Новые кристаллические формы и способ получения 5-({[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1н-имидазол-2-ил)этил]амино}метил)-2-метоксибензоевой кислоты

НОВЫЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ФОРМЫ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-([2 АМИНО-3-(4-КАРБАМОИЛ-2,6-ДИМЕТИЛФЕНИЛ)ПРОПИОНИЛ]-[1-(4-ФЕНИЛ-1 НИМИДАЗОЛ-2-ИЛ)ЭТИЛ]АМИНОМЕТИЛ)-2-МЕТОКСИБЕНЗОЕВОЙ КИСЛОТЫ Настоящее изобретение относится к новым кристаллам 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты и способам получения цвиттер-иона 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты. Область изобретения Настоящее изобретение относится к новым кристаллам 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6 диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты и способам получения цвиттер-иона 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил][1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты. Предпосылки изобретения Доставка пациенту активного фармацевтического ингредиента требует более чем просто идентификации молекулы и ее применения. Активный фармацевтический ингредиент должен входить в состав для доставки пациенту и этот состав (в дополнение к активности активного фармацевтического ингредиента) оценивают в регулирующих учреждениях, таких как US Food and Drug Administration (FDA) и EuropeanMedicines Agency (EMEA). FDA оценивает состав, среди прочих свойств, с точки зрения свойств доставки, стабильности, целостности и контроля продукции. Важным фактором в определении свойств определенного состава является форма активного фармацевтического ингредиента. Известно, что активные фармацевтические ингредиенты существуют в аморфных формах, кристаллических формах, в форме полиморфов, гидратов и сольватов. Формы для каждого активного фармацевтического ингредиента различны. Несмотря на то что может быть известно, что один активный фармацевтический ингредиент существует в виде полиморфа или сольвата, может быть известно, что другой активный фармацевтический ингредиент существует только в аморфной форме. Такое разнообразие форм является важным, так как каждый отличающийся полиморф, сольват, гидрат или аморфная форма могут иметь различные свойства, такие как стабильность, растворимость и гигроскопичность. Некоторые формы активного фармацевтического ингредиента могут входить в состав, одобренный в FDA, тогда как другие формы не обладают требуемыми свойствами, чтобы соответствовать высоким регулятивным стандартам FDA. Даже если конкретный активный фармацевтический ингредиент может существовать более чем в одной форме, пригодной для состава, различные свойства формы активного фармацевтического ингредиента могут оказывать влияние на производственный процесс, срок хранения,путь введения, биодоступность и другие важные характеристики продукта. Например, способность улучшать или модулировать гигроскопичность может снижать стоимость производства за счет снижения необходимости в камерах с контролируемой влажностью или снижения необходимости упаковывать активный фармацевтический ингредиент в устойчивую к влажности упаковку. Кроме того, эти же самые изменения могут увеличивать срок хранения продукта, таким образом, улучшая возможности распространения продукта и влияя на стоимость. В другом примере одна форма активного фармацевтического ингредиента может обладать большей биодоступностью, чем другая форма. Выбор формы с большей биодоступностью позволяет снизить дозу лекарственного средства, вводимую пациенту. Более того, изменения в процессе получения активного фармацевтического ингредиента могут привести к уменьшению стадий производства, более высокой чистоте и меньшей цене. Такие преимущества важны для фармацевтической промышленности. 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил] аминометил)-2-метоксибензоевая кислота является модулятором опиоидного рецептора (агонист рецептора и антагонист -рецептора) и может быть полезна при лечении синдрома раздраженной толстой кишки, болей или других расстройств, связанных с опиоидными рецепторами. 5-([2-амино-3-(4 карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевая кислота и способы получения этой молекулы раскрыты в заявке США 2005/02033143. В примере 9 из этой заявки США 2005/02033143 получают гидрохлоридную соль 5-([2-амино-3-(4-карбамоил 2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты. Заявители открыли процесс получения цвиттер-иона 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6 диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты и двух новых кристаллов из этого цвиттер-иона. В руках заявителя эти новые кристаллы обеспечивают улучшенные свойства и могли быть очищены до высокой степени чистоты. Новый способ заявителя приводил к улучшенным и менее дорогостоящим условиям производства по сравнению со способом, раскрытым в заявке США 2005/02033143. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к -форме и -форме кристалла 5-([2-амино-3-(4-карбамоил 2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты. Изобретение также относится к способам получения цвиттер-иона 5-([2-амино-3-(4 карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти новые кристаллы. Композиции и способы по изобретению полезны для лечения или предупреждения множества заболеваний, включая, среди прочих, синдром раздражнной толстой кишки. Краткое описание чертежей Фиг. 1 иллюстрирует измерения порошковой рентгеновской дифракции (PXRD) представительного кристалла в -форме. Фиг. 2 иллюстрирует измерения термогравиметрического анализа (TGA) представительного кристалла в -форме. Фиг. 3 иллюстрирует измерения дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) представительного кристалла в -форме. Фиг. 4 иллюстрирует измерения термогравиметрического анализа (TGA) представительного кристалла в -форме. Фиг. 5 иллюстрирует измерения дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) представительного кристалла в -форме. Фиг. 6 представляет собой молекулярную структуру цвиттер-иона 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6 диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к новому кристаллу в -форме 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6 диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты, полезной при лечении синдрома раздраженной толстой кишки. В первом варианте осуществления настоящее изобретение содержит -форму кристалла 5-([2 амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты. В одном из аспектов по данному изобретению кристалл в -форме характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 14,0, 14,3 и 14,7. В дополнительном аспекте по данному изобретению кристалл в -форме характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 10,2, 11,3, 14,0, 14,3 и 14,7. В еще одном дополнительном аспекте по данному изобретению кристалл в -форме характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции при углах рассеяния 10,2, 11,3, 11,8, 14,0, 14,3, 14,7,16,1 и 18,3. В другом аспекте по данному изобретению кристалл в -форме характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции, в основном показанными в табл. 1. В другом варианте осуществления кристалл в -форме характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, который в основном схож со спектром порошковой рентгеновской дифракции на фиг. 1. В дополнительном аспекте по данному изобретению кристалл в форме характеризуется термогравиметрическим анализом (TGA), в основном, схожим с TGA на фиг. 2. В дополнительном аспекте по данному изобретению кристалл в -форме характеризуется измерениями дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), в основном, схожими с DSC на фиг. 3. В одном из вариантов осуществления по данному изобретению кристалл в -форме является, в основном, чистым. В другом варианте осуществления настоящее изобретение содержит способ лечения млекопитающего, страдающего от расстройства, связанного с опиоидным рецептором, такого как синдром раздражнной толстой кишки, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества кристалла в -форме 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Нимидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты. В другом варианте осуществления указанное млекопитающее является человеком. Настоящее изобретение также направлено на новую -форму кристалла 5-([2-амино-3-(4 карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2 метоксибензоевой кислоты, которая может быть полезна при лечении синдрома раздраженной толстой кишки, боли или другого расстройства, связанного с опиоидным рецептором. В первом варианте осуществления настоящее изобретение содержит -форму кристалла 5-([2 амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты. В одном из аспектов по данному изобретению кристалл в -форме характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 11,0, 12,4 и 15,2. В дополнительном аспекте по данному изобретению кристалл в -форме характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 11,0, 12,4, 14,9, 15,2 и 22,1. В еще одном дополнительном аспекте по данному изобретению кристалл в -форме характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 11,0, 12,4, 14,9,15,2, 22,1, 25,6, 27,4 и 30,4. В другом аспекте по данному изобретению кристалл в -форме характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции, в основном, приведенными в табл. 2. В другом варианте осуществления кристалл в форме характеризуется спектром порошковой рентгеновской дифракции, который, в основном, схож со спектром порошковой рентгеновской дифракции на фиг. 1. В дополнительном аспекте по данному изобретению кристалл в -форме характеризуется термогравиметрическим анализом (TGA), в основном,схожим с TGA на фиг. 4. В дополнительном аспекте по данному изобретению кристалл в -форме характеризуется измерениями дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), в основном, схожими сDSC на фиг. 5. В одном из вариантов осуществления по данному изобретению кристалл в -форме является, в основном, чистым. В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает способ лечения млекопитающего, страдающего от заболевания, связанного с опиоидным рецептором, такого как синдром раздражнной толстой кишки, содержащий введение указанному млекопитающему эффективного количества кристалла в -форме 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Нимидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты. В другом варианте осуществления указанное млекопитающее является человеком. Фармацевтические лекарственные формы кристаллов 5-[2-амино-3-(4-карбамоил-2,6 диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты могут быть введены различными путями, включая в качестве неограничивающих примеров пероральное введение. Пероральные фармацевтические композиции и лекарственные формы являются образцовыми лекарственными формами. Необязательно, пероральная лекарственная форма представляет собой твердую лекарственную форму, такую как таблетка, каплет, твердая желатиновая капсула, облатка,капсула из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) или мягкая эластичная желатиновая капсула. Настоящим изобретением также могут быть предоставлены жидкие лекарственные формы, включая такие неограничивающие примеры, как суспензия, раствор, сироп или эмульсия. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к изготовлению лекарственного средства, содержащего кристалл 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2 ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты. -форма кристалла 5-([2-амино-3-(4-карбамоил 2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты может быть введена с помощью средств с контролируемым или отсроченным высвобождением. Подобно количеству и типам эксципиентов, количество и конкретный тип активного ингредиента в лекарственной форме могут различаться в зависимости от таких факторов, но без ограничений, как путь,через который она будет вводиться млекопитающему. Однако, типичные лекарственные формы по изобретению содержат -форму кристалла 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты в количестве приблизительно от 0,10 мг приблизительно до 1,00 г, приблизительно от 0,2 приблизительно до 500,0 мг, или приблизительно от 1,0 приблизительно до 250,0 мг. Неограничивающие примеры включают дозировки по 0,2 мг, 0,50 мг, 0,75 мг, 1,0 мг, 1,2 мг, 1,5 мг, 2,0 мг, 3,0 мг, 5,0 мг, 7,0 мг, 10,0 мг, 25,0 мг, 50,0 мг,1,00,0,мг, 250,0 мг и 500,0 мг. Однако дозировки могут меняться в зависимости потребностей пациента,тяжести состояния, подлежащего лечению, и применяемого соединения. Может применяться или ежедневное введение, или по схеме с перерывами. Кристаллы 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол 2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты по настоящему изобретению также могут использоваться для изготовления фармацевтических лекарственных форм, отличных от описанных выше перо-4 020024 ральных лекарственных форм, таких как местные лекарственные формы, парентеральные лекарственные формы, чрезкожные лекарственные формы и слизистые лекарственные формы. Например, такие формы включают в себя кремы, примочки, растворы, суспензии, эмульсии, мази, порошки, пластыри, суппозитории и т.п. Кристаллы 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол 2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты по настоящему изобретению могут характеризоваться данными о TGA или DSC, или любым одним, любыми двумя, любыми тремя, любыми четырьмя,любыми пятью, любыми шестью, любыми семью, любыми восемью, любыми девятью или любыми десятью пиками при углах рассеяния PXRD, или любым сочетанием данных, собранных из аналитических приемов, описанных выше, точно идентифицируют конкретный кристалл. Настоящее изобретение также направлено на способ выделения и изготовления цвиттер-иона 5([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты. В одном из вариантов осуществления способ изготовления цвиттер-иона 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2 ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты содержит следующие стадии: объединение сильной ионизируемой кислоты с 5-([2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислотой для изготовления соли 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил] аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты и промывание указанной соли 5-([2-амино-3-(4-карбамоил 2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты неорганическим основанием для получения цвиттер-иона 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6 диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил] аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты. В другом варианте осуществления изобретение дополнительно содержит стадию промывания указанного цвиттер-иона 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Нимидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты водой. В одном из аспектов изобретения неорганическое основание выбрано из гидроксида натрия, гидроксида калия, карбоната натрия, ацетата натрия, фосфата натрия. В другом аспекте по изобретению неорганическое основание представляет собой гидроксид натрия. В дополнительном аспекте по изобретению ионизируемая кислота выбрана из соляной кислоты, трифторуксусной кислоты, серной кислоты, муравьиной кислоты и фосфорной кислоты. В другом аспекте по изобретению указанная ионизируемая кислота представляет собой соляную кислоту. В одном из вариантов осуществления способ изготовления цвиттер-иона 5-([2-амино-3-(4 карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2 метоксибензоевой кислоты содержит следующие стадии: объединение соляной кислоты с 5-([2-третбутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2 ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислотой для изготовления гидрохлоридной соли 5-([2 амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты; промывание указанной соли 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6 диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты гидроксидом натрия и промывание указанного цвиттер-иона 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6 диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты водой. В другом варианте осуществления изобретение включает в себя перекристаллизацию цвиттер-иона 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты, получаемого в результате процесса по данному изобретению. В дополнительном варианте осуществления такую рекристаллизацию выполняют при относительной влажности между 0-40%. В еще одном дополнительном варианте осуществления такую перекристаллизацию выполняют при относительной влажности, превышающей 60%. В одном из вариантов осуществления изобретение включает в себя кристаллический цвиттер-ион 5([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты, изготовленный посредством процесса по данному изобретению. В дополнительном варианте осуществления кристаллический цвиттер-ион, полученный посредством процесса по данному изобретению, представляет собой кристалл в -форме. В еще одном дополнительном варианте осуществления кристаллический цвиттер-ион, полученный посредством процесса по данному изобретению, представляет собой кристалл в -форме. В одном из вариантов осуществления кристалл по данному изобретению обладает улучшенной стабильностью. Несмотря на то что изобретение было описано со ссылками на различные варианты осуществления,следует представлять себе, что это изобретение также допускает широкое разнообразие дополнительных или других вариантов осуществления в рамках духа и объема приложенных пунктов формулы изобретения. Кристаллы по настоящему изобретению анализировали с использованием следующих способов. Дифференциальная сканирующая калориметрия Оба кристалла анализировали с использованием Perkm-Elmer DSC-7 приблизительно от 25 до 250 С при скорости нагрева 10 С/мин. Порошковая рентгеновская дифракция. Анализ проводили с использованием дифрактометра Philips X'Pert Pro MPD. Каждый образец загружали и анализировали в 16-мм держателе образца. Используя детектор X-Celerator, каждый образец сканировали при углах рассеяния от 3 до 50 при размере шага угла рассеяния 0,0165 и времени на шаг 10,16 с. Эффективная скорость сканирования составляла 0,2067/с. Использовали текущие настройки и напряжение на приборе, равные 45 кВ и 40 мА. Относительная интенсивность пиков на дифрактограмме не обязательно является ограничением спектра PXRD, так как интенсивность пика может меняться от образца к образцу, например, из-за загрязнений кристалла. Более того, углы каждого пика могут варьировать приблизительно на 0,1 или приблизительно на 0,05. Полный спектр или большинство пиков спектра также могут быть сдвинуты на угол в диапазоне приблизительно от 0,1 приблизительно до 0,2 из-за различий в калибровке, настройках и других изменяющихся параметров от прибора к прибору и от оператора к оператору. Все указанные пики PXRD на чертежах, в примерах и где-либо еще в настоящем документе указаны с ошибкой угла рассеяния приблизительно 0,2. Если не указано иначе, все дифрактограммы получены приблизительно при комнатной температуре (приблизительно от 24 С приблизительно до 25 С). Термогравиметрический анализ. Оба кристалла анализировали с использованием Perkin-Elmer TGA-7 приблизительно от 25 С или до 200 С или 250 С при скорости нагрева 10 С/мин. Следующие конкретные примеры иллюстрируют настоящее изобретение в больших подробностях. Однако они не предназначены для того, чтобы ограничивать объем каким-либо образом. Примеры Пример 1. Изготовление цвиттер-иона 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил][1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил-2-метоксибензоевой кислоты. 1-литровую трехгорлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, дополнительной трубкой и термопарой, загружали без перемешивания 34,2 г 5-([2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4 карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2 метоксибензоевой кислоты (см. пример 9 из США 2005/0203143), 340 мл ацетона и 17 мл HCl с концентрацией 204 ммоль соединяли в колбе. Начинали перемешивание и полученная суспензия образовывала прозрачный раствор. Этот раствор нагревали до 45 С при энергичном перемешивании и выдерживали при этой температуре в течение двух часов. После завершения реакционную массу охлаждали до температуры окружающей среды и супернатант удаляли отсасыванием. Сосуд вместе с остатком ополаскивали в 20 мл ацетона и затем удаляли также, как в предыдущий раз. Добавляли 170 мл воды и реакционную массу выдерживали при перемешивании до получения гомогенного раствора. Затем этот раствор через промежуток времени 1/2 ч добавляли в раствор из 90 мл 1 Н NaOH и воды. Таким образом, рН доводили до 6,5-7,0. Полученную суспензию выдерживали в течение приблизительно 2 ч при температуре окружающей среды, охлаждали до 10-15 С, выдерживали при этой температуре приблизительно в течение 1 ч и затем фильтровали. Твердое вещество промывали в 10 мл воды, сушили на воздухе в течение промежутка времени от 4 до 5 ч и затем помещали в вакуумную печь при 50-55 С до тех пор, пока вода не составила менее чем 3%. Пример 2. Изготовление кристалла в -форме. Кристалл в -форме может быть изготовлен посредством выдерживания цвиттер-иона 5-([2 амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты при относительной влажности 0-25% в течение 3 дней. Представительные данные PXRD, TGA и DSC приведены на фиг. 1-3, соответственно. Пример 3. Изготовление кристалла в -форме. Кристалл в -форме можно изготовить посредством выдерживания цвиттер-иона 5-([2-амино-3-(4 карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты при относительной влажности, превышающей 60%, в течение 3 дней. Представительные данные PXRD, TGA и DSC приведены на фиг. 1, 4 и 5, соответственно. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения цвиттер-иона 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты, включающий в себя стадии: объединение сильной ионизируемой кислоты с 5-([2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил 2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислотой для получения соли 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил 1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты и промывание указанной соли 5-6 020024([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2 ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты неорганическим основанием для получения цвиттериона 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2 ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты. 2. Способ по п.1, дополнительно содержащий стадию промывания указанного цвиттер-иона 5-([2 амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты водой. 3. Способ по п.1, где указанное неорганическое основание представляет собой гидроксид натрия. 4. Способ по п.1, где указанная ионизируемая кислота представляет собой соляную кислоту и где указанная соль представляет собой гидрохлоридную соль 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6 диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты. 5. Цвиттер-ион 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Нимидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты, полученный способом по п.1. 6. Способ получения цвиттер-иона 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты, включающий в себя стадии: объединение соляной кислоты с 5-([2-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-карбамоил-2,6 диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислотой для получения гидрохлоридной соли 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6 диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты; промывание указанной соли 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4 фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил] аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты гидроксидом натрия для получения цвиттер-иона 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Нимидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты и промывание указанного цвиттер-иона 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2 ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты водой. 7. Кристаллическая -форма 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4 фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 14,0, 14,3 и 14,7. 8. Кристаллическая форма по п.7, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 10,2, 11,3, 14,0, 14,3 и 14,7. 9. Кристаллическая форма по п.7, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 10,2, 11,3, 11,8, 14,0, 14,3, 14,7, 16,1 и 18,3. 10. Кристаллическая форма по п.7, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции, приведенными в табл. 1. 11. Кристаллическая форма по п.7, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции, представленными на фиг. 1. 12. Кристаллическая форма по п.7, характеризующаяся данными термогравиметрического анализа(TGA), представленными на фиг. 2. 13. Кристаллическая форма по п.7, характеризующаяся данными дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), представленными на фиг. 3. 14. Способ лечения млекопитающего, страдающего от синдрома раздражнной толстой кишки, боли или другого расстройства, связанного с опиоидным рецептором, включающий в себя введение указанному млекопитающему эффективного количества кристаллической -формы 5-([2-амино-3-(4 карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2 метоксибензоевой кислоты. 15. Кристаллическая -форма 5-([2-амино-3-(4-карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4 фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2-метоксибензоевой кислоты, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 11,0, 12,4 и 15,2. 16. Кристаллическая форма по п.15, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 11,0, 12,4, 14,9, 15,2 и 22,1. 17. Кристаллическая форма по п.15, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции приблизительно при углах рассеяния 11,0, 12,4, 14,9, 15,2, 22,1, 25,6, 27,4 и 30,4. 18. Кристаллическая форма по п.15, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции, приведенными в табл. 2. 19. Кристаллическая форма по п.15, характеризующаяся спектром порошковой рентгеновской дифракции, обладающим пиками порошковой рентгеновской дифракции, представленными на фиг. 1. 20. Кристаллическая форма по п.15, характеризующаяся данными термогравиметрического анализа(TGA), представленными на фиг. 4. 21. Кристаллическая форма по п.15, характеризующаяся данными дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), представленными на фиг. 5. 22. Способ лечения млекопитающего, страдающего от синдрома раздражнной толстой кишки, боли или другого расстройства, связанного с опиоидным рецептором, включающий в себя введение указанному млекопитающему эффективного количества кристаллической -формы 5-([2-амино-3-(4 карбамоил-2,6-диметилфенил)пропионил]-[1-(4-фенил-1 Н-имидазол-2-ил)этил]аминометил)-2 метоксибензоевой кислоты.