Фармацевтическая композиция, содержащая цинк-гиалуронановый комплекс, предназначенная для лечения рассеянного склероза

009209 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения рассеянного склероза, содержащим цинк-гиалуронановый комплекс в качестве активного ингредиента и фармацевтически применимый носитель и/или добавку. Область изобретения также включает способ получения указанных фармацевтических композиций, а также их терапевтическое применение для лечения рассеянного склероза. Уровень техники Гиалуронан (HA) представляет собой гомополимер глюкозаминогликанового типа, состоящий из повторяющихся звеньев дисахарида N-ацетилглюкозаминглюкуроновой кислоты, отвечающих формуле В HA моносахариды связаны по типу (13), тогда как дисахаридные звенья связаны по типу(14), в результате чего образуется линейный полисахарид с чередующимися связями (13) и(14). В живых организмах HA встречается в виде соли, катионом которой обычно служит натрий, имеющей молекулярную массу в интервале от 10-20 кДа (килодальтонов) до нескольких тысяч кДа. Наличие карбоксильной группы в глюкуроновом фрагменте НА, карбонильных и аминогрупп в N-ацетильном фрагменте глюкозамина, а также присутствие гидроксильных групп способствует образованию нескольких водородных мостиков. Вследствие наличия внутримолекулярных водородных связей и водородных мостиков, образованных в результате взаимодействия между НА и водой, присутствующей в биологических системах, HA имеет сложную трехмерную структуру (C.L. Hew et al., Eur. J. Biochem, 203, 33-42HA к связыванию воды даже относительно разбавленные водные растворы HA имеют высокую вязкость. Реологические свойства водных растворов HA сильно зависят от размера молекулы; например, 1% водный раствор HA с размером молекул 1000 кДа имеет вязкость 3000 мПа, тогда как при такой же концентрации HA с размером молекулы 4000 кДа раствор имеет вязкость 400000 мПа (Н.В. Wik and О. Wik:(ed. T.C. Laurent) pp. 25-32. Portland Press, London, (1988. Таким образом, вязкость и размер молекулы являются двумя наиболее важными физическими характеристиками HA. В качестве основного компонента внеклеточной матрицы HA присутствует во всех частях организма. Некоторые органы и ткани (соединительные ткани, кожа, синовиальная жидкость, стекловидное тело глаза и стенки кровеносных сосудов) содержат повышенные количества HA. В течение длительного времени предполагалось, что биологическая роль HA является производной его физических свойств. Так,например, из-за своей реологической природы HA может обеспечивать защиту суставов. Благодаря исключительной способности связывать воду HA может регулировать водный баланс, воздействуя на осмотическое давление и оказывая сопротивление движению жидкости. Кроме этого, HA играет важную роль в заполнении интерстициальной ткани и защищает клетки от различных физических влияний. Недавно проведенные исследования показали, что взаимодействие между HA и некоторыми макромолекулами, присутствующими в организме, могут быть связаны с некоторыми физиологическими процессами. Примерами таких макромолекул могут служить протеогликаны (аггрекан, версикан, бревикан и т.д.),находяшиеся во внеклеточном матриксе, главная функция которых состоит в заполнении пространства между клетками и облегчении транспорта веществ. Макромолекулы, взаимодействующие с HA, могут представлять собой внутриклеточные трансмембранные белки (CD44, RHAMM), а также рецепторные белки, присутствующие в цитоплазме (C1q, Р-32, TSG-6 и т.п.). HA, содержащийся в указанных выше белках, играет важную роль в некоторых процессах управления на клеточном уровне или уровне организма. Размер молекулы и концентрация HA в водном растворе, если касаться физических свойств, оказывают значительное влияние на его биологическое действие. Так, в зависимости от размера молекулы HA может оказывать, как положительное, так и отрицательное действие на один и тот же клеточный процесс. Аналогичное изменение эффекта наблюдалось при изменении концентрации HA в растворе. Повидимому, желательный оптимальный эффект может быть достигнут при одновременном учете обоих параметров (Е.А. Balazs, The Chemistry, Biology and Medical Applications of Hialuronan and its Derivatives(ed. T.C. Laurent) pp. 185-204, Portland Press, London (1998. Поскольку НА принимает участие в упомянутых выше физиологических процессах, он может успешно использоваться в некоторых областях терапии (заживление ран, лечение хронических воспалений,глазная хирургия). Область использования HA в лечении людей, помимо указанных выше применений, может быть расширена химической модификацией структуры. В этом отношении наблюдается две основных тенденции. В соответствии с одной из них между двумя отдаленными положениями в молекуле HA устанавливаются межмолекулярные связи с использованием алифатического соединения (обычно дигидразида),приводящие к формированию гидрогеля. Образование поперечных связей вызывает повышение вязкоупругости химически модифицированного HA, что приводит к повышению сопротивляемости процессам деградации, протекающим в организме. Это идет на пользу пациентам при лечении ревматоидного артрита, направленном на восстановление синовиальной жидкости или при послеоперационном образовании спаек. Согласно другой важной стратегии активные агенты, которые трудно абсорбируются или должны специально доставляться к месту действия, химически связывают с HA (например, таксол, пилокарпин, инсулин). В этих случаях HA вызывает улучшенное всасывание активных агентов, связанных сHA, и способствует конкретной доставке материала к мишени соответственно. Комплексы HA с цинком и кобальтом описаны в EP 413016 (Burger et al., 1989) и один из таких комплексов, цинк-HA, используют в качестве активного агента в составах для лечения ран. Дальнейшие исследования активного агента показали, что в присутствии цинка могут быть расширены возможности терапевтического применения, поскольку цинковый комплекс проявляет новые или более выраженные эффекты по сравнению с солью натрий-HA (J. Illes et al., Acta Pharm. Hung. 72, 15-24 (2002. Среди прочего такие эффекты представляют собой повышенную антиоксидантную активность комплекса цинк-HA(Gy. T. Balogh et al., Arch. Biochem. Biophys. 410, 76-82, (2003; ингибирующее действие на ферменты,повреждающие ткани (матричные металлопротеиназы, в особенности ММР-9), которые вырабатываются в большом количестве инвазивными клетками, в то время как соль натрий-HA не оказывает такого эффекта (WO 00/53194, Illes et al., 1999). Гастрозащитное действие (при лечении язвы двенадцатиперстной кишки) комплекса цинк-HA описано в опубликованной международной заявке WO 98/48815, противомикробный эффект активного агента цинк-HA описан в опубликованной международной заявке WO 98/10773. Рассеянный склероз (MS) является хроническим аутоиммунным заболеванием центральной нервной системы. Такое заболевание впервые проявляется в возрасте 15-40 лет, причем женщины болеют вдвое чаще (Duquete et al., Can. J. Neurol. Sci. 19, 466-71 (1992. Заболевание имеет сложную и в некоторых отношениях неясную патологию. Хотя имеются точные доказательства генетической восприимчивости и нарушения иммунологических процессов, роль фактора окружающей среды (например, некоторые вирусные инфекции) остается неясной (Stipindonk et al., J. Neuroimmunol. 105, 46-57 (2000. Клинические формы болезни могут сильно отличаться, в большинстве случаев заболевание относится к рецедивно-ремиссионному типу. MS, нейродегенеративное заболевание, которое проявляется в нарушениях сенсорных и локомоторных органов, а также вегетативной нервной системы, развивается медленно, подрывает умственные и эмоциональные способности и в конечном счете приводит к тяжелой инвалидности. Гистопатология вначале показывает очаги воспаления центральной нервной системы, позже проявляются симптомы димиелинизации и ухудшения аксона (Ewing et al., Immunol. Cell Biol. 76, 47-54, (1998. Длительные клинические симптомы вызываются деградацией миелиновой оболочки и ухудшением состояния олигодендроцита, что приводит к множественному повреждению нервов (Fu et al., Brain 121,103-113, (1998. Согласно современному стоянию медицинской науки MS является неизлечимым заболеванием. В обычной медицинской практике используются неспецифические иммуносупресорные вещества (кортикостероиды, цитостатические агенты) или более специфические составы, которые изменяют ход болезни (бета-интерфероны, ацетат глатирамера). Однако применимость указанных фармацевтических веществ ограничена низкой эффективностью и серьезными побочными эффектами. К настоящему времени на рынке имеется одиннадцать лекарств, которые способны изменять течение болезни и проведены клинические испытания с использованием 24 композиций. Две наиболее прогрессивные композиции, т.е. Copaxone (сополимер-1 или ацетат глатирамера) и Rebif или Avonex (интерферон бета 1-а), а также интерферон бета-lb полезны лишь для одной формы (так называемая доброкачественная, или рецедивно-ремиссионная форма) заболевания - другие формы болезни представляют собой первичную или вторичную прогрессирующую форму, а также злокачественный MS - (Otten et al.,Comparison of drug treatments for multiple sclerosis. Ottawa: Canadian Coordinating Office for Health Technology Assesment, (1998); Health Technol. Assess. 2(4) (1998, и они способны понижать частоту рецидивов лишь на 20-30% (Khan et al., CNS Drag 16(8), 563-578, (2002. Кроме этого обе композиции проявляют некоторые нежелательные побочные эффекты. В случае применения композиций, содержащих интерферон бета-1, могут проявляться симптомы похожие на заболевание гриппом, кожные реакции и локальные боли, как следствие подкожного введения, кроме этого могут обнаруживаться нарушения формулы крови, повышенный уровень ферментов печени и изменения личности (Eber et al., Lancet 352, 14981504, (1998); Jacobs et al., Mult. Scler. 1, 118-135, (1995. В случае сополимера-1 наиболее характерные-2 009209 побочные эффекты вновь представляют собой кожные реакции и местную боль, проявляющиеся как следствие подкожного введения медикамента, кроме этого может наблюдаться покраснение лица, сдавливание грудной клетки, учащенное сердцебиение и затрудненное дыхание (Johnson et al., Neurology 45,1268-1276, (1995); Bomstein et al., N. Engl. J. Med. 317, 408-414 (1987. Хотя эти лекарственные средства в большей или меньшей степени уменьшают воспалительные процессы, протекающие в CNS (при первичной форме заболевания), они не оказывают влияния на развитие болезни (Clegg, Health Technol. Assess. 4(9) (200. Единственной адекватной и широко используемой доступной моделью доклинических исследований рассеянного склероза является экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE) (Mokhatarian et al., Nature 309, 356-358, (1984); Raine et al., Lab. Invest, 31, 369-380, (1974, воспалительное заболевание центральной нервной системы передаваемое CD4+ Т-лимофоцитами. Хотя клиническая сложность модели является умеренной по сравнению с исследуемым заболеванием, ее использование неизбежно при проведении исследований направленных на лечение MS. Доклинические испытания сополимера-1 (Copaxone) и интерферона бета-1 уже одобренные для лечения людей, как и испытания новых лекарственных средств находящихся в процессе разработки, которые проводили/проводят с использованием такой модели (Popovic et al., Ann. Neurol. 51, 215-223. (2001); Stanislaus et al., Neurosci. Lett. 333,167-170, (2002. Из нескольких моделей EAE хронический рецедивно-ремиссионный тип (CR EAE) признан наиболее подходящим как для тестирования демиелинизации, признака MS, так и для исследования иммунологических процессов. В том, что касается клинического течения заболевания, CR EAE наиболее сравним с MS (Wekerle et al., Ann. Neurol. 36, 47-50, (1994. По этой причине в экспериментах проведенных авторами изобретения исследовали CR EAE вызванный действием миелинолигодендроцитгликопротеина (MOG) на мышей (Amor et al., J. Immunol. 153, 4349-4356, (1994. В середине 1960 г. действие натриевой соли гиалуронана исследовалось группой Румынских ученых на EAE модели. Ими было обнаружено, что внутримышечное введение Na-HA не ингибирует, а в некоторых случаях способствует развитию EAE у кроликов (Szabo et al., (1966) Patol. Fiziol. Eksp. Ter. 10(5), 41-44; Miskolczy et al., (1965)Stud. Cercet. Neurol. 10(5), 493-497). Исследования EAE модели, проведенные с внутрибрюшинным или пероральным введением различных цинковых солей (Schiffer et al., (1996) J. Trace Elem. Exp. Med. 9(1), 19.; Penkova and Hidalgo (2000) Glia 32(3), 247-263) также не имели успеха. В опубликованной международной патентной заявке WO 97/11710 описываются тесты по влиянию на иммунологические процессы; в указанных испытаниях использовали Na-гиалуронат, гиалуроновую кислоту и их коньюгат с различной молекулярной массой. В частности, проводилось исследование пролиферации мышиных Т-клеток, а также зависимости эффекта ингибирования реакции трансплантат против хозяина, в которых использовали трансплантат сердечной мышечной ткани, взятый у донора другой разновидности мышей. Хотя в описании была отмечена возможность использования гиалуроновой кислоты и Na-гиалуроната в лечении рассеянного склероза, нет экспериментальных данных, подтверждающих эту гипотезу. Авторы изобретения также провели испытание ассоциата, полученного из гиалуроновой кислоты и натрия (Na-гиалуронан) с целью проверки приведенного выше положения, однако,как показано в табл. 4 настоящей заявки, какого-либо влияния на EAE модель, специфичную для MS,выявлено не было. Поскольку, с одной стороны, известные лекарственные средства оказывают вредные побочные эффекты, a Na-HA соль не обладает эффективностью, а с другой стороны, Zn-HA комплекс дал обнадеживающие результаты в различных областях терапии, цель настоящего изобретения заключалась в испытании Zn-HA комплекса в лечении MS при использовании наиболее сравнимой EAE животной модели. Сущность изобретения Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что хотя Na-HA и Zn по отдельности оказались неэффективными, различные дозы Zn-HA с разными молекулярными массами ингибировали EAE, индуцированый у модельных животных. В оптимальных условиях был достигнут значительный эффект. Соответственно, изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения рассеянного склероза, включающей в качестве активного ингредиента цинк-гиалуронановый комплекс, предпочтительно цинк-гиалуронановый комплекс с молекулярной массой 800-1200 кДа, и фармацевтически применимый носитель и/или добавку. Другая цель изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему образование смеси, содержащей цинк-гиалуронановый комплекс в качестве активного компонента в смеси с носителем и/или добавкой традиционно используемой в медицинской практике для получения композиций. Предпочтительная фармацевтическая композиция представляет собой раствор, желательно раствор для инъекций или вливаний. Еще одна цель изобретения относится к использованию цинк-гиалуронанового комплекса для получения медикамента, предназначенного для лечения рассеянного склероза. Очередная цель изобретения относится к способу лечения рассеянного склероза, согласно которому терапевтически эффективное количество цинк-гиалуронанового комплекса или композиции содержащей такой комплекс применяется пациентом, нуждающемся в лечении. Лечение может осуществляться, например, путем внутривенного применения с использованием цинк-гиалуронанового комплекса с молеку-3 009209 лярной массой 800-1200 кДа. В экспериментах, проведенных авторами изобретения, различные дозы Zn-HA комплексов разной молекулярной массы применяли подкожно (s.c.) на EAE модели и животных тестировали на наличие ингибирующего эффекта через 5-22 дня после индуцирования EAE. Исследовали Zn-HA комплексы с четырьмя различными средними молекулярньми массами (10, 50, 200 и 800-1200 кДа (последняя доза ниже обозначена, как HMW в трех разных дозировках (1, 10 и 50 мг/кг) с целью определения какая молекулярная масса и какая дозировка Zn-HA обеспечивают оптимальный эффект на выбранном типе EAE модели. Полученные результаты представлены ниже в табл. 1. Таблица 1 С учетом степени ингибирования и стандартного отклонения от среднего значения наиболее эффективным является HMW Zn-HA комплекс при дозе 10 мг/кг (% ингибирования 41,37,1). После этого проводилось исследование возможного эффекта HMW Zn-HA (10 мг/кг в 200 мкл физиологического раствора, подкожно) на время появления клинических симптомов. Тесты проводились на группах мышей (n = 6-10 мышей в группе) с использованием двух следующих типов лечения: (i) профилактическое лечение, при котором применение препарата проводят в период с 5 по 22 день после инокулирования MOG, или в единичном случае в период с 9-10 по 28 день после инокулирования (этот случай отмечен в табл. 2 и 3 символом ); и терапевтическое лечение, при которомZn-HA применяют в период с 13 по 28 день после индуцирования EAE (отмечено в табл. 2 и 3 символом ). С целью выяснения эффективности проводили 9 независимых тестов, результаты которых представлены в табл. 2 и 3. Мыши ежедневно получали подкожную инъекцию 10 мг/кг HMW Zn-HA, а клинические данные получали в период с 10 по 28 день и с 5 по 22 соответственно после индуцированияEAE. Результаты рассчитывали из средних ежедневных клинических данных с получением средних итоговых клинических показателей (ASC). Таблица 2n=число животных, участвующих в эксперименте носитель: физиологический раствор Из результатов, представленных в табл. 2 и 3, следует, что при подкожном введении 10 мг/кг HMWZn-HA достигается значительное ингибирование тяжести клинических симптомов индуцированной EAE(41,37,1% ингибирования и ASC, равное 12,1, были получены при р 0,004 в соответствие с MannWhitney'U-тестом), причем проявление клинических симптомов также понижается на 22% (68,6% для комплекса и 88% для контрольной группы при р 0,012 согласно t-тесту). С другой стороны, длительность лечения (как профилактического, так и терапевтического) не вызывает значительного изменения в действии Zn-HA на EAE. В предварительных экспериментах было обнаружено, что в отличие от HMW Zn-HA, хлористый цинк, содержащий Zn2+ в количестве, эквивалентном 10 мг/кг HMW Zn-HA (т.е. 0,8 мг/кг Zn2+), не оказывает значительного действия на EAE модель; тоже относится и к соли Na-HA, как упоминается во вступительной части настоящей заявки (соответствующие результаты см. ниже в табл. 4). Таблица 4n= число животных участвующих в эксперименте носитель: физиологический раствор Фармацевтическая композиция, содержащая комплекс Zn-HA в качестве активного агента, согласно изобретению может применяться любым традиционным маршрутом, например перорально, парентерально, через слизистую оболочку полости рта, сублингвально, через слизистую оболочку носовой полости, ректально, трансдермально, внутривенно (вливание) или внутримышечно. Фармацевтическая композиция для перорального применения может находиться в жидкой или твердой форме, например в виде сиропа, суспензии, эмульсии, таблетки, капсулы и лепешки. Жидкие композиции, такие как суспензии или растворители, содержат комплекс Zn-HA в качестве активного ингредиента в подходящем жидком носителе, например в водном растворителе, таком как вода, этанол или глицерин, или в неводном растворителе, таком как полиэтиленгликоль или масло, либо их смесь. Композиция также может содержать суспендирующий агент, консервант, вкусовой или окрашивающий агент. В том случае, когда фармацевтическую композицию готовят в виде таблетки, может применяться любой подходящий носитель,традиционно используемый для получения твердых составов. Примерами таких носителей могут служить стеарат магния, крахмал, лактоза, сахароза, целлюлоза и т.п. Твердые композиции в виде капсулы могут быть получены известными способами. Так, например,пилюля, содержащая активный ингредиент совместно с известными носителями, может помещаться в твердую желатиновую капсулу; кроме этого дисперсия или суспензия активного агента совместно с любым носителем, традиционно используемым в медицинской практике (например, гуммиарабик, целлюлоза, силикаты или масла) может инкапсулироваться в мягкую желатину. Типичные парентеральные композиции представляют собой растворы или суспензии, содержащиеZn-HA комплекс и стерильный водный носитель или масло, применимое для парентерального введения,такое как полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, лецитин, арахисовое масло или кунжутное масло. Согласно другому варианту полученный раствор лиофилизуют и снова растворяют в подходящем растворителе непосредственно перед применением. Композиции, предназначенные для введения через носовую слизистую оболочку, формируются способом, известным per se с получением аэрозоля, капель, гелей или порошков. Аэрозольная композиция содержит активный ингредиент в растворенной или мелкодисперсной форме в фармацевтически применимом водном или неводном растворителе, которую в асептических условиях помещают в контейнер. Контейнер может представлять собой кассету или резервуар, снабженный насадкой, содержащий-5 009209 разовую или многократные дозы. Композиции, предназначенные для применения через слизистую оболочку полости рта или для сублингвального всасывания, могут иметь форму таблетки, пилюли или пастилки. Рассматриваемые композиции содержат активный ингредиент в смеси с таким носителем, как сахар, гуммиарабик, трагант, желатин, глицерин и т.п. Композиции для ректального применения готовят способом, известным per se в виде свечей, которые помимо активного ингредиента содержат носитель, обычно масло какао. Составы для местного применения представляют собой мази, гели и пластыри. В целях исследования активный агент, представляющий собой Zn-HA, растворяли в физиологическом растворе и использовали с концентрацией в интервале 0,1-5 мг/мл. Кроме этого можно использовать любой водный раствор, содержащий Zn-HA активный ингредиент в физиологически применимой концентрации при физиологически совместимом значении pH, поддерживаемом с помощью буфера. Также могут использоваться другие неводные, физиологически применимые растворители, способные в достаточной степени растворять активный ингредиент. Примерами таких растворителей могут служить этанол, пропиленгликоль, животные и растительные масла и т.п., а также их водные смеси. Концентрация Zn-HA в таких растворах может составлять 0,01-100 мас.%. Также могут применяться добавки не оказывающие непосредственного влияния на эффективность активного ингредиента; примерами таких добавок могут служить буферные растворы, консерванты и присадки, способствующие абсорбции. Примерами водорастворимых консервантов являются бисульфит натрия, бисульфат натрия, тиосульфат натрия, хлористый бензальконий, хлорбутанол, тимерозаль, метилпарабен, поливиниловый спирт, фенилэтиловый спирт и т.п. Концентрация указанных добавок в водном растворе может составлять 0,001-5 мас.%. Примеры водорастворимых буферных агентов включают карбонат натрия, борат натрия, фосфат натрия, ацетат натрия, бикарбонат натрия и т.п. Максимальная концентрация таких добавок в водном растворе может составлять 5 мас.% от концентрации активного ингредиента. Пример 1. В исследованиях, результаты которых суммированы в табл. 1-4, каждой мыши, используемой в качестве EAE модели, делали 200 мкл подкожную инъекцию; инъекция содержала активный ингредиент или носитель (0,9% водного раствора хлористого натрия). Для получения доз, выраженных в мг/кг массы тела, готовили растворы с различными концентрациями активного вещества. Для дозы 1 мг/кг. Готовили раствор, содержащий 0,1 г активного ингредиента (Zn-HA комплекс, Na-HA или Zn-Cl2) в 1000 мл раствора; например,0,1 г комплекса Zn-HA и 0,9% раствор хлористого натрия в дистиллированной воде доводили до объема 1000 мл. Для дозы 10 мг/кг. Готовили раствор, содержащий 1,0 г активного ингредиента (Zn-HA комплекс, Na-HA или Zn-Cl2) в 1000 мл раствора; например,1,0 г комплекса Zn-HA и 0,9% раствор хлористого натрия в дистиллированной воде доводили до объема 1000 мл. Для дозы 50 мг/кг. Готовили раствор, содержащий 5,0 г активного ингредиента (Zn-HA комплекс, Na-HA или Zn-Cl2) в 1000 мл раствора; например,5,0 г комплекса Zn-HA и 0,9% раствор хлористого натрия в дистиллированной воде доводили до объема 1000 мл. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение цинк-гиалуронанового комплекса для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения рассеянного склероза. 2. Применение цинк-гиалуронанового комплекса по п.1, в котором цинк-гиалуронановый комплекс имеет молекулярную массу 800-1200 кДа. 3. Применение цинк-гиалуронанового комплекса по п.1 или 2, в котором лекарственное средство готовят в виде раствора. 4. Применение цинк-гиалуронанового комплекса по любому из пп.1-3, в котором лекарственное средство готовят в виде препарата для инъекции, предназначенного для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения. 5. Применение цинк-гиалуронанового комплекса по любому из пп.1-3, в котором лекарственное средство готовят в виде препарата для вливания. 6. Способ лечения рассеянного склероза, включающий введение субъекту лечения терапевтически эффективного количества цинк-гиалуронанового комплекса в отдельности или в виде фармацевтической композиции. 7. Способ по п.6, в котором цинк-гиалуронановый комплекс имеет молекулярную массу 800-1200-6 009209 кДа. 8. Способ по п.6 или 7, в котором фармацевтическая композиция представляет собой раствор. 9. Способ по любому из пп.6-8, в котором фармацевтическая композиция представляет препарат для инъекции, предназначенный для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения. 10. Способ по любому из пп.6-8, в котором фармацевтическая композиция представляет собой препарат для вливания.