Прикрепление держателя к твёрдой дозируемой лекарственной форме для орального применения

012090 Предшествующий уровень техники Область техники Настоящее изобретение относится к способу изготовления твердой дозируемой лекарственной формы для орального применения, прикрепленной к держателю посредством использования высокочастотных механических колебаний. Настоящее изобретение также относится к способу прикрепления держателя к твердой дозируемой лекарственной форме для орального применения, способ включает в себя:(а) размещение держателя в контакте с твердой дозируемой лекарственной формой для орального применения, где область контакта между держателем и твердой дозируемой лекарственной формой для орального применения образует поверхность соединения; (b) воздействие высокочастотными механическими колебаниями на поверхность соединения до тех пор, пока твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения в поверхности соединения не достигнет расплавленного состояния; и (с) охлаждение поверхности соединения, находящейся в расплавленном состоянии, чтобы сделать возможным затвердевание, таким образом, прикрепление держателя к твердой дозируемой лекарственной форме для орального применения. Предшествующий уровень техники Существуют многочисленные формы доставки активного агента для введения активных агентов в организм пользователя. Большинство активных агентов вводится либо при помощи (1) перорального введения в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) посредством проглатывания таблеток или капсул, или (2) при помощи инъекций. Ни один из этих путей введения не является эффективным во всех случаях, и оба эти пути введения имеют ряд недостатков. При пероральном введении в ЖКТ один из недостатков состоит в том, что обычно имеет место существенная задержка между временем перорального введения и временем начала терапевтического эффекта активного агента. Другая трудность, с которой сталкиваются при введении активных агентов перорально в ЖКТ, состоит в том, что дозировки приготовлены или определены для использования средним пациентом. Большинство активных агентов характеризуются варьирующимися в широком диапазоне эффектами у разных пациентов. Результатом этого может быть недостаточная дозировка или передозировка у конкретного пациента. Кроме того, имеются недостатки, связанные с инъекциями. Многие пациенты, в особенности дети и взрослые престарелого возраста, испытывают неприязнь к инъекциям. У некоторых пациентов это неприятие может быть столь сильно выражено, что использование инъекций представляет собой серьезную проблему. Поскольку сильный психологический стресс может усугубить ослабленное состояние пациента, иногда является нежелательным использование инъекций в случаях, когда пациент серьезно болен или находится в истощенном состоянии или страдает в результате травмы. Как альтернатива введению в ЖКТ и инъекциям, используется введение через слизистую оболочку полости рта. Одно из преимуществ доставки через слизистую оболочку полости рта состоит в том, что это является неинвазивным способом доставки активного агента, который может быть применен с минимальным дискомфортом лицом, осуществляющим уход за пациентом, или самим пациентом. Кроме того,доставка через слизистую оболочку полости рта обеспечивает лучшее соблюдение больным схемы назначенной терапии, имеет меньший риск инфицирования и более низкую стоимость, чем инвазивные процедуры, такие как инъекция и имплантация. Кроме того, она характеризуется намного более коротким временем начала действия, т.е. временем от начала введения до наступления терапевтического эффекта, чем пероральная доставка в ЖКТ. Активный агент, всасываемый через слизистую оболочку полости рта, кроме того, избежит пресистемного метаболизма, при котором активный агент метаболизируется в ЖКТ и печени. При введении активных агентов через слизистую оболочку полости рта активный агент не подвергается воздействию желудочного и кишечного пищеварительных соков. Коммерчески доступные примеры лекарственных препаратов, содержащих активные агенты, поступающих через слизистую оболочку полости рта, включают в себя Oralet (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL) и Actiq(Cephalon Inc., Salt Lake City, UT). Лекарственные формы для доставки через слизистую оболочку ротовой полости, такие как сублингвальные таблетки, пастилки, леденцы, леденцы на палочках, жевательные резинки и защечные пластыри, были описаны ранее. В патенте США 5711961, Reiner и др., раскрыта жевательная резинка для доставки активных агентов. Доставка посредством всасывания через слизистую ротовой полости с использованием защечного пластыря раскрыта в патенте США 5298256, Flockhart и др. Леденцы и таблетки обычно используются для доставки активных агентов посредством всасывания через слизистую оболочку ротовой полости. Например, сублингвальные таблетки, содержащие нитроглицерин, существуют на рынке много лет. Твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения, прикрепленная к держателю,также известная как леденцовая карамель или леденец на палочке, для доставки активного агента через слизистую оболочку ротовой полости, раскрыта в патенте США 4671953. В дополнение к тому, что она является неинвазивной и обеспечивает особенно легкий способ доставки, твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения, прикрепленная к держателю, дает возможность пациенту или лицу, осуществляющему уход за пациентом, помещать терапевтическую дозу в ротовую полость и вы-1 012090 нимать из нее, чтобы титровать терапевтическую дозу. Эту лечебную практику называют эффект зависимой дозы, при которой пациент или лицо, осуществляющее уход за пациентом, управляет введением дозы, пока не достигается ожидаемый терапевтический эффект. Использование в лечебной практике эффекта зависимой дозы в особенности важно при определенных симптомах, таких как боль, тошнота,морская болезнь, и при премедикации, предшествующей анестезии, потому что каждому пациенту требуется различное количество лекарственного средства для лечения этих симптомов. Как только соответствующее количество активного агента является доставленным, пациент или лицо, осуществляющее уход за пациентом, может удалить твердую дозируемую лекарственную форму для орального применения, таким образом, прекращая поступление активного агента, чтобы предотвратить передозировку. Обычной проблемой, связанной с содержащими лекарственные вещества твердыми лекарственными формами для орального применения, прикрепленными к держателю, является возможность того, что часть устройства, относящаяся к твердой дозируемой лекарственной форме для орального применения,окажется отсоединенной от держателя. Если твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения окажется отсоединенной от держателя, то ее будет более трудно удалить и/или ввести активный агент желаемым образом. Кроме того, составляет проблему возможность того, что твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения, которая отсоединится от своего держателя, может быть проглочена целиком, что может привести к передозировке активного агента. Подобным образом, отсоединившаяся твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения может, кроме того, привести к удушью. Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к способу прикрепления держателя к твердой дозируемой лекарственной форме для орального применения посредством воздействия высокочастотными механическими колебаниями. Изобретение также относится к способу прикрепления держателя к твердой дозируемой лекарственной форме для орального применения, причем способ включает в себя: (а) размещение держателя в контакте с твердой дозируемой лекарственной формой для орального применения, где область контакта между держателем и твердой дозируемой лекарственной формой для орального применения формирует поверхность соединения; (b) воздействие высокочастотными механическими колебаниями на поверхность соединения до тех пор, пока твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения в поверхности соединения не достигнет расплавленного состояния; и (с) охлаждение поверхности соединения, находящейся в расплавленном состоянии, для того, чтобы сделать возможным затвердевание, таким образом, прикрепление держателя к твердой дозируемой лекарственной форме для орального применения. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к способу прикрепления держателя к твердой дозируемой лекарственной форме для орального применения посредством использования высокочастотных механических колебаний. Высокочастотные механические колебания используются для расплавления материалов, используя трение между частями, находящимися в контакте, вызывая локальное плавление в области контакта по меньшей мере одного из материалов. Эти части затем удерживаются в контакте посредством приложения давления до тех пор, пока материал не застынет и не сформирует соединение. Создание такого соединения усиливает крепление твердой дозируемой лекарственной формы для орального применения к держателю, таким образом, уменьшая вероятность того, что твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения окажется отсоединенной от держателя. Настоящее изобретение также относится к способу прикрепления держателя к твердой дозируемой лекарственной форме для орального применения, причем способ включает в себя прикрепление держателя к твердой дозируемой лекарственной форме для орального применения посредством воздействия высокочастотными механическими колебаниями. В некоторых вариантах исполнения настоящее изобретение относится к способу прикрепления держателя к твердой дозируемой лекарственной форме для орального применения, который включает в себя: (а) размещение держателя в контакте с твердой дозируемой лекарственной формой для орального применения, где область контакта между держателем и твердой дозируемой лекарственной формой для орального применения формирует поверхность соединения; (b) воздействие высокочастотными механическими колебаниями на поверхность соединения до тех пор, пока твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения в поверхности соединения не достигнет расплавленного состояния; и (с) охлаждение поверхности соединения, находящейся в расплавленном состоянии, чтобы сделать возможным затвердевание, таким образом, прикрепление держателя к твердой дозируемой лекарственной форме для орального применения. Настоящее изобретение также относится к твердой дозируемой лекарственной форме для орального применения, прикрепленной к держателю, изготовленному посредством способа настоящего изобретения. Термин твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения относится к твердому объекту размера, позволяющего ему быть помещенным в ротовой полости, твердый объект содержит основу, способную высвобождать активный агент. В некоторых вариантах исполнения основа может быть, по существу, свободной от аллергенов и добавок, таких как синтетические вещества, корригирующие вкус лекарственного средства, красители, консерванты и алкоголь.-2 012090 Твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения может быть составлена из различных материалов при условии, что по меньшей мере один из материалов в лекарственной форме является плавким. Используемый в настоящем описании термин плавкий относится к физическому свойству материала, так, что материал может претерпевать физические изменения, например, из твердого состояния переходить в жидкое состояние с изменением температуры. В некоторых вариантах исполнения плавкий материал может плавиться при температуре от приблизительно 25 до приблизительно 200 С или от приблизительно 40 до приблизительно 180 С. В некоторых вариантах исполнения плавкий материал может плавиться при повышенной температуре от приблизительно 50 до приблизительно 200 С или от приблизительно 75 до приблизительно 150 С. В некоторых вариантах исполнения плавкий материал претерпевает физические изменения при температуре, которая, по меньшей мере, превышает комнатную температуру на приблизительно 25 С. Под термином неплавкие имеются в виду все фармацевтически разрешенные материалы, имеющие точку плавления выше 220 С, и те материалы, которые распадаются вместо плавления. В некоторых вариантах исполнения плавкий материал будет повторно затвердевать,когда соединение возвращают к температуре ниже температуры, при которой произошло плавление. В настоящем описании под твердой дозируемой лекарственной формой для орального применения, содержащей плавкий материал, понимается твердая или полутвердая форма при комнатной температуре (приблизительно 25 С). Эти плавкие материалы могут быть отнесены либо к гидрофильным, или гидрофобным. Подходящие плавкие гидрофильные материалы для использования в настоящем изобретении включают в себя повидон, полиэтиленгликоль и их смеси. Соответствующие плавкие гидрофобные материалы для использования в настоящем изобретении включают в себя стеарат магния, стеарат кальция, стеарат алюминия, гидрогенизированное растительное масло и их смеси. В некоторых вариантах исполнения количество плавкого материала, либо гидрофильного, гидрофобного или их смеси, присутствующей в лекарственной форме для орального применения, составляет от приблизительно 1 до приблизительно 95 мас.% твердой дозируемой лекарственной формы для орального применения. В некоторых вариантах исполнения плавкий материал, присутствующий в дозируемой лекарственной форме для орального применения, составляет от приблизительно 1 до приблизительно 75%, или от приблизительно 1 до приблизительно 55%, или от приблизительно 1 до приблизительно 35%, или от приблизительно 1 до приблизительно 15 мас.% твердой дозируемой лекарственной формы для орального применения. В некоторых вариантах исполнения плавкий материал составляет приблизительно 15 мас.% твердой дозируемой лекарственной формы для орального применения. В некоторых вариантах исполнения плавкий материал, присутствующий в лекарственной форме для орального применения, составляет от приблизительно 5 до приблизительно 95%, или от приблизительно 10 до приблизительно 80%, или от приблизительно 15 до приблизительно 60%, или от приблизительно 15 до приблизительно 40 мас.% твердой дозируемой лекарственной формы для орального применения. В некоторых вариантах исполнения твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения включает в себя безуглеводную основу. В некоторых вариантах исполнения безуглеводной основой является повидон. В некоторых вариантах исполнения безуглеводная основа включает в себя синтетический подсластитель. В некоторых вариантах исполнения твердой дозируемой лекарственной формой для орального применения является бессахарная твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения или безуглеводная твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения. Термины бессахарная твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения или безуглеводная твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения относятся к лекарственным формам, которые, по существу, свободны от углеводов. По существу, свободный от углеводов означает то, что лекарственная форма содержит менее чем приблизительно 5,0 мас.% углеводов. В некоторых вариантах исполнения, по существу, свободный от углеводов означает то, что лекарственная форма содержит менее чем приблизительно 3 мас.%, или менее чем приблизительно 2 мас.%, или даже менее приблизительно 1 мас.% углеводов. В некоторых вариантах исполнения термин по существу, свободный от углеводов означает то, что лекарственная форма не содержит углеводов. В некоторых вариантах исполнения лекарственная форма содержит менее 0,5 г углеводов на лекарственную форму. В некоторых вариантах исполнения основа включает в себя углеводсодержащую основу. Используемый в настоящем описании термин углевод относится к соединениям, которые являются полигидроксиальдегидами или кетонами, или веществами, которые образуют такие соединения при гидролизе. Многие, но не все углеводы имеют эмпирическую формулу (СН 2 О)n. Некоторые углеводы могут также содержать азот, фосфор или серу, как описано в Lehninger: Principles of Biochemistry, W.H. Freeman and Company, 4thed. (2005), что включено в настоящее описание посредством ссылки. Основные классы углеводов включают в себя моносахариды, дисахариды, олигосахариды и полисахариды. Все четыре класса рассматриваются в настоящем изобретении как углеводы. Например, в некоторых вариантах исполнения твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения, содержащая углеводную основу, может включать в себя крахмал, сахарозу, фруктозу или их комбинации. В некоторых вариантах исполнения твердая дозируемая лекарственная форма для орального при-3 012090 менения может включать в себя наполнитель. В некоторых вариантах исполнения наполнителем могут являться, но не ограничиваются ими, нижеперечисленные вещества: абсорбирующее вещество, буферное вещество, краситель, вещество, корригирующее вкус и/или запах лекарственного средства, растворитель,глазировочное средство, средство прямого прессования, дезинтегрирующий агент, вещество, способствующее скольжению, смазывающее вещество, защищающее от действия света вещество, суспендирующее вещество, подслащивающее вещество, антиадгезивный агент, связующее вещество, консервант или их комбинации. Термин прикрепленный относится к прикреплению держателя к твердой дозируемой лекарственной форме для орального применения. Прочность соединения в месте прикрепления может варьировать. В некоторых вариантах исполнения требуется от приблизительно 1 до приблизительно 70 фунтов силы для разрыва соединения между держателем и твердой дозируемой лекарственной формой для орального применения. В некоторых вариантах исполнения от приблизительно 5 до приблизительно 70 фунтов силы необходимо для разрыва соединения между держателем и твердой дозируемой лекарственной формой для орального применения. Прочность соединения в месте прикрепления определяется при помощи контрольно-измерительного прибора, определяющего усилие отрыва, такого как Chatillon TCD 201 MF Series Tester stand и Chatillon DFA-50 digital force gauge (Chatillon Force Measurement Systems, Largo, FL). Термин держатель относится к любому признаку настоящего устройства, отличному от состава твердой дозируемой лекарственной формы для орального применения, который выступает из твердой дозируемой лекарственной формы для орального применения, что дает возможность человеку помещать в ротовую полость и удалять из нее твердую дозируемую лекарственную форму для орального применения. В некоторых вариантах исполнения термин держатель относится к средству для удаления твердой дозируемой лекарственной формы для орального применения из ротовой полости. В некоторых вариантах исполнения держатель является жестким, например, палочкой или стержнем. В некоторых вариантах исполнения держатель является мягким, например, струной или шнуром. Держатель может различаться по форме. В некоторых вариантах исполнения держатель является относительно прямым. В некоторых вариантах исполнения держатель является кольцеобразным. В некоторых вариантах исполнения держатель является пластичным и может быть изгибаемым или изменяемым для достижения желаемой формы. Держатель может различаться по размеру. В некоторых вариантах исполнения, когда твердую дозируемую лекарственную форму помещают в ротовую полость пациента, держатель является достаточно большим, чтобы высовываться наружу из ротовой полости пациента. В некоторых вариантах исполнения, когда твердую дозируемую лекарственную форму помещают в ротовой полости пациента, держатель является достаточно небольшим по размеру, чтобы оставаться в ротовой полости, когда рот закрыт. Термин поверхность соединения (общая поверхность контакта) относится к области контакта между держателем и твердой дозируемой лекарственной формой для орального применения. В некоторых вариантах исполнения поверхность соединения имеет площадь от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 см 2. В некоторых вариантах исполнения поверхность соединения имеет площадь от приблизительно 0,1 до приблизительно 1 см 2. Аппараты, которые генерируют высокочастотные механические колебания, известны специалистам в данной области. Например, в некоторых вариантах исполнения аппаратура может включать в себяBranson 2000 AED Actuator и блок питания Branson 2000 D (Branson, Danbury, CT). Аппаратура для создания и передачи высокочастотных механических колебаний, в общем, содержит четыре части: блок питания, преобразователь, изменяющее амплитуду устройство (обычно называемое бустером) и акустический рабочий инструмент, известный как сонотрод (или рабочий инструмент машины для ультразвуковой сварки). В некоторых вариантах исполнения высокочастотные механические колебания создаются посредством использования полупроводникового источника питания, чтобы преобразовать электрический ток 50/60 Гц в электрический ток приблизительно 15, 20, 30 или 40 кГц. Эта электрическая энергия высокой частоты доставляется к преобразователю, который преобразовывает электрическую энергию в механическое движение на высоких частотах. Механическое движение, то есть энергия колебаний, затем передается через изменяющий амплитуду бустер к сонотроду. Сонотрод передает эту энергию колебаний непосредственно соединяемым частям. Расстояние между сонотродом и поверхностью соединения можно варьировать. В некоторых вариантах исполнения расстояние между сонотродом и поверхностью соединения составляет от приблизительно 0,1 мкм до приблизительно 100 см. В некоторых вариантах исполнения расстояние между сонотродом и поверхностью соединения составляет от приблизительно 1 мкм до приблизительно 50 см, от приблизительно 1 мкм до приблизительно 25 см, от приблизительно 1 мкм до приблизительно 20 см или от приблизительно 1 мкм до приблизительно 10 см. В некоторых вариантах исполнения расстояние между сонотродом и поверхностью соединения составляет от приблизительно 10 мкм до приблизительно 1 см. Сонотрод может включать в себя различные материалы. В некоторых примерах материал сонотрода содержит алюминий или титан. В некоторых вариантах исполнения может быть приложено давление, чтобы усилить контакт между держателем и твердой дозируемой лекарственной формой для орального применения во время воздействия высокочастотными механическими колебаниями. В некоторых вариантах исполнения давление-4 012090 составляет от приблизительно 1 до приблизительно 100 фунтов/кв.дюйм, или приблизительно 2 фунта/кв.дюйм, или приблизительно 50 фунтов/кв.дюйм. В некоторых вариантах исполнения давление составляет приблизительно 10 фунтов/кв.дюйм. В настоящем изобретении могут использоваться различные частоты. Термин высокая частота относится к частотам выше 1 кГц. В некоторых вариантах исполнения высокая частота относится к частотам, составляющим от приблизительно 1 кГц до приблизительно 10 МГц. В некоторых вариантах исполнения высокочастотные механические колебания имеют частоту от приблизительно 5 до приблизительно 100 кГц. В некоторых вариантах исполнения высокочастотные механические колебания имеют частоту от приблизительно 15 до приблизительно 40 кГц. В некоторых вариантах исполнения высокочастотные механические колебания являются ультразвуковыми колебаниями. Термин ультразвуковой относится к частотам звуковой энергии, превышающим верхний предел слухового диапазона человека, приблизительно 20 кГц. В некоторых вариантах исполнения ультразвуковые частоты составляют от приблизительно 20 кГц до приблизительно 1 МГц. В некоторых вариантах исполнения ультразвуковые частоты составляют от приблизительно 20 до приблизительно 500 кГц, от приблизительно 20 до приблизительно 200 кГц или от приблизительно 20 до приблизительно 50 кГц. Могут использоваться различные типы колебательной энергии. В некоторых вариантах исполнения колебания высокой частоты являются линейными колебаниями. При использовании линейных колебаний выделяющаяся при трении теплота генерируется посредством перемещения одной части относительно другой под давлением через линейную плоскость смещения соединения или амплитуды. При достижении расплавленного состояния в поверхности соединения колебания прекращаются. Прижимающее давление поддерживается в течение короткого периода, пока расплавленный материал затвердевает, чтобы сформировать соединение. В некоторых вариантах исполнения колебания высокой частоты являются орбитальными колебаниями. Орбитальные колебания используют электромагнитный привод, чтобы создавать относительное круговое движение между твердой дозируемой лекарственной формой для орального применения и держателем. Это движение с постоянной скоростью генерирует тепло, которое повышает температуру материала в области соединения до его точки плавления. Движение прекращается после достаточного расплавления материала. Расплавленный материал затем затвердевает и формирует постоянное соединение. В настоящем изобретении могут использоваться различные амплитуды колебаний. В некоторых вариантах исполнения высокочастотные механические колебания имеют амплитуду колебаний от 1 мкм до 1 см. В некоторых вариантах исполнения высокочастотные механические колебания имеют амплитуду колебаний от 5 до 300 мкм. В некоторых вариантах исполнения высокочастотные механические колебания имеют амплитуду колебаний от 10 до 100 мкм. Продолжительность времени, используемая для воздействия колебаниями высокой частоты, зависит от нескольких факторов. Эти факторы могут включать в себя, но не ограничиваются, составом как держателя, так и твердой дозируемой лекарственной формы для орального применения, величиной давления, прикладываемого к поверхности соединения, размером поверхности соединения между держателем и твердой дозируемой лекарственной формой для орального применения, частотой колебаний и амплитудой колебаний. В некоторых вариантах исполнения воздействие колебаниями высокой частоты осуществляется от приблизительно 1 мс до приблизительно 30 с. В некоторых вариантах исполнения воздействие колебаниями высокой частоты осуществляется от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 с. В некоторых вариантах исполнения воздействие колебаниями высокой частоты осуществляется от приблизительно 0,1 до приблизительно 5 с. В некоторых вариантах исполнения воздействие колебаниями высокой частоты осуществляется приблизительно 1 с. Посредством воздействия высокочастотными механическими колебаниями на поверхность соединения твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения в поверхности соединения может достигать расплавленного состояния. Термин расплавленное состояние относится к жидкому физическому состоянию материала, вызываемому нагреванием. В некоторых вариантах исполнения твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения дополнительно включает в себя активный агент. Могут использоваться различные активные агенты. В некоторых вариантах исполнения активным агентом может являться, но не ограничивается ими, метогекситал, пентобарбитал, тиамилал, тиопентал, фентанил, модафинил, альфентанил, суфентанил, лофентанил, карфентанил, налоксон, эпам, лоразепам, мидазолам, оксазепам, триазолам, дроперидол, пропанидид, этомидат, пропофол, кетамин, диприван, бретилий, каптоприл, клонидин, допамин,эналаприл, эсмолол, фуросемид, изосорбид, лабеталол, лидокаин, метолазон, метопролол, надолол, нифедипин, нитроглицерин, нитропруссид, пропранолол, бенцкуинамиде, меклизин, метоклопрамид, прохлорперазин, триметобензамид, клотримазол, нистатин, карбидопа, леводопа, сукральфат, альбутамол,аминофиллин, беклометазон, дифиллин, эпинефрин (адреналин), флунизолид, изоэтарин, изопротеренол-5 012090 или сложные эфиры либо их комбинации. В некоторых вариантах исполнения активным агентом является фентанил или его соль, например фентанила цитрат, или их комбинации. В некоторых вариантах исполнения активным агентом является фентанил. В настоящем изобретении держатель может включать в себя различные материалы. В некоторых вариантах исполнения держатель включает в себя ацетонитрилбутадиенстирол, термопласт, полукристаллический термопласт, олефин, термостойкий полимер, термопластичный каучук, композитный пластик или их смесь. В некоторых вариантах исполнения держатель включает в себя материал, не являющийся пластиком, например металл. В некоторых вариантах исполнения держатель включает в себя рукавный материал. Твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения может быть изготовлена различными способами. В некоторых вариантах исполнения активный агент добавляют к расплавленной леденцовой массе. Полученная в результате смесь затем может быть тщательно перемешана для того,чтобы обеспечить надлежащее распределение активного агента в пределах расплавленной леденцовой массы. Затем смесь разливают, пока она еще находится в расплавленном состоянии, и дают ей возможность затвердеть до полутвердой массы. В некоторых вариантах исполнения горячую массу леденца можно разлить в формы, размер и форма которых может быть определена по желанию. Кроме того, твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения может быть изготовлена посредством прямого прессования, литья под давлением, сублимационной сушки или других технологий обработки твердых материалов. В некоторых вариантах исполнения твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения является прессованной лекарственной формой. В некоторых вариантах исполнения держатель находится в контакте с твердой дозируемой лекарственной формой для орального применения во время формирования твердой дозируемой лекарственной формы для орального применения. Например, в прессованной лекарственной форме держатель может присутствовать во время прессования твердой дозируемой лекарственной формы для орального применения. Так,держатель помещают в пресс-форму, а твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения формируется вокруг него. Альтернативно твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения может быть сформирована без держателя, и затем, позднее, держатель может быть установлен в контакте с твердой дозируемой лекарственной формой для орального применения. В некоторых вариантах исполнения твердую дозируемую лекарственную форму для орального применения формируют с наличием полости. В некоторых вариантах исполнения участок держателя может быть посажен внутрь указанной полости. В некоторых вариантах исполнения способ создания твердой дозируемой лекарственной формы для орального применения, прикрепленной к держателю, также включает в себя использование средства для взаимного ориентирования держателя и твердой дозируемой лекарственной формы для орального применения. Средства для взаимного ориентирования используются для того, чтобы расположить держатель и твердую дозируемую лекарственную форму для орального применения в необходимой ориентации по отношению друг к другу для того, чтобы обеспечить надлежащую, повторяемую взаимную ориентацию и избежать дефектов во время воздействия высокочастотной механической энергией. Различные средства могут быть использованы для взаимного ориентирования держателя и твердой дозируемой лекарственной формы для орального применения. В некоторых вариантах исполнения средство для взаимного ориентирования может быть стержнем, пазом, язычком, углублением или их комбинацией, но не ограничивается ими. После того, как изобретение описано в общем, дополнительное понимание может быть получено при ссылке на приведенные в настоящем описании примеры. Эти примеры представлены исключительно с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения. Примеры Пример 1. Бессахарную твердую дозируемую лекарственную форму для орального применения, включающую в себя фентанил, готовят, используя рецептуру приготовления, представленную в табл. 1. Таблица 1 Очищенная вода исключена из окончательной лекарственной формы Трехосновный фосфат кальция и водный раствор фентанила цитрата добавляют в мешалку Collette с большими сдвиговыми усилиями (Gral 120010) и смешивают на низкой скорости. Затем трехосновный фосфат кальция, смешанный с гидрогенизированным растительным маслом, добавляют в мешалку, и все содержимое повторно перемешивается. Затем водный раствор повидона распыляют на содержимое в мешалке, и все содержимое затем повторно перемешивается. Смесь затем извлекают из миксера, пропускают через co-mill, и высушивают в сушилке в псевдоожиженном/кипящем слое. Полученный в результате высушенный порошок пропускают через сито и снова помещают в мешалку Collette с большими сдвиговыми усилиями. Аспартам, лимонную кислоту,полиэтиленгликоль, двухосновный обезвоженный фосфат кальция и вещество, корригирующее вкус и/или запах лекарственного средства, затем добавляют в мешалку и все содержимое перемешивают. Наконец, стеарат магния и кросповидон добавляют в мешалку, и все содержимое повторно перемешивают. Полученный в результате порошок далее подвергают прессованию для того, чтобы сформировать дозируемую лекарственную форму для орального применения, предназначенную для употребления через слизистую ротовой полости. Пример 2. Держатель, изготовленный из ацетонитрилбутадиенстирола, приваривают при помощи ультразвука к твердой дозируемой лекарственной форме для орального применения, описанной в примере 1. Ультразвуковую сварку выполняют посредством воздействия колебаниями высокой частоты на держатель в течение одной секунды, используя Branson 2000 AED Actuator и блок питания Branson 2000 D. Установочные параметры для Branson 2000 AED Actuator и блока питания Branson 2000 D приведены в табл. 2. Эти установочные параметры основываются на 30 кГц установке с 1500 Вт с преобразователем (СА 30) и использовании бустера 1:2,5. Таблица 2-7 012090 Колебания, распространяющиеся по поверхности, и внутримолекулярное трение вызывают резкое повышение температуры в поверхности соединения между держателем и основой леденцовой карамели,заставляя основу вокруг поверхности соединения плавиться. Когда колебания прекращаются, материал основы леденцовой карамели затвердевает, что приводит к привариванию держателя к основе леденцовой карамели. Как только основа леденцовой карамели затвердевает, прочность соединения в месте прикрепления составляет 44,9 фунта, что определено с использованием контрольно-измерительного прибора, определяющего усилие отрыва Chatillon TCD 201 MF series и Chatillon DFA-50 digital force gauge. Пример 3. Твердую дозируемую лекарственную форму для орального применения, включающую в себя фентанил, готовят, используя рецептуру приготовления, представленную в табл. 3. Таблица 3 Очищенная вода исключена из окончательной лекарственной формы. Сахар и желатинированный крахмал смешивают в мешалке Collette с большими сдвиговыми усилиями (Gral 10) на низкой скорости. Фентанил и лимонную кислоту растворяют в воде и затем распыляют на смесь сахара/крахмала во время их смешивания. Полученную смесь затем перемалывают во влажном состоянии, подвергают сушке в псевдоожиженном/кипящем слое и затем перемалывают в сухом состоянии в Fitzmil. Перемолотую в сухом состоянии смесь смешивают с остальными ингредиентами, используя V-блендер. Полученный в результате порошок затем подвергают прессованию для того, чтобы сформировать твердую дозируемую лекарственную форму для орального применения. Твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения (без прикрепленного к ней держателя) может использоваться как леденец. Пример 4. Держатель, изготовленный из ацетонитрилбутадиенстирола, приваривают при помощи ультразвука к твердой дозируемой лекарственной форме для орального применения, описанной в примере 3 с использованием Branson 2000 AED Actuator и блока питания Branson 2000 D. Установочные параметры дляBranson 2000 AED Actuator и блока питания Branson 2000 D приведены в табл. 4. Эти установочные параметры основываются на 30 кГц установке с 1500 Вт преобразователем (СА 30) и использованием бустера 1:2,5. Таблица 4-8 012090 Колебания вызывают плавление основы вокруг поверхности соединения. Когда колебания прекращаются, материал основы леденцовой карамели затвердевает, что приводит к привариванию держателя к основе леденцовой карамели. Как только основа леденцовой карамели затвердевает, прочность соединения в месте прикрепления составляет 57,4 фунта, что определено с использованием контрольноизмерительного прибора, определяющего усилие отрыва Chatillon TCD 201 MF серии и Chatillon DFA-50digital force gauge. Эти примеры иллюстрируют возможные способы настоящего изобретения. Хотя изобретение было подробно продемонстрировано и описано со ссылкой на некоторые варианты его исполнения, специалисты в данной области техники поймут, что они представлены только в качестве примера, а не ограничения, и различные изменения, касающиеся формы и деталей, могут быть осуществлены в нем, не отступая от сущности и объема притязаний изобретения. Таким образом, широта и объем притязаний настоящего изобретения не должны быть ограничены каким-либо из вышеописанных приведенных в качестве примера вариантов исполнения, но должны быть определены только в соответствии с нижеследующей формулой изобретения и ее эквивалентами. Все документы, процитированные в настоящем описании, включая журнальные статьи или рефераты, изданные или опубликованные иным образом в США, или опубликованные иностранные патентные заявки или иностранные патенты, или любые другие документы, каждый их них включен в настоящее описание посредством ссылки, включая в себя все данные, таблицы, фигуры и текст, присутствующий в цитируемых документах. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ прикрепления держателя к твердой дозируемой лекарственной форме для орального применения, где способ включает в себя:(a) размещение держателя в контакте с твердой дозируемой лекарственной формой для орального применения, где область контакта между держателем и твердой дозируемой лекарственной формой для орального применения образует поверхность соединения;(b) воздействие высокочастотными механическими колебаниями на поверхность соединения до тех пор, пока твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения в поверхности соединения не достигнет расплавленного состояния; и(c) охлаждение поверхности соединения, находящейся в расплавленном состоянии, для того, чтобы сделать возможным затвердевание, таким образом, прикрепление держателя к твердой дозируемой лекарственной форме для орального применения. 2. Способ по п.1, в котором площадь поверхности соединения составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 см 2. 3. Способ по п.1, в котором высокочастотные механические колебания генерируют посредством сонотрода, причем расстояние между сонотродом и поверхностью соединения составляет от приблизительно 1 мкм до приблизительно 25 см. 4. Способ по п.1, в котором применяют давление для того, чтобы усилить контакт между держателем и твердой дозируемой лекарственной формой для орального применения во время воздействия высокочастотными механическими колебаниями. 5. Способ по п.4, в котором давление составляет от приблизительно 1 до приблизительно 100 фунтов/кв.дюйм. 6. Способ по п.1, в котором высокочастотные механические колебания являются ультразвуковыми колебаниями. 7. Способ по п.6, в котором ультразвуковые колебания являются линейными колебаниями. 8. Способ по п.6, в котором ультразвуковые колебания являются орбитальными колебаниями. 9. Способ по п.1, в котором частота высокочастотных механических колебаний составляет от приблизительно 5 до приблизительно 100 кГц. 10. Способ по п.1, в котором частота высокочастотных механических колебаний составляет от приблизительно 15 до приблизительно 40 кГц. 11. Способ по п.10, в котором амплитуда высокочастотных механических колебаний составляет от приблизительно 5 до приблизительно 300 мкм. 12. Способ по п.1, в котором амплитуда высокочастотных механических колебаний составляет от приблизительно 10 до приблизительно 100 мкм. 13. Способ по п.1, в котором твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения включает в себя активный агент. 14. Способ по п.13, в котором активным агентом является фентанил, фентанила цитрат или их комбинации. 15. Способ по п.1, в котором держатель содержит ацетонитрилбутадиенстирол, термопласт, полукристаллический термопласт, термостабильный полимер, олефин, термопластичный каучук, металл,композитный пластик или их смесь.-9 012090 16. Способ по п.1, в котором твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения является прессованной лекарственной формой. 17. Способ по п.1, в котором твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения является отлитой лекарственной формой. 18. Способ по п.1, в котором держатель является жестким стержнем. 19. Способ по п.1, в котором воздействие колебаниями высокой частоты осуществляется от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 с. 20. Способ по п.1, дополнительно включающий в себя использование средства для взаимного ориентирования держателя и твердой дозируемой лекарственной формы для орального применения. 21. Способ по п.20, в котором средство для взаимного ориентирования выбрано из группы, состоящей из стержня, паза, язычка, углубления или их комбинации. 22. Способ прикрепления держателя к твердой дозируемой лекарственной форме для орального применения, где способ включает в себя воздействие высокочастотными механическими колебаниями. 23. Прессованная твердая дозируемая лекарственная форма для орального применения, прикрепленная к держателю посредством способа по п.1.