Производные бензазепина, используемые для лечения заболеваний, ассоциированных с 5-ht2c-рецептором

ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗАЗЕПИНА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ,АССОЦИИРОВАННЫХ С 5-HT2C-РЕЦЕПТОРОМ Данное изобретение относится к определенным производным 1-замещенного-2,3,4,5-тетрагидро-3 бензазепина формулы (I), которые являются модуляторами 5-НТ 2C-рецептора. Соответственно соединения данного изобретения используют для профилактики или лечения заболеваний,состояний или нарушений, ассоциированных с 5-НТ 2C-рецептором, таких как ожирение и родственные нарушения. 016558 Данное изобретение относится к определенным производным замещенного-2,3,4,5-тетрагидро-3 бензазепина, которые являются модуляторами 5-НТ 2 С-рецептора. Соответственно соединения данного изобретения используют для профилактики или лечения заболеваний, состояний или расстройств, ассоциированных с 5-HT2C-рецептором, таких как ожирение и родственные нарушения. Ожирение представляет собой угрожающее жизни нарушение, при котором существует повышенный риск заболеваемости и смертности вследствие сопутствующих заболеваний, таких как, но не ограничиваясь этим, диабет II типа, гипертензия, удар, некоторые формы рака и заболевания желчного пузыря. Ожирение становится главным вопросом медико-санитарной службы на Западе и все более в некоторых странах третьего мира. Увеличение числа людей, страдающих ожирением, является следствием,главным образом, возрастающего предпочтения пищи с высоким содержанием жиров, а также, и это может быть более важным фактором, снижения активного образа жизни большинства людей. В последние 10 лет произошло увеличение на 30% числа случаев ожирения в США, а в настоящее время считают, что 30% населения США страдает от ожирения. Несмотря на растущее понимание проблемы состояния здоровья при ожирении, процент индивидуумов, которые имеют избыточный вес или страдают ожирением,продолжает увеличиваться. В действительности, процент детей и подростков, которых рассматривают как имеющих избыточный вес, увеличился более чем в два раза с начала 1970 годов, а в настоящее время 13% детей и подростков имеют вызывающий опасения избыточный вес. Наиболее важная задача общественного здравоохранения заключается в том, что дети с избыточным весом становятся взрослыми, которые имеют излишек веса или страдают ожирением, и, таким образом, представляют собой группу с более высоким риском в отношении основных проблем, связанных с состоянием здоровья. Поэтому оказалось, что число индивидуумов, которые имеют избыточный вес или страдают ожирением, продолжает возрастать. Классифицировать ли субъекта как имеющего избыточный вес или как страдающего ожирением,обычно решают на основании ее или его индекса массы тела (BMI), который рассчитывают делением величины веса тела (килограммы - кг) на рост, возведенный в квадрат (метры, возведенные в квадрат м 2). Таким образом, единицами BMI являются кг/м 2. BMI лучше коррелирует с показателем величины жировой клетчатки тела, чем с любым другим показателем роста и веса. Субъекта считают имеющим избыточный вес, когда он имеет BMI в диапазоне 25-30 кг/м 2. Тогда как субъекта с BMI свыше 30 кг/м 2 классифицируют как страдающего ожирением, а ожирение далее подразделяют на три класса: класс I(приблизительно 40 кг/м 2 или выше); см. табл. 1 ниже, относительно полной классификации. Таблица 1 Классификация веса по индексу массы тела (BMI) Когда у индивидуума возрастает BMI, существует повышенный риск заболеваемости и смертности по сравнению с индивидуумом с нормальным BMI. Соответственно индивидуумы, имеющие избыточный вес и страдающие ожирением (BMI приблизительно 25 кг/м 2 и выше), составляют группу повышенного риска в отношении соматических недомоганий, таких как высокое кровяное давление, сердечнососудистое заболевание (особенно гипертензия), высокий холестерин крови, дислипидемия, диабет II типа (неинсулинзависимый), инсулиновая резистентность, непереносимость глюкозы, гиперинсулинемия, ишемическая болезнь сердца, стенокардия, застойная сердечная недостаточность, удар, желчные конкременты, холецистит и желчекаменная болезнь, подагра, остеоартрит, обструктивное апноэ во время сна и респираторные проблемы, некоторые типы рака (такие как рак эндометрия, молочной железы, простаты и толстой кишки), осложненная беременность, плохое репродуктивное состояние женщин (такое как нарушение менструаций, бесплодие, нарушенная овуляция), репродуктивные заболевания (такие как половая дисфункция как у мужчин, так и женщин, включая эректильную дисфункцию у мужчин), проблемы контроля мочевого пузыря (такие как стрессовое недержание мочи), нефролитиазиз, обусловленный мочевой кислотой, психологические расстройства (такие как депрессия, пищевые нарушения, нарушенная схема тела и низкое самоуважение), не ограничиваясь перечисленным. Исследование показало,что даже умеренное снижение веса тела может соответствовать значительному уменьшению риска развития других недомоганий, таких как ишемическое заболевание сердца, не ограничиваясь указанным. Как упоминают выше, ожирение увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Коронарная недостаточность, атеросклеротическое заболевание и сердечная недостаточность находятся на-1 016558 передней линии сердечно-сосудистых осложнений, вызванных ожирением. Распространенность ишемической болезни сердца удваивается у субъектов моложе 50 лет, у которых излишек веса составляет 30%. У диабетических больных имеет место 30% снижение продолжительности жизни. После 45 лет у больных диабетом существует приблизительно в три раза более высокая вероятность, чем у людей без диабета, возникновения серьезного заболевания сердца и вплоть до пяти раз более высокая вероятность развития удара. Эти данные придают особое значение взаимосвязи между факторами риска для NIDDM и ишемическим заболеванием сердца и комплексному способу предупреждения описанных состояний,основанному на предупреждении ожирения (Perry, I.J., et al., BMJ 310, 560-564 (1995. Установлено, что,если целая популяция имеет идеальный вес, риск коронарной недостаточности снижается на 25%, а риск сердечной недостаточности и инсульта на 35%. Диабет также вовлечен в развитие заболевания почек, глазных заболеваний и возникновение проблем, связанных с нервной системой. Заболевание почек, также называемое нефропатия, возникает, когда почечный "механизм фильтрации" нарушается, а белок попадает в мочу в избыточных количествах и,в конечном счете, развивается почечная недостаточность. Диабет также является основной причиной поражения сетчатки и повышает риск появления катаракты и глаукомы. Наконец, диабет связан с повреждением нервов, особенно на ногах и стопах, что мешает чувствовать боль, и способствует развитию тяжелых инфекционных заболеваний. Взятые вместе, осложнения диабета являются одной из основных причин смерти человека. Первое направление лечения индивидуумов, которые имеют избыточный вес или страдают ожирением, заключается в предоставлении диеты и консультаций относительно образа жизни, таких как снижение содержания жира в их диете и увеличение физической активности. Однако многие пациенты признают трудным следовать этим советам и нуждаются в дополнительной помощи лекарственной терапии,чтобы подкреплять результаты этих усилий. Большинство современных коммерческих продуктов оказались неэффективными как лекарственные средства против ожирения вследствие отсутствия эффективности или неприемлемых проявлений побочных действий. Наиболее эффективным лекарственным средством пока является d-фенфлурамин(Редукс), агонист 5-гидрокситриптамина (5-НТ) непрямого действия, однако сообщения о повреждениях сердечного клапана у вплоть до одной трети пациентов заставили FDA в 1998 году изъять его из употребления. Кроме того, два лекарственных средства недавно были выпущены в США и Европе: орлистат (Ксеникал) является лекарственным средством, которое препятствует всасыванию жира в результате ингибирования панкреатической липазы, и сибутрамин (Редуктил), ингибитор обратного захвата 5 НТ/норадреналина. Однако побочные эффекты, ассоциированные с названными продуктами, могут ограничить длительное практическое использование их. Описывают, что лечение Ксеникалом индуцирует желудочно-кишечный дистресс у некоторых пациентов, тогда как сибутрамин связывают с повышенным кровяным давлением у некоторых больных. Нейротрансмиссия серотонина (5-НТ) играет важную роль в многочисленных физиологических процессах как в норме, так и при психиатрических расстройствах. 5-НТ вовлечен в регуляцию пищевого поведения в течение некоторого времени. 5-НТ вызывает ощущение сытости или насыщения настолько,что заставляет прекратить прием пищи и поглощать меньше калорий. Показано, что стимулирующее действие 5-НТ на 5-HT2C-рецептор играет важную роль в контроле приема пищи и действия dфенфлурамина против ожирения. Когда 5-HT2C-рецептор экспрессируется с высокой плотностью в мозгеPVN и DMH, и преимущественно в сосудистом сплетении) и экспрессируется с низкой плотностью или отсутствует в периферических тканях, избирательный агонист 5-HT2C-рецептора может быть эффективным и безопасным средством против ожирения. Также показано, что нокаутные мыши, лишенные 5HT2C, имеют избыточный вес со снижением познавательной деятельности и подверженностью приступам, что, таким образом, обосновывает недвусмысленное применение агониста 5-HT2C-рецептора при заболеваниях или нарушениях, ассоциированных с 5-HT2C-рецептором. 5-HT2C-рецептор играет важную роль в развитии обсессивно-компульсивного расстройства, некоторых форм депрессии и эпилепсии. Соответственно агонисты 5-HT2C-рецептора могут проявлять антипанические свойства и свойства, подходящие для лечения половой дисфункции. Кроме того, агонисты 5HT2C-рецептора используют для лечения психиатрических симптомов и поведения у индивидуумов с пищевыми нарушениями, такими как, но без ограничения, нервно-психическая анорексия и нервнопсихическая булимия. Индивидуумы с нервно-психической анорексией часто демонстрируют социальную изоляцию. У индивидуумов с анорексией часто присутствуют симптомы, являющиеся признаками депрессии, пребывания в состоянии патологического страха, навязчивого состояния и склонности к созданию жестких высоких стандартов оценки собственных действий и устойчивых когнитивных стилей, а также отсутствия полового интереса. Другие пищевые нарушения включают нервно-психическую анорексию, нервно-психическую булимию, "кутежное" нарушение приема пищи (компульсивный прием пищи) и ED-NOS (то есть нарушения приема пищи, не указанные особо, - официальный диагноз). Инди-2 016558 видуум с диагнозом ED-NOS проявляет нетипичные нарушения приема пищи, включая состояния, при которых у индивидуума выявляют только несколько критериев для определенного диагноза. То, что индивидуум делает относительно питания и веса, не является ни нормальным, ни здоровым. Кроме того, 5-HT2C-рецептор также участвует в развитии других заболеваний, состояний и нарушений, таких как болезнь Альцгеймера (AD). Терапевтические средства, применяемые в настоящее время при болезни Альцгеймера (AD), представляют собой холиномиметические средства, которые ингибируют фермент ацетилхолинэстеразу. Результатом является повышение уровня ацетилхолина, что умеренно улучшает нейрональную функцию и познавательную способность у пациентов с AD. Хотя дисфункция холинергических мозговых нейронов является ранним проявлением AD, попытки замедлить прогрессирование заболевания упомянутыми средствами ознаменовались только умеренным успехом, возможно,потому что вводимые дозы лимитированы периферическими холинергическими побочными эффектами,такими как тремор, тошнота, рвота и сухость во рту. Кроме того, при прогрессировании AD названные средства имеют тенденцию утрачивать свою эффективность вследствие непрерывной гибели холинергических нервных клеток. Поэтому существует потребность в средствах, которые оказывают эффективное действие при AD,особенно в отношении ослабления симптомов посредством улучшения познавательной функции и замедления или подавления прогрессирования заболевания без побочных эффектов, наблюдаемых при имеющихся способах лечения. Поэтому серотониновые 5-HT2C-рецепторы, которые экспрессируются исключительно в мозге, являются привлекательными мишенями. Основным признаком AD является образование сенильных бляшек из амилоидных отложений в определенной области мозга. Новые способы лечения должны быть направлены на предупреждение образования упомянутых сенильных бляшек. Амилоидное отложение, составленное в основном из бетаамилоидного пептида (А), занимает центр бляшки. A представляет собой пептид из от 40 до 43 остатков, происходящий из более крупного амилоидного белка предшественника АРР (Selkoe D.J., et al., AnnRev Neurosci, 1994, 17: 489-517). АРР является широко распространенным трансмембранным гликопротеином, который присутствует в высоких количествах в клетках мозга. АРР также существует в виде секретируемых форм. При расщеплении АРР в А-области длинный N-концевой фрагмент (секретируемый АРР, APPs) секретируется во внеклеточное пространство. Оказалось, что степень продукции А обратно пропорционально связана со степенью секреции APPs. В некоторых клеточных культурах секреция APPs сопровождается снижением секретируемого А (Buxbaum J.D., et al., Proc. Nat. Acad. Sci,1993, 90: 9195-9198; Gabuzda D., et al., J. Neurochem, 1993, 61: 2326-2329; Hung A.Y., et al., J. Biol. Chem.,1993, 268: 22959-22962 и Wolf B.A., et al., J. Biol. Chem., 1995, 270: 4916-4922), позволяя предположить,что стимулированный секреторный процессинг АРР до секретируемого APPs связан со сниженным образованием потенциально амилоидогенных производных или бляшек.Commun., 1989, 163: 430-437 и Podlisny M.B., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990, 167: 10941101). Учитывая широкое распространение как мембраносвязанного АРР, так и APPs, полагают, что они,вероятно, обладают значительными биологическими функциями. Современные знания относительно функций АРР свидетельствуют о том, что АРР крайне необходим для поддержания нейрональной и синаптической структуры и функции. Полагают, что мембраносвязанный АРР имеет рецепторподобную структуру (Kang J., et al., Nature, 1987, 325: 733-736) с цитоплазматическим доменом, способным образовывать комплекс с ГТФ-связывающим белком (Nishimoto I., et al., Nature, 1993, 362: 75-79). Внедренный в мембрану, полноразмерный АРР также может обладать функцией клеточной адгезии (Qiu W., et al., J.Neurosci, 1995, 15: 2157-2167). Показано, что APPs является нейротрофным и нейропротекторным in vitro (Mattson M.P., et al.,1993, 10: 243-254 и Qiu W., et al., J. Neurosci, 1995, 15: 2157-2167). Другие предполагаемые функции APPs включают в себя регуляцию свертывания крови (Cole G.M., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990,170: 288-295; Smith R.P., et al., Science, 1990, 248: 1126-1128 и Van Nostrand et al., Science, 1990, 248: 745748), заживление ран (Cunningham J.M., et al., Histochemistry, 1991, 95: 513-517), внеклеточную протеазную активность (Oltersdorf T., et al., Nature (London), 1989, 341: 144-147 и Van Nostrand W.E., et al., Nature, 1989, 341: 546-548), распространение нейрита (Jin L., et al., J. Neurosci, 1994, 14: 5461-5470 и RobakisN.K., et al., in Molecular Biology of Alzheimer's Disease (T. Miyatake, D.J. Selkoe and Y. Ihara, ed.), 1990, p. 179-188, Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam), клеточную адгезию (Schubert D., et al., Neuron,1989, 3: 689-694), рост клеток (Bhasin R., et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1991, 88: 10307-10311 и Saitoh Т., Cell, 1989, 58: 615-622) и дифференцировку (Araki W., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1991,181: 265-271; Milward E.A., et al., Neuron, 1991, 9: 129-137 и Yamamoto K., et al., J. Neurobiol., 1994, 25: 585-594). Неизбирательный агонист серотонинового 5-HT2C-рецептора, декснорфенфлурамин (DEXNOR),стимулирует секрецию амилоидного белка предшественника (APPs) у морских свинок, в то же время снижает уровни продукции А in vivo после повторного введения (Arjona A., et al., "Effect of a 5HT2C serotonin agonist, dexnorfenfluramine, on amyloid precursor protein metabolism in guinea pigs," Brain Res, 2002,-3 016558 951: 135-140). Морских свинок выбирают, так как АРР морской свинки и человека имеет гомологию последовательностей 98% (Beck M., et al., Biochem. Biophys. Acta, 1997, 1351: 17-21), белки процессируются одинаково (Beck M., et al., Neuroscience, 1999, 95: 243-254), а пептидные последовательности А идентичны (Johnstone E.M., et al., Brain Res. Mol. Brain Res., 1991, 10: 299-305). Несмотря на то что DEXNOR не является селективным, избирательный антагонист серотонинового 5-HT2C-рецептора ослабляет наблюдаемые эффекты, тогда как избирательный серотониновый НТ 2 А-антагонист не устраняет действиеDEXNOR, указывая, что серотониновые 5-HT2C-рецепторы являются наиболее подходящей мишенью для этого воздействия. Кроме того, 5-НТ стимулирует секрецию эктодомена APPs через серотониновые 5-НТ 2 А- и 5-HT2Cрецепторы (Nitsch R.M., et al., J. Biol. Chem., 1996, 271(8): 4188-4194). В рассматриваемом исследовании стимулировали 3 Т 3-фибробласты серотонином (5-НТ), которые стабильно экспрессируют серотониновые 5-НТ 2 А- или 5-HT2C-рецепторы. 5-НТ увеличивает секрецию APPs в зависимости от дозы в обеих клеточных линиях. Максимальная стимуляция секреции APPs является 4-кратной. Селективные серотониновые 5-НТ 2 А- или 5-HT2C-антагонисты блокируют секрецию в каждой клеточной линии. Агонист серотонинового 5-HT2C-рецептора может оказаться эффективным при лечении AD и предупреждении образования сенильных бляшек. Подтверждением этого утверждения является то, что А,как известно, представляет собой нейротоксичный и ключевой компонент в сенильных бляшках, вовлеченных в AD, и что секреция APPs и уровни А, как оказалось, связаны обратно пропорционально, а серотониновые 5-HT2C-агонисты повышают уровни APPs in vitro в клеточных линиях, стабильно экспрессирующих серотониновые 5-HT2C-рецепторы, тогда как in vivo серотониновые 5-HT2C-агонисты повышают уровни APPs и снижают уровни А, которые определяют в цереброспинальной жидкости морских свинок. Существует доказательство, поддерживающее применение соединения согласно данному изобретению с активностью агониста серотонинового 5-HT2C-рецептора для лечения AD. Соединение изобретения можно использовать самостоятельно или в комбинации с другим средством или средствами (такими как ингибиторы AChE, не ограничиваясь упомянутым), которые обычно назначают при AD. Другим заболеванием, нарушением или состоянием, которое может быть связано с функцией 5HT2C-рецептора, является эректильная дисфункция (ED). Эректильная дисфункция представляет собой неспособность достигать или поддерживать достаточно жесткую эрекцию для полового акта, эякуляцию или оба действия. В Соединенных Штатах 20-30 млн обследованных мужчин испытывали описанное состояние в определенный период их жизни. Уровень распространения упомянутого состояния возрастает с возрастом. Пять процентов мужчин в возрасте 40 лет имеют ED. Указанная степень увеличивается от 15 до 25% в возрасте 65 лет и до 55% у мужчин в возрасте свыше 75 лет. Эректильная дисфункция может быть следствием ряда отдельных проблем. Проблемы включают в себя утрату желания или полового влечения, неспособность поддерживать эрекцию, преждевременную эякуляцию, отсутствие поллюции и неспособность достигать оргазм. Обычно более чем одна из упомянутых проблем существует одновременно. Нарушения могут быть следствием других патологических состояний (обычно хронических состояний), результатом специфических нарушений мочеполовой системы или эндокринной системы, побочным эффектом лечения фармакологическими средствами (например, гипотензивными средствами, антидепрессантами, антипсихотическими лекарственными средствами и т.д.) или последствием психиатрических расстройств. Эректильная дисфункция, если органическая,обусловлена, главным образом, сосудистыми нарушениями, ассоциированными с атеросклерозом, диабетом и гипертензией. Имеются основания для применения агониста серотонинового 5-HT2C-рецептора для лечения половой дисфункции у мужчин и женщин. Серотониновый 5-HT2C-рецептор участвует в обработке и интеграции сенсорной информации, регуляции центральных моноаминергических систем и модуляции нейроэндокринных ответов, формировании состояния тревоги, пищевого поведения и продукции цереброспинальной жидкости (Tecott, L.H., et al., Nature 374: 542-546 (1995. Кроме того, серотониновый 5-HT2Cрецептор вовлечен в опосредование эрекций полового члена у крыс, обезьян и человека. Точный механизм, посредством которого 5-HT2C-рецепторы опосредуют эрекцию полового члена,остается неизвестным. Однако имеются достоверные данные, непрямые и прямые, подтверждающие роль серотониновых 5-HT2C-рецепторов в опосредовании эрекций полового члена. Анатомические исследования показали, что половой член имеет автономную иннервацию от симпатических и парасимпатических ядер, локализованных в спинном мозге (Pescatori E.S., et al., J. Urol. 1993, 149: 627-32). В соответствии с этим, экспериментальные и клинические данные подтверждают, что эрекции контролируются спинно-мозговым рефлексом. Более подробный анализ показал, что активация спинно-мозговых 5-HT2Cрецепторов стимулирует рефлекс наружных половых органов у анестезированных кошек (Danuser H. andThor K.В., Br. J. Pharmacol. 1996, 118: 150-4). Таким образом, показано, что стимуляция 5-HT2Cрецепторов является проэректильной (Millan M.J., et al., European Journal of Pharmacology 1997, 325), а 5HT2C-рецепторы обнаружены на проэректильных спинно-мозговых парасимпатических нейронах (Bancila M. et al., Neuroscience 1999, 92: 1523-37).-4 016558 Непрямые доказательства предоставляют исследования и сообщения о побочных эффектах, индуцированных применением избирательных ингибиторов обратного захвата серотонина (SSRIs). SSRIs проявляют антагонистическое действие на серотониновые 5-HT2C-рецепторы (Jenck et al., European Journal of Pharmacology 231: 223-229 (1993); Lightlowler et al., European Journal of Pharmacology 296: 137-43(1996) и Palvimaki, E., et al., Psychopharmacology 126: 234-240 (1996. К числу побочных эффектов SSRIs,вызывающих наибольшее расстройство, отмеченных у человека, относят повышенную трудность достижения эрекции полового члена. Хотя SSRIs имеет ценный фармакологический профиль, полагают, что антагонистическое действие SSRIs на 5-HT2C-рецепторы может быть вовлечено в подавление эрекций полового члена (Palvimaki, E., et al., Psychopharmacology 126: 234-240 (1960. Дальнейшие доказательства проистекают из исследований различных соединений с известной активностью агониста в отношении серотонинового 5-HT2C-рецептора. Фармакологические исследования на крысах и макаках-резус обеспечивают прямое доказательство проэректильных свойств агониста серотонинового 5-HT2C-рецептора (Millan M.J., et al., European Journal of Pharmacology 1997, 325 и Pomerantz,et al., European Journal of Pharmacology 243: 227-34 (1993. На упомянутые проэректильные эффекты не оказывают влияние антагонисты серотониновых 5-НТ 2 А- и 5-HT2B-рецепторов соответственно. Антагонисты серотониновых 5-HT2C-рецепторов снижают проэректильное действие 5-HT2C-агонистов. Ингибиторное действие соответствует сродству каждого антагониста 5-HT2C-рецепторов. Кроме того, агонисты серотониновых 5-HT2A- и 5-HT2B-рецепторов не вызывают эрекций. Таким образом, 5-HT2C-рецептор является обоснованной и общепринятой рецепторной мишенью для профилактики и/или лечения заболеваний и нарушений, опосредованных 5-HT2C-рецептором, таких как ожирение, пищевые нарушения, психиатрические расстройства, болезнь Альцгеймера, половая дисфункция и нарушения, связанные с ними. Можно понять, что существует потребность в избирательных агонистах 5-HT2C-рецепторов, которые могут безопасно соответствовать упомянутым требованиям. Краткое изложение изобретения В данном изобретении описывают соединения, которые связывают или модулируют активность 5HT2C-рецептора, и их применение. Используемый в описании термин "5-HT2C-рецептор" включает человеческие последовательности, обнаруженные в GeneBank, номер поступления AF498983, природные аллельные варианты, ортологи млекопитающих и их рекомбинантные мутанты. Один аспект данного изобретения относится к определенным производным замещенного-2,3,4,5 тетрагидро-3-бензазепина, которые изображают формулой (I)R2 означает C1-4 алкил, -СН 2-O-C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил или СН 2 ОН иR3, R4, R5 и R6, каждый независимо, представляют собой Н, C1-4 алкил, амино, циано, галоген,C1-4 галогеналкил, нитро или ОН; или их фармацевтически приемлемой соли, гидрату и сольвату; при условии, что R2 означает C1-4 алкил, -СН 2-O-C1-4 алкил и СН 2 ОН, тогда R3 и R6, оба, не являются водородом. В некоторых воплощениях данного изобретения описывают соединения формулы (I), при этом соединения представляют собой R-энантиомеры. В некоторых воплощениях данного изобретения описывают соединения формулы (I), при этом соединения представляют собой S-энантиомеры. Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более соединений изобретения и один или более фармацевтически приемлемых носителей. Другой аспект данного изобретения относится к способам модулирования 5-HT2C-рецептора, включающим в себя контакт названного рецептора с терапевтически эффективным количеством или дозой соединения согласно изобретению. Предпочтительно соединения данного изобретения являются агонистами 5-HT2C-рецептора. Следующий аспект данного изобретения относится к способам профилактики или лечения нарушений центральной нервной системы, поражений центральной нервной системы, сердечно-сосудистых нарушений, желудочно-кишечных нарушений, несахарного диабета или приступов апноэ во время сна,включающим введение индивидууму терапевтически эффективного количества или дозы соединения данного изобретения или его фармацевтической композиции при необходимости такой профилактики или лечения. Еще один аспект данного изобретения относится к способам снижения потребления пищи индивидуумом, включающим введение названному индивидууму терапевтически эффективного количества или дозы соединения данного изобретения либо его фармацевтической композиции.-5 016558 Другой аспект данного изобретения относится к способам индукции чувства насыщения у индивидуума, включающим введение названному индивидууму терапевтически эффективного количества или дозы соединения данного изобретения либо его фармацевтической композиции. Следующий аспект данного изобретения относится к способам контроля увеличения веса индивидуума, включающим введение названному индивидууму, вес которого контролируют, терапевтически эффективного количества или дозы соединения данного изобретения либо его фармацевтической композиции. Еще один аспект данного изобретения относится к способам получения фармацевтической композиции, включающим смешивание по крайней мере одного соединения данного изобретения и по крайней мере одного фармацевтически приемлемого носителя. Другой аспект данного изобретения относится к описываемым соединениям для применения в способе лечения человека или животного с помощью терапии. Следующий аспект данного изобретения относится к соединениям согласно изобретению для применения в способе профилактики или лечения нарушений центральной нервной системы, поражений центральной нервной системы, сердечно-сосудистых нарушений, желудочно-кишечных нарушений, несахарного диабета или приступов удушья во время сна у человека или животного посредством терапии. Другой аспект данного изобретения относится к применению описываемых соединений для производства лекарственного средства для использования для лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы, поражений центральной нервной системы, сердечно-сосудистых нарушений,желудочно-кишечных нарушений, несахарного диабета или приступов апноэ во время сна. В некоторых воплощениях нарушения центральной нервной системы выбирают из группы, состоящей из депрессии, атипичной депрессии, биполярных расстройств, состояний страха, обсессивнокомпульсивных расстройств, социальных фобий или панических состояний, нарушений сна, половой дисфункции, психозов, шизофрении, мигрени и других состояний, ассоциированных с головной болью или другой болью, повышенного внутричерепного давления, эпилепсии, изменений личности, болезни Альцгеймера, связанных с возрастом расстройств поведения, расстройств поведения, ассоциированных с деменцией, органических психических нарушений, психических нарушений у детей, агрессивности, связанных с возрастом нарушений памяти, хронического синдрома усталости, привыкания к лекарственному средству и хронического алкоголизма, ожирения, булимии, нервно-психической анорексии и предменструального синдрома. В других воплощениях нарушением центральной нервной системы является ожирение. В следующих воплощениях нарушением центральной нервной системы является болезнь Альцгеймера. В следующих воплощениях половая дисфункция представляет собой эректильную дисфункцию у мужчин. В некоторых воплощениях поражением центральной нервной системы является травма, удар, нейродегенеративные заболевания, токсические заболевания CNS (ЦНС) или инфекционные заболевания ЦНС. В других воплощениях поражение центральной нервной системы происходит в результате энцефалита или менингита. В некоторых воплощениях сердечно-сосудистое нарушение представляет собой тромбоз. В некоторых воплощениях желудочно-кишечное нарушение представляет собой дисфункцию желудочно-кишечной перистальтики. В некоторых воплощениях изобретение относится к способам ослабления симптома любого из заболеваний, состояний или нарушений, упомянутых в описании. В некоторых воплощениях индивидуумом является млекопитающее. В некоторых воплощениях индивидуумом является млекопитающее и предпочтительно млекопитающим является человек. В следующих воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 18,5 до приблизительно 45. В других воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 25 до приблизительно 45. В следующих воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 30 до приблизительно 45. В следующих воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 35 до приблизительно 45. Подробное описание изобретения Определения Для ясности и согласованности следующие определения будут использованы на всем протяжении данного патентного документа. Агонисты представляют собой фрагменты, которые взаимодействуют с рецептором и активируют рецептор, такой как 5-HT2C-рецептор, и инициируют физиологические или фармакологические ответные реакции, типичные для данного рецептора. Например, если фрагменты активируют внутриклеточную ответную реакцию при связывании с рецептором или повышают связывание ГТФ с мембранами. Термин антагонисты предназначают для обозначения фрагментов, которые конкурентно связывают-6 016558 рецептор в том же самом участке, что агонисты (например, эндогенный лиганд), но которые не активируют внутриклеточный ответ, инициированный активной формой рецептора, и вследствие этого могут ингибировать внутриклеточные ответы агонистов или частичных агонистов. Антагонисты не ослабляют исходный внутриклеточный ответ в отсутствие агониста или частичного агониста. Химическая группа, фрагмент или радикал Используемый в описании термин "алкил" обозначает углеводородные соединения, включая углеводороды с прямой, разветвленной цепью и циклические углеводороды, которые, не ограничиваясь,включают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил,циклобутил, циклопропилметил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, циклопентил, циклопентилметил, нгексил, циклогексил и т.п. Термин "C1-8 алкил" имеет отношение к группе алкила, содержащей от 1 до 8 атомов углерода. Аналогично, термин "C1-4 алкил" имеет отношение к группе алкила, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Из описания следует понимать, что термин "алкил" охватывает как нециклические углеводородные соединения, так и циклические углеводородные соединения. В некоторых воплощениях соединений изобретения группы алкила не являются циклическими. В других воплощениях группы алкила являются циклическими, а в еще одних воплощениях группы алкила являются как циклическими,так и нециклическими. Когда не указывают на какое-либо предпочтение, термин "алкил" означает группы, которые являются как циклическими, так и нециклическими. Термин "амино" означает группу -NH2. Термин "циано" означает группу -CN. Термин "C1-4 галогеналкил" обозначает описываемую группу алкила, в которой алкил замещают одним галогеном вплоть до полного замещения, и поэтому полностью замещенный C1-4 галогеналкил можно представить формулой CnL2n+1, в которой L является галогеном; если присутствует больше одного галогена, тогда галогены могут быть одинаковыми или разными и их выбирают из группы, состоящей из"Композиции" будут означать материал, содержащий по крайней мере два соединения или два компонента; например и без ограничения, фармацевтическая композиция представляет собой композицию."Контакт или контактирование" означает нахождение указанных фрагментов вместе или в системеin vitro или в системе in vivo. Таким образом, "контактирование" 5-HT2C-рецептора с соединением изобретения включает введение соединения данного изобретения индивидууму, предпочтительно человеку,имеющему 5-HT2C-рецептор, а также, например, внесение соединения изобретения в образец, содержащий клеточный или более очищенный препарат 5-HT2C-рецептора. Используемое выражение "при необходимости профилактики или лечения" имеет отношение к заключению, сделанному профессионалом (например, врачом, медицинской сестрой, младшей медицинской сестрой и другими в случае человека; ветеринаром в случае животных, включая млекопитающих,кроме человека), когда индивидуум или животное нуждается в профилактике или лечении или получает пользу при профилактике или лечении. Упомянутое заключение делают на основании целого ряда факторов, которые относятся к области экспертизы специалиста, но которые включают осведомленность,что индивидуум или животное является больным или может заболеть, как в результате заболевания, состояния или нарушения, которое излечивается с помощью соединений изобретения. Вообще, выражение"при необходимости профилактики" имеет отношение к заключению, сделанному специалистом, что индивидуум может заболеть. В этом контексте соединения изобретения используют в способе защиты или превентивном способе. Однако выражение "при необходимости лечения" относится к заключению специалиста, что индивидуум уже болен, поэтому соединения данного изобретения используют для облегчения, торможения или уменьшения интенсивности заболевания, состояния или нарушения. Используемый термин "индивидуум" имеет отношение к любому животному, включая млекопитающих, предпочтительно мышей, крыс, других грызунов, кроликов, собак, кошек, свинью, крупный рогатый скот, овцу, лошадей или приматов и наиболее предпочтительно человека. Термин фармацевтическая композиция" подразумевает композицию, содержащую по крайней мере один активный ингредиент, при этом композиция подлежит испытанию в отношении специфического,эффективного результата у млекопитающего (например, человека, не ограничиваясь указанным). Специалисты в данной области поймут и оценят способы, которые подходят для выяснения, оказывает ли активный ингредиент желаемое эффективное действие, в соответствии с требованиями специалиста. Используемое в описании выражение "терапевтически эффективное количество" имеет отношение к количеству активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологическую или медицинскую ответную реакцию в ткани, системе, у животного, индивидуума или человека, которая устанавливается исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, которая включает одно или более из следующего:(1) предупреждение заболевания; например предупреждение заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, который может быть предрасположен к заболеванию, состоянию или нарушению, но-7 016558 который еще не испытывает или у которого еще не проявляется патология или симптоматика заболевания,(2) ингибирование заболевания; например ингибирование заболевания, состояния или нарушения у индивидуума, у которого имеет место или проявляется патология или симптоматика заболевания, состояния или нарушения (то есть остановка дальнейшего развития патологического процесса и/или проявлений), и(3) уменьшение интенсивности заболевания; например, уменьшение интенсивности заболевания,состояния или нарушения у индивидуума, у которого имеет место или проявляется патология или симптоматика заболевания, состояния или нарушения (то есть обратное развитие патологического процесса и/или проявлений). Соединения данного изобретения Данное изобретение относится к определенным производным замещенного-2,3,4,5-тетрагидро-3 бензазепина, которые изображают формулой (I)R2 означает C1-4 алкил, -СН 2-O-C1-4 алкил, C1-4 галогеналкил или СН 2 ОН иR3, R4, R5 и R6, каждый независимо, представляют собой Н, C1-4 алкил, амино, циано, галоген,C1-4 галогеналкил, нитро или ОН; или их фармацевтически приемлемой соли, гидрату и сольвату; при условии, что если R2 означает C1-4 алкил, -CH2-O-C1-4 алкил и СН 2 ОН, тогда R3 и R6, оба, не являются водородом. В некоторых воплощениях, когда R1 означает Н, a R2 является СН 3, тогда R3, R4 и R6, все, не могут быть водородами, a R5 не может быть водородом или изопропилом. Очевидно, что определенные признаки изобретения, которые для ясности описывают в контексте отдельных воплощений, также могут быть представлены в комбинации с одним воплощением. Наоборот,различные признаки изобретения, которые для краткости описывают в контексте одного воплощения,также могут быть представлены отдельно или в любой соответствующей субкомбинации. Понятно и очевидно, что соединения формулы (I) могут иметь один или более хиральных центров и поэтому могут существовать в виде энантиомеров и/или диастереомеров. Понятно, что изобретение распространяется на и охватывает все такие энантиомеры, диастереомеры и их смеси, включая рацематы, но не ограничивается ими. Соответственно одно воплощение данного изобретения имеет отношение к соединениям формулы (I) и формул, используемых на протяжении данного описания, которые являются Rэнантиомерами. Кроме того, одно воплощение данного изобретения имеет отношение к соединениям формулы (I) и формул, используемых в данном описании, которые являются S-энантиомерами. Понятно,что соединения формулы (I) и формул, используемых во всем данном описании, предназначают, чтобы представить все индивидуальные энантиомеры и их смеси, если не указывают или не показывают особо. В некоторых воплощениях данного изобретения представляют соединения формулы (I), в которойR1 означает Н. В других воплощениях соединения могут быть представлены формулой (Ia), которую изображают ниже где каждая переменная величина в формуле (Ia) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже. В некоторых воплощениях данного изобретения представляют соединения формулы (I), в которойR1 означает C1-8 алкил. В других воплощениях R1 означает метил. В определенных воплощениях соединения могут быть представлены формулой (Ib), которую изображают ниже-8 016558 где каждая переменная величина в формуле (Ib) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже. В некоторых воплощениях R1 представляет этил. В других воплощениях R1 означает н-пропил. В ряде воплощений R1 представляет изопропил. В других воплощениях R1 означает н-бутил. В некоторых воплощениях данного изобретения представляют соединения формулы (I), в которойR2 представляет C1-4 алкил. В других воплощениях R2 означает метил. В определенных воплощениях соединения могут быть представлены формулой (Ic), которую изображают ниже где каждая переменная величина в формуле (Ic) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже. В других воплощениях R2 представляет этил. В ряде воплощений R2 представляет изопропил. В некоторых воплощениях R2 означает н-бутил. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которой-CF3. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR3 представляет Н. В других воплощениях R3 означает C1-4 алкил. В определенных воплощениях R3 означает метил (то есть -СН 3). В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR3 означает амино. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR3 означает циано. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR3 означает галоген. В других воплощениях R3 является атомом фтора. В определенных воплощениях соединения могут быть представлены формулой (Ie), которую изображают ниже где каждая переменная величина в формуле (Ie) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже. В других воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой (Ie), aR2 означает C1-4 алкил; в определенных воплощениях R2 представляет СН 3. В некоторых воплощениях R3 является атомом хлора. В определенных воплощениях соединения могут быть представлены формулой (Ig), как изображают ниже где каждая переменная величина в формуле (Ig) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже. В других воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой(Ig), a R2 означает C1-4 алкил; в определенных воплощениях R2 представляет СН 3. В некоторых воплощениях R3 означает атом брома. В некоторых воплощениях R3 означает атом йода. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR3 означает C1-4 галогеналкил. В других воплощениях R3 означает CF3. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR3 означает нитро. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR3 означает -ОН. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR4 означает Н. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR4 означает C1-4 алкил. В других воплощениях R4 означает метил (то есть -СН 3). В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR4 означает амино. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR4 означает циано. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR4 означает галоген. В других воплощениях R4 означает атом фтора. В определенных воплощениях соединения могут быть представлены формулой (Ii), как иллюстрируют ниже где каждая переменная величина формулы (Ii) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже. В некоторых воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой(Ii), a R2 означает C1-4 алкил; в других воплощениях R2 означает СН 3. В некоторых воплощениях R4 является атомом хлора. В других воплощениях соединения могут быть представлены формулой (Ik), которую изображают ниже где каждая переменная величина в формуле (Ik) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже. В некоторых воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой (Ik), a R2 означает C1-4 алкил; в других воплощениях R2 означает СН 3. В некоторых воплощениях R4 означает атом брома. В некоторых воплощениях R4 означает атом йода. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR4 означает C1-4 галогеналкил. В других воплощениях R4 означает CF3. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR4 означает нитро. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR4 означает -ОН. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR5 означает Н. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR5 означает C1-4 алкил. В других воплощениях R5 представляет метил (то есть -СН 3). В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR5 означает амино. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR5 означает циано. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR5 означает галоген. В других воплощениях R5 представляет собой атом фтора. В определенных воплощениях соединения могут быть представлены формулой (Im), которую изображают ниже где каждая переменная величина в формуле (Im) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже. В некоторых воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой (Im), a R2 означает C1-4 алкил; в других воплощениях R2 означает СН 3. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR5 означает галоген. В других воплощениях R5 представляет атом хлора. В определенных воплощениях соединения могут быть представлены формулой (Io), которую изображают ниже где каждая переменная величина в формуле (Io) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже. В некоторых воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой (Io), a R2 означает C1-4 алкил; в других воплощениях R2 означает СН 3. В некоторых воплощениях R5 представляет атом брома. В других воплощениях R5 представляет атом йода. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR5 означает C1-4 галогеналкил. В других воплощениях R5 представляет CF3. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR5 означает нитро. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR5 означает -ОН. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR6 означает Н. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR6 означает C1-4 алкил. В других воплощениях R6 означает -СН 3. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR6 означает амино. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR6 означает циано. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR6 означает галоген. В других воплощениях R6 является атомом фтора. В определенных воплощениях соединения могут быть представлены формулой (Iq), которую изображают ниже где каждая переменная величина в формуле (Iq) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже. В некоторых воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой (Iq), a R2 означает C1-4 алкил; в других воплощениях R2 означает СН 3. В некоторых воплощениях R6 является атомом хлора. В других воплощениях соединения могут быть представлены формулой (Is), которую изображают ниже где каждая переменная величина в формуле (Is) имеет такое же значение, как указывают в описании выше и ниже. В некоторых воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой(Is), a R2 означает C1-4 алкил; в других воплощениях R2 означает СН 3. В некоторых воплощениях R6 представляет атом брома. В других воплощениях R6 представляет атом йода. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR6 означает C1-4 галогеналкил. В других воплощениях R6 является CF3. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR6 означает нитро. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), в которойR6 означает -ОН. В некоторых воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой (Ic), в которой R1 означает Н или C1-8 алкил; a R3, R4, R5 и R6, каждый независимо, представляют Н или галоген. В некоторых воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой (Ic), в которой R1 означает Н или СН 3, a R3, R4, R5 и R6, каждый независимо, представляют Н, F, Cl или Br. В некоторых воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой (Ic), в ко- 11016558 торой R1 означает Н, a R3 означает Н, F, Cl или Br; R4 означает Н или Cl; R5 является Н, а R6 представляет Н или Cl. В некоторых воплощениях соединения данного изобретения характеризуются формулой (Ic), в которой R1 означает СН 3, a R3 означает Н, F, Cl или Br; R4 означает Н или Cl; R5 является Н, а R6 представляет Н или Cl. Рассматриваемая заявка имеет отношение к предварительной патентной заявке США, серийный 60/479280, которая включена в качестве ссылки в полном объеме. Другие воплощения данного изобретения представлены соединениями формулы (I), которые приведены в табл. 2 ниже, или их фармацевтически приемлемыми солью, гидратом или сольватом. Таблица 2 В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), выбранные из группы, состоящей из 6,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, 6-хлор-1-метил 2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, 8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина и 8,9 дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата и сольвата. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), выбранные из группы, состоящей из 6,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, 6-хлор-1-метил 2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, 8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, 8,9 дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина и 9-бром-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3 бензазепина или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата и сольвата. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), выбранные из группы, состоящей из N-метил-6,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, N-метил-6 хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, N-метил-8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро 1 Н-3-бензазепина, N-метил-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина и N-метил-9-бром 8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата и сольвата. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), выбранные из группы, состоящей из (R)-6,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, (R)-6-хлор-1 метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина,(R)-8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3 бензазепина, (R)-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина и (R)-9-бром-8-хлор-1-метил 2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата и сольвата. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), выбранные из группы, состоящей из (S)-6,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, (S)-6-хлор-1 метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина,(S)-8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3 бензазепина, (S)-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина и (S)-9-бром-8-хлор-1-метил 2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата и сольвата. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), выбранные из группы, состоящей из (R)-N-метил-6,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, (R)-Nметил-6-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, (R)-N-метил-8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5 тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, (R)-N-метил-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина и(R)-N-метил-9-бром-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина или их фармацевтически приемлемой соли, гидрата и сольвата. В некоторых воплощениях данного изобретения представлены соединения формулы (I), выбранные из группы, состоящей из (S)-N-метил-6,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, (S)-Nметил-6-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, (S)-N-метил-8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5 тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, (S)-N-метил-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина и(S)-N-метил-9-бром-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина или их фармацевтически при- 13016558 емлемой соли, гидрата и сольвата. В данном описании заместители соединений согласно изобретению описываются в группы или в диапазоне. В частности, имеют в виду, что изобретение включает каждый элемент и каждую индивидуальную субкомбинацию элементов таких групп и диапазона. Например, термин "C1-4 алкил" обычно означает индивидуально и отдельно метил, этил, С 3 алкил и С 4 алкил. Способы и применение Один аспект данного изобретения относится к способам модулирования 5-HT2C-рецептора, включающим контакт названного рецептора с терапевтически эффективным количеством или дозой соединения, рассматриваемого в описании. Предпочтительно соединения данного изобретения являются агонистами 5-НТ 2 С-рецептора. Другой аспект данного изобретения относится к способам профилактики или лечения заболевания,ассоциированного с 5-HT2C-рецептором, у индивидуума, включающим введение индивидууму терапевтически эффективного количества или дозы соединения данного изобретения или его фармацевтической композиции при необходимости такой профилактики или лечения. В некоторых воплощениях заболевание, ассоциированное с 5-HT2C-рецептором, выбирают из группы, состоящей из нарушений центральной нервной системы, поражения центральной нервной системы, сердечно-сосудистых нарушений, желудочно-кишечных нарушений, несахарного диабета и приступов апноэ во сне. В некоторых воплощениях индивидуумом является млекопитающее. Предпочтительно млекопитающим является человек. В некоторых воплощениях заболевание, ассоциированное с 5-НТ 2 С-рецептором, выбирают из группы, состоящей из депрессии, атипичной депрессии, биполярных расстройств, состояния патологического страха, состояния тревоги, обсессивно-компульсивных расстройств, социальных фобий, панических состояний, гиперкинез с дефицитом внимания, разрушающего поведения, расстройств контроля побуждений, пограничного расстройства личности, нарушений сна (например, приступы удушья во сне), аутизма,эпилептического припадка, мутизма, избирательного мутизма, состояний страха у детей, половых дисфункций у мужчин (например, преждевременная эякуляция и затруднение при эрекции или эректильная дисфункция), половой дисфункции у женщин, психозов, шизофрении, мигрени и других состояний, ассоциированных с головной болью или другой болью, повышенного внутричерепного давления, эпилепсии, изменений личности, болезни Альцгеймера, связанных с возрастом расстройств поведения, расстройств поведения, ассоциированных с деменцией, старческой деменции, органических психических расстройств, психических расстройств у детей, агрессивности, возрастных расстройств памяти, потери памяти, синдрома хронической усталости, привыкания к чрезмерному употреблению лекарственного средства и хронического алкоголизма, алкоголизма, злоупотребление табаком, потери веса, ожирения,булимии, нервно-психической булимии, нервно-психической анорексии, "кутежного" пищевого расстройства, предменструального напряжения, предменструального синдрома (PMS или дисфорического расстройства во время поздней лютеиновой фазы), посттравматического синдрома, повреждений спинного мозга, повреждений центральной нервной системы (например, травма, удар, нейродегенеративные заболевания или токсические или инфекционные заболевания), сердечно-сосудистых нарушений (например, тромбоз), желудочно-кишечных расстройств (например, дисфункция желудочно-кишечной моторики), несахарного диабета и диабета II типа. В некоторых воплощениях заболевание, ассоциированное с 5-HT2C-рецептором, выбирают из группы, состоящей из высокого кровяного давления, гипертензии, высокого холестерина крови, дислипидемии, диабета II типа (неинсулинзависимого), резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы,гиперинсулинемии, ишемической болезни сердца, стенокардии, застойной сердечной недостаточности,удара, желчных конкрементов, холецистита и желчекаменной болезни, подагры, остеоартрита, обструктивного апноэ во время сна и респираторных проблем, некоторых типов раков (таких как рак эндометрия, молочной железы, простаты и прямой кишки), осложнений беременности, плохого репродуктивного состояния у женщин (такого как нарушение менструации, бесплодие, нарушенная овуляция), проблем контроля мочевого пузыря (такие как недержание мочи при напряжении), желчекаменная болезнь, связанная с мочевой кислотой, психологических расстройств (таких как депрессия, пищевые расстройства,нарушенная схема тела и низкое самоуважение). В некоторых воплощениях заболевание, ассоциированное с 5-HT2C-рецептором, выбирают из группы, состоящей из психиатрических симптомов и расстройств поведения у индивидуума с пищевыми расстройствами, такими как нервно-психическая анорексия и нервно-психическая булимия, не ограничиваясь упомянутым. Индивидуумы с пищевыми расстройствами часто демонстрируют социальную изоляцию. Например, у индивидуумов с анорексией часто имеются симптомы, являющиеся признаками депрессии, пребывания в состоянии патологического страха, навязчивого состояния, склонности к созданию высоких стандартов оценки собственных действий и устойчивых когнитивных стилей, а также отсутствия полового интереса. Кроме нервно-психической анорексии и нервно-психической булимии, другие пищевые нарушения включают в себя "кутежное" нарушение приема пищи (компульсивный прием пищи) и ED-NOS (то есть нарушения приема пищи, не указанные особо, - официальный диагноз). Индивидуумы с диагнозом ED-NOS проявляют нетипичные пищевые нарушения, включая состояния, при которых у индивидуума выявляют только несколько критериев для определенного диагноза. По существу,- 14016558 то, что индивидуум делает в отношении питания и веса, не является ни нормальным, ни здоровым. В некоторых воплощениях заболевание, ассоциированное с 5-НТ 2 С-рецептором, выбирают из группы, состоящей из спортивной анорексии (компульсивная нагрузка), дисморфических расстройств организма (бигорексия), аутоиммунного подтипа анорексии инфекционного происхождения у детей, нервнопсихической орторексии, синдрома ночного приема пищи, ночного пищевого расстройства, связанного со сном, синдрома жевания, синдрома гурмана (обжорства), синдрома Прадера-Вилли, синдрома извращенного аппетита и синдрома периодической рвоты. Другой аспект данного изобретения относится к способам снижения потребления пищи индивидуумом, включающим введение индивидууму терапевтически эффективного количества или дозы соединения данного изобретения либо его фармацевтической композиции. В некоторых воплощениях индивидуумом является млекопитающее. Предпочтительно млекопитающим является человек. В других воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 18,5 до приблизительно 45. В следующих воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 25 до приблизительно 45. В ряде воплощений человек имеет индекс массы тела от приблизительно 30 до приблизительно 45. В других воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 35 до приблизительно 45. Другой аспект данного изобретения относится к способам снижения чувства насыщения у индивидуума, включающим введение названному индивидууму терапевтически эффективного количества или дозы соединения данного изобретения либо его фармацевтической композиции. В некоторых воплощениях индивидуумом является млекопитающее. Предпочтительно млекопитающим является человек. В других воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 18,5 до приблизительно 45. В следующих воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 25 до приблизительно 45. В ряде воплощений человек имеет индекс массы тела от приблизительно 30 до приблизительно 45. В других воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 35 до приблизительно 45. Другой аспект данного изобретения относится к способам контроля увеличения веса индивидуума,включающим введение названному индивидууму, вес которого контролируют, терапевтически эффективного количества или дозы соединения данного изобретения либо его фармацевтической композиции. В некоторых воплощениях индивидуумом является млекопитающее. Предпочтительно млекопитающим является человек. В других воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 18,5 до приблизительно 45. В следующих воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 25 до приблизительно 45. В ряде воплощений человек имеет индекс массы тела от приблизительно 30 до приблизительно 45. В других воплощениях человек имеет индекс массы тела от приблизительно 35 до приблизительно 45. Следующий аспект данного изобретения относится к способам получения фармацевтической композиции, включающим смешивание по крайней мере одного соединения данного изобретения и по крайней мере одного фармацевтически приемлемого носителя. Другой аспект данного изобретения относится к соединениям, рассматриваемым в описании, для применения в способе профилактики или лечения нарушений центральной нервной системы, поражения центральной нервной системы, сердечно-сосудистых нарушений, желудочно-кишечных нарушений, несахарного диабета или приступов удушья во сне у человека или животного с помощью терапии. Еще один аспект данного изобретения относится к применению рассматриваемых соединений для производства лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы, повреждений центральной нервной системы, сердечно-сосудистых нарушений, желудочнокишечных нарушений, несахарного диабета или приступов удушья во сне. В некоторых воплощениях нарушения центральной нервной системы выбирают из группы, состоящей из депрессии, атипичной депрессии, биполярных расстройств, состояний патологического страха,обсессивно-компульсивных расстройств, социальных фобий или панических состояний, нарушений сна,половой дисфункции, психозов, шизофрении, мигрени и других состояний, ассоциированных с головной болью или другой болью, повышенного внутричерепного давления, эпилепсии, изменений личности,болезни Альцгеймера, связанных с возрастом расстройств поведения, расстройств поведения, ассоциированных с деменцией, органических психических нарушений, психических нарушений у детей, агрессивности, связанных с возрастом нарушений памяти, хронического синдрома усталости, привыкания к лекарственному средству и хронического алкоголизма, ожирения, булимии, нервно-психической анорексии и предменструального синдрома. В других воплощениях нарушением центральной нервной системы является ожирение. В следующих воплощениях нарушением центральной нервной системы является болезнь Альцгеймера. В других воплощениях половая дисфункция представляет эректильную дисфункцию у мужчин. В некоторых воплощениях повреждением центральной нервной системы является травма, удар,нейродегенеративные заболевания, токсические заболевания ЦНС или инфекционные заболевания ЦНС. В других воплощениях поражение центральной нервной системы развивается в результате энцефалита или менингита. В некоторых воплощениях сердечно-сосудистым нарушением является тромбоз. В некоторых воплощения желудочно-кишечным нарушением является дисфункция желудочно- 15016558 кишечной моторики. Следующий аспект данного изобретения относится к способам получения фармацевтической композиции, включающим смешивание по крайней мере одного соединения данного изобретения и по крайней мере одного фармацевтически приемлемого носителя. Другой аспект данного изобретения относится к рассматриваемым соединениям для применения в способе лечения организма человека или животного с помощью терапии. Еще один аспект данного изобретения относится к рассматриваемым соединениям для применения в способе профилактики или лечения нарушений центральной нервной системы, повреждения центральной нервной системы, сердечно-сосудистых нарушений, желудочно-кишечных нарушений, несахарного диабета или приступов апноэ у человека или животного с помощью терапии. Следующий аспект данного изобретения относится к применению соединений, обсуждаемых в описании, для производства лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений центральной нервной системы, повреждения центральной нервной системы, сердечно-сосудистых нарушений,желудочно-кишечных нарушений, несахарного диабета или приступов апноэ во сне. Другой аспект данного изобретения относится к применению соединения данного изобретения с активностью агониста 5-НТ 2 С-рецептора для лечения и/или профилактики AD и нарушений, связанных сAD. Соединения данного изобретения можно использовать самостоятельно или в комбинации с другим средством или средствами (такими как ингибиторы AChE, не ограничиваясь упомянутым), которые обычно назначают при AD. Комбинированная терапия - профилактика и лечение В контексте данного изобретения соединение формулы (I) или его фармацевтическую композицию можно применять для модулирования интенсивности ассоциированных с 5-HT2C-рецептором заболеваний, состояний и/или нарушений, рассматриваемых в описании. Примеры изменения интенсивности заболеваний, состояний и/или нарушений, ассоциированных с 5-НТ 2 С-рецептором, включают в себя профилактику или лечение ожирения и/или избыточного веса посредством снижения потребления пищи,индукции насыщения (то есть чувства сытости), контроля увеличения веса, снижения веса тела и/или воздействия на метаболизм так, что реципиент теряет вес и/или сохраняет вес. Поэтому такие соединения или фармацевтические композиции можно использовать в контексте нарушений и/или заболеваний,когда увеличение веса является компонентом заболевания и/или нарушения, таких как заболевания и нарушения, перечисленные в описании. Кроме того, соединения и композицию данного изобретения можно использовать для профилактики и/или лечения болезни Альцгеймера, эректильной дисфункции и других заболеваний и/или нарушений, ассоциированных с 5-НТ 2 С-рецептором, которые упоминают в описании. Тогда как соединения изобретения можно вводить в виде единственного активного фармацевтического средства (то есть монотерапии), их также можно применять в комбинации с другими фармацевтическими средствами (то есть в виде комбинированной терапии) для лечения заболеваний/состояний/нарушений, обсуждаемых в описании. Поэтому другой аспект данного изобретения имеет отношение к способам профилактики и/или лечения, включающим введение индивидууму, в случае необходимости профилактики и/или лечения, терапевтически эффективного количества соединения данного изобретения, например соединения формулы (I), в комбинации с одним или более дополнительными фармацевтическими средствами, упоминаемыми в описании. Подходящие фармацевтические средства, которые можно использовать в комбинации с соединениями данного изобретения, включают средства против ожирения, такие как ингибиторы секреции аполипопротеина-В/микросомального белка переносчика триглицеридов (апо-В/МТР), агонисты MCR-4,агонисты холецистокинина-А (ССК-А), ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (например, сибутрамин), симпатомиметические средства, агонисты адренергического 3-рецептора, агонисты допамина (например, бромкриптин), аналоги рецептора меланоцит/стимулирующего гормона, антагонисты каннабиноидного рецептора 1 (например, SR141716: N-(пиперидин-1-ил)-5-(4-хлорфенил)-1(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1 Н-пиразол-3-карбоксамид), антагонисты меланинконцентрирующего гормона, лептоны (белок ОВ), аналоги лептина, агонисты лептинового рецептора, антагонисты галанина,ингибиторы липазы (такие как тетрагидролипстатин, то есть орлистат), средства, снижающие аппетит(такие как агонист бомбезина), антагонисты нейропептида-Y, тиромиметики, дегидроэпиандростерон или его аналоги, агонисты или антагонисты глюкокортикоидного рецептора, антагонисты рецептора орексина, антагонисты урокортинсвязывающего белка, агонисты рецептора глюкагонподобного пептида 1, цилиарные нейротрофические факторы (такие как Аксокин, поставляемый фирмой Regeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, NY и ProcterGamble Company, Cincinnati, OH), агоути-родственные белки человека (AGRP), антагонисты рецептора грелина, антагонисты рецептора гистамина 3 или обратные агонисты, агонисты рецептора нейромедина U, норадренергические средства, снижающие аппетит (например, фентермин, мазиндол и т.п.), и средства, снижающие аппетит (например, бупропион). Другие средства против ожирения, включающие средства, приведенные ниже, известны или станут очевидными в свете данного описания любому специалисту в данной области.- 16016558 В некоторых воплощениях средства против ожирения выбирают из группы, состоящей из орлистата, сибутрамина, бромкриптина, эфедрина, лептина и псевдоэфедрина. В другом воплощении соединения данного изобретения и комбинированные терапии применяют вместе с физической нагрузкой и/или разумной диетой. Следует понимать, что рамки комбинированной терапии соединениями данного изобретения с другими средствами против ожирения, средствами, снижающими аппетит, средствами, подавляющими аппетит, и родственными веществами не ограничиваются перечисленными выше лекарственными средствами, а включают любую комбинацию с любым фармацевтическим средством или фармацевтической композицией, используемой для лечения индивидуумов с избыточным весом и ожирением. Кроме средств против ожирения, другие подходящие фармацевтические средства, которые можно применять в комбинации с соединениями данного изобретения, включают средства, используемые при лечении сопутствующих заболеваний. Например, у индивидуумов, которые имеют избыточный вес или страдают от ожирения, повышен риск заболеваемости и смертности вследствие сопутствующих заболеваний, таких как застойная сердечная недостаточность, диабет II типа, атеросклероз, дислипидемия, гиперинсулинемия, гипертензия, резистентность к инсулину, гипергликемия, ретинопатия, нефропатия и нейропатия, не ограничиваясь перечисленным. Лечение одного или более заболеваний, упомянутых в описании, включает применение одного или более известных в данной области фармацевтических средств, принадлежащих к классам лекарственных средств, которые, не ограничиваясь, относятся к следующим: сульфонилмочевинам, меглитинидам, бигуанидам, ингибиторам -глюкозидазы, агонистам активируемого пероксисомными пролифераторами -рецептора (то есть PPAR-), инсулину, аналогам инсулина, ингибиторам HMG-СоА-редуктазы, лекарственным средствам, снижающим холестерин (например, фибраты, которые включают фенофибрат, безафибрат, гемфиброзил, клофибрат и т.п.; секвестранты желчных кислот, которые включают холестирамин, колестирол и т.п.; и ниацин), антиагрегантам(например, аспирин и антагонисты рецептора аденозиндифосфата, которые включают клопидогрел, тиклопидин и т.п.), ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента, антагонистам рецептора ангиотензина II и адипонектину. Согласно одному аспекту данного изобретения соединение данного изобретения можно использовать в комбинации с фармацевтическим средством или средствами, принадлежащими к одному или более классам лекарственных средств, упоминаемых в описании. Следует понимать, что пределы комбинированной терапии соединениями данного изобретения с другими фармацевтическими средствами не ограничиваются средствами, упоминаемыми в описании выше или ниже, а в принципе включают любую комбинацию с любым фармацевтическим средством или фармацевтической композицией, используемой для лечения заболеваний, состояний или нарушений,которые связаны с избыточным весом или ожирением у индивидуумов. Некоторые воплощения данного изобретения относятся к способам профилактики или лечения заболевания, нарушения или состояния, упоминаемого в описании, включающим введение индивидууму,при необходимости такой профилактики или лечения, терапевтически эффективного количества или дозы соединения данного изобретения в комбинации по крайней мере с одним фармацевтическим средством, выбранным из группы, состоящей из сульфонилмочевин, меглитинидов, бигуанидов, ингибиторов-глюкозидазы, агонистов активируемого пероксисомными пролифераторами -рецептора (то естьPPAR-), инсулина, аналогов инсулина, ингибиторов HMG-CoA-редуктазы, лекарственных средств, снижающих холестерин (например, фибратов, которые включают фенофибрат, безафибрат, гемфиброзил,клофибрат и т.п.; секвестрантов желчных кислот, которые включают холестирамин, колестирол и тому подобных; и ниацин), антиагрегантов (например, аспирина и антагонистов рецептора аденозиндифосфата, которые включают клопидогрел, тиклопидин и т.п.), ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецептора ангиотензина II и адипонектина. В некоторых воплощениях способы данного изобретения включают соединения и фармацевтические средства, которые вводят отдельно. В других воплощениях соединения данного изобретения и фармацевтические средства вводят вместе. Подходящие фармацевтические средства, которые можно применять вместе с соединениями данного изобретения, включают ингибиторы -глюкозидазы. Ингибиторы -глюкозидазы, принадлежащие к классу лекарственных средств, которые конкурентно ингибируют пищеварительные ферменты, такие как-амилаза, мальтаза, -декстриназа, сукраза и другие, в поджелудочной железе и/или тонком кишечнике. Обратимое ингибирование ингибиторами -глюкозидазы замедляет, уменьшает повышение или иным образом снижает уровни глюкозы в крови, замедляя расщепление крахмала и сахаров. Некоторые репрезентативные примеры ингибиторов -глюкозидазы включают акарбозу, N-(1,3-дигидрокси-2 пропил)валиоламин (общее название воглибоза), миглитол и ингибиторы -глюкозидазы, известные в данной области. Подходящие фармацевтические средства, которые можно применять вместе с соединениями данного изобретения, включают сульфонилмочевины. Сульфонилмочевины (SU) являются лекарственными средствами, которые стимулируют секрецию инсулина панкреатическими -клетками, передавая сигналы секреции инсулина через SU-рецепторы в мембраны клеток. Примеры сульфонилмочевин включают глибурид, глипизид, глимепирид и другие сульфонилмочевины, известные в данной области.- 17016558 Подходящие фармацевтические средства, которые можно применять вместе с соединениями данного изобретения, включают меглитиниды. Меглитиниды представляют собой производные бензойной кислоты, представляющие новый класс средств, усиливающих секрецию инсулина. Названные средства направлены на гипергликемию, возникающую после приема пищи, и демонстрируют эффективность,сопоставимую с сульфонилмочевинами в снижении HbA1C. Примеры меглитинидов включают репаглинид, натеглинид и другие меглитиниды, известные в данной области. Подходящие фармацевтические средства, которые можно применять вместе с соединениями данного изобретения, включают бигуаниды. Бигуаниды представляют класс лекарственных средств, которые стимулируют анаэробный гликолиз, увеличивают чувствительность к инсулину в периферических тканях, ингибируют всасывание глюкозы в кишечнике, подавляют глюконеогенез в печени и ингибируют окисление жирных кислот. Примеры бигуанидов включают фенформин, метформин, буформин и бигуаниды, известные в данной области. Подходящие фармацевтические средства, которые можно применять вместе с соединениями данного изобретения, включают ингибиторы -глюкозидазы. Ингибиторы -глюкозидазы конкурентно ингибируют пищеварительные ферменты, такие как -амилаза, мальтаза, -декстриназа, сукраза и другие, в поджелудочной железе или тонком кишечнике. Обратимое ингибирование ингибиторами -глюкозидазы замедляет повышение, уменьшает или иным способом снижает уровни глюкозы в крови в результате торможения расщепления крахмала и сахаров. Примеры ингибиторов -глюкозидазы включают акарбозу, N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламин (общее название воглибоза), миглитол и ингибиторы глюкозидазы, известные в данной области. К подходящим фармацевтическим средствам, которые можно применять вместе с соединениями данного изобретения, относятся агонисты активируемого пероксисомными пролифераторами рецептора (то есть PPAR-). Агонисты активируемого пероксисомными пролифераторами -рецептора представляют собой класс соединений, которые активируют ядерный PPAR- и поэтому регулируют транскрипцию инсулинчувствительных генов, контролирующих продукцию, транспорт и утилизацию глюкозы. Средства названного класса также способствуют регуляции метаболизма жирных кислот. Примеры агонистов PPAR- включают розиглитазон, пиоглитазон, тезаглитазар, нетоглитазон, GW-409544,GW-501516 и агонисты PPAR-, известные в данной области. Подходящие фармацевтические средства, которые можно применять вместе с соединениями данного изобретения, включают ингибиторы HMG-CoA-редуктазы. Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы являются средствами, также упоминаемыми как статиновые соединения, которые принадлежат к классу лекарственных средств, которые снижают уровни холестерина в крови в результате ингибирования гидроксиметилглутамил-СоА (HMG-CoA) редуктазы. HMG-CoA-редуктаза является ограничивающим скорость ферментом в биосинтезе холестерина. Статины снижают концентрации LDL в сыворотке в результате активации активности рецепторов LDL и являются ответственными за выведение LDL из крови. Некоторые репрезентативные примеры статинов включают розувастатин, правастатин и его натриевую соль, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, церивастатин, розувастатин, питавастатин,"суперстатин" BMS и ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, известные в данной области. Подходящие фармацевтические средства, которые можно применять вместе с соединениями данного изобретения, включают ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ). Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента принадлежат к классу лекарственных средств, которые частично снижают уровни глюкозы крови, а также снижают кровяное давление, ингибируя ангиотензинпревращающий фермент. Примеры ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента включают каптоприл,эналаприл, алацеприл, делаприл, рамиприл, лизиноприл, имидаприл, беназеприл, церонаприл, цилазаприл, эналаприлат, фозиноприл, мовелтоприл, периндоприл, квинаприл, спираприл, темокаприл, трандолаприл и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, известные в данной области. Подходящие фармацевтические средства, которые можно применять вместе с соединениями данного изобретения, включают антагонисты рецептора ангиотензина II. Антагонисты рецептора ангиотензинаII нацелены на подтип 1 рецептора ангиотензина II (то есть AT1) и оказывают эффективное действие при гипертензии. Примеры антагонистов рецептора ангиотензина II включают лозартан (и его калиевую соль) и антагонисты рецептора ангиотензина II, известные в данной области. Другие схемы лечения одного или более заболеваний, упоминаемых в описании, включают применение известных в данной области фармацевтических средств, принадлежащих к классам лекарственных средств, не ограничиваясь, относящихся к следующим: агонистам амилина (например, прамлинтид),средствам, усиливающим секрецию инсулина (например, агонисты GLP-1, эксендин-4, инсулинотропин(NN2211), ингибиторам дипептидилпептидазы (например, NVP-DPP-728), ингибиторам ацил-СоАхолестеринацетилтрансферазы (например, эзетимиб, эфлуцимиб и подобные соединения), ингибиторам всасывания холестерина (например, эзетимиб, памаквисид и подобные соединения), ингибиторам белкапереносчика сложных эфиров холестерина (например, СР-529414, JTT-705, CETi-1 и подобные соединения), ингибиторам микросомального белка-переносчика триглицеридов (например, имплитапид и подобные соединения), модуляторам холестерина (например, NO-1886 и подобные соединения), модуляторам- 18016558 желчных кислот (например, GT103-279 и подобные соединения) и ингибиторам скваленсинтазы. Ингибиторы синтеза сквалена относятся к классу лекарственных средств, которые понижают уровни холестерина в крови, ингибируя синтез сквалена. Примеры ингибиторов сквалена включают (S)-[бис-[(2,2-диметил-1-оксопропокси)метокси]фосфинил]-3-феноксибензолбутансульфоновую кислоту, ее монокалиевую соль (BMS-188494) и ингибиторы синтеза сквалена, известные в данной области. Композиции данного изобретения Согласно следующему аспекту данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более соединений формулы (I) или любых формул, рассматриваемых в описании, и один или более фармацевтически приемлемый носителеь. Некоторые аспекты данного изобретения относятся к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание по крайней мере одного соединения согласно любому из воплощений соединения, изложенных в описании, и фармацевтически приемлемого носителя. Препараты можно готовить в соответствии с любым подходящим способом, обычно путем тщательного смешивания активного соединения(ий) с жидкостями или тонкоизмельченными твердыми носителями или с обоими в требуемых пропорциях, а затем, если необходимо, формированием полученной смеси в требуемую форму. Общепринятые наполнители, такие как связующие вещества, наполнители, соответствующие смачивающие вещества, смазки для таблетирования и дезинтеграторы, можно использовать в таблетках и капсулах для перорального применения. Жидкие препараты для перорального применения могут быть в виде растворов, эмульсий, водных или масляных суспензий и сиропов. Альтернативно, пероральные препараты могут быть в виде сухого порошка, который можно реконструировать водой или другим подходящим жидким наполнителем перед применением. Дополнительные добавки, такие как суспендирующие или эмульгирующие вещества, неводные наполнители (включая съедобные масла), консерванты и вкусовые вещества и красители, можно добавлять к жидким препаратам. Парентеральные лекарственные формы можно готовить растворением соединения изобретения в подходящем жидком наполнителе и стерилизацией через фильтр раствора перед заполнением и герметическим закупориванием соответствующего пузырька или ампулы. Представлено только несколько примеров из многочисленных способов,хорошо известных в данной области, подходящих для получения лекарственных форм. Соединение данного изобретения можно приготовить в виде фармацевтических композиций, используя способы, хорошо известные специалистам в данной области. Соответствующие фармацевтически приемлемые носители, помимо упомянутых в описании носителей, известны в данной области; например, см. Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, 2000, Lippincott WilliamsWilkins (Editors: Gennaro, A.R., et al.). В то время как возможно использовать для профилактики или лечения соединение изобретения в виде неочищенного или чистого химического вещества, предпочтительно использовать соединение или активный ингредиент в виде фармацевтического препарата или композиции, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель. Таким образом, в изобретении дополнительно предусматриваются фармацевтические препараты,содержащие соединение изобретения или его фармацевтически приемлемую соль или производное вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(и) должен(ны) быть "приемлемым" в том смысле, что должен(ны) быть совместимым(и) с другими ингредиентами препарата и не быть чрезмерно вредным(и) для реципиента. Фармацевтические препараты включают препараты, подходящие для перорального, ректального,назального, местного (включая трансбуккальный и сублингвальный), вагинального или парентерального(включая внутримышечный, подкожный и внутривенный) введения или в форме, подходящей для применения с помощью ингаляции, вдувания или трансдермального пластыря. Трансдермальные пластыри распределяют лекарственное средство при контролируемой скорости, подавая лекарственное средство для всасывания эффективным способом при минимальном разрушении лекарства. Обычно трансдермальные пластыри содержат непроницаемый поддерживающий слой, одноразовую поддающуюся давлению клейкую ленту и защитный слой, удаляемый при высвобождении вкладыша. Любому из специалистов в данной области станут понятными и очевидными способы, подходящие для производства желаемого эффективного трансдермального пластыря в соответствии с требованиями специалиста. Соединения изобретения вместе с общепринятым адъювантом, носителем или разбавителем могут быть внесены в фармацевтические препараты и их стандартные лекарственные формы, и в такой форме их можно использовать в виде твердых препаратов, таких как таблетки или заполненные капсулы, или жидких препаратов, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, гели или капсулы, заполненные тем же самым, все для перорального применения, в виде суппозиторий для ректального введения, или в виде стерильных инъекционных растворов для парентерального (включая подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут содержать общепринятые ингредиенты в обычных пропорциях с дополнительными активными соединениями или элементами или без них, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с предполагаемым диапазоном ежедневных до- 19016558 зировок, которые применяют. Для перорального применения фармацевтическая композиция может быть, например, в виде таблетки, капсулы, суспензии или жидкости. Фармацевтическую композицию предпочтительно готовят в виде стандартной дозированной формы, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примерами таких стандартных дозированных форм являются капсулы, таблетки, порошки, гранулы или суспензия с общепринятыми добавками, такими как лактоза, маннит, кукурузный крахмал или картофельный крахмал; со связующими веществами, такими как кристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, аравийская камедь, кукурузный крахмал или желатин; с дезинтеграторами, такими как кукурузный крахмал, картофельный крахмал или натрийкарбоксиметилцеллюлоза, и со смазками, такими как тальк или стеарат магния. Активный ингредиент также можно вводить с помощью инъекции в виде композиции, в которой, например, можно использовать физиологический раствор, декстрозу или воду как соответствующий фармацевтически приемлемый носитель. Соединения данного изобретения или их сольват либо физиологически функциональное производное можно использовать как активные ингредиенты в фармацевтических композициях, особенно как агонисты 5-HT2C-рецептора. Термин "активный ингредиент" определяют в контексте "фармацевтической композиции", и он должен означать компонент фармацевтической композиции, который обеспечивает,главным образом, фармакологическое действие, в противоположность "неактивному ингредиенту", который обычно следует рассматривать как ингредиент, не проявляющий никакого фармацевтического действия. При использовании соединений данного изобретения доза может изменяться в широком диапазоне и является обычной и известной врачу, она должна быть специально подобрана для индивидуальных состояний в каждом отдельном случае. Доза зависит, например, от природы и тяжести болезни, которую лечат, состояния пациента, от применяемого соединения или зависит от того, острое или хроническое заболевание лечат или проводят профилактику, или от того, вводят ли еще активные соединения, кроме соединений данного изобретения. Репрезентативные дозы согласно данному изобретению, не ограничиваясь, включают от приблизительно 0,001 до приблизительно 5000 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 2500 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 500 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 250 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг, от приблизительно 0,001 до приблизительно 50 мг и от приблизительно 0,001 до приблизительно 25 мг. Многократные дозы можно вводить в течение дня, особенно когда считают, что требуются относительно большие количества, например 2, 3 или 4 дозы. В зависимости от индивидуума и мнения врача пациента или специалиста, осуществляющего уход, может оказаться необходимым изменить дозу в сторону увеличения или снижения от доз, приведенных в описании. Количество активного ингредиента, его активной соли или гидрата, требуемое для лечения, будет изменяться не только в зависимости от выбранной определенной соли, но также от способа введения,природы заболевания, которое лечат, и возраста и состояния пациента и, в конечном счете, по усмотрению обслуживающего врача или клинициста. Вообще, любой специалист в данной области понимает, как экстраполировать in vivo данные, полученные на модельной системе, обычно животной модели - другой помимо человека. Обычно животные модели, не ограничиваясь, включают модели на грызунах. В некоторых случаях упомянутые экстраполяции могут быть произведены только на основании веса животного по сравнению с другим животным,таким как млекопитающее, предпочтительно человек, однако чаще при упомянутой экстраполяции учитывают не только вес, а скорее целый ряд факторов. Репрезентативные факторы, не ограничиваясь,включают тип, возраст, вес, пол, диету и медицинское состояние пациента, тяжесть заболевания, способ введения, фармакологические параметры, такие как активность, эффективность, фармакокинетический и токсикологический профили определенного используемого соединения, или применяется ли система доставки лекарственного средства, лечат ли острое или хроническое состояние заболевания, или проводят профилактику, или вводят ли еще активные соединения, кроме соединений формулы (I), как составную часть комбинированной терапии. Схему приема лекарственного средства для лечения патологического состояния соединениями и/или композициями данного изобретения выбирают на основании целого ряда факторов, приведенных выше. Таким образом, используемую существующую схему приема лекарственного средства можно широко изменять и поэтому можно отступать от предпочтительной схемы приема лекарственного средства, и любой специалист в данной области сможет решить, какую дозировку и схему приема лекарственного средства, помимо приведенных типичных диапазонов, можно испытать и, если подходит, применять в способах данного изобретения. Требуемая доза обычно может быть представлена однократной дозой или в виде разделенных доз,вводимых с соответствующими интервалами, например в виде 2, 3, 4 или более субдоз в день. Сами субдозы можно еще разделить, например, на ряд отдельных введений со свободно распределенными интервалами. Когда считают уместным, ежедневную дозу можно разделить, особенно в случае, если вводят относительно большие количества, на несколько, например 2, 3 или 4 введений. Соответственно в зависимости от поведения индивидуума может оказаться необходимым отклонение в сторону увеличения или снижения от указанной ежедневной дозы.- 20016558 Соединения данного изобретения можно вводить в виде разнообразных пероральных и парентеральных лекарственных форм. Специалистам в данной области будет очевидно, что следующие лекарственные формы могут содержать в виде активного компонента или соединение изобретения, или фармацевтически приемлемую соль соединения изобретения. Для приготовления фармацевтических композиций из соединений данного изобретения соответствующий фармацевтически приемлемый носитель можно выбирать из твердого вещества, жидкости или смеси обоих. Твердые препараты включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть одно или более веществ, которые также могут действовать как разбавители, вкусовые вещества, солюбилизаторы, смазки, суспендирующие вещества, связующие вещества, консерванты, таблеточные дезинтегрирующие средства или капсулирующий материал. В порошках носителем является мелкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешивают с носителем, имеющим необходимую связывающую способность, в соответствующих пропорциях и прессуют до требуемой формы и размера. Порошки и таблетки могут содержать различные процентные количества активного соединения. Репрезентативное количество в порошке или таблетке может составлять от 0,5 до 90% активного соединения; однако профессионал знает, когда оказываются необходимыми количества вне указанного диапазона. Подходящими носителями для порошков и таблеток являются карбонат магния, стеарат магния,тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, воск с низкой точкой плавления, масло какао и тому подобное. Термин "получение" подразумевает приготовление активного соединения с капсулирующим материалом в качестве носителя,обеспечивающее капсулу, в которой активный компонент с носителями или без них окружен носителем,который, таким образом, связан с ним. Аналогично, включают облатки и лепешки. Таблетки, порошки,капсулы, пилюли, облатки и лепешки можно использовать в виде твердых форм, подходящих для перорального применения. Для приготовления суппозиторий воск с низкой точкой плавления, такой как добавка глицеридов жирных кислот или масла какао, сначала расплавляют, а затем активный компонент равномерно распределяют в нем при перемешивании. Расплавленную гомогенную смесь затем вливают в формы обычного размера, оставляют для охлаждения и затвердевания. Препараты для вагинального введения могут быть в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст,губок или спреев, содержащих, кроме активного ингредиента, такие носители, которые, как известно в данной области, оказываются подходящими. Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии, например воду или растворы вода-пропиленгликоль. Например, парентеральные инъекционные жидкие препараты можно готовить в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля. Препараты для инъекций, например стерильные инъецируемые водные или маслянистые суспензии, можно готовить в соответствии с известной технологией, используя подходящие диспергирующие или смачивающие средства и суспендирующие вещества. Стерильные препараты для инъекций также могут быть стерильным раствором или суспензией для инъекции в нетоксичном подходящем для парентерального введения разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. К числу подходящих наполнителей и растворителей, которые можно применять, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно применяют как растворитель или суспендирующую среду. Для этой цели можно использовать любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в приготовлении препаратов для инъекций. Соединения согласно изобретению, таким образом, можно приготовить для парентерального введения (например, с помощью инъекции, например болюс инъекции или длительного вливания) и могут находиться в стандартной дозированной форме в ампулах, предварительно заполненных шприцах, небольшого объема инфузий или в мультидозовых контейнерах с добавленным консервантом. Фармацевтические композиции могут иметь такие формы как суспензии, растворы или эмульсии в маслянистых или водных разбавителях и могут содержать формирующие средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может быть в виде порошка, полученного асептическим выделением стерильного твердого вещества или лиофилизацией из раствора для реконструкции подходящим наполнителем, например стерильной непирогенной водой, перед применением. Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть приготовлены растворением активного компонента в воде и добавлением подходящих красителей, вкусовых веществ, стабилизаторов и загустителей, когда требуется. Водные суспензии, подходящие для перорального применения, можно готовить диспергированием тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза или другие хорошо из- 21016558 вестные суспендирующие вещества. Также используют твердые препараты, которые предназначаются для быстрого превращения в жидкие препараты перед применением для перорального введения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Названные препараты могут содержать, кроме активного компонента, красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, буферы, синтетические и природные подсластители, диспергаторы, загустители, стабилизаторы и т.п. Для местного применения на эпидермис соединения согласно изобретению можно готовить в виде мазей, кремов или лосьонов или трансдермального пластыря. Мази и кремы, например, могут быть приготовлены на водной или маслянистой основе с добавлением подходящих загустителей и/или гелеобразующих средств. Лосьоны можно готовить на водной или маслянистой основе и, вообще, они также содержат один или более эмульгаторов, стабилизаторов, диспергаторов, суспендирующих средств, загустителей или красителей. Препараты, подходящие для местного применения в ротовой полости, включают лепешки, содержащие активный ингредиент в основе с приятным вкусом, обычно в сахарозе, аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе. Растворы и суспензии наносят непосредственно в полость носа обычными средствами, например капельницами, пипеткой или спреем. Препараты могут представлять собой разовую или мультидозовую форму. В случае капельницы или пипетки пациенту вводят соответствующий предварительно установленный объем раствора или суспензии. В случае спрея доставка препарата может быть осуществлена с помощью дозирующего распыляющего насоса распылителя. В дыхательные пути лекарство также можно вводить с помощью аэрозольных препаратов, в которых активный ингредиент находится в упаковке с повышенным давлением с подходящим газомвытеснителем. Если соединения формулы (I) или фармацевтические композиции, содержащие их, вводят в виде аэрозолей, например в виде назальных аэрозолей или ингаляции, введение можно производить,например, используя спрей, распылитель, распылитель с насосом, ингаляционное устройство, дозирующий ингалятор или ингалятор для сухого порошка. Фармацевтические формы для введения соединений формулы (I) в виде аэрозоля можно получать по способам, хорошо известным специалисту в данной области. Для приготовления, например, растворов или дисперсий соединений формулы (I) в воде можно применять смеси вода/спирт или подходящие солевые растворы, используя обычные добавки, например бензиловый спирт или другие подходящие консерванты, усилители всасывания для повышения биодоступности, солюбилизаторы, диспергаторы и другие, а если уместно, обычные газы-вытеснители включают, например, двуокись углерода, хлорфторуглеводороды (CFC), такие как дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, и т.п. Аэрозоли обычно также могут содержать поверхностноактивное вещество, такое как лецитин. Контроль дозы лекарственного средства можно обеспечивать клапаном. В препаратах, предназначенных для введения в дыхательные пути, включая интраназальные препараты, соединение обычно имеет небольшой размер частиц, например порядка 10 мкм или меньше. Такой размер частиц можно получить известными в данной области способами, например микронизацией. Когда требуется, можно применять препараты, приспособленные для обеспечения пролонгированного высвобождения активного ингредиента. Альтернативно, активные ингредиенты могут представлять собой сухой порошок, например порошковую смесь соединения в соответствующей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (PVP). Обычно порошковый носитель образует гель в полости носа. Порошковая композиция может находиться в стандартной дозированной форме, например в капсулах или картриджах, например, из желатина, или в блистер-упаковках, из которых порошок можно вводить с помощью ингалятора. Фармацевтические препараты предпочтительно готовят в стандартных лекарственных формах. В такой форме препарат подразделен на стандартные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, упаковку, содержащую отдельные количества препарата, такую как таблетки, капсулы или порошки в пузырьках или ампулах. Также стандартная лекарственная форма сама может быть капсулой, таблеткой,облаткой или лепешкой, или она может присутствовать в соответствующем количестве любой из названных форм в упаковке. Таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения являются предпочтительными композициями. Соединения согласно изобретению, возможно, могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей, включая фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, полученные из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические и органические кислоты. Примеры таких кислот, не ограничиваясь, включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этенсульфоновую, дихлоруксусную, муравьиную, фумаровую, глюконо- 22016558 вую, глутаминовую, гиппуровую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, слизевую, азотную, щавелевую, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, винную, щавелевую, п-толуолсульфоновую и т.п.; фармацевтически приемлемые соли приведены в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) и включены в описание цитированием в их полном объеме. Аддитивные соли кислоты можно получать в виде прямых продуктов синтеза соединения. Альтернативно, свободное основание можно растворять в подходящем растворителе, содержащем соответствующую кислоту, и соль выделяют выпариванием растворителя или иным способом разделения соли и растворителя. Соединения данного изобретения могут образовывать сольваты со стандартными низкомолекулярными растворителями при использовании способов, известных профессионалам. Соединения данного изобретения можно превращать в "пролекарства". Термин "пролекарство" имеет отношение к соединениям, в которых были модифицированы специфические химические группы,известные в данной области, а при введении индивидууму названные группы подвергаются биотрансформации с образованием родительского соединения. Пролекарства, таким образом, можно рассматривать как соединения изобретения, содержащие одну или более специфических нетоксичных защитных групп, используемых в переходном процессе, чтобы изменить или устранить свойство соединения. Вообще, "пролекарства" применяют, чтобы способствовать всасыванию в ротовой полости. Полное обсуждение представлено в работах Т. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 of theA.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carries in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Rergamon Press, 1987, обе из которых включены в описание цитированием в их полном объеме. Некоторые воплощения данного изобретения относятся к способу получения фармацевтической композиции для "комбинированной терапии", включающему смешивание по крайней мере одного соединения в соответствии с любым из описанных воплощений соединений по крайней мере одного фармацевтического средства, обсуждаемого в описании, и фармацевтически приемлемого носителя. В некоторых воплощениях фармацевтические средства выбирают из группы, состоящей из ингибиторов секреции аполипопротеина В/микросомального белка-переносчика триглицеридов (апо-В/МТР),агонистов MCR-4, агонистов холецистокинина-А (ССК-А), ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина (например, сибутрамин), симпатомиметических средств, агонистов 3-адренергического рецептора, агонистов допамина (например, бромкриптин), аналогов рецептора меланоцитстимулирующего гормона, антагонистов рецептора каннабиноида 1 (например, SR141716: N-(пиперидин-1-ил)-5-(4 хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-метил-1 Н-пиразол-3-карбоксамид), антагонистов меланинконцентрирующего гормона, лептонов (ОВ-белок), аналогов лептина, агонистов рецептора лептина, антагонистов галанина, ингибиторов липазы (таких как тетрагидролипстатин, то есть орлистат), средств, снижающих аппетит (таких как агонист бомбезина), антагонистов нейропептида-Y, тиромиметических средств, дегидроэпиандростерона или его аналогов, агонистов или антагонистов глюкокортикоидного рецептора,антагонистов рецептора орексина, антагонистов белка, связывающего урокортин, агонистов рецептора глюкагонподобного пептида-1, цилиарных нейротрофических факторов (таких как Аксокин), агоутиродственных белков человека (AGRP), антагонистов рецептора грелина, антагонистов или обратимых агонистов рецептора гистамина 3, агонистов рецептора нейромедина U, норадренергических средств,снижающих аппетит (например, фентермин, мазиндол и т.п.), и средств, подавляющих аппетит (например, бупропион). В других воплощениях фармацевтическое средство выбирают из группы, состоящей из орлистата, сибутрамина, бромкриптина, эфедрина, лептина и псевдоэфедрина. В некоторых воплощениях фармацевтические средства выбирают из группы, состоящей из сульфонилмочевин, меглитинидов, бигуанидов, ингибиторов -глюкозидазы, агонистов активируемого пероксисомными пролифераторами рецептора- (то есть PPAR-), инсулина, аналогов инсулина, ингибиторовHMG-CoA-редуктазы, лекарственных средств, снижающих холестерин (например, фибраты, которые включают фенофибрат, бензафибрат, гемфиброзил, клофибрат и т.п.; секвестранты желчных кислот, которые включают холестирамин, колестипол и т.п.; и ниацин), антиагрегантных средств (например, аспирин и антагонисты рецептора аденозиндифосфата, которые включают клопидогрел, тиклопидин и т.п.),ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецептора ангиотензина II и адипонектина. Следует отметить, что когда агонисты 5-НТ 2 С-рецептора применяют как активные ингредиенты в фармацевтической композиции, их предназначают для применения не только для человека, а для других млекопитающих также. Действительно, последние успехи в области медико-санитарной помощи животным делают возможным применение агонистов 5-НТ 2 С-рецептора для лечения ожирения у домашних животных (например, кошек и собак) и применения агонистов 5-НТ 2 С-рецептора другим домашним животным, у которых нет никакого явного заболевания или нарушения (например, животные, ориентированные на продовольствие, такие как коровы, цыплята, рыба и так далее). Специалисты в данной области с готовностью оценят разумность применения таких соединений с подобными целями.- 23016558 Получение соединений изобретения В иллюстративных синтезах, описанных ниже, меченые заместители имеют такие же значения, которые обозначены в определениях соединений данного изобретения формулы (I) и формул подвидов,которые обсуждают в описании. Специалистам в данной области будет ясно, что большое разнообразие соединений данного изобретения можно получать по схемам I-V ниже. Один репрезентативный синтез представляют ниже на схеме При использовании, например, соответственно замещенного 2-фенилэтиламино соединения А, содержащего любой из большого разнообразия заместителей R3, R4, R5 и R6, можно получить подходящий замещенный 1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепин (соединение Н). На последующей стадии соединение Н можно легко алкилировать, например, обработкой избытком формальдегида или эквивалентом формальдегида, таким как параформальдегид (для метилирования) или альдегидом более высокого порядка, с последующим восстановлением NaBH3CN или восстанавливающим реагентом в соответствии с методиками, известными в данной области. Кроме того, многочисленные превращения в ходе синтеза можно проводить на различных стадиях процесса, проиллюстрированного на схеме I, чтобы получить дополнительные соединения формулы (I). Например, соединение Е можно превратить в ряд соединений изобретения, включающих R2=-CH2OH. В этом случае, двойную связь соединения Е можно гидроборировать, используя известные в данной области реагенты, такие как диборан, дисиамилборан и т.п., чтобы получить первичный спирт после окислительной обработки (то есть H2O2). Или N-защиту можно удалить, чтобы получить требуемые соединения изобретения, или первичный спирт можно впоследствии превратить в простой эфир, используя способы,известные в данной области, например, такие как реакция синтеза простых эфиров Вильямсона с применением алкилгалогенида в присутствии основания. В описанном примере N-защиту можно удалить, чтобы получить соединения формулы (I), в которой R2 представляет собой группу CH2O-C1-4 алкила. Альтернативно, первичный спирт можно фторировать, используя реагенты, известные в данной области, такие как трифториды диалкиламиносеры и т.п. Определенные трифториды диалкиламиносеры, не ограничиваясь, включают трифторид бис-(2-метоксиэтил)аминосеры, трифторид(диэтиламино)серы, трифторид(диметиламино)серы, трифторид морфолиносеры и т.п. Обработка фторирующим реагентом может дать соединения монофторалкила формулы (I), в которой R2 означает -CH2F. Кроме того, первичный спирт,полученный из соединения Е, можно еще окислить, чтобы получить соответствующий альдегид и впоследствии подобным образом превратить в соединения дифторалкила формулы (I), в которой R2 означает-CHF2. Схему реакций II, демонстрирующую описанные иллюстративные превращения, представляют ниже и не предназначают для ограничения способов превращения. Другой показательный путь синтеза для получения соединений формулы (I) представляют ниже на схеме реакций III. Схема III При использовании, например, соответственно замещенного 2-фенилэтиламино соединения А, содержащего любой из большого разнообразия заместителей R3, R4, R5 и R6, можно получить подходящий 1-замещенный-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепин (то есть соединение формулы (Ia. Схема III иллюстрирует один основной путь введения групп R2 в соединения данного изобретения. Соединение А ацилируют производным карбоновой кислоты, используя один из многих реагентов, таких как связывающие реагенты, доступные профессионалам. В особенно эффективном способе используют хлорангидрид кислоты, как описывают в примерах ниже. Производное карбоновой кислоты выбирают для того, чтобы иметь уходящую группу или фрагмент, который может быть превращен в уходящую группу (то есть Lg). Полученное соединение K циклизуют в присутствии кислоты Льюиса, например, такой как хлорид алюминия. После восстановления получают соединения изобретения, в которых R1 означает Н (то есть соединение формулы (Ia. В одном альтернативном способе синтеза, который можно использовать для получения соединений данного изобретения, используют соединение L (то есть R2 означает Н). В этом способе азот амида сначала алкилируют (обеспечивая группу R1, соединение N) или защищают (то есть соединение О), используя любые из способов, известных в данной области. Группу R2 впоследствии вводят через реакцию алкилирования, чтобы обеспечить соединения Р и Q соответственно. Реакции алкилирования можно проводить при основных условиях, например, используя DMF/NaH и алкилирующий реагент формулы R2-Lg(в которой R2 имеет такое же значение, как указывают в описании, а Lg является уходящей группой, известной в данной области, такой как Cl, Br, I, OMs, OTs и т.п.). Примеры алкилирующего реагента, не ограничиваясь, включают CH3I, CH3OMs, CH3OTs, CH3CH2I, CF3CH2I, CF3I, CH3OCH2Cl и т.п. Репрезентативный пример алкилирования описан Orito, K. and Matsuzaki, T. in Tetrahedron, 1980, 36,81, 1017-1021 и включен в описание цитированием в его полном объеме. В примере, когда азот защищают (то есть соединение Q), защитную группу сначала удаляют, а амид восстанавливают, чтобы обеспечить соединения изобретения, в которых R1 означает Н. В примере, в котором азот алкилируют (то есть соединение Р), затем амид только восстанавливают, чтобы получить соединения, в которых R1 является алкилом. Описанный способ представляют на схемах IV и V ниже. Схема IV Специалисты в данной области понимают, что большое разнообразие соединений данного изобретения можно получать согласно схемам I-V. Защитные группы могут быть необходимы для различной функциональности или функциональностей во время синтеза некоторых соединений изобретения. Соответственно репрезентативные защитные группы, которые подходят для большого разнообразия превращений в ходе синтеза, описывают Greeneand Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John WileySons, New York, 1999, содержание которой включено в описание цитированием в ее полном объеме. Как отмечают в описании, соединения данного изобретения могут существовать в разных формах,например в виде энантиомеров и рацематов. Понятно, что оптически активные формы можно получать разделением рацематов, отделять с помощью хиральной хроматографии или при асимметрическом синтезе, используя способы, известные в данной области, чтобы получить энантиомеры. Другие преимущества Другой объект данного изобретения имеет отношение к меченным радиоактивным изотопом соединениям формулы (I), которые используют не только при радиовизуализации, но также при исследованиях как in vitro, так и in vivo локализации и количественной оценке 5-HT2C-рецептора в образцах ткани,включая человека, и при идентификации лигандов 5-HT2C-рецептора посредством ингибирования связывания меченного радиоактивным изотопом соединения. Следующий аспект данного изобретения заключается в разработке новых способов исследования 5-HT2C-рецептора, которые включают применение таких меченных радиоактивным изотопом соединений. В данном изобретении рассматривают меченные изотопами соединения формулы (I) и любые их подвиды, такие как от соединений формулы (Ic) до формулы (Is). Соединения, "меченные изотопами" или "меченные радиоактивными изотопами", являются соединениями, которые идентичны соединениям,обсуждаемым в описании, но в которых один или более атомов заменяют или замещают атомом, имеющим атомную массу или массовое число, которые отличаются от атомной массы или массового числа,обычно существующих в природе (то есть природно встречающихся). Подходящие радионуклиды, которые можно вводить в соединения данного изобретения, не ограничиваясь, включают 2 Н (также обозначаемый как D для дейтерия), 3 Н (также обозначаемый как Т для трития), 11 С, 13 С, 14 С, 13N, 15N, 15O, 17O,18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I и 131I. Выбор радионуклидов, которые вводят в данные соединения, меченные радиоактивным изотопом, будет зависеть от специфического применения таких радиоактивно-меченных соединений. Например, для мечения 5-HT2C-рецептора in vitro и конкурентного исследования обычно чаще всего используют соединения, в которые включают Н, С, Br, 125I, 131I, 35S. Для радиовизуализации обычно чаще всего используют 11 С, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br или 77Br. Понятно, что "меченное радиоактивным изотопом" или "меченое соединение" является соединением формулы (I), в которое вводят по крайней мере один радионуклид; в некоторых воплощениях радионуклид выбирают из группы, состоящей из 3 Н, 14 С, 125I, 35S и 82Br. Некоторые меченные изотопами соединения данного изобретения применяют в исследованиях тканевого распределения соединения и/или субстрата. В некоторых воплощениях в таких исследованиях используют радионуклидные изотопы 3 Н и/или 14 С. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами,такими как дейтерий (то есть 2 Н), может иметь определенное терапевтическое преимущество, являющееся результатом большей метаболической стабильности (например, увеличенный in vivo период полураспада или сниженные дозовые потребности), и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Меченные изотопами соединения данного изобретения обычно можно получать по следующим способам, аналогичным способам, описанным в схемах выше и примерах ниже, посредством замещения реагентом, меченным изотопом, реагента, не меченного изотопом. Другие используемые способы синтеза обсуждают ниже. Кроме того, следует понимать, что все атомы, представленные в соединениях изобретения, могут быть или, большей частью, обычно встречающимся изотопом таких атомов, или более редкими радиоактивным изотопом или нерадиоактивным изотопом. Способы синтеза для включения радиоактивных изотопов в органические соединения подходят для соединений изобретения и известны в данной области. Упомянутые способы синтеза, например включение активности трития в молекулы-мишени, представляют собой следующее.A. Каталитическое восстановление газообразным тритием. Названный способ обычно дает продукты с высокой удельной активностью и требует галогенированных или ненасыщенных предшественников.B. Восстановление боргидридом натрия [3 Н]. Этот способ является довольно дешевым и требует предшественников, содержащих восстанавливаемые функциональные группы, такие как альдегиды, кетоны, лактоны, простые эфиры и т.п.C. Восстановление литийалюминийгидридом [3 Н]. Согласно названному способу получают продукты с почти теоретически рассчитанной удельной активностью. Он также требует предшественников, содержащих восстанавливаемые функциональные группы, такие как альдегиды, кетоны, лактоны, простые эфиры и т.п.D. Мечение при экспозиции с газообразным тритием. Названный способ включает экспозицию предшественников, содержащих протоны, обмениваемые с газообразным тритием в присутствии подходящего катализатора.E. N-Метилирование с использованием метилйода [3 Н]. Названный способ обычно используют,чтобы получить О-метил- или N-метил-(3 Н)-продукты обработкой подходящих предшественников метилйодом с высокой удельной активностью (3 Н). Названный способ вообще предусматривает более высокую удельную активность, например, такую как приблизительно 70-90 Ки/ммоль. Способы синтеза для включения активности 125I в молекулы-мишени включают следующее.A. Реакция Зандмейера и подобные реакции. С помощью названного способа превращают амин арила или гетероарила в соль диазония, такую как тетрафторборат, и впоследствии в меченное 125I соединение, используя Na125I. Показательный способ описывают Zhu, D.-G. и сотр. в J. Org. Chem. 2002, 67,943-948.B. Орто-125 йодирование фенолов. Названный способ позволяет вводить 125I в орто-положение фенола, как описывают Collier, T.L. и сотр. в J. Labeled Compd. Radiopharm. 1999, 42, S264-S266.C. Обмен арил- и гетероарилбромида с 125I. Названный способ обычно представляет собой двустадийный процесс. Первой стадией является превращение арилбромида или гетероарилбромида в соответствующее промежуточное соединение, триалкилолово, используя, например, катализируемую Pd реакцию (то есть Pd(Ph3P)4), или через ариллитий или гетероариллитий в присутствии галогенида триалкилолова или гексаалкилдиолова (например, (СН 3)3SnSn(CH3)3). Примером такого способа является способ,описываемый Bas, M.-D. и сотр. в J. Labeled Compd. Radiopharm. 2001, 44, S280-S282. Радиоактивно меченное 5-HT2C-рецептор-соединение формулы (I) можно использовать в скринингисследовании, чтобы идентифицировать/оценить соединения. В общих чертах, вновь синтезированное или идентифицированное соединение (то есть испытываемое соединение) можно оценивать относительно его способности снижать связывание "радиоактивно меченного соединения формулы (I)" с 5-HT2Cрецептором. Соответственно способность тестируемого соединения конкурировать с "радиоактивномеченным соединением формулы (I)" за связывание с 5-НТ 2 С-рецептором непосредственно коррелирует с его связывающим сродством. Меченые соединения данного изобретения связывают 5-НТ 2 С-рецептор. В одном воплощении меченое соединение имеет IC50 менее чем приблизительно 500 мкМ, в другом воплощении меченое соединение имеет IC50 менее чем приблизительно 100 мкМ, в еще одном воплощении меченое соединение имеетIC50 менее чем приблизительно 10 мкМ, в следующем воплощении меченый ингибитор имеет IC50 менее чем приблизительно 0,1 мкМ. Другие применения рассматриваемых рецепторов и способов станут понятными специалистам в данной области на основании, между прочим, рассмотрения данного описания. Следует признать, что стадии, способы данного изобретения не требуют для проведения какоголибо значительного времени или в какой-либо определенной последовательности. Дополнительные объекты, преимущества и новые признаки данного изобретения станут понятны специалистам в данной области при изучении следующих примеров изобретения, которые предназначены только для иллюстрации, а не для ограничения сферы действия изобретения. Примеры Сокращения, используемые в примерах:t - триплет Пример 1. Исследование аккумуляции внутриклеточного IP3. Клетки НЕК 293 трансфицировали в 15-см стерильных чашках с 16 мкг кДНК 5-HT2C-рецептора человека или без нее (см., например, Saltzman, A.G., et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 181, 1469-1478(1991, используя 25 мкг липофектамина. Клетки затем инкубировали в течение 3-4 ч при 37 С/5% СО 2,а потом трансфекционную среду удаляли и заменяли 100 мкл DMEM. Клетки затем помещали в 100-см стерильные чашки. На следующий день клетки наносили в 96-луночные титрационные микропланшетыPDL при плотности 55 К/0,2 мл. Через 6 ч среду заменяли [3 Н]-инозитом (0,25 мкКи/лунку) в DMEM без инозита и планшеты инкубировали при 37 С/5% СО 2 в течение ночи. На следующий день содержимое- 27016558 лунок отсасывали и добавляли по 200 мкл DMEM, содержащую тестируемое соединение, 10 мкМ паргилина и 10 мМ LiCl в соответствующие лунки. Планшеты затем инкубировали при 37 С/5% СО 2 в течение 3 ч с последующим отсасыванием среды и добавлением свежего, охлажденного льдом стоп-раствора (1 М KOH, 19 мМ Na-борат, 3,8 мМ EDTA) в каждую лунку. Планшеты содержали на льду в течение 5-10 мин и содержимое лунок нейтрализовали добавлением 200 мкл свежего, охлажденного льдом нейтрализующего раствора (7,5% HCl). Планшеты затем оставляли замороженными до тех пор, пока не требовалась дальнейшая обработка. Лизат затем переносили в 1,5-мл пробирки Эппендорфа и добавляли 1 мл смеси хлороформ/метанол (1:2)/пробирку. Раствор интенсивно перемешивали в течение 15 секунд и верхнюю фазу наносили на анионообменную смолу Biorad AG1-X8 (100-200 меш). Сначала смолу промывали водой при 1:1,25 мас./об. и 0,9 мл верхней фазы наносили на колонку. Колонку затем промывали 10 мл 5 мМ мио-инозитом и 10 мл 5 мМ Na-борат/60 мМ Na-формиата. Инозит-трис-фосфат элюировали в сцинтилляционные флаконы, содержащие 10 мл сцинтилляционного коктейля с 2 мл смеси 0,1 М муравьиная кислота/1 М формиат аммония. Колонки регенерировали промыванием 10 мл смеси 0,1 М муравьиная кислота/3 М формиат аммония, дважды промывали бидистиллированной H2O и хранили при 4 С в воде. Биологические активности, определенные при исследовании аккумуляции IP, для нескольких показательных соединений приведены в табл. 3 ниже. Таблица 3 Большинство из соединений примеров при исследовании аккумуляции IP показали активности в области приблизительно между 11 нМ и 5 мкМ. Пример 2. Ингибирование потребления пищи у крыс, лишенных пищи самцов крыс Sprague-Dawley (250-350 г) лишали пищи в течение ночи перед тестированием. Перед лишением пищи животных взвешивали и разделяли на группы обработки для того, чтобы сбалансировать группы в соответствии с весом тела. В день тестирования животных помещали в индивидуальные клетки (без подстилки) в 9:00 до полудня со свободным доступом к воде. В 10:00 до полудня животным вводили тестируемое соединение (per os,внутрибрюшинно или подкожно), а затем давали предварительно взвешенное количество пищи в чашках или через 60 мин (пероральное введение лекарства) или 30 мин (внутрибрюшинное и подкожное введение лекарства) после введения лекарственного средства. Потребление пищи определяли через различные периоды времени, взвешивая чашки с пищей через 1, 2, 4 и 6 ч после предоставления пищи. Таким образом, потребление пищи определяли через 2, 3, 5 и 7 ч после введения при пероральном тестировании и через 1,5, 2,5, 4,5 и 6,5 ч после инъекции при внутрибрюшинном и подкожном тестировании. Пример 3. Синтез выбранных соединений изобретения. Пример 3.1. Получение (R,S)-6,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина (также называемого в описании соединение 1) Стадия 1. Получение 2-хлор-N-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]пропионамида. Раствор 2,4-дихлорфенетиламина (1,0 г, 5,3 ммоль) в дихлорметане (20 мл) последовательно обрабатывали диизопропилэтиламином (0,82 г, 6,3 ммоль) и 2-хлорпропионилхлоридом (0,67 мл, 5,3 ммоль) и перемешивали при 20 С в течение 4 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали 10% воднойHCl, солевым раствором (20 мл), высушивали на Na2SO4 и концентрировали, получали 1,5 г требуемого продукта в виде коричневого масла. МС рассчитывали для C11H12Cl3NO+H: 280, найдено: 280. Стадия 2. Получение 6,8-дихлор-1-метил-2-оксо-2,3,5-тригидро-1 Н-3-бензазепина. Чистый 2-хлор-N-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]пропионамид (2,5 г, 9,1 ммоль) и AlCl3 (3,6 г, 27 ммоль) нагревали при 150 С в течение 18 ч при перемешивании. Смесь продукта гасили водой (10 мл), разбавляли дихлорметаном (100 мл), отделяли органическую фазу, промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали, получая в результате 1,9 г коричневого масла. МС рассчитывали для C11H11Cl2NO+H: 244, найдено: 244. Стадия 3. Получение 6,8-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина. Раствор 6,8-дихлор-1-метил-2-оксо-2,3,5-тригидро-1 Н-3-бензазепина (1,9 г, 7,8 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) обрабатывали 1,0 М боргидридом в THF (20,0 мл, 20,0 ммоль) и перемешивали при 20 С в течение 5 ч. Смесь гасили метанолом (10 мл), подкисляли концентрированной HCl (0,2 мл), получали азеотроп при добавлении метанола (3100 мл) и концентрировали. После флэш-хроматографии (5% метанол в дихлорметане) получали 1,0 г прозрачного масла. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,20 (с, 1 Н), 6,90(с, 1 Н), 4,30 (ушир.с, 1 Н), 3,92 (м, 1 Н), 3,51 (м, 1 Н), 3,37 (м, 2 Н), 3,03 (м, 1 Н), 2,77 (м, 2 Н), 1,31 (д, J=8 Гц,3H). МС рассчитывали для C11H13Cl2N+H: 230, найдено: 230. Пример 3.2. Получение (R,S)-6-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина (соединение 2) Соединение 2 получали, используя способ, аналогичный способу, описанному для получения соединения 1. (R,S) 6-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепин получали из 2-хлорфениламина в виде бесцветного масла. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,17 (д, J=8 Гц, 1 Н), 6,93 (м, 2 Н), 3,97 (ушир.с, 1 Н),3,79 (м, 1 Н), 3,3-3,1 (м, 3H), 2,95 (д, J=11 Гц, 1 Н), 2,8-2,6 (м, 2 Н), 1,3 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитывали для C11H14ClN+H: 196, найдено: 196. Пример 3.3. Получение (R,S)-8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина (соединение 3)N-трифторацетил-8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3 бензазепина. Раствор N-трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина (2,5 г, 8,5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) обрабатывали селектфтором (3,9 г, 11 ммоль), трифторметансульфоновой кислотой (8 мл, 90 ммоль) и перемешивали 60 ч при 75 С. Смесь продукта вливали в воду (200 мл), экстрагировали EtOAc (200 мл), органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 (2100 мл), солевым раствором (100 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (6% EtOAc в гексане, диоксид кремния), получая в результате 0,6 г белого твердого вещества. МС рассчитывали для C13H12ClF4NO+H: 310, найдено: 310. Стадия 2. Получение 8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина. Раствор N-трифторацетил-8-хлор-9-фтор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина (160 мг, 0,22 ммоль) в метаноле (3 мл) обрабатывали 15% водной NaOH (2 мл) и перемешивали в течение 3,5 ч при 25 С. Смесь продукта концентрировали, экстрагировали 3 раза CH2Cl2 (5 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрировали, чтобы получить 93 мг прозрачного масла. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,06 (дд, J=8,8 Гц, 1 Н), 6,75 (д, J=8 Гц, 1 Н), 3,58 (м, 1 Н), 3,25-3,15 (м, 3H), 2,93 (д, J=13 Гц, 1 Н), 2,75-2,60 (м, 3H), 1,96(ушир.с, 1 Н), 1,33 (д, J=8 Гц, 3H). МС рассчитывали для C11H13ClFN+H: 214, найдено: 214. Пример 3.4. Получение (R,S)-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина (соединение 4) Соединение 4 получали, используя способ, аналогичный способу, изложенному в описании для получения соединения 1. (R,S)-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепин получали из 3,4 дихлорфенетиламина в виде бесцветного масла. 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3)7,40 (д, J=8 Гц, 1 Н), 7,16 (д,J=8 Гц, 1 Н), 4,17 (м, 1 Н), 3,55 (м, 2 Н), 3,5-3,3 (м, 2 Н), 3,2-3,0 (м, 2 Н), 1,43 (д, J=7 Гц, 3H). МС рассчитывали для C11H13Cl2N+Н: 230, найдено: 230. Пример 3.5. Получение (S)-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина (соединение 5)(S)-N-Трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепин получали из (S)-8-хлор-1 метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина, используя способ, аналогичный способу, изложенному в описании для получения соединения 7 (одним исключением является то, что стадию разделения проводили, используя D-винную кислоту). 1 Н ЯМР (400 МГц, CDCl3, смесь ротамеров)7,27 (м, 1 Н), 6,96 (м,1 Н), 4,26 (ушир.м, 0,6H), 4,19-4,03 (м, 1,7 Н), 3,92-3,87 (м, 0,8 Н), 3,75-3,69 (м, 0,8 Н), 3,47-3,22 (м, 2 Н), 2,91(м, 1 Н), 1,28-1,25 (м, 3H). МС рассчитывали для C13H13ClF3NO+H: 292, найдено: 292. Стадия 2. Получение(S)-N-трифторацетил-8,9-дихлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3 бензазепина. Раствор (S)-N-трифторацетил-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1 Н-3-бензазепина (0,62 г, 2,1 ммоль) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали N-хлорсукцинимидом (0,284 г, 2,1 ммоль) и трифторметансульфоновой кислотой (0,639 г, 4,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 20 С,разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (25 мл). Органическую часть высушивали над