Фармацевтические композиции с ингибиторами dpp iv

(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества ингибитор DPP IV с аминогруппой, такой как соединение, выбранное из 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил) ксантина, 1-[([1,5]нафтиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-R)-3-аминопиперидин 1-ил)ксантина, 1-[(хиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-R)-3-аминопиперидин-1 ил)ксантина,2-R)-3-аминопиперидин-1-ил)-3-(бут-2-инил)-5-(4-метилхиназолин-2-илметил)3,5-дигидроимидазо[4,5-d]пиридазин-4-она, 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2 бутин-1-ил)-8-[(2-амино-2-метилпропил)метиламино]ксантина, 1-[(3-цианохинолин-2-ил)метил]3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-R)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантина, 1-(2-цианобензил)-3-метил-7(2-бутин-1-ил)-8-R)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантина, 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(S)-(2-аминопропил)метиламино]ксантина, 1-[(3-цианопиридин 2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-R)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантина, 1-[(4 метилпиримидин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-R)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантина,1-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-R)-3-аминопиперидин-1-ил) ксантина, 1-[(хиноксалин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-R)-3-аминопиперидин-1-ил) ксантина, или его соль, первый разбавитель - маннит, второй разбавитель - предварительно желатинизированный крахмал, связующее - коповидон, разрыхлитель - кукурузный крахмал и смазывающее вещество - стеарат магния. Также изобретение относится к способу приготовления фармацевтической композиции и дозированной лекарственной формы, приготовленной с использованием фармацевтической композиции, описанной выше. 016559 Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям на основе выбранных ингибиторов DPP IV, к их приготовлению и к их применению в медицине для лечения определенных состояний. Фермент DPP IV (дипептидилпептидаза IV), известный также под названием CD26, представляет собой серинпротеазу, которая способствует отщеплению дипептидов у белков с пролиновым или аланиновым остатком на N-конце. Тем самым ингибиторы DPP IV влияют на уровень биоактивных пептидов,включая пептид GLP-1, в плазме крови и считаются многообещающими лекарственными веществами в лечении сахарного диабета. При попытках приготовления фармацевтических композиций на основе выбранных ингибиторовDPP IV обнаруживалось, что ингибиторы DPP IV с первичной или вторичной аминогруппой оказываются несовместимы с целым рядом традиционных вспомогательных веществ, таких как микрокристаллическая целлюлоза, натрийкрахмалгликолят, натриевая соль кроскармеллозы, винная кислота, лимонная кислота, глюкоза, фруктоза, сахароза, лактоза и мальтодекстрины, проявляют склонность к разложению или создают проблемы с экстракцией при контакте с такими вспомогательными веществами. Хотя такие соединения и обладают исключительно высокой собственной стабильностью, однако они реагируют с большинством используемых в твердых лекарственных формах вспомогательных веществ и с содержащимися в них примесями, прежде всего при тесном контакте с ними, например, в таблетках и при высоком соотношении между вспомогательными веществами и лекарственным (действующим) веществом. Полагают, что при этом аминогруппа вступает в реакцию с обладающими восстановительным действием сахарами и с другими реакционноспособными карбонильными группами, а также с функциональными карбоксигруппами, образующимися, например, на поверхности микрокристаллической целлюлозы в результате окисления. С подобными непредвиденными трудностями приходится сталкиваться главным образом при применении выбранных ингибиторов в низких дозах, в которых их требуется использовать в связи с их исключительно высокой активностью или эффективностью. Исходя из вышеизложенного, существует потребность в фармацевтических композициях, которые позволили бы устранить указанные технические проблемы, связанные с неожиданно высокой активностью выбранных соединенийингибиторов DPP IV. Для решения этой задачи в изобретении предлагается фармацевтическая композиция, предназначенная для регуляции уровня глюкозы в крови (гликемического контроля) у пациента с сахарным диабетом типа I или типа II и содержащая в качестве действующего вещества ингибитор DPP IV с аминогруппой, прежде всего со свободной или первичной аминогруппой, первый и второй разбавители, связующее,разрыхлитель и смазывающее вещество. Предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция может также содержать дополнительный разрыхлитель и дополнительное скользящее вещество. Предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции могут использоваться также для лечения ревматоидного артрита, ожирения и остеопороза, а также для поддерживающей терапии после аллотрансплантации. Для применения в качестве разбавителей в предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции пригодны порошковая целлюлоза, безводный дикальцийфосфат, дигидрат дикальцийфосфата,эритрит, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, маннит, предварительно желатинизированный крахмал (ПЖК) и ксилит. Среди этих разбавителей предпочтительны маннит и предварительно желатинизированный крахмал. К числу разбавителей, которые предпочтительно использовать в качестве второго разбавителя, относятся указанные выше разбавители - предварительно желатинизированный крахмал и гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (НЗ-ГПЦ), которые дополнительно обладают свойствами связующих. Для применения в качестве смазывающих веществ в предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции пригодны тальк, полиэтиленгликоль, бегенат кальция, стеарат кальция, гидрогенизованное касторовое масло и стеарат магния. Предпочтительным смазывающим веществом является стеарат магния. Для применения в качестве связующих в предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции пригодны коповидон (сополимеры винилпирролидона с другими производными винила), гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), поливинилпирролидон (повидон),предварительно желатинизированный крахмал и гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (НЗ-ГПЦ), среди которых предпочтительны коповидон и предварительно желатинизированный крахмал. Указанные выше связующие - предварительно желатинизированный крахмал и НЗ-ГПЦ - дополнительно обладают свойствами разбавителей и разрыхлителей и поэтому могут использоваться в качестве второго разбавителя или разрыхлителя. Для применения в качестве разрыхлителей в предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции пригодны кукурузный крахмал, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения (НЗ-ГПЦ) и предварительно желатинизированный крахмал, среди которых предпочтителен кукурузный крахмал. В предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции можно в качестве дополнительного-1 016559 скользящего вещества использовать коллоидный диоксид кремния. В одном из вариантов предлагаемая в изобретении фармацевтическая композиция содержит, например, маннит в качестве разбавителя, предварительно желатинизированный крахмал в качестве разбавителя, который дополнительно обладает свойствами связующего, коповидон в качестве связующего,кукурузный крахмал в качестве разрыхлителя и стеарат магния в качестве смазывающего вещества. Дозированные лекарственные формы, приготавливаемые на основе предлагаемых в изобретении фармацевтических композиций, содержат действующие вещества в дозе от 0,1 до 100 мг. Предпочтительны дозированные лекарственные формы, содержащие действующие вещества в дозе 0,5, 1, 2,5, 5 и 10 мг. Типичные фармацевтические композиции содержат (мас.%) действующее вещество в количестве от 0,5 до 20%, разбавитель 1 в количестве от 40 до 88%, разбавитель 2 в количестве от 3 до 40%, связующее в количестве от 1 до 5%, разрыхлитель в количестве от 5 до 15% и смазывающее вещество в количестве от 0,1 до 4%. Предпочтительные фармацевтические композиции содержат (мас.%) действующее вещество в количестве от 0,5 до 7%, разбавитель 1 в количестве от 50 до 75%, разбавитель 2 в количестве от 5 до 15%,связующее в количестве от 2 до 4%, разрыхлитель в количестве от 8 до 12% и смазывающее вещество в количестве от 0,5 до 2%. Предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции предназначены для перорального применения (приема внутрь) и могут быть представлены в дозированной лекарственной форме в виде капсулы, таблетки или таблетки с пленочным покрытием (филм-таблетки). Обычно на долю пленочного покрытия приходится от 2 до 4%, преимущественно 3%, от всей композиции, и оно содержит пленкообразователь, пластификатор, скользящее вещество и необязательно один или несколько пигментов. Композиция для нанесения пленочного покрытия может содержать, например, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), полиэтиленгликоль (ПЭГ), тальк, диоксид титана и необязательно оксид железа. Предпочтительными согласно настоящему изобретению действующими веществами являются ингибиторы DPP IV с первичной аминогруппой и их соли, например любой ингибитор DPP IV и его соль,формулы (I)(2-(S)аминопропил)метиламиногруппу. К предпочтительным ингибиторам DPP IV относятся следующие соединения и их соли: 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1 ил)ксантин (см. WO 2004/018468, пример 2(142 Для приготовления предлагаемых в изобретении композиций можно получать гранулят путем влажного гранулирования. Альтернативными методами гранулирования действующего вещества и вспомогательных веществ с использованием жидкости для гранулирования являются гранулирование в псевдоожиженном слое или гранулирование в одном аппарате. При влажном гранулировании жидкость для гранулирования представляет собой растворитель, такой как вода, этанол, метанол, изопропанол, ацетон, предпочтительно очищенную воду, и содержит связующее, такое как коповидон. Подобный растворитель является летучим компонентом, который не остается в конечном продукте. При гранулировании этим методом действующее вещество предварительно смешивают с остальными вспомогательными веществами, за исключением смазывающего вещества, и гранулируют с использованием водной жидкости для гранулирования в грануляторе, работающем с высоким сдвиговым усилием. После влажного гранулирования полученные гранулы просеивают во влажном состоянии, сушат и вновь просевают в сухом состоянии. Для последующей сушки можно использовать, например, сушилку с сушкой в псевдоожиженном слое. Высушенные гранулы просеивают через приемлемое сито. После добавления остальных вспомогательных веществ, за исключением смазывающего вещества, смесь перемешивают в приемлемом смесителе обычного типа, например в гравитационном смесителе, после чего добавляют смазывающее вещество, например стеарат магния, и окончательно перемешивают в смесителе. Таким образом, способ приготовления предлагаемой в изобретении фармацевтической композиции методом влажного гранулирования заключается, например, в том, что: а) связующее, например коповидон, при окружающей температуре растворяют в растворителе, например очищенной воде, с получением жидкости для гранулирования,б) ингибитор DPP IV смешивают в приемлемом смесителе с разбавителем и разрыхлителем с получением премикса (предварительно приготовленной смеси),в) премикс увлажняют жидкостью для гранулирования и затем увлажненный премикс гранулируют,например, в смесителе, работающем с высоким сдвиговым усилием,г) гранулированный премикс при необходимости просеивают через сито с размером ячеек по меньшей мере 1,0 мм, предпочтительно 1,6 мм,д) гранулят сушат при входной температуре сушильного воздуха примерно от 40 до 75 С, предпочтительно от 55 до 65 С, например, в сушилке с сушкой в псевдоожиженном слое до уменьшения массы высушиваемого материала на 1-5%,е) высушенный гранулят деагломерируют, например, путем просеивания через сито с размером ячеек от 0,6 до 1,6 мм, предпочтительно 1,0 мм, и ж) к грануляту добавляют предпочтительно просеянное, смазывающее вещество для окончательного смешения, например, в смесителе с кубическим барабаном. В другом варианте часть вспомогательных веществ или часть их количества, в частности, часть разрыхлителя (например, кукурузного крахмала) или разбавителя (например, предварительно желатинизированного крахмала) либо дополнительный разрыхлитель (кросповидон) можно добавлять, минуя процесс гранулирования, перед окончательным смешением на стадии ж). В еще одном варианте гранулят на стадиях а)-д) получают методом гранулирования в одном многофункциональном аппарате для гранулирования с созданием высокого сдвигового усилия и затем сушат в нем полученный гранулят. Для получения капсул окончательную смесь в последующем расфасовывают в капсулы.-4 016559 Для изготовления таблеток или их сердцевин из окончательной смеси в последующем на приемлемом таблетировочном прессе прессуют таблетки или их сердцевины с требуемой массой, с требуемыми размерами и с требуемой прочностью на раздавливание. Для изготовления таблеток с пленочным покрытием приготавливают суспензию для нанесения покрытия, из которой затем на полученные прессованием сердцевины таблеток в стандартной машине для нанесения пленочного покрытия наносят покрытие до увеличения их массы примерно на 2-4%, предпочтительно на 3%. Используемый в составе подобной суспензии для нанесения пленочного покрытия растворитель является летучим компонентом, который не остается в конечном продукте. Для уменьшения необходимого количества смазывающего вещества в таблетках можно использовать внешнюю смазывающую систему. Примеры. Пример 1. Композиция для прямого прессования. Действующее вещество ингибитор DPP IV с первичной аминогруппой смешивают в смесителе, работающем с высоким сдвиговым усилием, со всеми остальными вспомогательными веществами, за исключением стеарата магния. Полученный таким путем премикс просеивают через сито с размером ячеек 1 мм. После добавления стеарата магния премикс перемешивают в гравитационном смесителе с получением окончательной смеси. Из этой окончательной смеси на приемлемом таблетировочном прессе затем прессуют таблетки. Таким способом можно изготавливать таблетки следующего состава: Пример 2. Альтернативная композиция для прямого прессования. Действующее вещество ингибитор DPP IV с первичной аминогруппой смешивают в смесителе, работающем с высоким сдвиговым усилием, со всеми остальными вспомогательными веществами, за исключением стеарата магния. Полученный таким путем премикс просеивают через сито с размером ячеек 1 мм. После добавления стеарата магния премикс перемешивают в гравитационном смесителе с получением окончательной смеси. Из этой окончательной смеси на приемлемом таблетировочном прессе затем прессуют таблетки. Таким способом можно изготавливать таблетки следующего состава: Пример 3. Таблетки. Коповидон растворяют при окружающей температуре в очищенной воде с получением жидкости для гранулирования. Отдельно в приемлемом смесителе действующее вещество ингибитор DPP IV с первичной аминогруппой смешивают с маннитом и частью предварительно желатинизированного крахмала с получением премикса. Этот премикс увлажняют жидкостью для гранулирования и затем гранулируют. После этого влажный гранулят просеивают через сито с размером ячеек 1,6 мм. Далее гранулят сушат при 55 С в приемлемой сушилке до остаточного содержания влаги, соответствующего уменьшению массы высушиваемого материала на 2-5%. Высушенный гранулят затем просеивают через сито с размером ячеек 1,0 мм. После этого гранулят смешивают в приемлемом смесителе с остальной частью предварительно желатинизированного крахмала. К этой смеси после деагломерации пропусканием через сито с размером ячеек 1 мм добавляют стеарат магния. Затем путем окончательного перемешивания в приемлемом смесителе получают окончательную смесь, из которой прессуют таблетки. Таким способом можно изготавливать таблетки следующего состава: Пример 4. Таблетки с покрытием. Коповидон растворяют при окружающей температуре в очищенной воде с получением жидкости для гранулирования. Отдельно в приемлемом смесителе действующее вещество ингибитор DPP IV с первичной аминогруппой смешивают с маннитом, предварительно желатинизированным крахмалом и кукурузным крахмалом с получением премикса. Этот премикс увлажняют жидкостью для гранулирования и затем гранулируют в смесителе, работающем с высоким сдвиговым усилием. После этого влажный гранулят просеивают через сито с размером ячеек 1,6 мм. Затем гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре примерно 60 С до уменьшения массы высушиваемого материала на 24%. Из окончательной смеси затем прессуют сердцевины таблеток. В приемлемом смесителе при окружающей температуре гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ),полиэтиленгликоль (ПЭГ), тальк, диоксид титана и оксид железа суспендируют в очищенной воде, приготавливая таким путем суспензию для нанесения покрытия. Этой суспензией покрывают сердцевины таблеток до увеличения их массы примерно на 3% с получением таблеток с пленочным покрытием. Таким способом можно изготавливать таблетки следующего состава: Пример 5. Таблетки. Коповидон растворяют при окружающей температуре в очищенной воде с получением жидкости для гранулирования. Отдельно в приемлемом смесителе действующее вещество ингибитор DPP IV с первичной аминогруппой смешивают в приемлемом смесителе с маннитом и предварительно желатинизированным крахмалом (ПЖК) с получением премикса. Этот премикс увлажняют жидкостью для гранулирования и затем гранулируют. После этого влажный гранулят просеивают через приемлемое сито. Затем гранулят сушат в приемлемой сушилке при температуре примерно 50 С до уменьшения массы высушиваемого материала на 3-5%. Высушенный гранулят затем просеивают через сито с размером ячеек 1,0 мм. Стеарат магния пропускают через сито с размером ячеек 1,0 мм и добавляют к грануляту. Затем путем окончательного перемешивания в приемлемом смесителе получают окончательную смесь, из которой прессуют таблетки. Таким способом можно изготавливать таблетки следующего состава: Пример 6. Варианты таблеток. Коповидон растворяют при окружающей температуре в очищенной воде с получением жидкости для гранулирования. Отдельно в приемлемом смесителе действующее вещество ингибитор DPP IV с первичной аминогруппой смешивают с частью маннита, предварительно желатинизированного крахмала(ПЖК) и кукурузного крахмала с получением премикса. Этот премикс увлажняют жидкостью для гранулирования и затем гранулируют. После этого влажный гранулят просеивают через приемлемое сито. Затем гранулят сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем при входной температуре сушильного воздуха примерно 60 С до уменьшения массы высушиваемого материала на 1-4%. Высушенный гранулят затем-6 016559 просеивают через сито с размером ячеек 1,0 мм. Стеарат магния деагломерируют пропусканием через сито и добавляют к грануляту. На этой же стадии добавляют также остальную часть, соответственно остальное количество вспомогательных веществ, которую/которое не использовали при гранулировании. Затем путем окончательного перемешивания в приемлемом смесителе получают окончательную смесь, из которой прессуют сердцевины таблеток. В приемлемом смесителе при окружающей температуре гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ),полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и оксид железа суспендируют в очищенной воде, приготавливая таким путем суспензию для нанесения покрытия. Этой суспензией покрывают сердцевины таблеток до увеличения их массы примерно на 3% с получением таблеток с пленочным покрытием. Таким способом можно изготавливать таблетки следующего состава Пример 6.1. Таблетка с добавляемыми после процесса гранулирования вспомогательными веществами Пример 6.2. Таблетка с дополнительным, добавляемым после процесса гранулирования разрыхлителем Пример 6.3. Таблетка с высоким содержанием действующего вещества (композиция Г) ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве действующего вещества ингибитор DPPIV с аминогруппой, такой как соединение, выбранное из 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1 ил)ксантина,1-[([1,5]нафтиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-R)-3-аминопиперидин-1 ил)ксантина,1-[(хиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-R)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантина,2-R)-3-аминопиперидин-1-ил)-3-(бут-2-инил)-5-(4-метилхиназолин-2-илметил)-3,5 дигидроимидазо[4,5-d]пиридазин-4-она,1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(2-амино-2 метилпропил)метиламино]ксантина,1-[(3-цианохинолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-R)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантина,1-(2-цианобензил)-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-R)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантина,1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-[(S)-(2 аминопропил)метиламино]ксантина,1-[(3-цианопиридин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-R)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантина,1-[(4-метилпиримидин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-R)-3-аминопиперидин-1 ил)ксантина,1-[(4,6-диметилпиримидин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-R)-3-аминопиперидин-1 ил)ксантина,1-[(хиноксалин-6-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-R)-3-аминопиперидин-1-ил)ксантина,или его соль,первый разбавитель - маннит, второй разбавитель - предварительно желатинизированный крахмал,связующее - коповидон, разрыхлитель - кукурузный крахмал и смазывающее вещество - стеарат магния. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая действующее вещество в количестве от 0,5 до 20%, разбавитель 1 в количестве от 40 до 88%, разбавитель 2 в количестве от 3 до 40%, связующее в количестве от 1 до 5%, разрыхлитель в количестве от 5 до 15% и смазывающее вещество в количестве от 0,1 до 4%. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая действующее вещество в количестве от 0,5 до 7%, разбавитель 1 в количестве от 50 до 75%, разбавитель 2 в количестве от 5 до 15%, связующее в количестве от 2 до 4%, разрыхлитель в количестве от 8 до 12% и смазывающее вещество в количестве от 0,5 до 2%. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, представленная в лекарственной форме в виде капсулы,таблетки или таблетки с пленочным покрытием. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой на долю пленочного покрытия приходится от 2 до 4%. 6. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой пленочное покрытие содержит пленкообразователь, пластификатор, скользящее вещество и необязательно один или несколько пигментов. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой пленочное покрытие содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана и оксид железа. 8. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой ингибитор DPP IV представляет собой 1-[(4 метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантин. 9. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.1, заключающийся в том, что: а) связующее растворяют в растворителе с получением жидкости для гранулирования,б) ингибитор DPP IV смешивают по крайней мере с частью первого и второго разбавителя и с разрыхлителем с получением премикса,в) премикс увлажняют жидкостью для гранулирования и затем увлажненный премикс гранулируют,г) гранулированный премикс при необходимости просеивают через сито с размером ячеек по меньшей мере 1,0 мм,д) гранулят сушат при температуре примерно от 40 до 75 С до уменьшения массы высушиваемого материала на 1-5%,е) высушенный гранулят просеивают через сито с размером ячеек по меньшей мере 0,6 мм и ж) к грануляту добавляют смазывающее вещество для окончательного смешения. 10. Способ по п.9, при осуществлении которого дополнительно: з) из окончательной смеси прессуют сердцевины таблеток,и) приготавливают суспензию для нанесения покрытия и к) на сердцевины таблеток наносят покрытие из суспензии для нанесения покрытия до увеличения их массы на примерно 2-4% с получением таблеток с пленочным покрытием. 11. Способ по п.9, в котором часть вспомогательных веществ добавляют, минуя процесс гранулиро-8 016559 вания, перед окончательным смешением на стадии ж). 12. Способ по п.9, при осуществлении которого гранулят на стадиях а)-д) получают методом гранулирования в одном многофункциональном аппарате для гранулирования с созданием высокого сдвигового усилия и затем сушат в нем полученный гранулят. 13. Способ по п.9 или 10, в котором ингибитор DPP IV представляет собой 1-[(4-метилхиназолин-2 ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1-ил)-8-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)ксантин. 14. Дозированная лекарственная форма, приготовленная с использованием фармацевтической композиции по п.1, которая содержит активный ингредиент в дозе 0,5, 1, 2,5, 5 или 10 мг.