Мезопрогестины (модуляторы рецептора прогестерона) в качестве средств лечения и предупреждения доброкачественных зависящих от гормонов гинекологических нарушений

007854 Настоящее изобретение относится к лечению и предупреждению основных доброкачественных зависящих от гормонов гинекологических нарушений, включая пролиферативные заболевания, такие как эндометриоз, фибромы матки и послеоперационные перитонеальные спайки, а также менструальные синдромы, нарушение кровотечения (метроррагия, меноррагия) и дисменорея. Как правило, такие нарушения лечат с помощью средних или высоких доз прогестинов. Однако такое лечение, эффективность которого не всегда является одинаковой, сопровождается нежелательными побочными действиями, включая изменения метаболизма (увеличение концентрации ЛПНП (липопротеиды низкой плотности) и уменьшение концентрации ЛПВП (липопротеиды высокой плотности, воздействия на настроение, и может приводить к возникновению кровотечения. В последние годы в качестве нового средства для лечения эндометриоза и дисменореи (ЕР 0266303 В 1), фибром матки [S.S.C. Yen, Use of antiprogestins in the managemen of endometriosis and leiomyomata, в:M.s. Donaldson, Dorfinger (ред-ры), Clinical application of Mifepristone (RU 486) and other antiprogestins,National Academy Press, Washington, DC, стр. 189-209, 1993); L.M. Kettel, A.A. Murphy, A.J. Morales и др.,Treatment of endometriosis with the antiprogesterone mifepristone (RU 486), Fertil Steril., 65: 23-28 (1996)] и нарушений, связанных с маточным кровотечением (WO 96/23503), был предложен конкурентный антагонист рецептора прогестерона (антипрогестины), в частности онапристон, RU 486 (мифепристон). Потенциальным недостатком антипрогестинов является то, что нельзя полностью исключить возможность их неправильного использования для целей аборта. Эндометриоз. Эндометриоз представляет собой хроническое заболевание, характеризующееся эктопическим ростом эндометрия, т.е. вне полости матки. Точное общее количество случаев эндометриоза неизвестно,несмотря на исследования, проводимые с целью оценки, насколько часто он возникает, и для фиксации частоты его встречаемости в специальных клинических условиях (6, 8, 9, 11). По разным данным встречаемость находится в диапазоне от 5 до 55%. Заболевание характеризуется доброкачественной с точки зрения гистологии пролиферацией и наличием функции желез и стромы эндометрия вне их физиологического местоположения. Яичник представляет собой орган, в котором наиболее часто возникает эндометриоз (50-60%). Другими наиболее часто поражаемыми областями являются: маточно-крестцовые связки, слепой мешок,оболочка, выстилающая матку, ретровагинальная перегородка и маточная связка. Повреждения эндометрия также встречаются в таких органах, как сигмовидная ободочная кишка, аппендикс, прямая кишка,мочевой пузырь и т.д. Эндометриоз следует рассматривать как заболевание различной серьезности, которое часто сопровождает бесплодие и существенную дисфункцию, связанную с болью в области таза. Клинические симптомы эндометриоза включают дисменорею, диспареунию, хроническую боль в области таза, дисурию,различные симптомы в мочеполовой системе, возникающие в результате обструкции мочеиспускательного канала и/или инвазии мочевого пузыря, болезненную дефекацию, давление в прямой кишке, возникновение неотложной потребности в дефекации и обструкцию кишечника, аномалии кровотечения,включая меноррагию или метроррагию, первичное или вторичное бесплодие, повторяющиеся спонтанные выкидыши. Основными клиническими симптомами являются первичная или приобретенная дисменорея, диспареуния и боль в области таза, прежде всего в период овуляции. Основными целями медицинской терапии эндометриоза являются вызывание атрофии повреждений эндометрия и создание условий, характеризующихся присутствием ациклических гормонов, с помощью лечения, основанного на использовании агонистов/антагонистов GnRH, или непрерывного лечения прогестином. Как правило, такие методы лечения позволяют создать гипоэстрогенные условия, что приводит к ослаблению болезни. Наиболее часто применяемыми для медицинской терапии эндометриоза прогестинами являются даназол и гестринон. Даназол представляет собой изоксазольное производное 17-этинилтестотерона, которое обладает выраженной частичной андрогенной активностью. Гестринон представляет собой производное 19-нортестерона, обладающее выраженными гестагенными и андрогенными свойствами. По сравнению с даназолом он обладает такими преимуществами, как меньшая частота введения, более надежное контрацептивное действие и слабое влияние на метаболизм липидов. Широко распространено мнение о том, что действие даназола, представляющего собой наиболее часто применяемый прогестин,основано на подавлении циклической секреции гонадотропина, однако, имеются четкие доказательства того, что это соединение обладает широким спектром механизмов действия, включая непосредственное ингибирование эктопической ткани эндометрия. Лечение с использованием даназола сопровождается выраженными побочными действиями. Имеются данные (67, 68) о том, что у 85% женщин, подвергавшихся лечению даназолом, наблюдались такие побочные действия, как андрогенные и анаболические изменения (появление угрей и возникновение синдрома маслянистой кожи, понижение голоса, увеличение веса, повышение концентраций ЛПНП и увеличение концентраций ЛПВП, а также другие побочные действия, такие как эдема, гипертензия, связанная с частичной активностью даназола в отношении глюкокортикоидов и минералкортикоидов, и межменструальное кровотечение.-1 007854 С помощью GnRH-агонистов и GnRH-антагонистов можно обеспечить супрессию слизеобразования. В настоящее время для лечения эндометриоза применяются различные GnRH-агонисты. При использовании такого режима терапии создаются полные гипоэстрогенные ациклические условия, что не сопровождается побочными действиями, характерными для стероидов. GnRH-аналоги обладают эффективностью в отношении лечения эндометриоза. Субъективные и объективные воздействия такого лечения сопоставимы с воздействиями даназола или даже превосходят их (72-77). Основными побочными действиями являются признаки и симптомы, обусловленные недостаточностью эстрогена (приливы,изменения психического состояния, головная боль, усталость и т.д.). Кроме того, терапия с использованием GnRH-аналогов может вызывать остеопороз (76, 77). Возможность ускоренной потери костной ткани, в результате индуцированной GnRH-аналогами супрессии функции яичников, является основным недостатком такого в целом эффективного метода лечения эндометриоза. В то же время были предложены различные вспомогательные режимы лечения для того, чтобы заменить супрессию эстрогена при лечении с использованием GnRH избирательной модуляцией рецептора эстрогена (SERM) с помощью такого соединения как ралоксифен (SAG: WO 97/27863; на имя Eli Lilly). Меноррагия. Меноррагией называют менструальное кровотечение, которое составляет 80 мл за цикл, представляющее собой синдром неизвестного происхождения, которое является одной из наиболее часто встречающихся проблем в гинекологии. В течение пяти лет 60% женщин, у которых была обнаружена меноррагия, были подвергнуты гистерэктомии. Существующие методы медицинского лечения все еще остаются неудовлетворительными. В Европе наиболее часто применяемым лекарством для экстренного лечения в период менструации является норэтистерон (40%), затем нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НСПВС) мефенаминовая кислота (30%) и антифибринолитическое лекарственное средство транексамовая кислота (5%) (Intercontinental Medical Statistics 1994). Последнее соединение, повидимому, наиболее эффективно применять в качестве экстренного средства в период кровотечения для женщин, страдающих связанной с овуляцией меноррагией (уменьшение потери крови составляет 45%). В настоящее время для предупреждения меноррагии вводят внутриматочную систему, основанную на использовании леворногестрела (Mirena). Современные исследования позволили установить, что как внутриматочная система, основанная на использовании леворногестрела (Mirena), так и пероральное введение норэтистерона в дозе 5 мг три раза в день с 5 по 26 день цикла в течение трех циклов позволяют обеспечить эффективное лечение (предупреждение) меноррагии, т.е. уменьшение кровотечения до нормального уровня. Однако оба режима лечения сопровождаются значительными межменструальными кровотечениями (у 50% женщин, подвергавшихся лечению с использованием Mirena и у 36% женщин, которые принимали норэтистерон) (Irvin и др., 1998). Дисменорея. Дисменорея вызывается болезненными сокращениями матки. У женщин, страдающих дисменореей,по сравнению со здоровыми женщинами наблюдаются высокие внутриматочные давления в состоянии покоя и пиковые давления. Механизм возникновения боли при дисменорее до настоящего времени подробно не изучен. Наиболее вероятно, что дисменорея вызывается усиленными сокращениями матки и базальным тонусом, а также вазоконстрикцией спиральных артерий в период менструации (Pickels и др.,1965; Csapo и др., 1977). Поэтому предупреждение, как сокращений матки, так и сужения сосудов матки должно приводить к снижению перименструальной боли. Дисменорею можно подразделять на первичную или вторичную дисменорею (Dawood, 1985; 1990). Для первичной дисменореи характерны болезненные судороги во время менструации, однако, не наблюдается выраженной патологии таза, которая могла бы приводить к ним. В отличие от этого при вторичной дисменорее имеется выраженная патология таза (например, эндометриоз), которая вызывает болезненные судороги при менструации. В области гинекологии первичная дисменорея является причиной одной из наиболее часто встречающихся жалоб; она поражает до 50% женщин постпубертатного возраста (Dawood, 1985; 1990). В действительности с учетом применения пероральных контрацептивов и НСПВС, которые оба эффективно ослабляют первичную дисменорею, указанное соотношение может быть несколько меньше. Десять процентов женщин, страдающих первичной дисменореей, испытывают серьезную боль, которая каждый месяц выводит их из строя на 1-3 дня, что представляетсобой ситуацию, приводящую к значительному количеству невыходов на работу (абсентеизм) (Svennerud, 1959) и, следовательно, к экономическим потерям (Dawood, 1985). Таким образом, дисменорея представляет собой важную медицинскую и экономическую проблему и разработка более эффективного (более простого, безопасного) метода лечения может уменьшить вред, причиняемый этой болезнью, для женщин и общества. По-видимому, первичная дисменорея является отдельным видом заболевания, в то время как вторичная дисменорея может вызываться различными нарушениями, включая эндометриоз и фибромы матки. Как правило, лечение первичной дисменореи осуществляют с помощью терапевтических средств, в то время как лечение вторичной дисменореи обычно требует применения хирургического вмешательства в отношении обусловливающей ее патологии (исключения: вторичная дисменорея, вызванная применением ВМС (внутриматочное противозачаточное средство) и эндометриозом). Первичная дисменорея наиболее часто встречается у молодых женщин юношеского возраста (от 13 до 19 лет) или немного-2 007854 старше двадцати лет, после чего ее встречаемость вновь увеличивается в возрасте свыше 30 лет (Widholm, 1979). Первичную дисменорею можно диагностировать на основе анамнеза и клинических признаков, физических исследований и чрезвлагалищного ультразвукового сканирования, которое позволяет исключить из рассмотрения аномалии в матке (Dawood, 1990). Для предупреждения или лечения перименструальной боли широко применяются объединенные композиции, включающие ППЗС (пероральное противозачаточное средство) и НСПВС. Оба лекарственных средства оказываются эффективными приблизительно для 80-90% женщин, страдающих первичной дисменореей (Dawood, 1990). Однако 10-20% женщин, страдающих серьезной первичной дисменореей,не поддаются никакому лечению. В Германии в качестве НСПВС при дисменорее наиболее часто применяют ибупрофен (Urem, Gynofug). Однако не все женщины/девушки, страдающие первичной дименореей, согласны принимать ППЗС или могут переносить лечение с использованием НСПВС. Это, в частности, относится к девушкам в возрасте 13-16 лет. Альтернативное медицинское лечение включает применение токолитических лекарственных средств, таких как блокаторы кальциевых каналов (Sandah и др., 1979) или бетамиметики (Dawood, 1990). Их действие основано на супрессии сокращений матки,однако они не нашли широкого применения у пациентов, гинекологов и терапевтов. То же самое относится к ВМПЗ, высвобождающим прогестерон. Было установлено, что чрескожная электростимуляция нерва (ЧЭСН) является эффективной только для 30% женщин, страдающих серьезной дисменореей(Lundberg и др., 1985). Таким образом, существует выраженная потребность в разработке более хорошо переносимых и/или более приемлемых стратегий для лечения вышеуказанных состояний. Настоящее изобретение относится к применению мезопрогестинов, представляющих собой новый класс модуляторов рецептора прогестерона (МРП), для лечения и предупреждения доброкачественных зависящих от гормонов гинекологических нарушений. Указанные мезопрогестины выбираются из группы, состоящей из J867, J956, J912, J1042. Одним из объектов изобретения является применение мезопрогестинов, выбранных из группы, состоящей из J867, J956, J912, для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения гинекологических нарушений, таких как эндометриоз, фибромы матки, послеоперационные перитонеальные спайки, нарушение кровотечения (метроррагия, меноррагия) и дисменорея. Следующим объектом изобретения является применение мезопрогестинов из группы, состоящей изJ867, J956, J912, J1042, для приготовления лекарственных средств, предназначенных для предупреждения таких гинекологических нарушений, как послеоперационные перитонеальные спайки, нарушение кровотечения (метроррагия, меноррагия) и дисменорея. Настоящее изобретение также относится к лечению и предупреждению указанных выше состояний у животного женского пола, предпочтительно у женщины, нуждающейся в лечении или предупреждении одного или нескольких таких нарушений, путем введения эффективного количества мезопрогестина. Еще одним объектом изобретения является применение мезопрогестина в суточной дозе 0,5-100 мг для лечения указанных выше состояний. Более предпочтительной является суточная доза 5,0-50 мг мезопрогестина, наиболее предпочтительная доза составляет 10-25 мг мезопрогестина. В качестве мезопрогестинов согласно изобретению могут применяться среди прочего соединения,описанные в DE 4332283 и DE 4332284. В качестве мезопрогестинов для лечения и предупреждения указанных выше состояний, а также в качестве мезопрогестинового компонента в указанных ниже фармацевтических композициях и комбинациях, которые также можно применять для лечения и предупреждения указанных выше состояний, предпочтительными являются соединения J867, J900, J914 и J956 [J867 [4-[17-метокси-17-(метоксиметил)3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-оксим] и J912 [4-[17-гидрокси-17-(метоксиметил)-3 оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-оксим] (оба соединения описаны в DE 4332283) и J900 [4[17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-[O-(этокси)карбонил] оксим], J914 [4-[17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-(Oацетил)оксим] и J956 [4-[17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид(1 Е)-[O-(этиламино)карбонил]оксим] (все соединения описаны в DE 4332284) и J1042 [4-[17-метокси 17-(метоксиметил)-3-оксоэстра-4,9-диен-11-ил]бензальдегид-(1 Е)-[O-(этилтио)карбонил]оксим (заявка на немецкий патент 19809845.6)]. Соединение J867 описано в DE 4332283, a J900 и 914, описаны в DE 4332284, а также в соответствующих заявках на патент, в качестве соединений, обладающих выраженной антипрогестагенной активностью и существенно меньшей по сравнению с RU 486 антиглюкокортикоидной активностью. Кроме того, указано, что эти соединения обладают (косвенными) антиэстрогенными свойствами, о чем свидетельствует уменьшение массы матки у морских свинок, имеющих менструальный цикл. Такие свойства должны оказывать особенно благоприятное воздействие на патологически модифицированные ткани, рост которых стимулируют эстрогены (очаги в эндометрии, миомы и т.д.), однако, не указано, что описанные соединения могут применяться при таких показаниях. В указанных описаниях-3 007854 также отсутствуют сведения о величине эффективной дозы, которую следует применять для лечения указанных состояний. В указанных заявках полностью отсутствуют данные о прогестагенной активности соединений. Согласно изобретению указанные мезопрогестины представляют собой соединения, обладающие как агонистической, так и антагонистической активностями in vivo в отношении рецептора прогестерона(PR). Также как прогестины и антипрогестины, мезопрогестины обладают высокой аффинностью связывания с PR. Однако мезопрогестины обладают фармакодинамическими свойствами, отличными от свойств как прогестинов, так и антипрогестинов. Наличие у мезопрогестинов прогестеронной агонистической активности, которую можно измерять in vivo с помощью обычно применяемых биологических тестов, представляет собой основное свойство этого нового класса PRM. Однако уровень этой активности находится ниже уровня активности прогестерона в той области, где зависимость реакции от дозы выходит на плато. Введение мезопрогестинов не позволяет сохранять беременность у подвергнутых овариэктомии беременных грызунов, таких как мыши и крысы. При оценке прогестагенного и антипрогестагенного действий на кроликах с помощью классического биологического анализа, а именно теста МакФайла (Н. Selye, Textbook of Endocrinology, стр. 345-346,1947), прогестерон характеризуется максимальным баллом 4 согласно шкале МакФайла (по определению). Однако при обработке мезопрогестином в отсутствии прогестерона в дозах, пригодных для клинического применения при указанных в заявке показаниях (т.е. 0,01-30 мг/кролика), получают балл МакФайла, который превышает балл, получаемый при использовании любой дозы RU 486, т.е. выше 0,5-1,0,предпочтительно 2,0-3,0, но существенно ниже балла 4 в той области, где зависимости реакции от дозы выходит на плато. Активность мезопрогестинов в качестве антагонистов прогестерона также оценивают в тесте МакФайла с использованием дозы прогестерона, которая вызывает действие, соответствующее баллу МакФайла в диапазоне от 3 до 4. Мезопрогестин в значительной степени ингибирует действие прогестерона,однако, максимальное ингибирование оказывается меньше того, которое индуцируется RU 486 или другими чистыми антипрогестинами (например, онапристоном). Мезопрогестины стабилизируют функцию PR на промежуточном уровне активности и таким образом представляют собой перспективное средство для новых клинических применений в гинекологической терапии. Аналогичные функциональные состояния не могут быть достигнуты с помощью прогестинов или антипрогестинов. Результаты фармакологических исследований, демонстрирующие возможность применения мезопрогестинов при показаниях, указанных в настоящем описании. Антагонистические и агонистические свойства мезопрогестинов в отношении PR оценивали на кроликах, примированных эстрогеном, с помощью теста МакФайла согласно методу, описанному у Selye(Textbook of Endocrinology, стр. 345-346, 1947). А). Оценка агонистических свойств мезопрогестинов в отношении PR в опытах на кроликах (фиг. 1 А). Прогестагенную активность соединений J867, J956, J1042 и RU 486 (в диапазоне доз 0,003-100 мг/кролика) оценивали на примированных с помощью эстрадиола ювенильных кроликах после обработки в течение 4 дней путем подкожного (s.c.) введения указанных соединений в отсутствии прогестерона. Прогестагенное действие мезопрогестинов наблюдалось при использовании доз, составляющих 0,03 мг/кролика или выше. Прогестерон индуцировал трансформацию эндометрия в дозах, составляющих 0,1 мг или выше, при этом максимальное действие наблюдалось при использовании дозы 1 мг/кролика (приблизительно балл 4 по шкале МакФайла). Ни один из тестированных мезопрогестинов (J1042, J867, J956) не позволял достичь максимального действия, характерного для прогестерона. J956 вызывал в этом опыте двухфазную реакцию, при этом максимальный балл по шкале МакФайла составлял 1,5 при введении дозы 0,3-1 мг/кролика. Б). Оценка антагонистических свойств мезопрогестинов в отношении PR в опытах на кроликах(фиг. 1 Б). Аналогичным образом антипрогестагенную активность соединений J867, J956, J1042 и RU 486 (в диапазоне доз 0,001-100 мг/кролика) оценивали на примированных с помощью эстрадиола ювенильных кроликах после обработки в течение 4 дней путем подкожного (s.c.) введения указанных соединений в присутствии прогестерона (1 мг/кролика, s.c). Антипрогестагенное действие мезопрогестинов и RU 486 начинало проявляться при использовании дозы 0,3-1 мг/кролика (баллы по шкале МакФайла: 0 - отсутствие трансформации, 4 - полная трансформация). Антипрогестагенная активность мезопрогестинов при использовании максимальных пригодных для клинического применения доз (т.е. 3-30 мг/кролика) оказалась ниже активности RU 486. В опытах на морских свинках, используемых в качестве модели, которая позволяет надежно предсказывать абортивные воздействия на людей (W. Elger, S. Beier, К. Chwalisz, M. Fhnrich, S.H. Hasan, D.Henderson, G. Neef, R. Rohnde, Studies on the mechanism of action of progesterone antagonists, J. Steroid Biochem., 25: 835-845 (1986, введение мезопрогестинов J 867, J 912, J 956, J 1042 в дозах до 100 мг/кг/день приводило к максимальному уровню абортивного действия, составляющему 20%.-4 007854 Наличие агонистической активности в отношении рецептора прогестерона является благоприятным с точки зрения защиты эндометрия, т.е. предупреждения гиперплазии эндометрия, обусловленной нескомпенсированным воздействием эстрогена на эндометрий. Ранее были описаны признаки гиперстимуляции и эндометрия, возникающие после продолжительного лечения эндометриоза с помощью RU 486RU 486, Fertil. Steril., 63: 761-766 (1995. В). Оценка абортивных действий. Физиологические предпосылки. Морская свинка считается пригодной моделью для изучения беременности и родов у человека (W.Beier, E. Ottow, G. Neef, R.E. Garfield, Studies on labor-conditioning and labor-inducing effects of antiprogesterones in animal model, в: R.E. Garfield (ред-р), Norwell, стр. 153-175 (1990. Механизм действия антипрогестинов, приводящий к аборту, у этих видов животных заключается в инициации родов и затем удалении проэмбриона. Абортивные воздействия, оказываемые на крыс на очень ранней стадии беременности, скорее отражают ингибирующие воздействия на имплантацию, а не на инициацию сокращений матки. Исследования, проведенные на крысах, используемых в качестве модельных животных, приводят к переоценке возможностей антипрогестинов в отношении прекращения беременности у людей. Наоборот, при использовании в качестве модели морских свинок вне зависимости от доз антипрогестина выявлено большое количество случаев наступления беременности, аналогично тому, что наблюдается у людей (Elger и др., Current Concepts in Fertility Regulation and Reproduction, работа цитирована выше). Кроме того, как у людей, так и у морских свинок наблюдается выраженный синергизм при использовании антипрогестинов и простагландинов в отношении индукции родов (см. цитированные выше работы,а также W. Elger, S. Beier, Prostaglandine und Antigestagene fr den Schwangerschaftabbruch (Prostaglandinsand antigestagens for pregnancy termination (1983), немецкий патент DE 3337450 12; P. Van Look, M. Bygdeman, Antiprogestational steroids: a new dimension in human fertility regulation. Oxford rewiews of reproductive medicine, 11:2-60 (1989. Оценка индуцирующей роды активности: фиг. 2. Обработку беременных морских свинок осуществляли на 43 и 44 день беременности и проводили наблюдение вплоть до 50-го дня беременности. Результаты обработки различными соединениями представлены в таблице и на фиг. 3. Для рассматриваемой модели характерным является то, что удаление плода происходит через несколько дней после обработки. Данные также свидетельствуют о том, что мезопрогестины обладают намного более низкой абортивной активностью, чем RU 486. Установлено, что с точки зрения уровней абортивных активностей протестированные соединения можно расположить следующим образом: RU 486J956J867, J912J1042. Различия между абортивными активностями, повидимому, являются качественными. Оказалось, что повысить низкую абортивную активность мезопрогестина за счет применения более высокой дозы невозможно. Таблица Результаты исследования относительной связывающей активности (RBA) и значения ED50 в отношении абортивной активности, полученные на беременных крысах и морских свинках-5 007854 Формы, пригодные для введения мезопрогестинов согласно настоящему изобретению: пероральное введение дозы, находящейся в диапазоне 0,5-100 мг/день,внутримышечное введение дозы, находящейся в диапазоне 0,1-50 мг/день,внутриматочное введение (ВМВ), внутривлагалищное введение (гель, тампон). Галенова композиция. Галеновы композиции могут быть приготовлены согласно известным методам, например, как описано в основных заявках на патент, касающихся соединений J867, J912, J956 (DE 4332283 и DE 4332284). Введение, как известно, также можно осуществлять трансдермальным (гель, бляшка) или внутривлагалищным (гель, суппозиторий) путем. Комбинации мезопрогестинов по настоящему изобретению с другими обладающими фармакологической активностью соединениями. Эндометриоз и фибромы матки: последовательное применение агонистов/антагонистов GnRH и мезопрогестина (введение в течение 2-3 месяцев агонистов/антагонистов GnRH с последующим введением в течение 3-6 месяцев мезопрогестина для поддержания терапевтического действия),совместное применение агониста/антагониста GnRH и мезопрогестина в течение 3-6 месяцев (комбинированная терапия) для уменьшения индуцированных GnRH побочных действий (приливы, остеопороз),агонист/антагонист GnRH для вышеуказанных целей выбирают из группы, включающей леупрорелин (US 4005063), цетрореликс (ЕР 0299402 В 1), антид (WO-A 89/01944), бузерелин (GB 1523623), рамореликс (ЕР 0541791), золадекс (US 4100274), этиловый эфир 2-(4-ацетиламинофенил)-4,7-дигидро-7-(2 метоксибензил)-3-(N-метил-N-бензиламинометил)-4-оксотиено[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты(Mor)-Pro-D-Ala-NH2 (WO-A 92/20711). Нарушения кровотечения: комбинация с ингибиторами циклооксигеназы (например, с мефенаминовой кислотой, аспирином),комбинация с антифибринолитическим агентом (например, с транексамовой кислотой). Дисменорея: комбинация с ингибиторами циклооксигеназы (например, мефенаминовой кислотой, аспирином),комбинация с донорами NO (например, с нитроглицерином). Режимы введения, применяемые для различных показаний: Эндометриоз и фиброма матки см. указанные выше комбинации. Лечение нарушений маточного кровотечения: от начала кровотечения до прекращения кровотечения. Предупреждение нарушений маточного кровотечения: ежедневно с дня d1 до конца третьего месяца (продолжительность 28-60 дней). Лечение дисменореи: со дня d1 до исчезновения симптомов. Предупреждение дисменореи: за 3-28 дней до начала менструации. Примеры 1. Экстренное лечение нарушения кровотечения с помощью мезопрогестина. Женщинам, страдающим меноррагией или другой формой нарушения кровотечения, вводят в течение 1-10 дней 5-100 мг соединения J867, после чего прекращают лечение. 2. Предупреждение нарушения кровотечения с помощью мезопрогестина. Женщинам, страдающим меноррагией или другой формой нарушения кровотечения, начиная с первого дня кровотечения, вводят в течение 21-60 дней 0,5-25 мг соединения J867. 3. Лечение эндометриоза. Женщинам, страдающим эндометриозом, вводят в течение 3-6 месяцев 5-50 мг соединения J867. В процессе лечения наблюдается уменьшение боли в области таза. 4. Последовательное лечение эндометриоза с помощью агониста ЛГ-РФ (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона) и J867. Женщинам, страдающим эндометриозом, вводят в течение 2-3 месяцев агонист ЛГ-РФ, такой как лупрон. После прекращения терапии с использованием агониста ЛГ-РФ женщинам в течение следующих 3-6 месяцев вводят J867 для того, чтобы избежать остеопороза, вызываемого продолжительным лечением с помощью агониста ЛГ-РФ. При лечении путем введения 5-50 мг J867 сохраняются терапевтические действия агониста ЛГ-РФ. Лечение с помощью J 867 не приводит к дефициту эстрогена, поскольку концентрации эстрадиола в плазме находятся на уровне, характерной для фолликулярной фазы. 5. Лечение фибром матки. Женщинам, страдающим эндометриозом, в течение 3-6 месяцев вводят 5-50 мг J867. В процессе ле-6 007854 чения наблюдается уменьшение боли в области таза. Полное описание всех заявок, патентов и публикаций, процитированных выше и ниже, и соответствующей предварительной заявки на патент США, имеющей регистрационный номер 09/386141, которая была подана 31 августа 1999 г. и превращена в предварительную на основе заявления от 29 августа 2000 г., включено в настоящее описание в качестве ссылки. Предыдущие примеры могут быть повторены с аналогичным успехом, если заменить описанные в широком смысле или конкретно реактанты и/или условия, применяемые согласно настоящему изобретению, на те, которые указаны в предыдущих примерах. Специалист в данной области на основе настоящего описания легко может определить существенные характеристики настоящего изобретения и может без отклонения от его сущности и объема предложить различные изменения и модификации для того, чтобы адаптировать изобретение к различным вариантам и условиям применения. Список литературыgonadotropin releasing hormone superagonist-induced ovulation inhibition, J. Clin. Endocrinol. Metabol., 65, 1: 159 (1987). 77. K.A. Steingold, M. Cedars, J.K.H. Lu, D. Randle, H.L. Judd, D.R. Meldrum, Treatment of endometriosis with long-acting gonadotropin-releasing hormone agonist, Obstet. Gynecol. 69, 3: 49 (1987). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение эффективного количества мезопрогестина, выбранного из группы, состоящей изJ867, J956 и J912 для лечения эндометриоза, фибромы матки, послеоперационных перитонеальных спаек,нарушений кровотечения (метроррагия, меноррагия) и дисменореи. 2. Применение эффективного количества мезопрогестина, выбранного из группы, состоящей изJ867, J956 и J912 и J1042 для предупреждения послеоперационных перитонеальных спаек, нарушений маточных кровотечений (метроррагия, меноррагия) и дисменореи. 3. Применение по п.1 или 2, где суточная доза мезопрогестина составляет от 0,5 до 100 мг. 4. Применение по п.3, где суточная доза мезопрогестина составляет от 5,0 до 50 мг. 5. Применение по п.4, где суточная доза составляет от 10 до 25 мг. 6. Фармацевтическая комбинация, содержащая GnRH-агонист или антагонист и в отдельной фармацевтической форме мезопрогестин, представляющий собой J867. 7. Фармацевтическая комбинация по п.6, предназначенная для лечения эндометриоза и фибромы матки. 8. Фармацевтическая комбинация по п.6 или 7, где агонист или антагонист GnRH выбирают из группы, включающей леупрорелин, цетрореликс, антид, бузерелин, рамореликс, золадекс, этиловый эфир 2-(4-ацетиламинофенил)-4,7-дигидро-7-(2-метоксибензил)-3-(n-метил-N-бензиламинометил)-4-оксотиено[2,3-b]пиридин-5-карбоновой кислоты,5-бензоил-7-(2,6-дифторбензил)-4,7-дигидро-3-(N-метил-Nбензиламинометил)-2-(4-пропиониламидофенил)-4-оксотиено[2,3-b]пиридин и Ac-D-Nal-D-Cpa-D-PalSer-Tyr-D-Cit-Leu-Lys(Mor)-Pro-D-Ala-NH2, а мезопрогестин представляет собой J867.(фиг. 1 Б, внизу), на матку примированных эстрогеном неполовозрелых кроликов (тест МакФайла) Фиг. 2 Кумулятивное количество абортов в период до дня 50 у морских свинок, обработанных на 43-й и 44-й день беременности путем s.c.-инъекции, (/) - количество абортов