Фармацевтические композиции, включающие леветирацетам, и способы их получения

В изобретении приведены описание фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 2,0 до 9,0 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость, от 0 до 3,0 мас.% вещества, придающего скользкость, от 0,5 до 6,0 мас.% связующего и от 0,0 до 1,0 мас.% смазывающего вещества в пересчете на полную массу фармацевтической композиции, и способ ее получения. 014961 Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции, включающей леветирацетам, и к способу ее получения. Леветирацетам, или (S)-(-)этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид, правовращающее соединение раскрыто в качестве защитного средства, предназначенного для лечения и предупреждения гипоксических и ишемических нарушений головного мозга, в Европейском патенте ЕР 0162036 В и имеет следующую формулу: Это соединение также эффективно для лечения эпилепсии и при его применении показано, что его правовращающий энантиомер (R)-(-)этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид является совершенно неактивным (A.J. Gower et al., Eur. J. Pharmacol., 222, 1992, 193-203). Таблетки с пленочным покрытием, содержащие 250, 500 или 1000 мг леветирацетама, описаны в публикации Rote Liste Service Gmbh, Rote Liste, 2003, 2002, ECV - Editio Cantor, Aulendorf, Germany. Ингредиентами являются кукурузный крахмал, повидон K30, тальк, безводный коллоидный диоксид кремния, стеарат магния и для покрытия - гипромелоза, макрогол 4000, диоксид титана. Фармацевтические композиции, включающие леветирацетам, могут характеризоваться изменяющейся во времени кинетикой высвобождения активного вещества. Это может привести к замедляющемуся во времени высвобождению активного ингредиента и тем самым к пониженной стабильности фармацевтической композиции. Одним из следствий этой пониженной стабильности может быть преждевременное истечение срока годности фармацевтической композиции. Одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 2,0 до 9,0 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость; от 0 до 3,0 мас.% вещества, придающего скользкость; от 0,5 до 6,0 мас.% связующего и от 0 до 1,0 мас.% смазывающего вещества в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Термин "активный ингредиент" при использовании в настоящем изобретении означает вещество,которое обладает терапевтическим эффектом. Количество активного ингредиента, содержащегося в фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, может меняться в зависимости от млекопитающего, которому вводят композиции, и подвергающегося лечению заболевания. Термин "вещество, обеспечивающее распадаемость" при использовании в настоящем изобретении означает агент, ускоряющий распад таблетки и диспергирование активного ингредиента в воде или жидкостях желудочно-кишечного тракта. Вещество, обеспечивающее распадаемость, может содержаться в фармацевтической композиции в виде одного соединения или в виде смеси соединений. Примерами вещества, обеспечивающего распадаемость, являются крахмалы, натриевая соль кроскармелозы, также называющаяся натриевой солью сшитой карбоксиметилцеллюлозы, и поливинилполипирролидон. Предпочтительными веществами, обеспечивающими распадаемость, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются поливинилполипирролидон, натриевая соль гликолята крахмала и натриевая соль кроскармелозы. Более предпочтительным веществом, обеспечивающим распадаемость,предлагаемым в настоящем изобретении, является натриевая соль кроскармелозы. Предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении,включает от 3,0 до 7,0 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость, более предпочтительно от 3,0 до 5,0 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость, наиболее предпочтительно 3,9 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость, в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Термин "вещество, придающее скользкость" при использовании в настоящем изобретении означает агент, улучшающий сыпучесть порошка и тем самым наполнение камеры для прессования таблетирующего пресса. Вещество, придающее скользкость, может содержаться в фармацевтической композиции в виде одного соединения или в виде смеси соединений. Примерами веществ, придающих скользкость, являются тальк, крахмалы, стеариновая кислота и безводный коллоидный диоксид кремния. Предпочтительным веществом, придающим скользкость,предлагаемым в настоящем изобретении, является безводный коллоидный диоксид кремния. Предпочтительно,если фармацевтическая композиция,предлагаемая в настоящем изобретении, включает от 0,5 до 2,5 мас.% вещества, придающего скользкость, более предпочтительно от 1,0 до 2,0 мас.% вещества, придающего скользкость, наиболее предпочтительно 1,9 мас.% вещества,придающего скользкость, в пересчете на полную массу фармацевтической композиции.-1 014961 Термин "связующее" при использовании в настоящем изобретении означает агент, способный связывать частицы, которые не могут связаться только за счет усилия прессования. Связующее может содержаться в виде одного соединения или в виде смеси соединений. Примерами связующих являются макроголы, микрокристаллическая целлюлоза, сахароза, маннит и сорбит. Предпочтительными связующими, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются макроголы. Наиболее предпочтительным связующим, предлагаемым в настоящем изобретении, является полиэтиленгликоль 6000, также называющийся макроголом 6000. Как должен понимать специалист в данной области техники, число "6000", приведенное после полиэтиленгликоля, означает среднюю молекулярную массу полиэтиленгликоля. Обычно фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает от 0,5 до 4,0 мас.% связующего в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Также предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает от 0,5 до 2,5 мас.% связующего в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении,включает от 0,7 до 1,8 мас.% связующего, более предпочтительно от 0,8 до 1,6 мас.% связующего, наиболее предпочтительно 0,9% связующего в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Термин "смазывающее вещество" при использовании в настоящем изобретении означает агент, способный уменьшить адгезию порошка к штампам и трение между частицами. Смазывающее вещество может содержаться в фармацевтической композиции в виде одного соединения или в виде смеси соединений. Примерами смазывающих веществ являются тальк, стеарат магния и стеарат кальция. Предпочтительным смазывающим веществом, предлагаемым в настоящем изобретении, является стеарат магния. Обычно фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает от 0 до 0,75 мас.% смазывающего вещества в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Также предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает от 0 до 0,50 мас.% смазывающего вещества в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает предпочтительно от 0,05 до 0,25 мас.% смазывающего вещества, более предпочтительно от 0,08 до 0,15 мас.% смазывающего вещества, наиболее предпочтительно 0,11 мас.% смазывающего вещества в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает повышенной стабильностью высвобождения во времени леветирацетама, как активного ингредиента, по сравнению с известными фармацевтическими композициями, включающими леветирацетам. Также предпочтительно,если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, обладает повышенной стабильностью высвобождения во времени леветирацетама, как активного ингредиента, по сравнению с известными фармацевтическими композициями, включающими леветирацетам, изготовленными по обычным технологиям, например по технологии мокрого гранулирования. Предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении,обеспечивает в основном стабильное высвобождение активного ингредиента во времени. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает по меньшей мере от 2,0 до 9,0 мас.% натриевой соли кроскармелозы в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает по меньшей мере от 0 до 3,0 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает от 0,5 до 6,0 мас.% полиэтиленгликоля 6000 в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает от 0 до 1,0 мас.% стеарата магния в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Обычно настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 2,0 до 9,0 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость; от 0 до 3,0 мас.% вещества, придающего скользкость; от 0,5 до 4,0 мас.% связующего и от 0 до 0,75 мас.% смазывающего вещества в пересчете на полную массу фармацевтической композиции.-2 014961 Также предпочтительно, если настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции,включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 2,0 до 9,0 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость; от 0 до 3,0 мас.% вещества, придающего скользкость; от 0,5 до 2,5 мас.% связующего и от 0 до 0,50 мас.% смазывающего вещества в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Предпочтительно, если настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 3,0 до 7,0 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость; от 0,5 до 2,5 мас.% вещества, придающего скользкость; от 0,7 до 1,8 мас.% связующего и от 0,05 до 0,25 мас.% смазывающего вещества в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Более предпочтительно, если настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции,включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 3,0 до 5,0 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость; от 1,0 до 2,0 мас.% вещества, придающего скользкость; от 0,8 до 1,6 мас.% связующего и от 0,08 до 0,15 мас.% смазывающего вещества в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Обычно фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает от 80 до 95 мас.% леветирацетама, предпочтительно от 85 до 93 мас.% леветирацетама, более предпочтительно от 90 до 92 мас.% леветирацетама в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 2,0 до 9,0 мас.% натриевой соли кроскармелозы; от 0 до 3,0 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния; от 0,5 до 6,0 мас.% полиэтиленгликоля 6000 и от 0 до 1,0 мас.% стеарата магния в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Обычно в этом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 2,0 до 9,0 мас.% натриевой соли кроскармелозы; от 0 до 3,0 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния; от 0,5 до 4,0 мас.% полиэтиленгликоля 6000 и от 0 до 0,75 мас.% стеарата магния в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Также предпочтительно, если в этом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 2,0 до 9,0 мас.% натриевой соли кроскармелозы; от 0 до 3,0 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния; от 0,5 до 2,5 мас.% полиэтиленгликоля 6000 и от 0 до 0,50 мас.% стеарата магния в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Предпочтительно, если в этом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 3,0 до 7,0 мас.% натриевой соли кроскармелозы; от 0,5 до 2,5 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния; от 0,7 до 1,8 мас.% полиэтиленгликоля 6000 и от 0,05 до 0,25 мас.% стеарата магния в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Более предпочтительно, если в этом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 3,0 до 5,0 мас.% натриевой соли кроскармелозы; от 1,0 до 2,0 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния; от 0,8 до 1,6 мас.% полиэтиленгликоля 6000 и от 0,08 до 0,15 мас.% стеарата магния в пересчете на полную массу фармацевтической композиции.-3 014961 В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей от 80 до 95 мас.% леветирацетама; от 2,0 до 9,0 мас.% натриевой соли кроскармелозы; от 0 до 3,0 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния; от 0,5 до 6,0 мас.% полиэтиленгликоля 6000 и от 0 до 1,0 мас.% стеарата магния в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Обычно в этом другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей от 80 до 95 мас.% леветирацетама; от 2,0 до 9,0 мас.% натриевой соли кроскармелозы; от 0 до 3,0 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния; от 0,5 до 4,0 мас.% полиэтиленгликоля 6000 и от 0 до 0,75 мас.% стеарата магния в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Также предпочтительно, если в этом другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей от 80 до 95 мас.% леветирацетама; от 2,0 до 9,0 мас.% натриевой соли кроскармелозы; от 0 до 3,0 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния; от 0,5 до 2,5 мас.% полиэтиленгликоля 6000 и от 0 до 0,50 мас.% стеарата магния в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Предпочтительно, если в этом другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей от 85 до 93 мас.% леветирацетама; от 3,0 до 7,0 мас.% натриевой соли кроскармелозы; от 0,5 до 2,5 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния; от 0,7 до 1,8 мас.% полиэтиленгликоля 6000 и от 0,05 до 0,25 мас.% стеарата магния в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Более предпочтительно, если в этом другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей от 90 до 92 мас.% леветирацетама; от 3,0 до 5,0 мас.% натриевой соли кроскармелозы; от 1,0 до 2,0 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния; от 0,8 до 1,6 мас.% полиэтиленгликоля 6000 и от 0,08 до 0,15 мас.% стеарата магния. В одном варианте осуществления настоящего изобретения сумма содержаний вещества, обеспечивающего распадаемость, вещества, придающего скользкость, связующего и смазывающего вещества,содержащихся в фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента, меньше или равна 20 мас.%, предпочтительно меньше или равна 15 мас.%, более предпочтительно меньше или равна 10 мас.% в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Указанные значения суммы содержаний вещества, обеспечивающего распадаемость, вещества,придающего скользкость, связующего и смазывающего вещества обладают тем дополнительным преимуществом, что уменьшается размер и масса фармацевтической композиции, необходимой для включения данного количества активного ингредиента, и тем самым облегчается введение пациенту. Наиболее предпочтительно, если сумма содержаний натриевой соли кроскармелозы, безводного коллоидного диоксида кремния, полиэтиленгликоля 6000 и стеарата магния, содержащихся в фармацевтической композиции, включающей леветирацетам, предлагаемой в настоящем изобретении, составляет менее 10 мас.% в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, предпочтительно вводить перорально. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, предпочтительно находится в форме твердого вещества, более предпочтительно - в форме таблетки. Таблетка может не обладать покрытием или содержать покрытие из агента для образования покрытия. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает от 1,0 до 6,0 мас.% агента для образования покрытия, предпочтительно от 2,0 до 5,0 мас.% агента для образования покрытия, более предпочтительно от 2,5 до 4,5 мас.% агента для образования покрытия, наиболее предпочтительно 2,9 мас.% агента для образования покрытия в пе-4 014961 ресчете на полную массу фармацевтической композиции. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 2,0 до 9,0 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость; от 0 до 3,0 мас.% вещества, придающего скользкость; от 0,5 до 6,0 мас.% связующего; от 0 до 1,0 мас.% смазывающего вещества и от 1,0 до 6,0 мас.% агента для образования покрытия в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Обычно в этом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 2,0 до 9,0 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость; от 0 до 3,0 мас.% вещества, придающего скользкость; от 0,5 до 4,0 мас.% связующего; от 0 до 0,75 мас.% смазывающего вещества и от 1,0 до 6,0 мас.% агента для образования покрытия в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Также предпочтительно, если в этом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 2,0 до 9,0 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость; от 0 до 3,0 мас.% вещества, придающего скользкость; от 0,5 до 2,5 мас.% связующего; от 0 до 0,50 мас.% смазывающего вещества и от 1,0 до 6,0 мас.% агента для образования покрытия в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Предпочтительно, если в этом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 3,0 до 7,0 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость; от 0,5 до 2,5 мас.% вещества, придающего скользкость; от 0,7 до 1,8 мас.% связующего; от 0,05 до 0,25 мас.% смазывающего вещества и от 2,0 до 5,0 мас.% агента для образования покрытия в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Более предпочтительно, если в этом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 3,0 до 5,0 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость; от 1,0 до 2,0 мас.% вещества, придающего скользкость; от 0,8 до 1,6 мас.% связующего; от 0,08 до 0,15 мас.% смазывающего вещества и от 2,5 до 4,5 мас.% агента для образования покрытия в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Примерами агентов для образования покрытия являются этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и сополимеры метакриловой кислоты с алкилакрилатами. Предпочтительными агентами для образования покрытия являются водные дисперсии гидроксипропилметилцеллюлозы. Более предпочтительным агентом для образования покрытия, предлагаемым в настоящем изобретении, является Opadry.Opadry является водной дисперсией гидроксипропилметилцеллюлозы. Примерами Opadry являются Opadry 85F20694, Opadry 85F32004, Opadry 85F23452 и Opadry 85F18422. Агент для образования покрытия предпочтительно включает поливиниловый спирт (ПВС), и этот агент для образования покрытия обеспечивает лучшее скольжение таблеток при упаковке. Более предпочтительно, если агент для образования покрытия включает частично гидролизованный поливиниловый спирт. Наличие поливинилового спирта в агенте для образования покрытия также может обеспечить лучшую адгезию покрытия таблетки. Кроме того, можно использовать более высокие концентрации агентов для образования покрытия. В другом варианте осуществления фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает от 1,0 до 6,0 мас.% агента для образования покрытия, включающего поливиниловый спирт, предпочтительно от 2,0 до 5,0 мас.% агента для образования покрытия, включающего поливини-5 014961 ловый спирт, более предпочтительно от 2,5 до 4,5 мас.% агента для образования покрытия, включающего поливиниловый спирт, наиболее предпочтительно 2,9 мас.% агента для образования покрытия, включающего поливиниловый спирт в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. В этом варианте осуществления предпочтительно, если поливиниловый спирт является частично гидролизованным. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения сумма содержаний вещества, обеспечивающего распадаемость, вещества, придающего скользкость, связующего, смазывающего вещества и агента для образования покрытия, содержащихся в фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента, меньше или равна 20 мас.%, предпочтительно меньше или равна 15 мас.%, более предпочтительно меньше или равна 10 мас.% в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 2,0 до 9,0 мас.% натриевой соли кроскармелозы; от 0 до 3,0 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния; от 0,5 до 6,0 мас.% полиэтиленгликоля 6000 и от 0 до 1,0 мас.% стеарата магния; от 1,0 до 6,0 мас.% Opadry в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Обычно в этом более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 2,0 до 9,0 мас.% натриевой соли кроскармелозы; от 0 до 3,0 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния; от 0,5 до 4,0 мас.% полиэтиленгликоля 6000 и от 0 до 0,75 мас.% стеарата магния; от 1,0 до 6,0 мас.% Opadry в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Также предпочтительно, если в этом более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 2,0 до 9,0 мас.% натриевой соли кроскармелозы; от 0 до 3,0 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния; от 0,5 до 2,5 мас.% полиэтиленгликоля 6000; от 0 до 0,50 мас.% стеарата магния; от 1,0 до 6,0 мас.% Opadry в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Предпочтительно, если в этом более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 3,0 до 7,0 мас.% натриевой соли кроскармелозы; от 0,5 до 2,5 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния; от 0,7 до 1,8 мас.% полиэтиленгликоля 6000; от 0,05 до 0,25 мас.% стерата магния и от 2,0 до 5,0 мас.% Opadry в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. Более предпочтительно, если в этом более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 3,0 до 5,0 мас.% натриевой соли кроскармелозы; от 1,0 до 2,0 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния; от 0,8 до 1,6 мас.% полиэтиленгликоля 6000; от 0,08 до 0,15 мас.% стерата магния и от 2,5 до 4,5 мас.% Opadry в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. В указанных выше фармацевтических композициях предпочтительно, если Opadry включает поливиниловый спирт. Более предпочтительно, если Opadry включает частично гидролизованный поливиниловый спирт. В другом предпочтительном варианте осуществления сумма содержаний натриевой соли кроскармелозы, безводного коллоидного диоксида кремния, полиэтиленгликоля 6000, стеарата магния иOpadry в фармацевтической композиции, включающей леветирацетам, равна менее 10 мас.% в пересчете на полную массу фармацевтической композиции.-6 014961 Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может необязательно содержать разбавитель или наполнитель. Термин "разбавитель" или "наполнитель" при использовании в настоящем изобретении означает инертный агент, предназначенный для увеличения массы и/или размера фармацевтической композиции,например таблетки. Разбавитель или наполнитель может содержаться в фармацевтической композиции в виде одного соединения или в виде смеси соединений. Разбавитель или наполнитель предпочтительно прибавляют, когда количество активного ингредиента и других инертных наполнителей слишком мало, чтобы получить таблетку подходящего размера. Примерами разбавителей или наполнителей, предлагаемых в настоящем изобретении, являются крахмалы, лактоза, маннит, сахара и неорганические соли. Массовое содержание разбавителей или наполнителей, необходимое для получения фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, определяют по обычным методикам, известным специалисту в данной области техники. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может необязательно содержать подсластитель, такой как сахарозу или сахарин, окрашивающий агент или вкусовой агент. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, может необязательно содержать агент, маскирующий вкус. Предпочтительно, если фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении,включает агент для образования покрытия, который обладает способностью маскировать вкус. Обычно известную в данной области техники фармацевтическую композицию, включающую леветирацетам, готовят по технологии мокрого гранулирования по обычным методикам, известным специалисту в данной области техники. Такая технология мокрого гранулирования может привести к разложению активного ингредиента при взаимодействии с жидкой фазой. Кроме того, для такой технологии необходима стадия сушки, которая является длительной и, вследствие использования источника тепла, повышает стоимость изготовления. Поэтому другим объектом настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 2,0 до 9,0 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость; от 0 до 3,0 мас.% вещества, придающего скользкость; от 0,5 до 6,0 мас.% связующего и от 0 до 1,0 мас.% смазывающего вещества в пересчете на полную массу фармацевтической композиции, включающий следующие стадии:iv) уплотнение смеси, полученной на стадии iii);v) размалывание смеси, полученной на стадии iv); иvi) прессование смеси, полученной на стадии v). Термин "уплотнение" при использовании в настоящем изобретении означает превращение порошка в связанный образец определенной формы, проводимое путем сжатия (например, с помощью катка). Термин "размалывание" при использовании в настоящем изобретении означает уменьшение размера частиц путем просеивания. Термин "прессование" при использовании в настоящем изобретении означает приложение штампами таблетирующего пресса силы, достаточной для уплотнения порошка в таблетку. Предпочтительно, если по меньшей мере одно из следующих веществ: леветирацетам, вещество,обеспечивающее распадаемость, вещество, придающее скользкость, и связующее до смешивания подвергается дезагломерации. Термин "дезагломерация" при использовании в настоящем изобретении означает разрушение агломератов порошка. Предпочтительно, если стадию размалывания проводят с использованием сита с размером отверстий, составляющим менее 5 мм, более предпочтительно менее 3 мм, наиболее предпочтительно с использованием сита с размером отверстий, составляющим менее 1,5 мм. Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает меньше стадий, чем стандартная технология гранулирования, что обеспечивает снижение стоимости продукции. Кроме того, указанный способ исключает разложение активного ингредиента при взаимодействии с жидкой фазой. Предпочтительно, если способ включает дополнительную стадию нанесения покрытия, на которой воду, предпочтительно очищенную воду, прибавляют к агенту для образования покрытия и полученную суспензию разбрызгивают на смесь, полученную на стадии vi).-7 014961 Предпочтительным агентом для образования покрытия является Opadry. Более предпочтительный агент для образования покрытия выбран из группы, включающей Opadry 85F20694, Opadry 85F32004,Opadry 85F23452 и Opadry 85F18422. Наиболее предпочтительный агент для образования покрытия включает поливиниловый спирт. Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтических композиций, обладающих предпочтительными, более предпочтительными и наиболее предпочтительными выраженными в процентах массовыми содержаниями леветирацетама, вещества, обеспечивающего распадаемость,вещества, придающего скользкость, связующего, смазывающего вещества и агента для образования покрытия, определенными выше для этих фармацевтических композиций, и этот способ включает стадииi)-vi), определенные выше в настоящем изобретении. В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 2,0 до 9,0 мас.% натриевой соли кроскармелозы; от 0 до 3,0 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния; от 0,5 до 6,0 мас.% полиэтиленгликоля 6000 и от 0 до 1,0 мас.% стеарата магния в пересчете на полную массу фармацевтической композиции, включающему следующие стадии:i) смешивание леветирацетама, безводного коллоидного диоксида кремния, натриевой соли кроскармелозы, полиэтиленгликоля 6000;iii) смешивание леветирацетама, безводного коллоидного диоксида кремния, натриевой соли кроскармелозы, полиэтиленгликоля 6000 и стеарата магния; iv) уплотнение смеси, полученной на стадииv) размалывание смеси, полученной на стадии iv); иvi) прессование смеси, полученной на стадии v). В более предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 2,0 до 9,0 мас.% натриевой соли кроскармелозы; от 0 до 3,0 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния; от 0,5 до 6,0 мас.% полиэтиленгликоля 6000; от 0 до 1,0 мас.% стеарата магния; от 1,0 до 6,0 мас.% Opadry в пересчете на полную массу фармацевтической композиции, включающему следующие стадии:i) смешивание леветирацетама, безводного коллоидного диоксида кремния, натриевой соли кроскармелозы, полиэтиленгликоля 6000;iii) смешивание леветирацетама, безводного коллоидного диоксида кремния, натриевой соли кроскармелозы, полиэтиленгликоля 6000 и стеарата магния;iv) уплотнение смеси, полученной на стадии iii);v) размалывание смеси, полученной на стадии iv);vi) прессование смеси, полученной на стадии v); иvii) разбрызгивание на смесь, полученную на стадии vi), суспензии гидроксипропилметилцеллюлозы, включающей Opadry. В этом более предпочтительном варианте осуществления Opadry предпочтительно включает поливиниловый спирт. Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтических композиций, обладающих обычными, также предпочтительными, предпочтительными, более предпочтительными и наиболее предпочтительными выраженными в процентах массовыми содержаниями леветирацетама, натриевой соли кроскармелозы, безводного коллоидного диоксида кремния, полиэтиленгликоля 6000, стеарата магния и Opadry, определенными выше для этих фармацевтических композиций, и включающему стадии i)-vii), определенные выше в настоящем изобретении. Другим объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая леветирацетам и от 2,0 до 9,0 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость; от 0 до 3,0 мас.% вещества, придающего скользкость; от 0,5 до 6,0 мас.% связующего и от 0 до 1,0 мас.% смазывающего вещества в пересчете на полную массу фармацевтической композиции, применимая для лечения или предупреждения заболевания.-8 014961 Термин "заболевание" включает заболевание, выбранное из группы, включающей эпилептогенез,эпилептические нарушения, болезнь Паркинсона, дискинезию, вызванную допаминозаместительной терапией, позднюю дискинезию, вызванную введением нейролептических лекарственных средств, хорею Гентингтона и другие неврологические нарушения, включая биполярные расстройства, манию, депрессии, тревогу, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), мигрень, тригеминальную и другие типы невралгии, хроническую боль, невропатическую боль, ишемию головного мозга, сердечную аритмию, миотонию, кокаиновую зависимость, удар, миоклонию, тремор, эссенциальный тремор, простой или сложный тик, синдром Туретта, синдром усталых ног и другие нарушения движения, кровоизлияние в мозг у новорожденных, боковой амиотрофический склероз, спастические и дегенеративные заболевания, бронхиальную астму, астматический статус и аллергический бронхит, бронхиальную гиперреактивность и бронхоспастические синдромы, а также аллергический и вазомоторный ринит и риноконъюнктивит. Термин "лечение" при использовании в настоящем изобретении включает терапевтическое лечение и профилактическое лечение."Терапевтическое" означает эффективное для лечения текущего симптоматического приступа нарушения или патологического состояния."Профилактическое" означает предупреждающее возникновение или рецидив нарушения или патологического состояния. Настоящее изобретение также относится к способу лечения человека путем применения фармацевтической композиции. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для применения в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения указанного заболевания. Настоящее изобретение также относится к применению фармацевтической композиции для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанного заболевания. Предпочтительно, если указанное заболевание выбрано из группы, в основном включающей эпилепсию, болезнь Паркинсона, дискинезию, мигрень, тремор, эссенциальный тремор, биполярные расстройства, хроническую боль, невропатическую боль или бронхиальные, астматические или аллергические патологические состояния. Более предпочтительно, если указанное заболевание является эпилепсией. Настоящее изобретение также относится к способу изготовления лекарственного средства, предназначенного для терапевтического лечения указанного заболевания, характеризующегося тем, что используется фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении. Настоящее изобретение также относится к способам лечения людей, предназначенным для облегчения протекания заболевания, путем введения фармацевтической композиции. На фиг. 1 приведена блок-схема способа, предлагаемого в настоящем изобретении. На фиг. 2 приведена блок-схема технологии мокрого гранулирования. На фиг. 3 проведено сопоставление кинетики растворения фармацевтической композиции А, приготовленной в примере 1, предлагаемой в настоящем изобретении, и известной фармацевтической композиции Е, приготовленной в примере 2, сразу же после приготовления. На фиг. 4 проведено сопоставление кинетики растворения фармацевтической композиции А, приготовленной в примере 1, предлагаемой в настоящем изобретении, и известной фармацевтической композиции Е, приготовленной в примере 2, через 6 месяцев после приготовления. На фиг. 5 проведено сопоставление кинетики растворения фармацевтической композиции В, приготовленной в примере 1, предлагаемой в настоящем изобретении, и известной фармацевтической композиции F, приготовленной в примере 2, сразу же после приготовления. На фиг. 6 проведено сопоставление кинетики растворения фармацевтической композиции В, приготовленной в примере 1, предлагаемой в настоящем изобретении, и известной фармацевтической композиции F, приготовленной в примере 2, через 6 месяцев после приготовления. На фиг. 7 проведено сопоставление кинетики растворения фармацевтической композиции С, приготовленной в примере 1, предлагаемой в настоящем изобретении, и известной фармацевтической композиции G, приготовленной в примере 2, сразу же после приготовления. На фиг. 8 проведено сопоставление кинетики растворения фармацевтической композиции С, приготовленной в примере 1, предлагаемой в настоящем изобретении, и известной фармацевтической композиции G, приготовленной в примере 2, через 6 месяцев после приготовления. На фиг. 9 проведено сопоставление кинетики растворения фармацевтической композиции D, приготовленной в примере 1, предлагаемой в настоящем изобретении, и известной фармацевтической композиции Н, приготовленной в примере 2, сразу же после приготовления. На фиг. 10 проведено сопоставление кинетики растворения фармацевтической композиции D, приготовленной в примере 1, предлагаемой в настоящем изобретении, и известной фармацевтической композиции Н, приготовленной в примере 2, через 6 месяцев после приготовления.-9 014961 Приведенные ниже примеры представлены только для иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения и их не следует рассматривать в качестве каким-либо образом ограничивающих настоящее изобретение. Специалисты в данной области техники должны понимать, что обычные изменения и модификации приведенных ниже примеров можно внести без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения. Примеры Пример 1. В табл. I приведены четыре фармацевтические композиции (А, В, С и D), содержащие разные количества активного ингредиента леветирацетама, которые изготовлены способом, описанным на фиг. 1,называющимся технологией сухого гранулирования. Таблица I Пример 2. В табл. II приведены четыре фармацевтические композиции (Е, F, G и Н), содержащие разные количества активного ингредиента леветирацетама, которые изготовлены способом, описанным на фиг. 2,называющимся технологией мокрого гранулирования. Эти композиции не входят в объем настоящего изобретения и изготовлены для сопоставления. Таблица II Пример 3. Для композиций А-Н исследована кинетика высвобождения активного ингредиента. Эти кинетические исследования проведены для всех композиций сразу же после приготовления и через 6 месяцев после приготовления. В течение этих 6 месяцев фармацевтические композиции хранили в блистерной упаковке при 40 С и относительной влажности, равной 75%. Растворение исследовали в приборе USP (Фармакопея США) Apparatus 2 (лопастной прибор), объем равен 900 мл, скорость равна 50 об/мин и температура равна 37 С. Данные фиг. 3-10 показывают, что для фармацевтических композиций, изготовленных по технологии сухого гранулирования, доля растворенного вещества более постоянна, чем для композиций, изготовленных по технологии мокрого гранулирования. Это показывает, что фармацевтические композиции А-D более стабильны во времени, чем фармацевтические композиции Е-Н.- 10014961 Пример 4. Шесть указанных ниже фармацевтических композиций изготовлены способом, описанным на фиг. 1, называющимся технологией сухого гранулирования. Композиция I включает 1000 мг леветирацетама, 40 мг поливинилполипирролидона, 60 мг сорбита и 5 мг стеарата магния. Композиция J включает 1000 мг леветирацетама, 30 мг натриевой соли кроскармелозы, 30 мг крахмала, 30 мг макрогола и 1 мг стеарата магния. Композиция K включает 1000 мг леветирацетама, 40 мг натриевой соли кроскармелозы, 60 мг микрокристаллической целлюлозы, 5 мг коллоидного диоксида кремния и 5 мг стеарата кальция. Композиция L включает 1000 мг леветирацетама, 40 мг поливинилполипирролидона, 10 мг коллоидного диоксида кремния, 15 мг талька и 20 мг макрогола. Композиция М включает 1000 мг леветирацетама, 37,5 мг натриевой соли гликолята крахмала,10 мг коллоидного диоксида кремния, 20 мг макрогола и 1,25 мг стеарата магния. Композиция N включает 1000 мг леветирацетама, 30 мг поливинилполипирролидона, 20 мг коллоидного диоксида кремния, 60 мг маннита и 5 мг стеарата магния. На эти композиции нанесены покрытия из водных дисперсий гидроксипропилметилцеллюлозы или водных дисперсий поливинилового спирта. Эти 6 композиций являются стабильными. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, включающая леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 2,0 до 9,0 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость; от 0 до 3,0 мас.% вещества, придающего скользкость; от 0,5 до 6,0 мас.% связующего и от 0 до 1,0 мас.% смазывающего вещества в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая от 3,0 до 7,0 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость, в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. 3. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, включающая от 3,0 до 5,0 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость, в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. 4. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, включающая от 0,5 до 2,5 мас.% вещества, придающего скользкость, в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. 5. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, включающая от 1,0 до 2,0 мас.% вещества, придающего скользкость, в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. 6. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, включающая от 0,5 до 4,0 мас.% связующего в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. 7. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, включающая от 0,5 до 2,5 мас.% связующего в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. 8. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, включающая от 0,7 до 1,8 мас.% связующего в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. 9. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, включающая от 0,8 до 1,6 мас.% связующего в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. 10. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, включающая от 0 до 0,75 мас.% смазывающего вещества в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. 11. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, включающая от 0 до 0,50 мас.% смазывающего вещества в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. 12. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, включающая от 0,05 до 0,25 мас.% смазывающего вещества в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. 13. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, включающая от 0,08 до 0,15 мас.% смазывающего вещества в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. 14. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, в которой сумма содержаний вещества, обеспечивающего распадаемость, вещества, придающего скользкость, связующего и смазывающего вещества меньше или равна 20 мас.% в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. 15. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, в которой веществом, обеспечивающим распадаемость, является натриевая соль кроскармелозы. 16. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, в которой веществом, при- 11014961 дающим скользкость, является безводный коллоидный диоксид кремния. 17. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, в которой связующим является полиэтиленгликоль 6000. 18. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, в которой смазывающим веществом является стеарат магния. 19. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, включающая от 2,0 до 9,0 мас.% натриевой соли кроскармелозы в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. 20. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, включающая от 0 до 3,0 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. 21. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, включающая от 0,5 до 6,0 мас.% полиэтиленгликоля 6000 в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. 22. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, включающая от 0 до 1,0 мас.% стерата магния в пересчете на полную массу фармацевтической композиции. 23. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, которая включает от 80 до 95 мас.% леветирацетама. 24. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, которая включает агент для образования покрытия. 25. Фармацевтическая композиция по п.24, в которой агент для образования покрытия включает поливиниловый спирт. 26. Фармацевтическая композиция по любому из пп.24 и 25, в которой агентом для образования покрытия являются водные дисперсии гидроксипропилметилцеллюлозы (Opadry). 27. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, которая является таблеткой. 28. Способ получения фармацевтической композиции, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 2,0 до 9,0 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость; от 0 до 3,0 мас.% вещества, придающего скользкость; от 0,5 до 6,0 мас.% связующего и от 0 до 1,0 мас.% смазывающего вещества в пересчете на полную массу фармацевтической композиции, включающий следующие стадии:ii) добавление к смеси, полученной на стадии (i), в случае наличия в составе композиции, вещества,придающего скользкость;iii) добавление к смеси, полученной на стадии (ii), в случае наличия в составе композиции, смазывающего вещества;iv) уплотнение смеси, полученной на стадии (iii);v) размалывание смеси, полученной на стадии (iv); иvi) прессование смеси, полученной на стадии (v). 29. Способ получения фармацевтической композиции по п.28, включающей леветирацетам в качестве активного ингредиента и от 2,0 до 9,0 мас.% натриевой соли кроскармелозы; от 0 до 3,0 мас.% безводного коллоидного диоксида кремния; от 0,5 до 6,0 мас.% полиэтиленгликоля 6000 и от 0 до 1,0 мас.% стеарата магния в пересчете на полную массу фармацевтической композиции, включающий следующие стадии:i) смешивание леветирацетама, натриевой соли кроскармелозы и полиэтиленгликоля 6000;ii) добавление к смеси, полученной на стадии (i), в случае наличия в составе композиции, безводного коллоидного диоксида кремния;iii) добавление к смеси, полученной на стадии (ii), в случае наличия в составе композиции, стеарата магния;iv) уплотнение смеси, полученной на стадии (iii);v) размалывание смеси, полученной на стадии (iv); иvi) прессование смеси, полученной на стадии (v). 30. Способ по п.29, включающий разбрызгивание на смесь, полученную на стадии (vi), агента для образования покрытия, который является суспензией гидроксипропилметилцеллюлозы, включающейOpadry. 31. Способ по п.30, в котором агент для образования покрытия включает поливиниловый спирт. 32. Фармацевтическая композиция, включающая леветирацетам и от 2,0 до 9,0 мас.% вещества, обеспечивающего распадаемость; от 0 до 3,0 мас.% вещества, придающего скользкость; от 0,5 до 6,0 мас.% связующего и- 12014961 от 0 до 1,0 мас.% смазывающего вещества в пересчете на полную массу фармацевтической композиции, предназначенная для лечения эпилепсии, болезни Паркинсона, дискинезии, мигрени, тремора, эссенциального тремора, биполярных расстройств, хронической боли, невропатической боли или бронхиальных, астматических или аллергических патологических состояний. 33. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-27 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения эпилепсии, болезни Паркинсона, дискинезии, мигрени,тремора, эссенциального тремора, биполярных расстройств, хронической боли, невропатической боли или бронхиальных, астматических или аллергических патологических состояний.