакции, смесь охлаждали и реакцию осторожно останавливали с помощью Na2SO4. Смесь фильтровали и фильтрат промывали насыщенным водным раствором NH4Cl и водой, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/EtOAc 10:1) и получали трет-бутиловый эфир [(S)-2-(6-хлор-5-фтор-1H-индол-3 ил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества (200 мг, выход 87%). Стадия 7. Раствор трет-бутилового эфира [(S)-2-(6-хлор-5-фтор-1H-индол-3-ил)-1-метилэтил]карбаминовой кислоты (200 мг, 0,6 ммоль) в смеси HCl/MeOH (10 мл) перемешивали при комнатной температуре. После того как ТСХ указывала на завершение реакции, смесь концентрировали для удаления растворителя. К остатку добавляли EtOAc (50 мл) и смесь нейтрализовывали насыщенным растворомNaHCO3 до рН 8-9 и затем экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и получали неочищенный (S)-2-(6-хлор-5-фтор-1H-индол-3 ил)-1-метилэтиламин, который использовали без дополнительной очистки. Стадия 8. К раствору (S)-2-(6-хлор-5-фтор-1H-индол-3-ил)-1-метилэтиламина (120 мг, 0,5 ммоль) вEtOH (10 мл) добавляли 5-хлоризатин (90 мг, 0,5 ммоль) и p-TsOH (8 мг, 0,04 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 110 С в течение 16 ч. После того как ТСХ указывала на завершение реакции, смесь охлаждали и концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc (20 мл) и промывали с помощью NaOH (1 н.) и рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и остаток очищали с помощью хроматографии (петролейный эфир/EtOAc 5:1) и получали 36 (150 мг, выход 64% за 2 стадии). Примеры Настоящее изобретение описано с использованием приведенных ниже примеров. Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается этими примерами. Если не указано иное, то соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, находятся в форме свободного основания. Хиральные соединения, такое как 36, можно получить по схеме G или Н с использованием таких же или аналогичных методик синтеза и/или с заменой на альтернативные реагенты. Пример 49. (1R,3S)-5',7-Дихлор-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[-карболин-1,3'-индол]2'(1'H)-он (36)II. Противопаразитарная активность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, активны по отношению к паразитам, вызывающим малярию, лейшманиоз или болезнь Чагаса. Активность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, можно продемонстрировать с помощью стандартных исследований in vitro и in vivo. Пример А. Исследование in vitro. Типичный штамм малярии. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и стандартные соединения исследуют in vitro применительно к двум стандартным штаммам паразита: Plasmodium falciparum, NF54 (чувствителен ко всем известным лекарственным средствам) и Plasmodium falciparum, K1 (резистентен к хлорхину и пириметамину). В качестве стандартных лекарственных средств использованы хлорхиндифосфат (SigmaC6628), артемизинин (Sigma 36159-3), артезунат (Mepha), атоваквон (GSK) и прогуанил (Roche). Исследование проводят в 96-луночных планшетах (Costar 96-луночные микропланшеты для титрования). Готовят мазки исходных культур этих двух штаммов и для каждой культуры определяют паразитемию. Культуры с паразитемией меньше 2% не используют. Исходные растворы соединения готовят в ДМСО при концентрации 10 мг/мл. Если они не растворимы в ДМСО, то можно использовать другие растворители в соответствии с рекомендациями поставщика. Исходные растворы можно хранить при 4 С обычно в течение 2 или большего количества недель. Для проведения исследований дополнительно готовят свежие разведения соединений (4 разведения) в среде для исследования (RPMI 1640 (10,44 г/л) (без гипоксантина) с добавлением HEPES (N-2 гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота) (5,94 г/л), NaHCO3 (2,1 г/л), неомицина (100 мкг/мл) + Albumax II (5 г/л. С помощью микропипетки в каждую лунку микропланшета для титрования добавляют 100 мкл среды для исследования. Готовят раствор инфицированных эритроцитов, характеризующийся паразитемией (р), равной 0,3%, и гематокритом (h), равным 2,5%. Конечные концентрации р и h при исследовании равны 0,3 и 1,25% соответственно. Смешивают 0,3 мл инфицированной культуры с 0,47 мл крови и 9,23 мл среды для исследования и получают 10 мл конечного раствора с характеристиками 0,3% паразитемия/2,5% гематокрит. 1 мл Раствора неинфицированных эритроцитов (без паразитов, 2,5% гематокрит) готовят смешиванием 50 мкл промытых эритроцитов человека (50% гематокрит; любая группа крови) с 950 мкл среды для исследования. 100 мкл Среды для исследования, содержащей 4 наибольшую концентрацию соединения добавляют в лунки ряда В. Таким образом с помощью одного планшета можно исследовать 6 лекарственных средств. При каждом исследовании изучали и стандартное соединение. Серийные разведения лекарственного средства готовят с помощью многоканальной пипетки. Из лунок ряда В отбирают по 100 мкл и после осторожного перемешивания переносят в лунки ряда С. После перемешивания из лунок ряда С по 100 мкл переносят в лунки ряда D. Эту процедуру последовательно повторяют для каждого ряда вплоть до ряда Н. Из лунок ряда Н отбирают по 100 мкл и отбрасывают. Таким образом получают двукратные серийные разведения лекарственных средств. Для соединений, которые являются слишком активными, наибольшую концентрацию соответствующим образом уменьшают. Лунки ряда А не содержат лекарственного средства и выступают в качестве контрольных. С помощью микропипетки с желтым наконечником сверху для исключения утечки в каждую лунку добавляют 100 мкл инфицированной крови (паразитемия 0,3%, 2,5% гематокрит). Только в контрольные лунки (т.е. лунки А 9-А 12) помещают неинфицированную кровь с гематокритом 2,5%. Планшеты инкубируют в камере для инкубации при 37 С в атмосфере, содержащей смесь газов: 93% N2, 4% СО 2 и 3% О 2. Через 48 ч в каждую лунку планшета добавляют 50 мкл раствора Н-гипоксантина (= 0,5 мкКи). Планшеты инкубируют в течение еще 24 ч и затем их можно заморозить. В случае замораживания перед сбором планшеты оттаивают в течение 1,5 ч. Раствор 3 Н-гипоксантина готовят путем разведения исходного раствора с активностью 5 мКи/5 мл, выпускающегося фирмой Amersham, вдвое с помощью 50%EtOH и затем аликвоты по 1 мл разводят в соотношении 1/50 средой для исследования. Сбор проводят с помощью устройства для сбора клеток Betaplate (Wallac, Zurich, Switzerland), посредством которого эритроциты переносят на стекловолоконный фильтр и фильтры промывают дистиллированной водой. Высушенные фильтры вставляют в пластмассовую фольгу, содержащую 10 мл сцинтилляционной жидкости и с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика Betaplate (Wallac,Zurich, Switzerland) проводят подсчет. Результаты регистрируют в виде количества импульсов в минуту для каждой лунки при каждой концентрации лекарственного средства. Данные передают в графическую программу (например, EXCEL) и выражают в процентах от значений для необработанных контрольных лунок. Значения концентрации, приводящие к 50% ингибированию (IC50), рассчитывают с помощью программы для регрессионного анализа Logit. Так, для новых соединений 51 и 36:NF54 (чувствительный к CQ штамм Р. falciparum) IC50=0,9 нМ для соединения 51 (пример 64), IC50= 3,4 нМ для соединения 36 (пример 49). Пример В. Исследование in vivo. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, исследуют in vivo применительно к стандартным штаммам паразита. а) Типичный штамм малярии (Plasmodium). Используют штамм Plasmodium berghei, GFP ANKA описан в публикации В. Franke-Fayard et al.,Mol. Biochem. Parasitol., 137(1), 23-33, 2004. Этот штамм держат в самках мышей NMRI (20-22 г). Мышей содержат в стандартных клетках Macrolon типа II в стандартных условиях при 22 С и относительной влажности 60-70% и им без ограничений дают гранулированный корм (РАВ 45-NAFAG 9009, ProvimiKliba AG, CH-4303 Kaiseraugst, Switzerland) и воду. В качестве стандартных лекарственных средств используют хлорхин (Sigma С 6628) и артемизинин (Sigma 36, 159-3). Исходные растворы соединения готовят в 100% ДМСО (суспензии) или в растворе, содержащем 70% Tween-80 (d=1,08 г/мл) и 30% этанола (d=0,81 г/мл) с последующим 10-кратным разведением в H2O. В день 0 у донорных мышей берут кровь, которую гепаринизируют (содержит 50 мкл 200 мкг/мл раствора гепарина), и которая характеризуется равной примерно 30% паразитемией, и ее разводят в физиологическом растворе до концентрации зараженных эритроцитов, равной 108 в 1 мл. Трем мышам экспериментальных групп и 5 мышам контрольной группы внутривенно вводят 0,2 мл этой суспензии. Через 4 ч после инфицирования мышам экспериментальных групп внутрибрюшинно вводят одну суточную дозу. Возможны другие пути введения. В дни 1, 2 и 3 (через 24, 48 и 72 ч после инфицирования) мышам экспериментальных групп перорально вводят одну суточную дозу. Возможны другие пути введения. Дозу определяют с помощью предварительного исследования токсичности. Для соединения, предлагаемого в настоящем изобретении,можно использовать типичную дозу, равную 50 мг/кг/сутки. Концентрацию лекарственного средства устанавливают такой, чтобы с помощью инъекции вводить 0,1 мл/10 г. В день 4, через 24 ч после последнего введения лекарственного средства из хвоста отбирают 1 мкл крови и ее растворяют в 1 мл забуференного фосфатом физиологического раствора. Паразитемию определяют с помощью аппарата FACScan (Becton Dickinson) путем подсчета 100000 эритроцитов. Рассчитывают разность средних значений для контрольной группы и для экспериментальных групп и ее выражают в процентах от значения для контрольной группы (= активность). При паразитемии, меньшей чем 0,1%, наличие паразитов в аппарате FACS проверяют визуально (интенсивность флуоресценции 102 считают положительной реакцией). За жизнеспособностью животных наблюдают в течение до 30 дней. Мышей, выживших в течение 30 дней, проверяют на паразитемию и затем умерщвляют. Соединение считают оказывающим лечебное воздействие, если животные являются живыми в день 30 после инфицирования и у них не обнаруживаются паразиты. Полученные результаты представляют в виде 1) уменьшения паразитемии в день 4 в % по сравнению с данными для животных контрольной группы, которым не вводили соединение, и 2) средней выживаемости по сравнению с животными контрольной группы, которым не вводили соединение. Таким образом, для новых соединений 36 и 51 (примеры 49 и 64) IC50 в модели мышей Р. berghei(мг/кг) равно 1,2 (пример 49), 1,5 (пример 64). Промышленное применение Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают полезными фармацевтическими характеристиками. В частности, эти соединения применимы для лечения и предупреждения инфекционных заболеваний, таких как вызванные паразитамиc) Trypanosoma, например Trypanosoma cruzi и болезни Чагаса. Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные в настоящем изобретении,приведены только для иллюстрации и что специалист в данной области техники может внести различные модификации или изменения, которые входят в сущность и объем заявки и объем прилагаемой формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соединение, представляющее собой (1R,3S)-5',7-дихлор-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[-карболин-1,3'-индол]-2'(1'Н)-он. 2. Фармацевтически приемлемая соль (1R,3S)-5',7-дихлор-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[-карболин-1,3'-индол]-2'(1'Н)-она. 3. Соединение, представляющее собой (1R,3S)-5'-хлор-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[карболин-1,3'-индол]-2'(1'Н)-он. 4. Фармацевтически приемлемая соль (1R,3S)-5'-хлор-6-фтор-3-метил-2,3,4,9-тетрагидроспиро[карболин-1,3'-индол]-2'(1'Н)-она. 5. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения паразитарной инфекции, содержащая соединение по любому из пп.1-4, необязательно второе лекарственное вещество, выбранное из артезуната, артеметера, дигидроартемизинина, мефлохина, хлорхина, сульфадоксина, пириметамина,пиперахина, пиронаридина, лумефантрина или атоваквона; и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель. 6. Применение фармацевтической композиции по п.5 для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предотвращения паразитарной инфекции. 7. Применение фармацевтической композиции по п.6, где паразитарная инфекция является малярией.