Композиция, содержащая антагонист рецептора прогестерона и чистый антиэстроген, предназначенная для профилактики и лечения гормонзависимых заболеваний

011506 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к применению комбинации, содержащей антагонист рецептора прогестерона, прежде всего 11-(4-ацетилфенил)-17-гидрокси-17-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9 диен-3-он или его фармацевтически приемлемое производное либо аналог, и обладающий только антиэстрогенными свойствами антиэстроген (чистый антиэстроген), которая предназначена для профилактики и лечения гормонзависимых заболеваний (например зависимых от эстрогена и прогестерона заболеваний), таких как рак молочной железы. Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим комбинацию антагониста рецептора прогестерона и чистого антиэстрогена, которые предназначены для профилактики и лечения гормонзависимых заболеваний, таких как рак молочной железы. Предпосылки создания изобретения Эндокринная терапия представляет собой основу эффективного характеризующегося минимальной токсичностью паллиативного лечения метастатического рака молочной железы. Для стандартного паллиативного лечения неоперабельных карцином молочной железы, а также для дополнительной терапии после основного лечения карцином молочной железы, применяют антиэстрогены, такие как нестероидный антиэстроген тамоксифен. Однако тамоксифен не может излечить рак молочной железы. Таким образом, для вспомогательной терапии, как правило, применяют прогестины или ингибиторы ароматазы. При овариэктомии женщин, находящихся в предклимактерической фазе, тамоксифен и аналоги ЛГ-РФ(рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона) позволяют достигать сопоставимых результатов (Н.Т.Mouridson и др., Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 24, 1988, c. 99-105). Хотя тамоксифен находит широкое применение для дополнительной терапии рака молочной железы, его применение в качестве профилактического химического агента является проблематичным, поскольку имеются данные о том, что лечение приводит к увеличению количества случаев различных видов рака эндометрия (I.N. White, Carcinogenesis,20(7), 1999, c.1153-1160; L. Bergman и др., The Lancet, том 356, 9 сентября 2000). В WO 98/07740 описаны 7-(-аминоалкил)эстратриены, обладающие сильной антиэстрогенной активностью. Некоторые из них являются чистыми антиэстрогенами, другие представляют собой частичные антиэстрогены (такие, например, как нестероидные антиэстрогены тамоксифен и ралоксифен), т.е. они обладают частичным эстрогенным действием. В WO 98/07740 указано, что 7-(аминоалкил)эстратриены можно применять в терапии рака и в гормонзаместительной терапии. В WO 99/33855 описаны 11-галоген-7-замещенные эстратриены, обладающие только (чистой) антиэстрогенной активностью или частичной антиэстрогенной активностью. Согласно WO 99/33855 дополнительный атом галогена в положении 11 обусловливает свойства антиэстрогенов, которые, как указано, можно применять для лечения гормонзависимых опухолей и состояний. В неопубликованной заявке DE 10159217.5 (поданной 27 ноября 2001 г.) и соответствующих заявках РСТ/ЕР 02/13484 и US10/305418, которые все включены в настоящее описание в качестве ссылки,описаны 17-алкил-17-оксиэстратриены, их получение, их применение для приготовления фармацевтических агентов, а также содержащие их фармацевтические препараты. Эти соединения имеют общую формулуR3 обозначает водород, С 1-С 4 алкил, С 1-С 4 алканоил или циклический простой С 3-С 7-эфир, несущий атом О;SK обозначает группу U-V-W-X-Y-Z-E, где указанная группа связана с каркасом эстратриена черезU в положении 7,в которой U представляет собой C1-С 13 алкиленовый, -алкениленовый или -алкиниленовый радикал с прямой или разветвленной цепью или группу А-В, где А связан с каркасом эстратриена и представляет собой бензилиденовый радикал, связанный с каркасом экстратиена через группу -СН 2-, фениленовый радикал или C1-С 3 алкиларильный радикал, связанный с каркасом эстратриена через алкильную группу, и В обозначает С 1-С 13 алкиленовый, -алкениленовый или -алкиниленовый радикал с прямой или разветв-1 011506 ленной цепью, и при этом А и В могут быть связаны друг с другом через атом О,в которой, кроме того, V обозначает группу СН 2- или С(О),в которой, кроме того, W обозначает группу N(R6)- или N+(O-)(R6), или азолидиниленовое кольцо или азолидинилен-N-оксидное кольцо, где азолидиниленовое кольцо или азолидинилен-N-оксидное кольцо содержит по меньшей мере один атом С группы X, где, кроме того, R6 обозначает Н или СН 2-R7,или C(O)-R7, где R7 может иметь следующие значения: а) водород, или б) нефторированный или, по меньшей мере, частично фторированный C1-С 14 алкильный, -алкенильный или алкинильный радикал с прямой или разветвленной цепью, который может быть гидроксилирован в одном или нескольких положениях и может нести один-три гетероатома -О- и -S- и/или группы -NR9-, где R9 обозначает водород или C1-С 3 алкильный радикал, или в) незамещенный или замещенный арильный или гетероарильный радикал, или г) незамещенный или замещенный С 3-С 10 циклоалкильный радикал, или д) незамещенный или замещенный С 4-С 15 циклоалкилалкильный радикал, или е) незамещенный или замещенный С 7-С 20 аралкильный радикал, или ж) незамещенный или замещенный гетероарил-С 1-С 6 алкильный радикал, или з) незамещенный или замещенный аминоалкильный радикал или бифенильный радикал, где, кроме того,X обозначает C1-С 12 алкиленовый-, -алкениленовый или -алкиниленовый радикал с прямой или разветвленной цепью,где, кроме того, Y обозначает простую связь между X и Z или может иметь следующие значения: а) группу SOn-R10, где n=0, 1 или 2, только в том случае, когда W обозначает группу N+(О-)(R6) или азолидинилен-N-оксидное кольцо, а не обозначает группу N(R6) или азолидиниленовое кольцо, где R10 обозначает прямую связь между SOn и Z или C1-С 6 алкиленовый, -алкениленовый или -алкиниленовый радикал с прямой или разветвленной цепью, или б) группу R11 или O-R11, где R11 обозначает:I) С 1-С 5 алкиленовый, -алкениленовый или -алкиниленовый радикал с прямой или разветвленной цепью, илиII) незамещенный или замещенный арильный радикал или гетероарильный радикал, илиIII) незамещенный или замещенный С 3-С 10 циклоалкильный радикал, илиIV) незамещенный или замещенный С 4-С 15 циклоалкилалкильный радикал, илиV) незамещенный или замещенный С 7-С 20 аралкильный радикал, илиVI) незамещенный или замещенный гетероарил-С 1-С 6 алкильный радикал, или в) группу СН=CF, или г) группу HN-C(O)-NH-R12, где R12 обозначает незамещенный или замещенный ариленовый радикал и при этом R12 связан с Z, и где, кроме того, Z обозначает простую связь между Y и Е или C1-С 9 алкиленовый, -алкениленовый или -алкиниленовый радикал с прямой или разветвленной цепью, который может быть частично или полностью фторирован, и где, кроме того, Е обозначает группу CF3 или, по меньшей мере, частично фторированную арильную группу,причем под объем изобретения подпадают также фармакологически совместимые кислотноаддитивные соли и сложные эфиры.Hal обозначает прежде всего фтор.R3 может обозначать водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил,соответствующий алканоил (ацетил, пропионил, бутаноил) или циклический простой эфир.R обозначает прежде всего водород, СН 3, СН 3 СО или С 5 Н 10 О.R17' и R17 обозначают прежде всего метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и третбутил, где R17', кроме того, может обозначать водород, ацетил, пропионил и бутаноил, и где в этом случае могут быть включены соответствующие изомеры. Кроме того, R17 может обозначать этинил, 1 пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и 3-бутинил, а также трифторметил, пентафторэтил, гептафторпропил и нонафторбутил, где в этом случае могут быть включены также соответствующие изомеры.R17' обозначает прежде всего водород, СН 3 или СН 3 СО.U может представлять собой прежде всего алкиленовый радикал с прямой или разветвленной цепью и прежде всего метиленовый, этиленовый, пропиленовый, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен,октилен, нонилен, дециленовый, ундециленовый, додециленовый или тридециленовый радикал. U предпочтительно обозначает (СН 2)р, где р обозначает целое число от 2 до 10. В частности, U предпочтительно обозначает бутиленовый, пентиленовый, гексиленовый или гептиленовый радикал. Наиболее предпочтительно U обозначает н-бутиленовый радикал, т.е. в формуле (СН 2)p для Uр=4.V обозначает прежде всего СН 2. Таким образом, в наиболее предпочтительном варианте осуществ-2 011506 ления изобретения группы U-V могут обозначать н-пентилен.W обозначает прежде всего амин-N-оксид N+(О-)(R6) или амин N(R6), где R6 предпочтительно обозначает водород или СН 2-R7, где R7 обозначает прежде всего водород или метил либо этил. Таким образом, R6 предпочтительно обозначает водород или C1-С 3 алкильный радикал, прежде всего метиленовый,этиленовый, н-пропиленовый или изопропиленовый радикал. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения W представляет собой группу N+(О-)(СН 3) (N-метиламин-N-оксид).X предпочтительно обозначает (CH2)q, где q=0 или целое число от 1 до 12, т.е. простую связь междуW и Y или метиленовый, этиленовый, пропиленовый, бутиленовый, пентиленовый, гексиленовый, гептиленовый, октиленовый, нониленовый, дециленовый, ундециленовый или додециленовый радикал с прямой или разветвленной цепью. В наиболее предпочтительном варианте X обозначает этилен, нпропиленовый, н-бутиленовый, н-пентиленовый, н-гексиленовый, н-гептиленовый или н-октиленовый радикал. В частности, Y может представлять собой простую связь между X и Z. В этом случае X обозначает более длинную алкиленовую цепь, так, в частности, X обозначает н-гексиленовый, н-гептиленовый или н-октиленовый радикал. В предпочтительном варианте осуществления изобретения Y может обозначать также группу SOn, где n=0, 1 или 2, т.е. сульфанильную группу, сульфинильную группу или сульфонильную группу. Если Y обозначает группу SOn, то X представляет собой более короткую алкиленовую цепь,в частности н-пропиленовую цепь.Z предпочтительно обозначает простую связь между Y и Е или C1-С 7 алкиленовый радикал с прямой или разветвленной цепью, который может быть, по меньшей мере, частично фторирован. В частности, Z может обозначать метиленовый, этиленовый, пропиленовый или бутиленовый радикал, который может быть, по меньшей мере, частично фторирован. В частности, Z обозначает дифторметиленовый или алкиленовый радикал с прямой цепью, который перфторирован на одном конце, и представляет собой, например, 1,1-дифторэтиленовый, 1,1,2,2-тетерафтор-н-пропиленовый или 1,1,2,2,3,3-гексафтор-нбутиленовый радикал. Наиболее предпочтительными являются алкиленовые радикалы, которые несут только два атома фтора на концевом С-атоме, поскольку эта группа CF2 связана с радикалом Е. В этом случае боковая цепь SK оканчивается группой C2F5. В частности, Е обозначает CF3 или пентафторфенил. Группы Z-E предпочтительно обозначают одну из групп, выбранных из ряда, включающего C2F5, C3F7 и C4F9, а также C6F5. Под объем изобретения подпадают также фармакологически совместимые кислотно-аддитивные соли и сложные эфиры 17-алкил-17-оксиэстратриенов. Кислотно-аддитивные соли представляют собой соли неорганических и органических кислот. В качестве кислотно-аддитивных солей можно рассматривать гидрохлориды, гидробромиды, ацетаты, цитраты, оксалаты, тартраты и метансульфонаты. Если R3 и R17' обозначают водород, в результате чего присутствует 3,17-диол, то могут образовываться также сложные эфиры указанных гидроксисоединений. Эти эфиры предпочтительно образуются с органическими кислотами, причем указанные кислоты можно применять для образования кислотноаддитивных солей, предпочтительной является уксусная кислота, или можно применять также высшие карбоновые кислоты, такие, например, как пропионовая, масляная, изомасляная, валериановая, изовалериановая или пивалиновая кислота. Предпочтительными соединениями являются следующие:N-оксид 11-фтор-7-5-[метил(7,7,8,8,9,9,9-гептафторнонил)амино]пентил-17-метилэстра 1,3,5(10)-триен-3,17-диола,N-оксид 11-фтор-7-5-[метил(8,8,9,9,10,10,10-гептафтордецил)амино]пентил-17-метилэстра 1,3,5(10)-триен-3,17-диола,N-оксид(RS)-11-фтор-7-5-[метил(7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафтордецил)амино]пентил-17 метилэстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диола,N-оксид 11-фтор-7-5-[метил(8,8,9,9,9-пентафторнонил)амино]пентил-17-метилэстра 1,3,5(10)-триен-3,17-диола,N-оксид 11-фтор-7-5-[метил(9,9,10,10,10-пентафтордецил)амино]пентил-17-метилэстра 1,3,5(10)-триен-3,17-диола 11-фтор-7-5-[метил(8,8,9,9,9-пентафторнонил)амино]пентил-17-метилэстра-1,3,5(10)-триен 3,17-диол,11-фтор-7-5-[метил(7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафтордецил)амино]пентил-17-метилэстра 1,3,5(10)-триен-3,17-диол,11-фтор-7-5-[метил(7,7,8,8,9,9,9-гептафторнонил)амино]пентил-17-метилэстра-1,3,5(10)триен-3,17-диол,17-этинил-11-фтор-7-5-[метил(7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафтордецил)амино]пентилэстра 1,3,5(10)-триен-3,17-диол,17-этинил-11-фтор-3-(2-тетрагидропираноилокси)-7-5-[метил(7,7,8,8,9,9,10,10,10 нонафтордецил)амино]пентилэстра-1,3,5(10)-триен-17-ол,-3 011506 11-фтор-3-(2-тетрагидропираноилокси)-7-5-[метил(7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафтордецил)амино]пентил-17-метилэстра-1,3,5(10)-триен-17-ол,11-фтор-7-5-[метил(7,7,8,8,9,9,10,10,10-нонафтордецил)амино]пентил-17-трифторметилэстра 1,3,5(10)-триен-3,17-диол,11-фтор-7-5-[метил(6,6,7,7,8,8,8-гептафтороктил)амино]пентил-17-метилэстра-1,3,5(10)триен-3,17-диол,11-фтор-7-5-[метил(8,8,9,9,10,10,10-гептафтордецил)амино]пентил-17-метилэстра-1,3,5(10)триен-3,17-диол,11-фтор-7-5-[метил(6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,10-ундекафтордецил)амино]пентил-17-метилэстра 1,3,5(10)-триен-3,17-диол,11-фтор-7-5-[метил(5,5,6,6,7,7,8,8,8-нонафтороктил)амино]пентил-17-метилэстра-1,3,5(10)триен-3,17-диол,11-фтор-7-5-[метил(9,9,10,10,11,11,11-гептафторундецил)амино]пентил-17-метилэстра 1,3,5(10)-триен-3,17-диол,11-фтор-7-5-[метил(9,9,10,10,10-пентафтордецил)амино]пентил-17-метилэстра-1,3,5(10)триен-3,17-диол. Указанные соединения обладают высокой антиэстрогенной активностью после орального введения. Вследствие блокады положения 17 подавляется образование (активных) метаболитов. Антагонисты рецептора прогестерона (также называемые антипрогестинами) представляют собой сравнительно новый и перспективный класс терапевтических агентов, которые могут играть существенную роль при лечении рака молочной железы. В последнее время определенные антагонисты рецептора прогестерона нашли важное применение в эндокринной терапии тех типов рака, в которых участвуют рецепторы прогестерона (Т. Maudelonde и др., в: J.G.M. Klijn и др., Hormonal Manipulation of Cancer: Peptides, Growth Factors and New (Anti) Steroidal Agents, изд-во Raven Press, New York, 1987, c. 55-59). Эта новая стратегия эндокринной терапии основана на использовании противоопухолевой активности антагонистов рецептора прогестерона для позитивных в отношении рецептора прогестерона линии клеток рака молочной железы человека in vitro и определенных гормонзависимых опухолей молочной железы мышей и крыс in vivo. В частности, противоопухолевый механизм антагонистов рецептора прогестерона онапристона и мифепристона (RU 486) был исследован на модели гормонзависимой опухоли молочной железы линии МХТ мыши, а также индуцируемых ДМБА (диметилбензантрацен) и НММ (нитрозометилмочевина) моделях опухоли молочной железы крысы (M.R. Schneider и др., Eur. J. Cancer Clin. Oncol.,том 25,4, 1989, с. 691-701; H. Michna и др., Breast Cancer Research and Treatment 14, 1989, c. 275-288;H. Michna, J. Steroid. Biochem., том 34,1-6, 1989, c. 447-453). Однако вследствие низкой активности и наличия нежелательных побочных действий, характерных, например для мифепристона, указанные соединения не могут быть рекомендованы в качестве единственного агента для лечения рака молочной железы (D. Perrault и др., J. Clin. Oncol., октябрь 1996, 14(10), c. 2709-2712). Другой проблемой, связанной, например с RU 486, является низкая биологическая доступность при оральном введении. Поэтому указанные лекарственные средства необходимо применять в высоких дозах, что приводит к нежелательным побочным действиям. Однако оральное введение является предпочтительным с точки зрения удобства для пациента и соблюдения им схемы приема лекарственного средства. Кроме того, все еще сохраняется необходимость в соединениях, которые обладают эффективностью не только при лечении, но и при профилактике рака молочной железы и других гормонзависимых заболеваний. Из существующего уровня техники известно, что антагонисты рецептора прогестерона использовали также для инициации абортов и также в качестве контрацептивов для регулирования рождаемости после полового акта (WO-A 93/23020, WO-A 93/21927) и также для лечения гормональных нарушений и инициации менструации и инициации родов. Другими показаниями являются гормонзаместительная терапия (WO-A 94/18983), лечение нарушений, связанных с дисменореей и лечение эндометриоза(ЕР-А 0266303), а также миом. 17-фторалкилстероиды, обладающие активностью антагониста рецептора прогестерона, а также методы их получения, описаны в WO 98/34947. Установлено, что рост гормонзависимых опухолей зависит среди прочего, например, от эстрогенов,прогестеронов и даже от тестостеронов. Например, большинство типов карцином молочной железы характеризуются наличием рецепторов эстрогена, а также прогестерона. Таким образом, комбинация антагонистов рецептора прогестерона и антиэстрогенов может оказаться эффективной при лечении карцином молочной железы у женщин в пред- и постменопаузальной фазе. В ЕР 0310542 В 1 описано в очень общем виде применение комбинации антагонистов рецептора прогестерона и антиэстрогенов в массовом соотношении от 1:50 до 50:1 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения гормонзависимых опухолей. В документе отсутствует кон-4 011506 кретное описание применения в такой комбинации чистых антиэстрогенов и антагониста рецептора прогестерона 11-(4-ацетилфенил)-17-гидрокси-17-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-она или его фармацевтически приемлемого производного или аналога. Несмотря на общее указание о потенциальной целесообразности объединения антиэстрогенов и антагонистов рецептора прогестерона, в прототипах отсутствует описание конкретной комбинации, обладающей большими преимуществами при лечении рака молочной железы и других гормонзависимых состояний. Недостатки известных из существующего уровня техники комбинаций в основном обусловлены недостаточной активностью компонента комбинации, представляющего собой антиэстроген, и тот факт,что в их состав входят определенные являющиеся частичными агонистами антиэстрогены (такие, например, как тамоксифен). Цель настоящего изобретения Целью настоящего изобретения является устранение или уменьшение недостатков прототипов, т.е. обеспечение высокоэффективной профилактики и лечения рака молочной железы и других гормонзависимых заболеваний. Другой целью настоящего изобретения является создание фармацевтических композиций, содержащих высокоэффективные противоопухолевые агенты, которые предназначены для профилактики и лечения рака молочной железы и других гормонзависимых заболеваний. Эти цели достигаются с помощью новой предложенной в изобретении комбинации антиэстрогенантагонист рецептора прогестерона, где указанная комбинация содержит антагонист рецептора прогестерона 11-(4-ацетилфенил)-17-гидрокси-17-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он и чистый антиэстроген 11-фтор-17-метил-7-5-[метил(8,8,9,9,9-пентафторнонил)амино]пентилэстра-1,3,5(10)триен-3,17-диол. При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанная новая предложенная в изобретении комбинация обладает очень высокой эффективностью в отношении ингибирования роста опухоли. Кроме того, при этом достигается более высокий уровень ингибирования и даже синергетическое действие по сравнению с ингибированием, достигаемым при использовании антагониста рецептора прогестерона и чистых антиэстрогенов индивидуально. Кроме того, было установлено, что комбинация, предлагаемая в изобретении, приводит к усилению апоптоза опухолевых клеток, который представляет собой наиболее предпочтительный механизм действия с точки зрения лечения карциномы молочной железы и других гормонзависимых заболеваний, при которых индикатором повышенного риска является увеличенное количество опухолевых клеток, находящихся на S-фазе клеточного цикла. К таким другим гормонзависимым заболеваниям могут относиться рак яичника, рак эндометрия, миелома,рак легкого, бесплодие, связанное с нарушением овуляции, менингома, т.е. заболевания, которые в основном обусловлены или связаны с наличием гормональных рецепторов и/или зависящих от гормонов путей. Краткое изложение сущности изобретения В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, содержащая антагонист рецептора прогестерона 11-(4-ацетилфенил)-17-гидрокси-17-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3 он и чистый антиэстроген 11-фтор-17-метил-7-5-[метил(8,8,9,9,9-пентафторнонил)амино]пентил эстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол. Кроме того, изобретение относится к применению указанной выше комбинации для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики и лечения рака молочной железы, а также для лечения других гормонзависимых состояний. В частности, антагонист рецептора прогестерона (I) особенно пригоден для предупреждения развития гормонзависимых опухолей, и было установлено, что комбинация антагониста рецептора прогестерона (I) и чистого антиэстрогена более эффективно ингибирует рост таких опухолей по сравнению с антагонистом рецептора прогестерона или чистым антиэстрогеном, при их применении индивидуально. Также указанную комбинацию можно использовать для профилактики и лечения рака молочной железы и других гормонзависимых заболеваний у млекопитающего, прежде всего у человека, который нуждается в таком лечении, заключающийся в том, что млекопитающему, нуждающемуся в этом, вводят фармацевтически эффективное количество композиции, содержащей антагонист рецептора прогестерона 11-(4-ацетилфенил)-17-гидрокси-17-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он и чистый антиэстроген 11-фтор-17-метил-7-5-[метил(8,8,9,9,9-пентафторнонил)амино]пентилэстра-1,3,5(10)-триен 3,17-диол. Предпочтительный антагонист рецептора прогестерона 11-(4-ацетилфенил)-17-гидрокси-17(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он ниже в настоящем описании обозначен как "антагонист рецептора прогестерона (I)". Предпочтительный чистый антиэстроген ниже в настоящем описании обозначен как "чистый антиэстроген (I)".-5 011506 Подробное описание изобретения Антагонист рецептора прогестерона (I), представляющий собой 11-(4-ацетилфенил)-17-гидрокси 17-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он, описывается приведенной ниже формулой (I) Антагонист рецептора прогестерона (I) (или его фармацевтически приемлемое производное или аналог) представляет собой ценный фармацевтический агент, обладающий выраженной активностью,присущей антагонисту рецептора прогестерона. Антагонист рецептора прогестерона (I) или его фармацевтически приемлемое производное или аналог можно применять в комбинации по меньшей мере с одним чистым антиэстрогеном. Предпочтительно чистый антиэстроген выбирают из ряда, включающего чистые антиэстрогены (I),в том числе фармацевтически приемлемые производные или аналоги чистых антиэстрогенов. Комбинацию наиболее предпочтительно применяют для профилактики и лечения рака молочной железы и других гормонзависимых заболеваний. Чистый антиэстроген, представляющий собой 11-фтор-17-метил-7-5-[метил(8,8,9,9,9 пентафторнонил)амино]пентилэстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол, описывается приведенной формулой где заместители имеют указанные выше значения. Среди этих соединений предпочтительными являются соединения, указанные на страницах 3 и 4; наиболее предпочтительным является антиэстроген (Ia), т.е. 11-фтор-17-метил-7-5-[метил(8,8,9,9,9 пентафторнонил)амино]пентилэстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол. Фармацевтически приемлемое производное или аналог антагониста рецептора прогестерона (I) может представлять собой, например, любое предлагаемое в изобретении соединение, описанное вWO 98/34947. Фармацевтически приемлемое производное или аналог чистых антиэстрогенов (I) может представлять собой, например, любое соединение, описанное в заявке РСТ/ЕР 02/13484 (соответствующей заявке на патент США 10/305418). Можно применять также другие известные в качестве антиэстрогенов соединения, например фаслодекс (ICI 182,780). Понятие "гормонзависимые заболевания" включают (но не ограничиваясь ими), например, рак молочной железы, рак яичника, рак эндометрия, эндометриоз, миелому, рак желудка, бесплодие, связанное с нарушением овуляции, менингому, т.е. заболевания, которые в основном обусловлены или связаны с наличием гормональных рецепторов и/или зависящих от гормонов путей. Хотя предпочтительным антагонистом рецептора прогестерона является антагонист рецептора прогестерона (I), это не исключает возможности применения также других пригодных антагонистов рецептора прогестерона. Преимущество настоящего изобретения по сравнению с существующим уровнем техники заключается прежде всего в том, что, например, при применении антагониста рецептора прогестерона (I) согласно настоящему изобретению другие эндокринные побочные действия, такие, например, как андрогенная,эстрогенная или антиглюкокортикоидная активность являются очень слабо выраженными, если они вообще присутствуют. Кроме того, чистый антиэстроген, применяемый согласно настоящему изобретению, практически не обладает частичной эстрогенной активностью по сравнению с тамоксифеном или ралоксифеном. Чистые антиэстрогены, прежде всего чистый антиэстроген (Ia), обладают чрезвычайно высокой биологической доступностью по сравнению, например, с обычно применяемым антиэстрогеном ICI 182,780 (EP-A0138504). Благодаря высокой биологической доступности предлагаемых комбинированных препаратов,которые содержат антагонист рецептора прогестерона (I) и чистый антиэстроген (I), предпочтительно чистый антиэстроген (Ia) (включая фармацевтически приемлемые производные или аналоги этих чистых-6 011506 антиэстрогенов), лекарственное средство можно вводить орально. Оральное введение имеет преимущество с точки зрения большего удобства для пациента и соблюдения им режима приема лекарственного средства. Дополнительным благоприятным фактором является то, что предлагаемая композиция, содержащая антагонист рецептора прогестерона и чистый антиэстроген, обладает хорошей переносимостью. Частичный агонизм, как правило, сопровождается нежелательными побочными действиями, такими, например, как характерное для применения частичного антиэстрогена тамоксифена увеличение случаев возникновения различных типов рака эндометрия (см. I.N. White, Carcinogenesis, 20(7), 1999, с. 11531160; L. Bergman и др., The Lancet, том 356, 9 сентября 2000, c. 881-887), а также антиглюкокортикоидных действий и определенных токсических побочных действий, связанных с введением известного из существующего уровня техники антагониста рецептора прогестерона мифепристона (см. D. Perrault и др.,J. Clin. Oncol., 14(10), октябрь 1996, c. 2709-2712; L.M. Kettel и др., Fertil. Steril., 56(3), сентябрь 1991,c. 402-407; X. Bertagna, Psychoneuroendocrinology, 22 прилож. 1, 1997, c. 51-55). Чистые антиэстрогены,применяемые в указанных количествах, не вызывают нежелательных побочных действий, связанных с частичными антиэстрогенами. Первым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая антагонист рецептора прогестерона (I) и чистый антиэстроген (I). Чистый антиэстроген предпочтительно представляет собой чистый антиэстроген (Ia). Также являются приемлемыми фармацевтически приемлемые производные или аналоги указанных предпочтительных чистых антиэстрогенов. Кроме того, антагонист рецептора прогестерона и чистый антиэстроген необязательно можно объединять с другими обладающими фармакологической активностью агентами. Например, их можно объединять также с цитотоксическими агентами. Вторым объектом настоящего изобретения является применение композиции, содержащей антагонист рецептора прогестерона (I) и чистый антиэстроген (I), для приготовления лекарственного средства,прежде всего для профилактики или лечения рака молочной железы или других гормонзависимых заболеваний. Чистый антиэстроген предпочтительно представляет собой чистый антиэстроген (Ia). Также являются приемлемыми фармацевтически приемлемые производные или аналоги указанных предпочтительных чистых антиэстрогенов. Кроме того, раскрывается способ профилактики или лечения рака молочной железы и других гормонзависимых заболеваний, заключающийся в том, что млекопитающему, предпочтительно человеку,нуждающемуся в такой профилактике или лечении, вводят композицию, содержащую антагонист рецептора прогестерона (I) или его фармацевтически приемлемое производное или аналог и по меньшей мере один чистый антиэстроген (I). Чистый антиэстроген предпочтительно представляет собой антиэстроген(Ia). Также являются приемлемыми фармацевтически приемлемые производные или аналоги указанных предпочтительных чистых антиэстрогенов. В предлагаемых фармацевтических композициях, применениях и способах, необязательно предусматривается использование других обладающих фармакологической активностью агентов. Приготовление лекарственных средств/фармацевтических композиций можно осуществлять согласно методам, известным в данной области. Можно использовать обычные известные и применяемые адъюванты, а также другие пригодные носители или разбавители. Пригодными носителями и адъювантами могут служить носители и адъюванты, рекомендованные для применения в фармации, косметике и связанных с ними областях техники: Ullmann's Encyclopedia ofH.v.Czetsch-Lindenwald, "Hilfsstoffe fr Pharmazie und angrenzende Gebiete"; Pharm. Ind. 2, 1961, c.72 и далее; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, изд-во Cantor KG, Aulendorf in Wrttemberg, 1971. Комбинацию антагониста рецептора прогестерона (I) и по меньшей мере одного чистого антиэстрогена (I), предпочтительно чистого антиэстрогена (Ia), которую можно применять согласно настоящему изобретению, можно включать в состав фармацевтических композиций с помощью известных методов приготовления галеновых форм для орального, парентерального, например внутрибрюшинного, внутримышечного, подкожного или чрескожного введения. Их можно также имплантировать в ткань. Их можно вводить в форме таблеток, пилюль, драже, гелевых капсул, гранул, суппозиториев, имплантатов, инъецируемых стерильных водных или масляных растворов, суспензий или эмульсий, кремов, гелей, бляшек для трансдермального введения, композиций, пригодных для введения путем ингаляции, например, назальных спреев, или с помощью внутривлагалищных систем (например, влагалищных колец) или внутриматочных систем (диафрагм, петель). Для приготовления фармацевтических композиций для орального введения указанные выше действующие вещества, пригодные для применения согласно настоящему изобретению, можно смешивать с обычными известными и применяемыми адъювантами и носителями, такими, например, как гуммиарабик, тальк, крахмал, сахара, такие, например, как маннитоза, метилцеллюлоза, лактоза, желатин, поверхностно-активные вещества, стеарат магния, водные и неводные эксципиенты, производные парафина,сшивающие агенты, диспергаторы, эмульгаторы, замасливатели, консерванты и корригенты (например эфирные масла). В фармацевтической композиции антагонист рецептора прогестерона и чистый антиэст-7 011506 роген могут находиться в диспергированном состоянии в композиции в виде микрочастиц, например в виде наночастиц. Для дополнительного повышения биологической доступности действующих веществ указанные выше действующие вещества, пригодные для применения согласно настоящему изобретению, можно приготавливать в виде циклодекстриновых клатратов, подвергая их взаимодействию с -, - или циклодекстринами или их производными согласно методу, описанному в РСТ/ЕР 95/02656. Для парентерального введения указанные выше действующие вещества, пригодные для применения согласно настоящему изобретению, можно растворять или суспендировать в физиологически приемлемом разбавителе, таком, например, как масла с добавлением солюбилизаторов, поверхностно-активных веществ, диспергаторов или эмульгаторов или без них. В качестве масел можно применять (но не ограничиваясь ими) оливковое масло, арахисовое масло, хлопковое масло, соевое масло, касторовое масло и кунжутное масло. Фармацевтические композиции/лекарственные средства, предлагаемые в настоящем изобретении,можно вводить также путем инъекции депо или имплантируемого препарата необязательно предназначенных для пролонгированного введения действующего(их) вещества. Имплантаты могут содержать инертные материалы, например биоразложимые полимеры или синтетические силиконы, такие, например, как силиконовый каучук. Для чрескожного введения действующее(ие) вещество(а) можно включать также в состав композиций в сочетании с адгезивами. Предпочтительным путем введения является оральное введение. Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, и прежде всего композиции, содержащие антагонист рецептора прогестерона (I) или его фармацевтически приемлемое производное или аналог и чистый антиэстроген (I) или фармацевтически приемлемые производные или аналоги обоих соединений наиболее предпочтительно применяют путем орального введения. Подразумевается также, что пути введения антагониста рецептора прогестерона и чистого антиэстрогена(ов) могут быть различными, например антагонист рецептора прогестерона можно вводить подкожно, а чистый антиэстроген(ы) можно вводить орально. Количества (фармацевтически эффективное количество) применяемых в сочетании друг с другом действующих веществ, которые требуется вводить, варьируются в широком диапазоне и зависят от подлежащего лечению состояния и пути введения. Они могут представлять собой любое количество, эффективное для требуемого лечения. Определение "фармацевтически эффективного количества" применяемых в сочетании друг с другом действующих веществ находится в компетенции специалиста в данной области. Массовое соотношение указанных выше антагониста рецептора прогестерона (I) и чистого(ых) антиэстрогена(ов) (I) может варьироваться в широком диапазоне. Они могут присутствовать в равных количествах или количество одного из компонентов может превышать количество другого компонента(ов). Предпочтительно вводят от 0,1 до 200 мг чистого антиэстрогена (I) и от 0,1 до 100 мг антагониста рецептора прогестерона (I), более предпочтительно от 10 до 50 мг каждого из компонентов, представляющих собой чистый антиэстроген (I) и антагонист рецептора прогестерона (I). В определенных случаях можно вводить вплоть до 200 мг антагониста рецептора прогестерона. Чистый антиэстроген (I) и антагонист рецептора прогестерона (I) предпочтительно присутствуют в соотношениях от 100:1 до 1:100. Более предпочтительно они присутствуют в соотношениях от 4:1 до 1:4. Антагонист рецептора прогестерона (I) и чистый(е) антиэстроген(ы) (I) можно вводить совместно или раздельно в одно и то же время и/или последовательно. Предпочтительно их вводят совместно в виде одной стандартной дозы. В тех случаях, когда их вводят последовательно, предпочтительно антагонист рецептора прогестерона (I) вводят перед введением указанного выше чистого(ых) антиэстрогена(ов)(I). На панели (ряде) моделей гормонзависимого рака молочной железы было установлено, что комбинация антагониста рецептора прогестерона (I) и чистого антиэстрогена (I) или фармацевтически приемлемых производных или аналогов указанных компонентов обладает очень сильным ингибирующим действием (см. пример 1). В определенных случаях сильное ингибирующее действие, по-видимому, является синергетическим по сравнению с ингибирующим действием, достигаемым при использовании указанных соединений индивидуально. Кроме того, комбинация антагониста рецептора прогестерона (I) и чистого антиэстрогена (I) является более эффективной по сравнению с комбинацией антагониста рецептора прогестерона (I) и частичного антиэстрогена тамоксифена, который является стандартным агентом в терапии рака молочной железы (см. пример 1). Агенты, такие как комбинации, предлагаемые в различных вариантах осуществления изобретения,которые индуцируют апоптоз клеток, например, в случае опухолевых клеток, путем блокады их развития на G0G1-фазе, можно применять для лечения и предупреждения многих состояний. Например, комбинацию антагониста рецептора прогестерона (I) и чистого антиэстрогена(ов) (I) можно применять для лечения таких типов рака, при которых индикатором повышенного риска является увеличенное количество опухолевых клеток, находящихся на S-фазе клеточного цикла, таких как рак молочной железы (см. G.M.Clark и др., N. Engl. J. Med., 320, март 1989, c. 627-633; L.G. Dressler и др., Cancer 61(3), 1988, c. 420-427 и цитированные в указанных статьях публикации). Не связываясь с какой-либо теорией, можно считать, что результаты, приведенные в примере, свидетельствуют о том, что согласно данным, полученным на модели, основной механизм противоопухолевой активности комбинации антагониста рецептора прогестерона (I) и чистого антиэстрогена (I), предлагаемой в настоящем изобретении, заключается в прямом опосредуемом рецептором эстрогена и/или рецептором прогестерона антипролиферативном действии на уровни опухолевых клеток путем индукции терминальной дифференцировки, связанной с конечной гибелью клеток. Таким образом, комбинация,предлагаемая в изобретении, по-видимому, позволяет устранять внутреннюю блокаду терминальной дифференцировки, присущую клеткам злокачественных опухолей, в позитивных в отношении рецептора прогестерона и позитивных в отношении рецептора эстрогена опухолях. Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примере. Приведенный пример не следует рассматривать как направленный на ограничение объема изобретения. Пример. Модель рака молочной железы линии МХТ на мышах. Материалы и методы. Опухоли молочной железы линии МХТ, полученные от мыши-донора, имплантировали в виде фрагментов диаметром примерно 2 мм в паховую область самок мышей линии BDF1 (фирма CharlesRiver). Лечение начинали после того, как опухоли достигали размера 25 мм 2, для следующих вариантов: А) 1) контроль, 2) овариэктомия, 3) обработка тамоксифеном, 4) обработка чистым антиэстрогеном(Ia), 5) обработка антагонистом рецептора прогестерона (I), 6) обработка комбинацией антагониста рецептора прогестерона (I) и чистого антиэстрогена (I), 7) обработка комбинацией антагониста рецептора прогестерона (I) и тамоксифеном, при этом все соединения вводили подкожно 6 раз в неделю, или Б) 1) контроль, 2) овариэктомия, 3) обработка чистым антиэстрогеном (Ia), 4) обработка антагонистом рецептора прогестерона (I), 5) обработка комбинацией антагониста рецептора прогестерона и чистого антиэстроген (I), при этом все соединения вводили подкожно 6 раз в неделю. Площадь опухоли измеряли с помощью циркуля. Массу опухоли определяли по окончании эксперимента. Антагонист рецептора прогестерона (I), обозначенный как PA-I, представлял собой 11-(4 ацетилфенил)-17-гидрокси-17-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он. Чистый антиэстроген (Ia), обозначенный как AE-I, представлял собой 11-фтор-17-метил-7-5[метил(8,8,9,9,9-пентафторнонил)амино]пентилэстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол. Результаты, полученные при оральном введении соединений, приведены на фигуре. Результаты,полученные при подкожном введении, оказались сравнимыми (данные не приведены). По сравнению с быстрым ростом опухоли в контроле после овариэктомии наблюдалось выраженное ингибирование роста опухоли. Комбинация антагониста рецептора прогестерона (I) и чистого антиэстрогена (Ia), предлагаемая в настоящем изобретении, оказывала противоопухолевое действие, аналогичное действию, достигаемому с помощью овариэктомии, и оно было существенно более высоким по сравнению с действием соединений, применяемых индивидуально. Таким образом, можно считать, что ингибирующее рост опухоли действие композиции, предлагаемой в изобретении, является синергетическим. Композиция, предлагаемая в изобретении, является более эффективной по сравнению с тамоксифеном, представляющим собой антиэстроген с частичными агонистическими свойствами. Очевидно, что указанный частичный агонизм тамоксифена обусловливает его неспособность уменьшать рост опухоли при его применении в составе комбинации. Этот факт также демонстрируется слабым ингибирующим действием на рост опухоли, оказываемым комбинацией тамоксифена и антагониста рецептора прогестерона (I), по сравнению с более сильным действием комбинации, предлагаемой в настоящем изобретении,т.е. чистого антиэстрогена (Ia) (который не обладает агонистическими свойствами) и антагониста рецептора прогестерона (I). Заключение. Установлено, что комбинация антагониста рецептора прогестерона (I) и чистого антиэстрогена (I),предлагаемая в настоящем изобретении, обладает эффективностью в отношении ингибирования роста опухолей молочной железы линии МХТ у мышей. Комбинация оказывает более сильное ингибирующее действие на рост опухоли по сравнению с соединениями, применяемыми индивидуально, что свидетельствует о синергетическом действии. Комбинация антагониста рецептора прогестерона (I) и чистого антиэстрогена (I), предлагаемая в настоящем изобретении, обладает также синергетическим действием при лечении индуцированных химическим путем опухолей (модели с использованием НММ, ДМБА) у самок крыс. НММ = нитрозометилмочевина ДМБА = диметилбензантрацен-9 011506 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая антагонист рецептора прогестерона 11-(4 ацетилфенил)-17-гидрокси-17-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он и чистый антиэстроген 11-фтор-17-метил-7-5-[метил(8,8,9,9,9-пентафторнонил)амино]пентилэстра-1,3,5(10)-триен-3,17 диол. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой массовое соотношение антагониста рецептора прогестерона и чистого антиэстрогена составляет от 1:100 до 100:1. 3. Фармацевтическая композиция по одному из предыдущих пунктов, в которой массовое соотношение антагониста рецептора прогестерона и чистого антиэстрогена составляет от 1:4 до 4:1. 4. Фармацевтическая композиция по одному из предыдущих пунктов, в которой содержание антагониста рецептора прогестерона в стандартной дозе составляет от 0,1 до 100 мг и содержание чистого антиэстрогена в стандартной дозе составляет от 0,1 до 200 мг. 5. Фармацевтическая композиция по одному из предыдущих пунктов, в которой содержание антагониста рецептора прогестерона в стандартной дозе составляет от 10 до 50 мг и содержание чистого антиэстрогена в стандартной дозе составляет от 10 до 50 мг. 6. Применение композиции, содержащей антагонист рецептора прогестерона 11-(4-ацетилфенил)17-гидрокси-17-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)эстра-4,9-диен-3-он и чистый антиэстроген 11-фтор-17 метил-7-5-[метил(8,8,9,9,9-пентафторнонил)амино]пентилэстра-1,3,5(10)-триен-3,17-диол, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения гормонзависимого заболевания у млекопитающего. 7. Применение по п.6, где заболевание представляет собой рак молочной железы. 8. Применение по одному из пп.6, 7, где млекопитающее представляет собой человека. 9. Применение по одному из пп.6-8, где массовое соотношение антагониста рецептора прогестерона и чистого антиэстрогена составляет от 1:100 до 100:1. 10. Применение по одному из пп.6-9, где массовое соотношение антагониста рецептора прогестерона и чистого антиэстрогена составляет от 1:4 до 4:1. 11. Применение по одному из пп.6-10, где антагонист рецептора прогестерона вводят в стандартной дозе от 0,1 до 100 мг и чистый антиэстроген вводят в стандартной дозе от 0,1 до 200 мг. 12. Применение по одному из пп.6-11, где и антагонист рецептора прогестерона, и чистый антиэстроген вводят в стандартной дозе от 10 до 50 мг. 13. Применение по одному из пп.6-12, где лекарственное средство предназначено для орального введения.