Соли производных 6-гетероарил-(1,2,3,4,4a,10b)-гексагидрофенантридина и их применение

Изобретение относится к солям производных 6-гетероарил-(1,2,3,4,4 а,10b)-гексагидрофенантридина, являющихся PDE4 ингибиторами, которые могут быть применены в фармацевтической промышленности при производстве фармацевтических композиций для лечения, например, заболеваний дыхательных путей, сахарного диабета, псориаза или атопической экземы. 015376 Область применения изобретения Изобретение относится к солям активных соединений, которые могут быть использованы в фармацевтической промышленности для производства фармацевтических композиций. Известный технический уровень В публикациях WO 99/57118 и WO 02/05616 описаны 6-алкилфенилфенантридины в качестве PDE4 ингибиторов. В публикации WO 99/05112 описаны замещенные 6-алкилфенилфенантридины в качестве бронхиальных лекарственных средств. В публикации ЕР 0490823 описаны производные дигидроизохинолина, которые могут быть применены при лечении астмы. В публикации WO 00/42019 описаны 6-арилфенантридины в качестве PDE4 ингибиторов. В публикации WO 02/06270 описаны 6-гетероарилфенантридины в качестве PDE4 ингибиторов. В публикации WO 97/35854 описаны фенантридины, замещенные в 6-положении в качестве PDE4 ингибиторов. В публикациях WO 2004/019944 и WO 2004/019945 описаны гидроксизамещенные 6 фенилфенантридины в качестве PDE4 ингибиторов. В публикации WO 2005/085225 описаны производные гидрокси-6-гетероарилфенантридинов в качестве активных соединений, которые включены в настоящее изобретение. Описание изобретения При создании изобретения было установлено, что новые соли производных 6 гетероарил(1,2,3,4,4 а,10b)гексагидрофенантридина (например, соли свободных активных оснований),описанные ниже более детально, имеют неожиданные и особенно преимущественные свойства. Так, изобретение относится в первом объекте к следующим солям: гидратная форма гидрохлорида (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси 1,2,3,4,4a,10b-гексагидрофенантридин-2-ола; кристаллическая гидратная форма гидрохлорида (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9 этокси-8-метокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин-2-ола; эдисилат(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4 а,10bгексагидрофенантридин-2-ола. Специалистам в данной области техники известно, что соединения могут, например, при выделении в кристаллической форме содержать различные количества растворителей. Изобретение поэтому включает также все сольваты и, в частности, все гидраты соединений по настоящему изобретению. Изобретение включает, кроме того, все возможные таутомерные формы соединений по настоящему изобретению в чистой форме, а также в виде любых их смесей. Изобретение включает, кроме того, все возможные полиморфные формы соединений по настоящему изобретению в чистой форме, а также в виде любых их смесей. Соединения по настоящему изобретению и их исходные соединения могут быть получены, например, с помощью методик, описанных в следующих примерах, или аналогично или подобно методам получения, описанным в публикации WO 2005/085225 (РСТ/ЕР 2005/050931), которая включена в объем данного изобретения. Соли получают растворением свободного соединения в подходящем растворителе (например, кетоне, таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон, или эфире, таком как диэтиловый эфир,тетрагидрофуран или диоксан, хлорированном углеводороде, таком как метиленхлорид или хлороформ,или низкомолекулярном алифатическом спирте, таком как этанол или изопропанол), который содержит необходимую кислоту или основание или к которому необходимая кислота или основание затем добавляются. Соли получают фильтрованием, переосаждением, осаждением "нерастворителем" (осадителем) или выпариванием растворителя. Полученные соли могут быть посредством подщелачивания или подкисления превращены в свободные соединения, которые, в свою очередь, могут быть превращены в соли. Таким путем фармакологически неприемлемые соли могут быть превращены в фармакологически приемлемые соли. Необязательно соли по настоящему изобретению могут быть превращены в соответствующем растворителе путем добавления соответствующего основания в свободные соединения, которые могут быть выделены с применением общеизвестных методов. Сольваты или, в частности, гидраты соединений по настоящему изобретению могут быть получены стандартным методом, например, в присутствии соответствующего растворителя. Гидраты могут быть получены из воды или из смеси воды с полярными органическими растворителями (например, спиртами,-1 015376 а именно метанолом, этанолом или изопропанолом, или кетонами, например ацетоном). Соответственно превращения, упоминаемые в настоящем изобретении, могут осуществляться аналогично или подобно методам, известным специалистам в области техники. Специалистам в данной области техники благодаря их профессиональным знаниям или на основе синтетических схем, показанных и представленных в описании данного изобретения, известно, как найти другие возможные пути синтеза соединений по настоящему изобретению. Все эти другие возможные синтетические схемы также включены в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение относится также к промежуточным соединениям, включая их соли, методы и способы, применяемые в синтезе соединений по настоящему изобретению. При детальном описании изобретения объем настоящего изобретения не лимитируется только этими описанными характеристиками или вариантами. Специалистам в данной области техники также должно быть очевидным, что модификации, аналоги, варианты, выводы, гомологизации и адаптации к описанному изобретению могут быть сделаны на основе знаний известного уровня техники, особенно на основе раскрытия (например, явного, подразумеваемого или присущего раскрытия) настоящего изобретения, не выходя за рамки сущности и объема настоящего изобретения, определяемого объемом формулы изобретения. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его объем. Любые или все соединения по настоящему изобретению, отмеченные как конечные соединения в следующих примерах, являются предпочтительным объектом по настоящему изобретению. В примерах сокращения обозначают следующие понятия: т.пл. - температура плавления, ч - час(ы),мин - минуты, Rf относится к фактору удерживания в тонкослойной хроматографии, т.сп. - точка спекания, ЭФ - эмпирическая формула, ММ - молекулярная масса, МС - масс-спектр, М - молекулярный ион,найд. - найденная величина, вычисл. - вычисленная величина, другие аббревиатуры имеют значения, общеизвестные специалисту в данной области техники. Согласно принятой в стереохимии практике символы RS и SR используются для обозначения специфической конфигурации каждого из хиральных центров рацемата. Более конкретно, например,"(2RS,4aRS,10bRS)" обозначает рацемат (рацемическую смесь), включающий один энантиомер, имеющий конфигурацию (2R,4aR,10bR), и другой энантиомер, имеющий конфигурацию (2S,4aS,10bS). Примеры Конечные соединения. Исходя из соответствующих свободных оснований, отмеченных ниже (соединения 2-17), и приемлемой кислоты, соответствующие соли могут быть получены, например, согласно следующему общему методу, или аналогично, или подобно ему. Около 1 г свободного основания растворяют в приблизительно 10 мл соответствующего растворителя при комнатной или повышенной температуре. К этому раствору прибавляют сразу все количество(1,1 экв.) соответствующей кислоты при перемешивании. Смесь перемешивают в течение ночи, при этом происходит выпадение соли. Соль отфильтровывают, промывают приблизительно 2 мл соответствующего растворителя и высушивают в вакууме в течение ночи при температуре около 50 С. Подходящие растворители могут включать, без ограничения, органические растворители, такие как, например, низшие спирты (например, метанол, этанол, изопропанол и им подобные), эфирные растворители (например,ТГФ, диоксан диэтиловый эфир и им подобные) или кетонные растворители (например, ацетон или метилизобутилкетон), а также смеси органических растворителей, или их смеси с водой, или воду, с нагреванием или без него. Так, например, могут быть использованы в случае хлористо-водородной кислоты или бромистоводородной кислоты эфирные, спиртовые или кетонные растворители (например, диоксан, ТГФ, диэтиловый эфир, метанол, этанол, изопропанол, метилизобутилкетон или подобные им) или в случае органических кислот, таких как, например, фумаровая кислота, винная кислота, 2-оксоглутаровая кислота или сульфоновая кислота и им подобных, - кетонный растворитель (например, ацетон или метилизобутилкетон), эфирный растворитель (например, ТГФ) или спиртовой растворитель (например, изопропанол). Показательный пример. Гидробромид(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин-2-ол (1,2 г; 2,9 ммоль) растворяют в 7,2 мл 4-метил-2-пентанона. Раствор нагревают до 60 С и добавляют 350 мкл (3,05 ммоль) водного раствора HBr (47%-ный). После кристаллизации суспензию перемешивают в течение ночи. Кристаллы отфильтровывают и высушивают, получая 1,38 г (выход 97%) названного в заголовке соединения (т.пл.: 163 С). Следующий показательный пример. Гидрохлорид(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин-2-ол (1,5 г; 3,6 ммоль) растворяют в 9 мл 2-пропанола. Раствор нагревают до 60 С и добавляют-2 015376 760 мкл (3,8 ммоль) HCl (концентрация 5 моль/л в 2-пропаноле). Раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. В раствор для затравки вносят несколько кристаллов названного в заголовке соединения. После кристаллизации суспензию перемешивают в течение ночи. Кристаллы отфильтровывают и высушивают, получая 0,3 г (выход 19%) названного в заголовке соединения(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин-2-ол (1,2 г; 2,9 ммоль) растворяют в 8,2 мл тетрагидрофурана. Раствор нагревают до 50 С и добавляют 580 мг (3,05 ммоль) этандисульфоновой кислоты. После кристаллизации добавляют 1 мл этанола и суспензию перемешивают в течение ночи. Кристаллы отфильтровывают и высушивают, получая 1,35 г (выход 77%) названного в заголовке соединения (т.пл.: 233 С). Следующий показательный пример. Этансульфонат(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин-2-ол (1,5 г; 3,64 ммоль) растворяют в 9 мл 4-метил-2-пентанона. Раствор нагревают до 50 С и добавляют 312 мкл (3,82 ммоль) этансульфоновой кислоты. После кристаллизации добавляют 3 мл 4 метил-2-пентанона и суспензию перемешивают в течение ночи. Кристаллы отфильтровывают и высушивают, получая 1,78 г (выход 94%) названного в заголовке соединения (т.пл.: 216 С). Следующий показательный пример. Тозилат(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин-2-ол (1,5 г; 3,6 ммоль) растворяют в 9 мл 2-пропанола. Раствор нагревают до 60 С и добавляют 723 мг (3,8 ммоль) п-толуолсульфокислоты. Раствор охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Из части раствора выделяют кристаллы для затравки и вносят их в оставшийся раствор. Кристаллы отфильтровывают и высушивают, получая 1,98 г (выход 94%) названного в заголовке соединения (т.пл.: 218 С). Необязательно все перечисленные выше соли могут быть переведены в соответствующем растворителе с добавлением соответствующего основания в свободные соединения, которые могут быть выделены с использованием общеизвестных методов. Свободные основания. 1. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин-2-ол. 423 мг (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин-2-илового эфира уксусной кислоты (соединение 18) растворяют в 1 мл дихлорметана и 9 мл метанола, затем добавляют 152 мг карбоната цезия и общий раствор перемешивают в течение 19 ч. Реакционную смесь абсорбируют на силикагеле и очищают с помощью ускоренной хроматографии,получая 229 мг названного в заголовке соединения в виде бесцветной пены. ЭФ: C23H28N2O5; ММ: вычисл.: 412,49; МС: найден.: 413,3 (МН+). Исходя из соответствующих сложных эфиров соединений, которые упомянуты или непосредственно описаны ниже (соединения 19-32), были получены следующие соединения с использованием метода,описанного для получения соединения 1, или аналогичного, или подобного ему. 2. (2R,4aR,10bR)-6-(2,4-Диметоксипиримидин-5-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин-2-ол. Исходя из соединения 22, названное в заголовке соединение было получено методом, аналогичным методу, описанному для получения соединения 1. ЭФ: C22H27N3O5; ММ: вычисл.: 413,48; МС: найден.: 414,3. 3.(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин-2-ол. Исходя из соединения 25, названное в заголовке соединение было получено методом, аналогичным методу, описанному для получения соединения 1. Альтернативно, названное в заголовке соединение может быть получено с помощью хроматографического разделения соответствующего рацемата (соединение 1) с использованием колонки, как описано далее в конце раздела. ЭФ: C23H28N2O5; ММ: вычисл.: 412,49; МС: найден.: 413,3. Хроматографическое разделение. Альтернативно описанным выше синтетическим методам энантиомерно чистые соединения могут быть получены из соответствующих рацематов с помощью хроматографического разделения, которое может быть проведено с использованием одной или более следующих хиральных колонок:CHIRALPAK 50801 20 мкм (25050 мм), 25 С, метанол, 120 мл/мин, детектирование при 330 нм. 4. (2RS,4aRS,10bRS)-6-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин-2-иловый эфир уксусной кислоты. 1,67 г пентахлорида фосфора суспендируют 5 мл дихлорметана и добавляют 1,227 г сырого(1RS,3RS,4RS)-4-[1-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)метаноил]амино-3-(3-этокси-4-метоксифенил)циклогексилового эфира уксусной кислоты (соединение А 1), растворенного в 15 мл дихлорметана, после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют 20 мл триэтиламина, а затем осторожно вносят 10 мл воды при энергичном перемешивании. Органический слой отделяют, концентрируют и очищают сырой продукт с помощью ускоренной хроматографии, получая 715 мг названного в заголовке соединения. ЭФ: C25H30N2O6; ММ: вычисл.: 454,53; МС: найден.: 455,2 (МН+). Исходя из соответствующих соединений, которые упомянуты или непосредственно описаны ниже,были получены следующие соединения с использованием метода, описанного для получения соединения 18, или аналогичного, или подобного ему. Если необходимо, может быть проведена реакция циклизации в присутствии каталитического количества кислоты Льюиса, такой как, например, тетрахлорид олова. 5.(1RS,3RS,4RS)-4-[1-(2,6-Диметоксипиридин-3-ил)метаноил]амино-3-(3-этокси-4-метоксифенил)циклогексиловый эфир уксусной кислоты. 555 мг 2,6-диметоксиникотиновой кислоты и 581 мг гидрохлорида N-этил-N'-(3 диметиламинопропил)карбодиимида загружают в колбу в атмосфере аргона. Затем в колбу вносят растворы 778 мг (1RS,3RS,4RS)-4-амино-3-(3-этокси-4-метоксифенил)циклогексилового эфира уксусной кислоты (соединение Б 1) и 2 мг 4-диметиламинопиридина в дихлорметане, после чего раствор перемешивают в течение 1 ч при 40 С, а затем дополнительно в течение 42 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливают добавлением 5 мл воды. После фазового разделения органический слой промывают 2,5 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната калия. Затем органический слой высушивают над сульфатом магния и удаляют растворитель, получая 1,227 г сырого названного в заголовке соединения,которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. ММ: вычисл.: 472,54; МС: найден.: 473,1. Промышленное применение Соединения по изобретению обладают фармакологическими свойствами, которые делают их промышленно применимыми. В качестве селективных ингибиторов циклической нуклеотид фосфодиэстеразы (PDE) (конкретно типа 4) они пригодны, с одной стороны, в качестве бронхиальных лекарственных средств (для лечения обструкции дыхательных путей вследствие их расширительного, а также респираторного действия) и для устранения эректильной дисфункции вследствие васкулярного расширительного действия, а с другой стороны, особенно для лечения болезней, в частности, воспалительного характера,например болезней дыхательных путей (профилактика астмы), кожных заболеваний, кишечных заболеваний, глазных болезней, заболеваний ЦНС, заболеваний суставов, которые опосредуются медиаторами,такими как гистамин, PAF (фактор активации тромбоцитов), производные арахидоновой кислоты, такие как лейкотриены и простагландины, цитокины, интерлейкины, хемокины, -,- и -интерфероны, фактор некроза опухолей (TNF) или свободные кислородные радикалы и протеазы. В этом аспекте соединения по изобретению обладают низкой токсичностью, хорошей энтеральной абсорбцией (высокой биосовместимостью), широким спектром терапевтического применения и отсутствием значительных побочных эффектов. Благодаря PDE-ингибирующим свойствам соединения по изобретению могут быть использованы в медицине и ветеринарии в качестве лекарственных средств, например, для лечения и профилактики следующих заболеваний: острые и хронические заболевания дыхательных путей (в частности, воспалительных и вызываемых аллергенами) различной природы (бронхиты, аллергические бронхиты, бронхиальная астма, эмфизема, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD; дерматозы (в частности, пролиферативного, воспалительного и аллергического типа), такие как псориаз (vulgaris), токсическая и аллергическая контактная экзема, атопическая экзема, себорейная экзема, простой хронический лишай,солнечный ожог, зуд в аногенитальной области, гнездная аллопеция, гипертрофические рубцы, дисковидная красная волчанка, фолликулярная и широкораспространенная пиодермия, эндогенозные и эксоге-4 015376 нозные угри, розовые угри и другие пролиферативные, воспалительные и аллергические кожные заболевания; болезни, основанные на повышенном выделении TNF и лейкотриенов, например болезни артритического типа (ревматоидный артрит, ревматоидный спондилез, остеоартрит и другие артритические состояния), болезни иммунной системы (СПИД, рассеянный склероз), "имплантат против хозяина", отторжение аллотрансплантата, различные виды шока (септический шок, эндотоксический шок, грамнегативный сепсис, синдром токсического шока и ARDS (синдром респираторного дистресса взрослых,а также воспаления, возникающие в желудочно-кишечном тракте (болезнь Крона и язвенный колит); заболевания, вызываемые аллергическими и/или хроническими ложными иммунологическими реакциями в области верхних дыхательных путей (глотка, нос) и соседних областей (параназальные пазухи, глаза),такие как аллергический ринит/синусит, хронический ринит/синусит, аллергический конъюнктивит, а также назальный полип; но, кроме того, болезни сердца, которые можно лечить PDE ингибиторами, такие как сердечная недостаточность, или болезни, которые можно лечить, используя тканерелаксантное действие PDE ингибиторов, такие как, например, эректильная дисфункция или колики почек и мочеточников, вызываемые камнями в почках. Кроме того, соединения по изобретению применимы в лечении несахарного диабета и состояний, связанных с церебральным метаболическим ингибированием, таким как старческие церебральные состояния, старческая деменция (болезнь Альцгеймера), ухудшение памяти, связанное с болезнью Паркинсона, мультиинфарктная деменция; а также болезни центральной нервной системы, такие как депрессии или атеросклеротическая деменция; а также когнитивные нарушения. Еще дополнительно, соединения по изобретению применимы при лечении сахарного диабета, лейкемии и остеопороза. В контексте присущих им свойств, функций и возможностей применения, отмеченным в связи с этим, ожидается, что соединения по настоящему изобретению будут характеризоваться ценными и желательными эффектами, такими как, например, любые целебные эффекты, связанные с их терапевтической и фармацевтической пригодностью. Соединения по данному изобретению, особенно, когда они находятся в кристаллической форме,должны, как ожидается, иметь необходимые физико-химические свойства, которые могут оказывать положительное действие, например, на стабильность, (например, без ограничения, на термическую или гигроскопическую стабильность или им подобную), а также на химический и фармацевтический процесс изготовления, формирование и механическую обработку по коммерческой шкале. Настоящее изобретение предлагает соединения по данному изобретению в кристаллической форме. Настоящее изобретение предлагает также соединения по данному изобретению, выделенные в очищенной или субочищенной форме, например, такой как более чем приблизительно 50%, более определенно около 60%, более определенно около 70%, более определенно около 80%, более определенно около 90%, более определенно около 95%, более определенно около 97%, более определенно около 99% чистоты по определению с помощью известных из уровня техники методов. Настоящее изобретение предлагает также соединения по данному изобретению в фармацевтически приемлемой форме. Настоящее изобретение предлагает также соединения по данному изобретению в твердых или жидких фармацевтически приемлемых дозированных формах, в частности твердых дозированных оральных формах, таких как таблетки и капсулы, а также суппозитории и другие фармацевтически дозированные формы. Изобретение далее относится к способу лечения млекопитающих, включая человека, страдающих от одной из названных выше болезней. Способ заключается во введении в организм больного млекопитающего фармакологически активного, терапевтически эффективного и толерантного количества одного или более соединений по изобретению. Изобретение далее относится к соединениям по изобретению для применения в лечении и/или профилактике заболеваний, в частности заболеваний, отмеченных выше. Изобретение также относится к применению соединений по изобретению для получения фармацевтических композиций, применяемых для лечения и/или профилактики заболеваний, отмеченных выше. Изобретение также относится к применению соединений по изобретению для получения фармацевтических композиций для лечения заболеваний, модулируемых фосфодиэстеразами, в частности, PDE4 модулируемых заболеваний, таких как, например, заболевания, упомянутые в описании настоящего изобретения, или заболевания, которые очевидны или известны специалистам в области техники. Изобретение также относится к применению соединений по изобретение для получения фармацевтических композиций, обладающих PDE4 ингибирующей активностью. Изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям для лечения и/или профилактики упомянутых выше заболеваний, включающим одно или более соединений по изобретению. Изобретение, кроме того, относится еще к композициям, включающим одно или более соединений по изобретению и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и/или наполнители. Изобретение, кроме того, относится еще к композициям, включающим одно или более соединений по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Названные композиции могут быть применены в терапии, такой как, например, лечение, предотвращение или улучшение состояния при одной или более из вышеназванных болезней.-5 015376 Изобретение, кроме того, в еще большей степени относится к фармацевтическим композициям по изобретению, обладающим PDE, в частности PDE4 ингибирующей активностью. Дополнительно, изобретение относится к промышленному изделию (предмету изготовления),включающему пакетированный материал и фармацевтический агент, содержащийся внутри названного пакетированного материала, где фармацевтический агент является терапевтически эффективным против воздействия циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы типа 4 (PDE4) для улучшения симптомовPDE4-опосредуемой болезни, и где пакетируемый материал включает этикетку или вкладыш, в котором указано, что фармацевтический агент применяется для профилактики или лечения PDE4-опосредуемых болезней, и где названный фармацевтический агент включает одно или более соединений формулы 1 по изобретению. Пакетируемый материал, этикетка и пакетный вкладыш в целом идентичны или имеют сходство со стандартными пакетируемыми материалами, этикетками и пакетными вкладышами для лекарственных препаратов, имеющих родственное применение. Фармацевтические композиции получают при помощи методов, хорошо известных вообще и хорошо знакомых специалистам в данной области техники. В качестве фармацевтических композиций соединения по изобретению (=активные соединения) применяются либо отдельно, либо предпочтительно в комбинации с соответствующими вспомогательными веществами и/или наполнителями, например в форме таблеток, таблеток в оболочке, капсул, каплетов, суппозиториев, пластырей (например, в видеTTS), эмульсий, суспензий, гелей или растворов, при этом содержание активного компонента преимущественно составляет от 0,1 до 95%, причем посредством соответствующего подбора вспомогательных веществ и/или наполнителей можно получить форму для фармацевтического введения, точно соответствующую активному компоненту, и/или необходимому началу действия препарата (например, форму пролонгированного действия или кишечную форму). Вспомогательные вещества и наполнители, носители, связующие вещества, растворители или адъюванты, которые соответствуют необходимым фармацевтическим препаратам, известны каждому специалисту в данной области техники на основании его профессионального опыта. В дополнение к растворителям, гельформирующим агентам, основам для мазей и другим активным наполнителям могут быть использованы, например, антиоксиданты, диспергирующие агенты, эмульгаторы, регуляторы вкуса, консерванты, солюбилизаторы, красители, комплектующие агенты или промоторы пропитки. Введение фармацевтических композиций по изобретению может быть проведено согласно любой общепринятой в области техники модели. Примеры, иллюстрирующие соответствующие методы введения, включают внутривенное, оральное, назальное, парентеральное, топическое, трансдермальное и ректальное введение. Оральное введение является предпочтительным. Для лечения дыхательных путей соединения по изобретению предпочтительно вводятся также посредством ингаляции в виде аэрозоля. При этом аэрозольные частицы твердых, жидких или смешанных композиций имеют диаметр предпочтительно от 0,5 до 10 мкм, преимущественно от 2 до 6 мкм. Аэрозольное введение может быть проведено, например, при помощи распылителя под давлением или акустического ультразвукового распылителя, но преимущественно с помощью газа-вытеснителя в аэрозольной упаковке или введением без использования газа-вытеснителя микронизированных активных соединений из ингаляционной капсулы. В зависимости от используемой ингаляционной системы в дополнение к активным соединениям вводимые формы содержат нужные наполнители, такие как, например, пропелленты (например, Frigen в случае дозируемых аэрозолей), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, отдушки, наполнители (например, лактозу в случае порошковых ингаляторов) или, если необходимо, другие активные соединения. Для ингаляций имеется большое число приборов, с помощью которых аэрозоли с оптимальным размером частиц можно генерировать и вводить, используя такую ингаляционную технику, которая является подходящей для пациента. В дополнение к использованию адаптеров (спейсеры, экспандеры),грушевидных контейнеров (например, Nebulator, Volumatic) и автоматических приборов, имитирующих струю пульверизатора (Autohaler), для дозируемых аэрозолей, в частности в случае порошковых ингаляторов, известен ряд технических растворов (например, Diskhaler, Rotadisk, Turbohaler или ингаляторы, описанные в ЕР 0505321), при использовании которых может быть достигнуто оптимальное введение активного соединения. Для лечения дерматозов соединения по изобретению вводят, в частности, в форме таких фармацевтических композиций, которые соответствуют топическому применению. Для получения фармацевтических композиций соединения по изобретению (=активные соединения) предпочтительно смешиваются с соответствующими фармацевтическими вспомогательными соединениями и далее дополнительно обрабатываются с получением соответствующих фармацевтических композиций. Подходящими фармацевтическими композициями являются, например, порошки, эмульсии, суспензии, спреи, масла, мази, жирные мази, кремы, пасты, гели или растворы. Фармацевтические композиции по изобретению получают известными методами. Дозирование активных соединений осуществляют в количествах, стандартных для PDE ингибирования. Так, топически-6 015376 применяемые формы (такие, как мази) для лечения дерматозов содержат активные соединения в концентрациях, например, от 0,1 до 99%. Доза для введения посредством ингаляции обычно составляет от 0,01 до 3 мг в день. Обычная доза для систематической терапии (перорально или внутривенно) составляет от 0,003 до 3 мг/кг в день. В другом варианте доза для введения посредством ингаляции составляет от 0,1 до 3 мг в день, а доза в случае систематической терапии (перорально или внутривенно) составляет от 0,03 до 3 мг/кг в день. Биологические исследования. Второй мессенджер циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) хорошо известен для ингибирования воспалительных и иммунокомпетентных клеток. PDE4 изофермент широко экспрессирует в клетках,включенных в инициирование и распространение воспалительных заболеваний (Н. Tenor и С. Schudt, в"Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996), это ингибирование приводит к увеличению концентрации внутриклеточного цАМФ и таким образом ингибирует клеточную активность (J.E. Souness et al., Immunopharmacology, 47: 127-162, 2000). Противовоспалительный потенциал PDE4 ингибиторов в условиях in vivo описан на различных моделях животных (M.M. Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). Для определения PDE4 ингибирования на клеточном уровне (in vitro) может быть исследован большой ряд провоспалительных реакций. Примером может служить продуцирование нейтрофильных (С. Schudt et al., Arch. Pharmacol. 344: 682-690, 1991) или эозинофильных (A. Hatzelmann et al., Brit. J. Pharmacol. 114: 821-831, 1995) гранулоцитов, которое может быть измерено в виде усиленной светом хемилюминесценции, или синтез -фактора некроза опухоли в моноцитах, макрофагах или дентритных клетках (Gantner et al., Brit. J. Pharmacol. 121: 221-231,1997, and Pulmonary Pharmacol. Therap. 12: 377-386, 1999). Кроме того, иммуномодуляторный потенциалPDE4 ингибиторов становится очевидным при ингибировании реакций Т-клеток, подобных синтезу цитокинов или пролиферации (D.M. Essayan, Biochem. Pharmacol. 57: 965-973, 1999). Субстанции, которые ингибируют секрецию упомянутых выше провоспалительных медиаторов, представляют собой такие субстанции, которые ингибируют PDE4. PDE4 ингибирование соединениями по изобретению является,таким образом, центральным индикатором супрессии воспалительных процессов. Методы измерения PDE4 ингибирующей активности.PDE4B2 (GB no. M97515) был предоставлен проф. М. Conti (Stanford University, USA). Он был амплифицирован из оригинальной плазмиды (pCMV5) посредством ПЦР с помощью праймеров Rb9(5'-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3') и Rb10 (5'-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3') и клонирован в pCR-Bac вектор (Invitrogen, Groningen, NL). Рекомбинантный бакуловирус был получен посредством гомологичной рекомбинации в SF9 клетках насекомых. Экспрессионная плазмида была котрансфектирована с Bac-N-Blue (Invitrogen, Groningen,NL) или Baculo-Gold ДНК (Pharmingen, Hamburg) с использованием стандартного протокола(Pharmingen, Hamburg). Супернатант вируса, свободного от Wt вируса, был отделен с использованием анализа бляшкообразования. После этого, супернатант высокотитрованного вируса был получен с помощью трижды проведенной амплификации. PDE экспрессировали в SF21 клетках инфицированием с использованием 2106 клеток/мл MOI (множественность инфицирования) между 1 и 10 в среде SF900, свободной от сыворотки (Life Technologies, Paisley, UK). Клетки культивировали при 28 С в течение 48-72 ч,после чего они осаждались посредством центрифугирования в течение 5-10 мин при 1000 г и 4 С.SF21 клетки насекомых ресуспендировали при концентрации приблизительно 10 клеток/мин в охлажденном льдом (4 С) буфере для гомогенизации (20 мМ Tris, pH 8,2, содержащий следующие добавки: 140 мМ NaCl, 3,8 мМ KCl, 1 мМ ЭДТК, 1 мМ MgCl2, 10 мМ -меркаптоэтанола, 2 мМ бензамида, 0,4 мМPefablock, 10 мкМ лейпептина, 10 мкМ пепстатина А, 5 мкМ ингибитора трипсина) и разрывали с помощью ультрасонирования. Гомогенат затем осаждали посредством центрифугирования в течение 10 мин при 1000 г и хранили супернатант при -80 С для последующего использования (см. ниже). Содержание белка определяли методом Бредфорда (BioRad, Munich) с использованием ВСА в качестве стандарта.PDE4B2 активность ингибируют с помощью названных соединений посредством модифицированного СПА (сцинтилляционный проксимальный анализ) теста, предоставленном Amersham Biosciences(см. методические инструкции "форфодиэстераза [3H]цАМФ СПА ферментный анализ, код TRKQ 7090"), проводимом в 96-ячеистых микротитрационных планшетах (MTP's). Тестируемые объемы составляют 100 мкл и содержат 20 мМ Tris буфера (рН 7,4), 0,1 мг ВСА (бычий сывороточный альбумин)/мл, 5 мМ Mg2+, 0,5 мкМ цАМФ (включающий около 50000 имп./мин [3H]цАМФ), 1 мкл соответствующей субстанции в ДМСО и достаточное количество рекомбинантного PDE (1000 г супернатанта,полученного выше), чтобы обеспечить 10-20% превращение цАМФ в заданных экспериментальных условиях. Конечная концентрация ДМСО в анализе (1 об.%) практически не позволяет исследовать влияние активности PDE. После проведения предварительного инкубирования в течение 5 мин при 37 С, реакцию инициировали добавлением субстрата (цАМФ) и анализ проводили при инкубировании в течение 15 мин; после чего останавливали добавлением СПА гранул (50 мкл). В соответствии с инструкциями СПА гранулы предварительно ресуспендируют в воде, а затем разбавляют водой в соотношении 1:3 по объему; разбавленный раствор содержит также 3 мМ IBMX для полной остановки PDE активности. По-7 015376 сле седиментации гранул ( 30 мин), MTP's анализировали на коммерческом люминесцентном детекторном устройстве. Соответствующие IC50 величины соединений для ингибирования PDE активности определяют из кривых концентрация-эффект методом нелинейной регрессии. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соль, выбранная из группы, включающей гидратную форму гидрохлорида (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси 1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин-2-ола; кристаллическую гидратную форму гидрохлорида (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9 этокси-8-метокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин-2-ола; эдисилат(2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4 а,10bгексагидрофенантридин-2-ола. 2. Соль по п.1, которая представляет собой тозилат (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин-2-ола. 3. Соль по п.1, которая представляет собой эсилат (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9 этокси-8-метокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин-2-ола. 4. Гидратная форма гидрохлорида (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8 метокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин-2-ола. 5. Кристаллическая гидратная форма гидрохлорида (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин-2-ола. 6. Твердая дозированная форма, содержащая гидратную форму гидрохлорида (2R,4aR,10bR)-6-(2,6 диметоксипиридин-3-ил)-9-этокси-8-метокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин-2-ола по п.4 или кристаллическую гидратную форму гидрохлорида (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-9 этокси-8-метокси-1,2,3,4,4 а,10b-гексагидрофенантридин-2-ола по п.5. 7. Фармацевтическая композиция, включающая одну или более солей по одному из пп.1-5 вместе с фармацевтическим вспомогательным средством и/или наполнителем. 8. Применение соли по одному из пп.1-5 при изготовлении фармацевтических композиций для лечения PDE4-опосредуемых заболеваний. 9. Применение по п.8, где PDE4-опосредуемое заболевание представлено сахарным диабетом. 10. Применение по п.8, где PDE4-опосредуемое заболевание представлено псориазом или атопической экземой. 11. Способ лечения PDE4-опосредуемых заболеваний, заключающийся в том, что в организм пациента вводят терапевтически эффективное количество соли по одному из пп.1-5. 12. Способ по п.11, в котором PDE4-опосредуемое заболевание представлено сахарным диабетом. 13. Способ по п.11, в котором PDE4-опосредуемое заболевание представлено псориазом или атопической экземой.