Кристалл диуридин тетрафосфата или его соли и способ его получения и способ получения указанного соединения

1 Область изобретения Настоящее изобретение относится к стабильным кристаллам Р 1,Р 4-ди(уридин 5'-)тетрафосфата (U2P4), или его соли, которые полезны в качестве активного ингредиента отхаркивающего средства или терапевтического средства при пневмонии; способу получения кристаллов; и способу эффективного получения U2P4 или его соли. Предшествующий уровень техники Тетранатриевая соль Р 1,Р 4-ди(уридин 5'-)тетрафосфата (U2P44Na), представленная следующей формулой (I): обладает вызывающим отхаркивание действием и является соединением, которое, как ожидают,будет разработано в качестве отхаркивающего средства, или терапевтического агента при пневмонии (например, патенты США 5789391, 5763447 и 5635160). До настоящего времени, U2 Р 4 не был получен в кристаллическом виде, а был получен лишь в форме лиофилизованного продукта (см. пример 1 WO 99/05155). Обычный U2P4, полученный стандартным способом, имеет чистоту лишь 90% и содержит побочные продукты. Примеры побочных продуктов включают нуклеозид 5'-(поли)фосфаты, такие как уридин 5'тетрафосфат (UP4), уридин 5'-трифосфат (УТФ)(U2P2). В частности, от U2P4 сложно отделить нуклеозид 5'-(поли)фосфаты, такие как УТФ, и U2 Р 4 высокой чистоты лишь с большим трудом был получен обычным способом очистки, т.е. ионообменной хроматографией (WO 99/05155, Biochimica etBiophysica Acta, 438 (1976) 304-309). Указанный выше очищенный и лиофилизованный продукт имеет недостатки, такие, как высокую гигроскопичность. Поэтому получение фармацевтического препарата из U2P4 должно проводиться на специальном оборудовании,обеспечивающем контроль влажности. Даже после получения фармацевтического препарата,продукт должен быть плотно упакован. Кроме того, поскольку фармацевтический препарат имеет очень короткий период доступности вследствие низкой стабильности лиофилизованного препарата, было бы желательно получить стабильные кристаллы U2P4 высокой чистоты.U2P4 синтезируют из уридин 5'монофосфата (УМФ) путем использования активатора, такого как дифенилфосфорохлоридат(ДФХ) (DPC) (или хлорид дифенилфосфиновой кислоты) и фосфорилирующего агента, такого как пирофосфат (ПФ) (PPi). Однако, по обыч 003167 2 ному способу получается низкий выход синтеза,т.е. только приблизительно 10 мас.% (пример 4 В WO 99/05155), и он не может служить в качестве практического способа. Соответственно,было бы также желательно разработать способ получения U2P4 с высоким выходом и в крупном масштабе. В свете упомянутого выше, целью настоящего изобретения является обеспечение стабильных кристаллов U2P4 или его соли. Другой целью изобретения является обеспечение способа получения кристаллов. Еще одной целью изобретения является обеспечение способа эффективного получения U2P4 в крупном масштабе. Описание изобретения Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования способа очистки U2P4 и способа синтеза U2 Р 4 из УМФ. Было найдено,что U2P4, очищенный анионообменной хроматографией и хроматографией с использованием активированного угля (хроматография на активированном угле), можно легко кристаллизовать и что использование особых условий реакции приводит к значительному повышению выходаU2P4 при синтезе U2P4 или его соли из УМФ,служащего в качестве исходного вещества, и при использовании ДФХ и ПФ. Настоящее изобретение осуществлено на основе полученных данных. Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает кристаллы Р 1,Р 4-ди(уридин 5'-)тетрафосфата или его соли. Настоящее изобретение обеспечивает также кристаллы тетранатриевой соли Р 1,Р 4 ди(уридин 5'-)тетрафосфата с кристаллической структурой, проявляющей характеристические пики при дифракции рентгеновских лучей с использованием Сu-К лучей около дифракционных углов (2) 5,9, 11,5, 12,4, 15,4, 17,2, 18,0,19,8 и 20,5 . Настоящее изобретение обеспечивает также кристаллы тетранатриевой соли Р 1,Р 4 ди(уридин 5'-)тетрафосфата с кристаллической структурой, проявляющей характеристические пики в ИК-спектре поглощения при длинах волн около 1690, 1277, 1233, 1146, 1116 и 890 (см-1). Настоящее изобретение обеспечивает также способ получения кристаллов Р 1,Р 4 ди(уридин 5'-)тетрафосфата или его соли, включающий очистку сырого Р 1,Р 4-ди(уридин 5'-)тетрафосфата или его соли анионообменной хроматографией и хроматографией на активированном угле и добавление гидрофильного органического растворителя к раствору очищенного Р 1,Р 4-ди(уридин 5'-)тетрафосфата или его соли для осаждения, таким образом, кристаллов. Настоящее изобретение предлагает также способ получения Р 1,Р 4-ди(уридин 5'-)тетрафосфата или его соли из уридин 5'монофосфата (УМФ), служащего в качестве исходного вещества, и путем использования 3 дифенилфосфорохлоридата (ДФХ) и пирофосфата (ПФ), включающий, по меньшей мере, одну из следующих стадий обработки:(УМФ-ДФФ) отдельными порциями во время стадии взаимодействия УМФ-ДФФ с солью ПФорганической щелочи;(b) проведение стадии взаимодействия УМФ-ДФФ с солью ПФ-органической щелочи в присутствии основания; и(c) дальнейшая обработка синтезированного U2P4 щелочью. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлен спектр дифракции рентгеновских лучей кристаллического тетрагидрата U2P4 4Na, кристаллизованного из раствора этанола. На фиг. 2 представлен спектр дифракции рентгеновских лучей кристаллического октагидрата U2P4 4Na, кристаллизованного из раствора этанола. На фиг. 3 представлен спектр дифракции рентгеновских лучей U2P4, полученного путем лиофилизации. Фиг. 4 представляет собой фотографию, на которой показана форма кристалла кристаллического октагидрата U2P4 4Na, кристаллизованного из раствора этанола. Фотографию сняли под поляризационным микроскопом (увеличение: 440), при этом 1 см на изображении соответствует 23 мкм. На фиг. 5 представлен ИК-спектр поглощения кристаллического октагидрата U2P4 4Na,кристаллизованного из раствора этанола. На фиг. 6 представлен ИК-спектр поглощения U2P4, полученного путем лиофилизации. На фиг. 7 представлен спектр дифракции рентгеновских лучей кристаллического октагидрата U2P4 4Na, кристаллизованного из раствора метанола. Наилучший способ воплощения изобретения Кристаллы U2P4 или его соли, в соответствии с настоящим изобретением, получают путем очистки сырого U2P4 или его соли с использованием особых способов и добавления гидрофильного органического растворителя к раствору очищенного U2P4 или его соли для осаждения таким образом растворенного вещества в виде кристаллов. Далее настоящее изобретение будет описано на основе (1) очистки U2P4 или его соли и (2) кристаллизации U2 Р 4 или его соли.U2P4 или его соль можно очистить методом анионообменной хроматографии и хроматографии на активированном угле, проводимых в сочетании. Хотя два хроматографических метода можно осуществлять в произвольном порядке, предпочтительно, чтобы анио-нообменная хроматография предшествовала хроматографии на активирован 003167 4 ном угле, принимая во внимание повышение чистоты U2P4. В качестве анионообменной смолы в описанном выше хроматографическом методе можно использовать стирольную или акриловую смолу. Примеры смол, которые можно использовать, включают сильноосновные анионообменные смолы, такие как AMBERLITE IRA 402DIAION WA-30 (Mitsubishi Chemical Co. Ltd.). Активированный уголь может находится в форме активированного угля хроматографического качества, который измельчен или сформован в частицы, и может включать коммерчески доступные продукты (например, продуктыKadaku Kogyo). Хроматографию можно осуществить периодическим способом или путем использования колонки. При проведении колоночной хроматографии в качестве элюента для анионообменной хроматографии можно использовать водный раствор кислоты, или его смесь с солью,обладающей повышенной ионной силой, такой как хлорид натрия; а в качестве элюента для колоночной хроматографии на активированном угле можно использовать воду или водный раствор щелочи, такой как гидроксид натрия. Для того, чтобы соответствующим образом определить концентрацию каждого элюента в интервале от 0,001 до 10 М, можно провести предварительный опыт на небольших количествах.U2P4 или его соль кристаллизуют путем добавления гидрофильного органического растворителя к раствору, содержащему очищенный таким образом U2P4 или его соль. Примеры гидрофильных органических растворителей, которые можно использовать,включают спирты, содержащие шесть или менее атомов углерода, такие как метанол и этанол; кетоны, такие как ацетон; простые эфиры, такие как диоксан; нитрилы, такие как ацетонитрил; и амиды, такие как диметилформамид. Из них, в частности, предпочтительны спирты, особенно,этанол. Более конкретно, раствор очищенного таким образом U2P4 или его соли, или суспензию,полученную при концентрировании раствора,необязательно обрабатывают для доведения таким образом рН до 6-9, и к раствору или суспензии добавляют гидрофильный органический растворитель при 60 С или ниже для осаждения таким образом растворенного вещества в виде стабильных кристаллов U2P4. Полученные таким образом кристаллыU2P4 по настоящему изобретению содержат (1) 5 гомологические соединения в количестве 5% или менее. В настоящем изобретении другие гомологические соединения включают нуклеозид 5'(поли)фосфаты, такие как UP4, УТФ, УДФ и УМФ; и динуклеозид полифосфаты, такие какU2 Р 3 и U2P2. Более предпочтительно, кристаллы U2 Р 4 содержат (1) U2P4 в количестве 97% или более,(2) УДФ в количестве 1% или менее, и (3) УТФ в количестве 1% или менее. Особенно предпочтительно, кристаллы U2P4 содержат (1) U2P4 в количестве 98% или более, (2) УДФ в количестве 0,5% или менее, и (3) УТФ в количестве 0,5% или менее. Такие кристаллы U2P4 высокой чистоты могут находиться в форме соли, гидрата или гидратной соли. Примеры солей включают фармацевтически приемлемые соли, такие как соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия; соли щелочно-земельных металлов,такие как соли кальция и соли магния; и аммониевые соли. U2P4 может быть замещен 1-4 атомами металла с образованием соли. Указанный выше гидрат может содержать 3-8 молекул воды, связанных или сцепленных с одной молекулой U2P4, а указанная выше гидратная соль может содержать 3-8 молекул воды,связанных или сцепленных с одной молекулой соли U2P4 с щелочным металлом. Примеры предпочтительных кристалловU2P4 включают кристаллы U2P4 4Na и его гидраты. Кристаллы U2P4 4Na проявляют характеристические пики при дифракции рентгеновских лучей при использовании Сu-К лучей около углов дифракции (2) 5,9, 11,5, 12,4, 15,4,17,2, 18,0, 19,8 и 20,5(диапазон ошибки 0,1) и проявляют характеристические пики в ИК-спектре поглощения при длинах волн около 1690, 1277, 1233, 1146, 1116 и 890 (см-1) (диапазон ошибки 2 см-1). Кроме того, с кристалламиU2P4 4Na просто манипулировать и они в высшей степени полезны по сравнению с обычными лиофилизованными продуктами, поскольку кристаллы стабильны при высокой температуре,в условиях высокой влажности, и содержание воды в кристаллах стабилизируется при 5-15 мас.% для подавления, таким образом, дальнейшей гигроскопичности. Как описано выше, полученные таким образом кристаллы U2P4 4Na по настоящему изобретению содержат (1) U2 Р 4 в количестве 95% или более, и (2) другие гомологические соединения в количестве 5% или менее. Кроме того,как описано выше, примеры предпочтительных кристаллов U2P4 включают такие кристаллы,содержащие (1) U2P4 в количестве 97% или более, (2) УДФ в количестве 1% или менее, и (3) УТФ в количестве 1% или менее, в особенности,кристаллы, содержащие (1) U2P4 в количестве 6 98% или более, (2) УДФ в количестве 0,5% или менее, и (3) УТФ в количестве 0,5% или менее. Более того, кристаллы U2P4 или его соли, в соответствии с настоящим изобретением, включают также их таутомеры. Кристаллы U2P4 или его соли, в соответствии с настоящим изобретением, необязательно сушат обычным способом, таким как сушка при пониженном давлении, сушка в потоке воздуха,или сушка нагреванием, и помещают после этого в емкость (например, колбу, мешок, банку,ампулу). Упаковку в емкость можно осуществлять так, чтобы емкость была открыта, закрыта,герметично закрыта, или запечатана. Открытое состояние не является предпочтительным, принимая во внимание поддерживание устойчивости кристаллов при хранении. Далее будет описан эффективный способ синтеза U2P4. Обычно U2P4 или его соль преимущественно синтезировали из уридин 5'-монофосфата(УМФ), служащего в качестве исходного вещества, и с использованием активатора, такого как дифенилфосфорохлоридат (ДФХ) и фосфорилирующего агента, такого как пирофосфат (ПФ). Более конкретно, ДФХ и трибутиламин добавляют к трибутиламиновой соли УМФ с образованием при этом УМФ дифенилфосфата (УМФДФФ), служащего в качестве реакционноспособного промежуточного соединения, которое взаимодействует с пирофосфатом трибутиламина (ПФ-ТБА) с получением при этом U2P4 или его соли с выходом приблизительно 9,6% (пример 4 В WO 99/05155). Способ в соответствии с настоящим изобретением отличается тем, что проводят, по меньшей мере, одну из следующих стадий обработки: (а) добавление УМФ-ДФФ отдельными порциями во время обычной стадии взаимодействия УМФ-ДФФ с солью ПФ-органической щелочи; (b) осуществление взаимодействия УМФ-ДФФ и соли ПФ-органической щелочи в присутствии основания; и (с) дальнейшая обработка синтезированного U2P4 щелочью. Можно объединить две или более стадий описанной выше обработки. Стадия (а) добавления УМФ-ДФФ отдельными порциями относится к добавлению УМФ-ДФФ, которое должно быть обеспечено в количестве по молям, составляющем, по меньшей мере, двукратное количество соли ПФорганической щелочи, в виде нескольких порций, а не одной порции. Например, соль ПФорганической щелочи подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством УМФ-ДФФ и указанную стадию повторяют. Несмотря на то,что на количество порций УМФ-ДФФ не налагается никаких особых ограничений, предпочтительны 2-3 порции, принимая во внимание повышение выхода. Примеры солей ПФ-органической щелочи включают соль гексиламина, соль дибутилами 7 на, соль триэтиламина и соль трибутиламина. При взаимодействии с УМФ-ДФФ соль ПФорганической щелочи можно растворить в растворителе. Примеры растворителей включают амиды, такие как ДМФ (диметилформамид),ДМА (диметилацетамид) и формамид; циклические простые эфиры, такие как диоксан и тетрагидрофуран; кетоны, такие как ацетон; и диметилимидазолидинон, гексаметилфосфотриамид,диметилсульфоксид, ацетонитрил, или смесь двух или более из них. После этого к раствору добавляют УМФ-ДФФ и дают смеси прореагировать при комнатной температуре в течение приблизительно от 30 мин до 5 ч. Стадия (b) осуществления взаимодействия УМФ-ДФФ с солью ПФ-органической щелочи в присутствии основания относится к реакции, проводимой в присутствии основания. Примеры оснований включают пиридиновые основания, такие как пиридин, 2,6-лутидин, 2,4 лутидин, -, -, -пиколин, 2,4-диметиламинопиридин и -, -, -коллидин, причем особенно предпочтительным является пиридин. Основный растворитель для реакции также входит в число оснований, используемых в настоящем изобретении. Концентрация основания особенно не ограничивается. Основание предпочтительно добавляют в количестве 6 эквивалентов или более относительно УМФ, более предпочтительно,18 эквивалентов или более. Кроме того, стадия (с) дальнейшей обработки синтезированного U2P4 щелочью относится к гашению жидкости, содержащей синтезированный U2P4, водой и обработке смеси раствором органической или неорганической щелочи, такой как гидроксид натрия, аммиак, гидроксид калия, пиридин, триэтиламин или карбонат натрия. Обычно погашенную жидкость, как таковую, непосредственно подвергают очистке. Однако обработка щелочью дает возможность улучшить выход выделенного U2P4 по сравнению с обычным способом. При обработке щелочью жидкость, содержащую синтезированный U2P4, гасят водой и добавляют к смеси щелочь таким образом, что рН смеси составляет приблизительно 8-13,предпочтительно, 10-12. Смесь оставляют для взаимодействия при комнатной температуре в течение приблизительно от 10 мин до 5 ч. УМФ-ДФФ можно синтезировать из УМФ обычным способом. Например, УМФ триалкиламиновую соль, такую как УМФ трибутиламиновую соль, полученную обычным способом,растворяют в растворителе. Примеры растворителей включают амиды, такие как диметилформамид (ДМФ) и диметилацетамид (ДМА); циклические простые эфиры, такие как диоксан и тетрагидрофуран; кетоны, такие как ацетон; и диметилимидазолидинон,гексаметилфосфотриамид, или их смесь. После этого к раствору добавляют ДФХ и, при необходимости, три 003167 8 алкиламин, и смесь оставляют для взаимодействия при комнатной температуре в течение приблизительно от 30 мин до 5 ч, для получения таким образом УМФ-ДФФ, служащего в качестве реакционноспособного промежуточного вещества. Примеры Далее настоящее изобретение будет описано более подробно путем примеров. Пример 1. Синтез U2P4 или его соли.(1) Влияние основания К дегидрированной соли уридин 5'монофосфата трибутиламина (УМФ-ТБА) (6,2 ммоль) добавили ДМА (8 мл) и к этой смеси при перемешивании добавляли по каплям ДФХ (1,7 мл). Полученную таким образом смесь оставили для взаимодействия при комнатной температуре в течение одного часа с образованием при этом УМФ-ДФФ, после чего ТБА (7,6 мл) добавили к реакционной смеси, которую перемешивали еще 10 мин. Тем временем, дегидрированный ТЭАПФ (3,0 ммоль) растворили в пиридине (1,7 мл) и полученный при этом раствор добавили к реакционной смеси УМФ-ДФФ. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов и добавили к этой смеси воду для прекращения, таким образом, реакции. Полученную реакционную смесь анализировали методом ВЭЖХ (при 262 нм), показавшим, что целевой U2P4 был получен с выходом 18,3%. Как очевидно из этого результата, когда УМФ-ДФФ взаимодействует с ТЭА-ПФ в присутствии основания (пиридина), U2P4 можно синтезировать с выходом, примерно в два раза превышающим выход, полученный обычным способом.(2) Влияние использования сочетания основания и обработки щелочью К дегидрированной соли уридин 5'монофосфата трибутиламина (УМФ-ТБА) (6,2 ммоль) добавили ДМА (8 мл) и к этой смеси добавляли по каплям при перемешивании ДФХ(1,7 мл). Полученная при этом смесь реагировала при комнатной температуре в течение одного часа с образованием при этом УМФ-ДПФ, после чего к реакционной смеси добавили ТБА (7,6 мл) и перемешивали смесь еще 10 мин. Тем временем, дегидрированный ТЭА-ПФ (3,0 ммоль) растворили в пиридине (1,7 мл) и полученный при этом раствор добавили к УМФДФФ реакционной смеси. После этого, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов и к смеси добавили воду для того, чтобы остановить, таким образом, реакцию. К полученной таким образом реакционной смеси добавили 30% раствор гидроксида натрия с тем, чтобы довести рН до 11,0 и оставили смесь на ночь. Полученную реакционную смесь анализировали методом ВЭЖХ (при 262 нм),который показал, что целевой U2P4 получили с выходом 29,7%. 9 Как очевидно из этого результата, когда УМФ-ДФФ взаимодействует с ТЭА-ПФ в присутствии основания (пиридина) и после этого проводят обработку щелочью, U2 Р 4 можно синтезировать с выходом, примерно в три раза превышающим выход, полученный по обычному способу.(3) Влияние основания и добавления УМФ-ДФФ несколькими порциями. К триэтиламиновой соли дегидрированной пирофосфорной кислоты (ТЭА-ПФ) (6 ммоль) добавили формамид (1,5 мл) и пиридин (1,5 мл) и перемешивали смесь в сосуде. Тем временем,в другом сосуде, к дегидрированной соли уридин 5'-монофосфата трибутиламина (УМФТБА) (12 ммоль) добавили ДМА (4,3 мл), диоксан (4,8 мл) и трибутиламин (ТБА) (5,8 мл) и смесь перемешивали. После этого к смеси добавили по каплям ДФХ (2,5 мл) и полученную при этом смесь перемешивали еще при комнатной температуре в течение одного часа для получения в результате УМФ-ДФФ. Половину реакционной смеси УМФ-ДФФ добавили по каплям в сосуд, содержащий ТЭА-ПФ, и оставили реакционную смесь для взаимодействия при комнатной температуре на один час. Затем к смеси добавили пиридин (1,5 мл) и в сосуд добавили по каплям оставшуюся реакционную смесь УМФ-ДФФ. После этого полученная реакционная смесь реагировала при комнатной температуре в течение часа и к смеси добавили воду для того, чтобы остановить, таким образом, реакцию. Полученную реакционную смесь анализировали методом ВЭЖХ (при 262 нм), который показал, что целевой U2P4 получили с выходом 29,5%. Из этого результата очевидно, что когда УМФ-ДФФ добавляют в виде двух порций и УМФ-ДФФ взаимодействует с ТЭА-ПФ в присутствии основания (пиридина), U2P4 можно синтезировать с выходом, примерно в три раза превышающим выход, полученный по обычному способу. Из этого результата также очевидно, что добавление УМФ-ДФФ в виде двух порций обеспечивает выход 29,5%, что примерно в 1,6 раза больше выхода, полученного в описанном выше (1) (18,3%).(4) Влияние обработки щелочью К триэтиламиновой соли дегидрированной пирофосфорной кислоты (ТЭА-ПФ) (6 ммоль) добавили формамид (1,5 мл) и пиридин (1,5 мл) и перемешивали смесь в сосуде. Тем временем,в другом сосуде, к дегидрированной соли уридин 5'-монофосфата трибутиламина (УМФТБА) (12 ммоль) добавили ДМА (4,3 мл), диоксан (4,8 мл) и трибутиламин (ТБА) (5,8 мл) и смесь перемешивали. Затем к этой смеси добавили по каплям ДФХ (2,5 мл) и полученную при этом смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение одного часа для получения в результате УМФ-ДФФ. Половину реакционной смеси УМФ-ДФФ добавили по каплям 10 в сосуд, содержащий ТЭА-ПФ и оставили реакционную смесь для взаимодействия при комнатной температуре на один час. Затем к смеси добавили пиридин (1,5 мл) и в сосуд добавили по каплям оставшуюся реакционную смесь УМФ-ДФФ. Затем полученная реакционная смесь реагировала при комнатной температуре в течение часа и к смеси добавили воду для того,чтобы остановить, таким образом, реакцию. К полученной таким образом реакционной смеси добавили 30% раствор гидроксида натрия с тем,чтобы довести рН до 11,0 и оставили смесь на ночь. Полученную реакционную смесь анализировали методом ВЭЖХ (при 262 нм), который показал, что целевой U2P4 получили с выходом 32,2%. Из этого результата очевидно, что когда к вышеописанному (3) добавляют обработку щелочью, выход увеличивается примерно на 10%,т.е. от 29,5 до 32,2%. Пример 2. Получение кристаллов U2P4 4Na. К триэтиламиновой соли дегидрированной пирофосфорной кислоты (ТЭА-ПФ) (40,5 ммоль) добавили формамид (10 мл) и пиридин(15 мл) и перемешивали смесь в сосуде. Тем временем, в другом сосуде, к дегидрированной соли уридин 5'-монофосфата трибутиламина(УМФ-ТБА) (80 ммоль) добавили ДМА (50 мл),диоксан (34 мл) и трибутиламин (ТБА) (30 мл) и смесь перемешивали. После этого к смеси добавили по каплям ДФХ (17,8 мл) и полученную при этом смесь перемешивали еще при комнатной температуре в течение одного часа для получения в результате УМФ-ДФФ. Половину реакционной смеси УМФ-ДФФ добавили по каплям в сосуд, содержащий ТЭА-ПФ и оставили реакционную смесь для взаимодействия при комнатной температуре на один час. Затем к смеси добавили 4-диметиламинопиридин(ДМАП) (50 мг) и пиридин (15 мл) и в сосуд добавили по каплям оставшуюся реакционную смесь УМФ-ДФФ. Затем полученная реакционная смесь реагировала при комнатной температуре в течение двух часов и к смеси добавили воду для того, чтобы остановить, таким образом, реакцию. Реакционную смесь разбавили водой до общего объема 700 мл и добавили к раствору раствор гидроксида натрия для того,чтобы довести рН до 10. Раствор сконцентрировали до 200 мл и добавили к концентрированному раствору при перемешивании этанол (250 мл). Раствор оставили стоять при 4 С в течение ночи и отстоявшийся слой жидкости удалили декантацией. Полученный при этом раствор разбавили водой до общего объема 250 мл и анализировали методом ВЭЖХ (при 262 нм),который показал, что целевой U2P4 получили с выходом 30,0%. Полученный таким образом раствор (110 мл) разбавили водой до общего объема 2000 мл и разбавленный раствор внесли в колонну со 11 слабоосновной анионообменной смолой (AMBERLITE IRA-67) (Сl типа) (200 мл). Затем колонну промыли водой и элюировали побочные продукты 0,18 М хлористо-водородной кислотой, после чего целевой U2P4 элюировали раствором 0,005 М хлористо-водородной кислоты,содержащим 0,35 М NaCl (процент выделения: 82,7%). К полученному при этом элюату добавили раствор гидроксида натрия для доведения, таким образом, рН до 2,5. Затем этот элюат внесли в колонну с активированным углем (Taiko SGP) и промыли колонну водой и элюировали раствором 0,05 М гидроксида натрия (процент выделения: 84,9%). рН полученного при этом элюата довели до 7,6 и концентрировали элюат до 38 мл. После этого к концентрированному раствору добавили этанол (57 мл), получив в результате 3,1 г кристаллов U2 Р 4 4Nа (содержание воды: 7,8%) (выход после выделения: 18,4%). Физические свойства кристаллов U2 Р 4 4Nа Полученные в примере 2 кристаллы U2P4 4Na сушили при 60 С в течение четырех часов с использованием воздушной сушилки в форсированном режиме и подвергли приборному анализу. Кроме того, получили лиофилизованный продуктU2P4 4Na таким же образом, как в способе, описанном в примере 1 WO 99/05155 и полученный при этом продукт сравнили с данными кристаллами на основании физических свойств.(1) Приборный анализ 1) Анализ чистоты Кристаллы U2P4 4Na, полученные в примере 2, и фракции, содержащие U2P4 после очистки с использованием каждой хроматографии, подвергли анализу чистоты методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Результаты приведены в табл.1. Условия высокоэффективной жидкостной хроматографии описаны ниже. Колонка: HITACHIGEL 3013-N (продуктU2P4 и его Реакцион- После анио- После колон- После крианалоги ная смесь нообменной ки с активи- сталлизации колонки рованным углем УМФ 7,5 0,5 0,3 2) Содержание воды Кристаллы U2P4 4Na подвергли измерению содержания воды по методу Карла Фишера, показав при этом, что содержание воды составляет 5-15 мас.%, которое изменяется в соответствии со степенью сушки. Эти результаты ясно показывают, что с одной молекулой U2 Р 4 связано или сцеплено от трех до восьми молекул воды. 3) Температура плавления Кристаллы U2 Р 4 4Nа подвергли определению температуры плавления обычным методом,получив при этом температуру разложения примерно 223 С. Температура разложения лиофилизованного продукта составляла примерно 220 С. 4) Дифракция рентгеновских лучей Кристаллы U2P4 4Na подвергли определению методом дифракции рентгеновских лучей с использованием рентгеновской установки (модель: RINT2500V, продукция Rigaku Denki) в следующих условиях. Полученные при этом спектры дифракции рентгеновских лучей представлены на фиг. 1 и 2, а значения пиков приведены в табл. 2 и 3. Условия измерения Ренгеновская трубка: Сu-К Мощность рентгеновских лучей: 50 кВ-300 мА. Скорость сканирования: 4,0/мин Интервал сканирования: 0,02 Интервал измерения углов: 2-40 Щель: DS-0,5, RS-0,15 мм, SS-0,5. Предварительная обработка: измельчение с использованием агатовой ступки Пик На фиг. 1 и в табл. 2 представлены данные для кристаллов тетрагидрата U2P4 4Na, а на фиг. 2 и в табл. 3 представлены данные для кристаллов октагидрата U2P4 4Na. Кроме того, в качестве ссылки на фиг. 3 приведен спектр дифракции ренгтеновских лучей лиофилизованного продукта. 5) Гигроскопичность Кристаллы U2P4 4Na (октагидрат) с содержанием воды приблизительно 14% оставляли на девять дней в следующих условиях: а) 25 С и относительная влажность 57%; b) 25C и относительная влажность 75%; и с) 40 С и относительная влажность 75%. В указанных выше трех случаях не наблюдали разложения или изменения в массе. Кристаллы оказались стабильными и не обладающими гигроскопичностью. Кристаллы U2P4 4Na (тетрагидрат) с содержанием воды приблизительно 8% оставили на девять дней в условиях 40 С и относительной влажности 75%. В этом случае, содержание воды увеличилось до 14-15%. Однако, в дальнейшем содержание воды не повышалось и кристаллы были стабилизированы. В противоположность этому, когда лиофилизованный продукт (начальное содержание воды: приблизительно 1%) оставили на девять дней в условиях 40 С и относительной влажности 75%, содержание воды постепенно увеличивалось и на седьмой день хранения продукт перешел в глиноподобное состояние вследствие разжижения. 6) Стабильность Кристаллы U2P4 4Na (октагидрат) и лиофилизованный продукт поместили в соответствующие колбы, которые затем запаяли и оставили на 13 дней при 60 С (тест на ускорение). Разложения кристаллов не наблюдалось, хотя частичное разложение лиофилизованного продукта было подтверждено по снижению чистоты U2P4 4Na приблизительно на 1,4%. 7) Форма кристалла На фиг. 4 показана фотография типичной формы кристалла кристаллов U2 Р 4 4Nа (октагидрата). 8) ИК-спектры поглощения ИК-спектры кристаллов U2P4 4Na (октагидрат) и лиофилизованного продукта зарегистрировали обычным образом с использованием спектрофотометра JASCO 5000. Результаты представлены на фиг. 5 и 6. В случае лиофилизованного продукта пики проявляются при 3416,1702, 1266, 1116, 1079 и 906 (см-1) (фиг. 6), тогда как для кристаллов U2P4 4Na пики проявляются при 3386, 1690, 1277, 1233, 1146, 1116 и 890 (см 1) (фиг. 5). Пример 3. Получение кристаллов октагидрата U2P4 4Na. Содержащую U2P4 фракцию, полученную при обработке в колонне в примере 2, концентрировали, получив при этом суспензию, и довели ее рН до 7,0. К суспензии постепенно, при перемешивании, добавляли метанол и затем суспензию перемешивали при охлаждении до 10 С для осаждения, таким образом, кристалловU2P44Na. Содержание воды в полученных при этом и высушенных кристаллах U2P4 4Na измеряли по методу Карла Фишера, определив, таким образом, что кристаллы представляют собой октагидрат. Спектр дифракции рентгеновских лучей кристаллов представлен на фиг. 1, а значения пиков для него приведены в табл. 4. Пик Промышленная применимость Как описано выше, кристаллы U2P4 или его соли, полученные по способу в соответствии с настоящим изобретением, имеют высокую чистоту и стабильность и меньшую гигроскопичность по сравнению с лиофилизованным продуктом, для того, чтобы служить, таким образом, полезным исходным веществом для получения фармацевтического препарата. Способ получения U2 Р 4 или его соли, в соответствии с настоящим изобретением, осуществляется с высоким выходом и делает возможным крупномасштабный синтез. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллы Р 1,Р 4-ди(уридин 5'-)тетрафосфата или его соли. 2. Кристаллы по п.1, имеющие чистоту, по меньшей мере, 95%. 3. Кристаллы по п.1, имеющие чистоту, по меньшей мере, 97%, и содержащие уридин 5'трифосфат и уридин 5'-дифосфат, каждый, в количестве 1% или менее. 4. Способ получения кристаллов Р 1,Р 4 ди(уридин 5'-)тетрафосфата или его соли, вклю 15 чающий очистку сырого Р 1,Р 4-ди(уридин 5'-) тетрафосфата или его соли методом анионообменной хроматографии и хроматографии на активированном угле, и добавление гидрофильного органического растворителя к раствору очищенного Р 1,Р 4-ди(уридин 5'-)тетрафосфата или его соли для осаждения, таким образом,растворенного вещества в виде кристаллов. 5. Способ получения кристаллов Р 1,Р 4 ди(уридин 5'-)тетрафосфата или его соли по п.4,в котором очистка включает анионообменную хроматографию с последующей хроматографией на активированном угле. 6. Способ по п.4, в котором сырой Р 1,Р 4 ди(уридин 5'-)тетрафосфат или его соль получают из уридин 5'-монофосфата (УМФ) в качестве исходного вещества, и путем применения дифенилхлорфосфата (ДХФ) и пирофосфата(ПФ), используя, по меньшей мере, одну из следующих стадий обработки (а) - (с):(УМФ-ДФФ) отдельными порциями во время стадии взаимодействия УМФ-ДФФ с солью ПФорганической щелочи;(b) проведение стадии взаимодействия УМФ-ДФФ с солью ПФ-органической щелочи в присутствии основания; и(c) дальнейшую обработку синтезированного U2P4 щелочью. 16 7. Способ по п.6, в котором Р 1,Р 4 ди(уридин 5'-)тетрафосфат или его соль получают, используя стадии (а) - (с), определенные в п.6. 8. Кристаллы Р 1,Р 4-ди(уридин 5'-)тетрафосфата 4Na. 9. Кристаллы гидратов Р 1,Р 4-ди(уридин 5'-)тетрафосфата 4Na. 10. Кристаллы по п.9, содержащие 3-8 молекул воды, которые связаны или сцеплены с одной молекулой Р 1,Р 4-ди(уридин 5'-)тетрафосфата 4Na. 11. Кристаллы по п.9, содержащие 4 молекулы воды, которые связаны или сцеплены с одной молекулой Р 1,Р 4-ди(уридин 5'-)те-трафосфата 4Na. 12. Кристаллы по п.9, содержащие 8 молекул воды, которые связаны или сцеплены с одной молекулой Р 1,Р 4-ди(уридин 5'-)тетрафосфата 4Na. 13. Кристаллы по любому из пп.8-12,имеющие чистоту, по меньшей мере, 95%. 14. Кристаллы по любому из пп.8-12,имеющие чистоту, по меньшей мере, 97% и содержащие уридин 5'-трифосфат и уридин 5'дифосфат, каждый, в количестве 1% или менее.