Новые манделатные соли замещенных тетрациклических производных тетрагидрофурана

006980 Настоящее изобретение относится к новым манделатным солям замещенного тетрациклического производного тетрагидрофурана формулы (I) его N-оксидных форм и стереохимически изомерных форм, где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород или C1-6 алкил, и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород или галоген, а также к фармацевтическим композициям, включающим манделатные соли по изобретению, к манделатным солям по изобретению для применения в качестве лекарственного препарата, к способу получения манделатных солей по изобретению и к применению манделатных солей и фармацевтических композиций, включающих манделатные соли по изобретению, для лечения или профилактики заболеваний ЦНС, сердечно-сосудистых заболеваний и желудочно-кишечных заболеваний. Соединения формулы (I) известны из WO99/19317 и WO97/38991. Из вышеуказанных ссылок также известны кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I), включая соли на основе винной кислоты(D- и L-формы), хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты и яблочной кислоты. Однако известные кислотно-аддитивные формы соединения формулы (I) согласно предшествующему уровню техники обладают недостатком, состоящим в том, что их физико-химическая устойчивость, как было обнаружено, является плохой. При хранении или составлении рецептуры указанных известных солей наблюдается постепенное разложение и сопутствующее увеличение количества и числа примесей. Очевидно, что данная проблема далее усугубляется в условиях окружающей среды, например, при воздействии света, тепла, влажности, кислот, оснований и кислорода. WO 99/19317 и WO 97/38991 умалчивают относительно стабильности описанных в них соединений и путей достижения или улучшения стабильности. Неожиданно было обнаружено, что вышеуказанную проблему можно решить, используя манделатную соль соединений формулы (I), их N-оксидных форм и стереохимически изомерных форм. Манделатная соль не является светочувствительной и гораздо более стабильна, чем соли предшествующего уровня техники при комнатной температуре, повышенной температуре, при относительно высокой влажности и в водной среде. Соединения по настоящему изобретению в общих чертах можно представить формулой (II) его N-оксидными формами и стереохимически изомерными формами, где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород или C1-6 алкил, и каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород или галоген. В приведенных выше определениях C1-6 алкил обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, бутил, 1-метилпропил, 1,1-диметилэтил, пентил и гексил. В приведенных выше определениях галоген является общим названием для фтора, хлора, брома и йода. Предпочтительными соединениями являются соединения, в которых каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород или метил. Предпочтительными соединениями являются соединения, в которых каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород или фтор. В частности, предпочтительными являются соединения, в которыхR1 представляет собой водород, R2 представляет собой метил, R3 представляет собой фтор и R4 представляет собой водород (манделатная соль 11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-N-метил-2 Н-дибензоR1 представляет собой водород, R2 представляет собой метил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой водород (манделатная соль 3,3 а,8,12b-тетрагидро-N-метил-2 Н-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2-b]фуран-2-метанамина);R1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил, R3 представляет собой фтор и R4 представляет собой фтор (манделатная соль 5,11-дифтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-N,N-диметил-2 Н-дибензоR1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил, R3 представляет собой фтор и R4 представляет собой водород (манделатная соль 11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-N,N-диметил-2 Н-дибензоR1 представляет собой метил, R2 представляет собой метил, R3 представляет собой водород и R4 представляет собой водород (манделатная соль 3, 3 а, 8,12b-тетрагидро-N,N-диметил-2 Н-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2-b]фуран-2-метанамина). Подразумевается, что N-оксидные формы соединений формул (I) и (II) включают данные соединения формулы (I), где атом азота окислен до так называемого N-оксида. Используемый здесь термин "стереохимически изомерные формы" обозначает все возможные изомерные формы, которыми могут обладать соединения формул (I) и (II). Если это не указано или не показано иным образом, химическое название соединений обозначает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанная смесь содержит все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители в двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис- либо транс-конфигурацию. Очевидно, что стереохимически изомерные формы соединений формул (I) и (II) охватываются рамками данного изобретения. Следуя условным обозначениям номенклатуры CAS, когда два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации присутствуют в молекуле, дескриптор R или S дан (на основе правила старшинства Кана-Ингольда-Прелога) хиральному центру с наименьшим номером, базовому центру. Конфигурация второго стереогенного центра показана с использованием соответствующих дескрипторов [R,R] или [R,S], где R всегда задается в качестве базового центра, и [R,R] показывает центры с такой же хиральностью, a [R,S] показывает центры с отличной хиральностью. Например, если хиральный центр с наименьшим номером в молекуле имеет S конфигурацию, а второй центр представляет собой R, стерео дескриптор будет задан в виде S-[R,S]. Если используются и : положение заместителя с наиболее высоким приоритетом на асимметричном атоме углерода в циклической системе, имеющей низший циклический номер, всегда произвольно находится в положении от средней плоскости, определяемой циклической системой. Положение заместителя наиболее высокого приоритета на другом асимметричном атоме углерода в циклической системе относительно положения заместителя наиболее высокого приоритета на базовом атоме называют , если он находится на той же стороне от средней плоскости,определяемой циклической системой, или , если он находиться на другой стороне от средней плоскости, определяемой циклической системой. Абсолютные стереохимические конфигурации некоторых соединений формул (I) и (II) и используемых при их получении промежуточных продуктов не были экспериментально определены. В данных случаях стереохимически изомерные формы, которые были выделены первыми, обозначаются как "А", а вторыми - как "В" без дальнейшей ссылки к действительной стереохимической конфигурации. Однако указанные изомерные формы "А" и "В" можно однозначно характеризовать, например, их оптическим вращением в случае, когда "А" и "В" имеют энантиомерную взаимосвязь. Специалист в данной области способен определить абсолютную конфигурацию таких соединений, используя известные из уровня техники методы, такие как, дифракция рентгеновских лучей. Например, соединение, имеющее стереохимический дескриптор А-(2,3 а,12b) обозначает чистый энантиомер, имеющий (a) [2R-(2,3a,12b)]конфигурацию, в соответствии с чем атом углерода 2 является базовым атомом, имеющим R-конфигурацию, и заместитель -CH2-NR1R2 находится на стороне от средней плоскости, атом углерода За имеет 3-конфигурацию, поскольку водородный заместитель находится на другой стороне от средней плоскости относительно заместителя -CH2-NR1R2, и атом углерода 12b имеет R-конфигурацию, поскольку водородный заместитель находится на той же стороне от средней плоскости относительно заместителя -CH2-NR1R2, или (b) [2S-(2,3 а,12b)]конфигурацию, в соответствии с чем атом углерода 2 имеет S-конфигурацию, атом углерода 3 а R-конфигурацию и атом углерода 12b S-конфигурацию. Аналогичным образом, соединение, имеющее стереохимический дескриптор A-(2,3a,12b) обозначает чистый энантиомер, имеющий (a) [2R-(2,3 а,12b)]конфигурацию, в соответствии с чем атом углерода 2 является базовым атомом, имеющим R-конфигурацию, и заместитель -СН 2-NR1R2 находится на -стороне от средней плоскости, атом углерода 3 а имеет R-конфигурацию и атом углерода 12b имеетS-конфигурацию, или (b) [2S-(2,3 а,12b)]конфигурацию, в соответствии с чем атом углерода 2 имеетS-конфигурацию, атом углерода 3 а S-конфигурацию и атом углерода 12b R-конфигурацию. Авторы заявки отмечают, что фурановый фрагмент в формуле (I) включает три стереогенных атома углерода, соответственно в положениях 2, 3 а и 12b. Поэтому, формула (I) включает 8 различных изомеров. Наиболее предпочтительными являются изомеры, обозначенные как (2,3 а,12b).-2 006980 Поскольку миндальная кислота существует в двух изомерных формах (R- и S-форме), понятно, что соли обеих изомерных форм, включая их любую смесь, охватываются рамками данного изобретения. Особенно предпочтительной является S-форма манделатной соли. Соединения по настоящему изобретению показывают сродство к 5-НТ 2 рецепторам, в частности к 5-HT2A и 5-НТ 2 С рецепторам (номенклатура описана в D. Hoyer, "Serotonine (5-HT) in neurologic and psychiatric disorders", Ed. M.D. Ferrari, 1994, Boerhaave Commission of the University of Leiden). Антагонистические свойства настоящих соединений по отношению к серотонину можно продемонстрировать их ингибирующим эффектом в "Тесте с 5-гидрокситриптофаном на крысах", который описан в Drug Dev. Res.,13, 237-244 (1988). Далее, манделатные соли по настоящему изобретению показывают интересную фармакологическую активность в "mСРР тесте на крысах", который описан в WO99/19317, и в "Объединенном тесте с апоморфином, триптамином, норпинеприном (ATN) на крысах", который описан в Arch. Int.Pharmacodyn., 227, 238-253 (1977). Таким образом, настоящее изобретение также относится к манделатным солям по изобретению, как определено выше, для использования в качестве лекарственного препарата, в частности, соединения формулы (II) могут использоваться для изготовления лекарственного средства для лечения расстройств ЦНС, таких как состояние тревоги, психоз, шизофрения, депрессия, мигрень, нарушение сна и привыкание к лекарственному средству в результате неправильного употребления. В частности, манделатные соли по изобретению являются полезными в качестве терапевтического средства для лечения и/или профилактики расстройств центральной нервной системы, подобных состоянию тревоги, депрессии и легкой степени депрессии, биполярному психозу, расстройствам сна и сексуальным расстройствам, психозу, пограничному психозу, шизофрении, мигрени, расстройству личности или обсессивно-компульсивным расстройствам, социальной фобии или приступам паники, органическим психическим расстройствам, психическим расстройствам у детей, агрессии, нарушениям памяти и нарушениям осанки у пожилых людей, наркомании, ожирению, булимии и аналогичным расстройствам. В частности, манделатные соли по изобретению можно также использовать в качестве анксиолитических средств, антипсихотических средств, антидепрессантов, средств от мигрени и в качестве средства,имеющего потенциал блокировать привыкание к лекарственному средству в результате неправильного употребления. Манделатные соли по изобретению также можно использовать в качестве терапевтического средства для лечения двигательных нарушений. Может оказаться полезным использовать манделатные соли по изобретению в комбинации с классическими терапевтическими средствами для лечения таких расстройств. Манделатные соли по изобретению могут также служить для лечения или профилактики поражения нервной системы, вызванного травмой, инсультом, нейродегенеративными заболеваниями и аналогичным; сердечно-сосудистых заболеваний аналогичных высокому артериальному давлению, тромбозу,сердечному приступу и аналогичному; и желудочно-кишечных расстройств аналогичных дисфункции перистальтики кишечника и аналогичных. Принимая во внимание вышеуказанные применения манделатных солей в соответствии с изобретением, следует, что настоящее изобретение также предлагает способ лечения теплокровных животных,страдающих от таких заболеваний, причем указанный способ включает системное введение терапевтического количества соединения формулы (II), его N-оксидных форм и стереохимически изомерных форм,эффективных для лечения вышеописанных расстройств, в частности, для лечения состояния тревоги,психоза, шизофрении, депрессии, мигрени, нарушения сна и привыкания к лекарственному средству в результате неправильного употребления. Специалисты в области лечения таких заболеваний могут определить эффективное терапевтическое суточное количество из результатов тестов, представленных ниже. Эффективное терапевтическое суточное количество составляет примерно от 0,01 мг/кг до 10 мг/кг массы тела, более предпочтительно, примерно от 0,05 мг/кг до 1 мг/кг массы тела. Для простоты введения из соединений, являющихся предметом изобретения, можно составлять рецептуры в виде различных фармацевтических форм для целей введения. Чтобы приготовить фармацевтические композиции по данному изобретению, терапевтически эффективное количество конкретного соединения в качестве активного ингредиента однородно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем, который может быть в разнообразных формах в зависимости от формы препарата, желаемого для введения. Желательно, чтобы данные фармацевтические композиции представляли собой лекарственную форму, содержащую единицу дозы и подходящую, предпочтительно, для введения перорально,ректально, через кожу или парентеральной инъекцией. Например, при получении композиций в пероральной лекарственной форме может применяться любая обычная фармацевтическая среда, такая как вода, гликоли, масла, спирты и аналогичная, в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, вещества, способствующие распадаемости лекарственной формы, и аналогичные, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за простоты применения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее выгодную пероральную лекарственную форму, и в данном слу-3 006980 чае, очевидно, используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно будет включать стерильную воду, по меньшей мере, в большей части, хотя могут включаться другие компоненты, например, для облегчения растворимости. Можно приготовить, например,растворы для инъекций, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Растворы для инъекций, содержащие манделатные соли по изобретению, можно готовить в масле для пролонгированного действия. Соответствующие масла для данной цели представляют собой, например, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, соевое масло, синтетические сложные эфиры глицерина и жирных кислот с длинной цепью и смеси данных и других масел. Можно также приготовить суспензии для инъекций, в которых можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и аналогичные. В композициях,подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает средство для усиления проницаемости и/или подходящее смачивающее вещество, необязательно объединенные с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, причем данные добавки не оказывают какого-либо существенного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут содействовать введению на кожу и/или могут быть полезными для приготовления желаемых композиций. Данные композиции могут вводиться различными путями, например, в виде чрескожного пластыря, местным введением или в виде мази. Манделатные соли, являясь кислотно-аддитивными солями соединения формулы (I), благодаря своей повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующими формами основания или кислоты, больше подходят для приготовления водных композиций. Для увеличения растворимости и/или стабильности соединений формулы (II) в фармацевтических композициях может являться выгодным применить -, - или -циклодекстрины или их производные, в частности циклодекстрины с гидроксиалкильным заместителем, например 2-гидроксипропил-циклодекстрин. Кроме того, сорастворители, такие как спирты, могут улучшить растворимость и/или стабильность соединений формулы (II) в фармацевтических композициях. Другие подходящие пути увеличения растворимости соединений по настоящему изобретению в фармацевтических композициях описаны в WO 97/44014. Более конкретно, из настоящих соединений можно составлять рецептуры фармацевтических композиций, включающих терапевтически эффективное количество частиц, состоящих из твердой дисперсии,включающей(b) один или несколько фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров. Термин "твердая дисперсия" определяет систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), включающую по меньшей мере два компонента, где один компонент диспергирован более или менее однородно в объеме другого компонента или компонентов. Когда указанная дисперсия компонентов является такой, что система химически и физически однородна или гомогенна по объему или состоит из одной фазы, как определено в термодинамике, такую твердую дисперсию относят к "твердому раствору". Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, поскольку их компоненты обычно легко биологически доступны для организмов, которым они введены. Термин "твердая дисперсия" также включает дисперсии, которые менее гомогенны по объему, чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически и физически однородными по объему или включают более чем одну фазу. Водорастворимый полимер в частицах представляет собой полимер, который имеет кажущуюся вязкость от 1 до 100 мПас, когда он растворен в 2% водном растворе при 20 С. Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы или ГПМЦ. ГПМЦ, имеющие степень метокси замещения примерно от 0,8 до 2,5 и гидроксипропильное молярное замещение примерно от 0,05 до 3,0, как правило, являются водорастворимыми. Степенью метоксизамещения называют имеющееся среднее количество групп метилового эфира на звено глюкозного остатка молекулы целлюлозы. Гидроксипропильным молярным замещением называют среднее количество молей пропиленоксида, которые прореагировали с каждым звеном глюкозного остатка молекулы целлюлозы. Частицы, определенные выше, можно получить сначала приготовлением твердой дисперсии компонентов и затем, необязательно, измельчением или помолом данной дисперсии. Для получения твердых дисперсий существуют различные методы, включая экструзию из расплава, распылительную сушку и выпаривание из раствора, причем экструзия из расплава является предпочтительной. Особенно предпочтительно составлять рецептуры вышеуказанных фармацевтических композиций в виде лекарственной формы, содержащей единицу дозы, для простоты введения и равномерности дозировки. Термин "лекарственная форма, содержащая единицу дозы", используемый в описании и формуле изобретения, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовой дозы, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, вычисленное для получения желаемого терапевтического эффекта, вместе с требуемым фармацевтическим но-4 006980 сителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки без оболочки или таблетки с оболочкой), желатиновые капсулы, пилюли, пакетики с порошками, капсулы,растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки, столовые ложки и аналогичные, и их раздельные кратные единицы. Манделатные соли формулы (II) обычно можно приготовить, растворяя соединения формулы (I) в виде свободного основания в подходящем растворителе, необязательно нагревая смесь, добавляя достаточное количество миндальной кислоты, охлаждая реакционную смесь и выделяя кристаллическое вещество. Полученные таким образом соответствующие соли можно далее очистить перекристаллизацией из подходящего растворителя. Используемый здесь в связи с приготовлением манделатных солей и перекристаллизацией термин"подходящий растворитель" обозначает растворитель, представляющий собой любой низший спирт или кетон, в котором растворимо соединение формулы (I), и включает первичные, вторичные и третичные спирты и соответствующие кетоны, содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Подходящие низшие спирты включают метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 2-метил-1-пропанол, 1,1 диметилэтанол, циклогексанол и аналогичные. Для приготовления манделатных солей по изобретению также можно эффективно использовать смеси двух или более вышеуказанных растворителей, а также растворы указанных растворителей или их смесей в воде. В частности, вода может включать примерно от 25% до 35% по объему указанного раствора. Предпочтительно, используемый растворитель представляет собой низший спирт, особенно 2-пропанол. Соединения формулы (I) можно получить в соответствии с методиками, описанными в WO99/19317 и WO97/38991, и данные методики приведены в виде ссылок. Обычно соединения формулы (I) можно получить N-алкилированием промежуточного соединения формулы (III) промежуточным соединением формулы (IV), где W представляет собой удобную уходящую группу, такую как галоген. В промежуточных соединениях (III) и (IV) R1-R4 являются такими, как определено для соединений формулы (I). Указанное N-алкилирование можно удобно осуществить в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран, метилизобутилкетон, N,N-диметилформамид или диметилсульфоксид и, необязательно, в присутствии подходящего основания. Перемешивание и повышенные температуры, например кипячение с обратным холодильником, могут увеличить скорость реакции. Альтернативно, указанное N-алкилирование можно также провести, используя методику, описанную в работе Monkovic et al. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), р.403-407),которая включает использование реакционного сосуда для работы при повышенном давлении. Соединения формулы (I) также можно взаимопревращать известными из уровня техники реакциями. Кроме того, соединения формулы (I) можно превращать в соответствующие формы N-оксида, следуя известным из уровня техники методикам превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанную реакцию N-окисления обычно можно осуществить реакцией исходного вещества формулы (I) с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, пероксид водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например, пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать надкислоты, такие как пербензойная кислота или галогензамещенная пербензойная кислота, например 3-хлорпербензойную кислоту, пералкановые кислоты, например перуксусную кислоту, алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящие растворители представляют собой, например, воду, низшие спирты, например этанол, и аналогичные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галогенированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей. Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) можно получить, используя известные из уровня техники методики. Диастереоизомеры можно разделить физическими методами,такими как селективная кристаллизация, и хроматографическими методами, например противоточным распределением, жидкостной хроматографией и аналогичными. Соединения формулы (I), полученные описанными выше способами, обычно представляют собой рацемические смеси энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, следуя известным из уровня техники методикам разделения. Рацемические соединения формулы (I), которые являются достаточно основными или кислотными, можно превратить в соответствующие диастереомерные солевые формы-5 006980 реакцией с подходящей хиральной кислотой или с подходящим хиральным основанием, соответственно. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяют, например селективной или фракционной кристаллизацией, и энантиомеры выделяют щелочью или кислотой. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы можно также получить из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если желателен конкретный стереоизомер, синтезировать указанное соединение стереоспецифическими методами получения. В данных методах будут преимущественно использованы энантиомерно чистые исходные вещества. Указанные выше промежуточные соединения имеются в продаже, либо их можно получить, следуя известным из уровня техники методикам. Например, промежуточные соединения формулы (III) можно получить, следуя процедуре, описанной в работе Monkovic et al. (J. Med. Chem. (1973), 16(4), р.403-407). Следующие ниже примеры предназначены для иллюстрации и не ограничивают настоящее изобретение. Экспериментальная часть А. Получение промежуточных соединений.a) К суспензии АlСl3 (0,0718 моль) в тетрагидрофуране (75 мл), охлажденной на ледяной бане, в атмосфере N2 по каплям добавляют LiAlH4 (0,0686 моль). Смесь перемешивают в течение 10 мин при 0 С. По каплям добавляют раствор 2-фтор-5 Н-дибензо[а,d]циклогептен-5-она (0,0653 моль, приготовленный как описано в DE 3 644 462) в тетрагидрофуране (75 мл) и полученной в результате реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры. Затем, реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь охлаждают на ледяной бане. Добавляют воду и СН 2 Сl2. Органический слой промывают насыщенным водным раствором NaHCO3, сушат, фильтруют и выпаривают растворитель, получая 13,16 г (96%) 2-фтор-5 Н-дибензо[a,d]циклогептена (промежуточное соединение 1)b) Метахлорпербензойную кислоту (0,0501 моль) растворяют в СНСl3 (40 мл). Органический раствор сушат, фильтруют и фильтрат по каплям добавляют к раствору промежуточного соединения 1(0,0417 моль) и 1,4-бензолдиола (0,26 г) в СНСl3 (70 мл), перемешивая при 60C. Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при 60 С, затем охлаждают на ледяной бане, промывают 10% водным раствором Na2CO3 и солевым раствором, сушат, фильтруют и фильтрат выпаривают, получая 10,42 г 3-фтор 6,10b-дигидро-1 аН-дибензо-[3,4:6,7]циклогепт[1,2-b]оксирена (промежуточное соединение 2).c) К раствору промежуточного соединения 2 (0,04956 моль) в тетрагидрофуране (120 мл) в атмосфере N2 по каплям добавляют бром-2-пропенилмагний (0,0542 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане, гасят 20% раствором NH4Cl и экстрагируют этилацетатом. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают и разделяют на два региоизомера ВЭЖХ на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат 9/1). Собирают две группы чистых фракций и растворитель выпаривают, получая 4,79 г (36%) -транс 8-фтор-10,11-дигидро-11-(2-пропенил)-5 Н-дибензо[a,d]циклогептен-10-ола (промежуточное соединение 3) и 2,52 г (19%) (транс)-2-фтор-10,11-дигидро-11-(2-пропенил)-5 Н-дибензо[а,d]циклогептен-10-олаd) К охлажденному на ледяной бане раствору промежуточного соединения 3 (0,0175 моль) в СНСl3(80 мл) частями добавляют трибромид пиридиния (0,0175 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Добавляют воду. Смесь перемешивают в течение 5 мин. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток очищают на короткой хроматографической колонке с силикагелем (элюент: гексан/СН 2 Сl2 4:1,затем 1:1). Собирают чистые фракции и растворитель выпаривают, получая 5,02 г (83%) -[(2,3a,12b)+(2,3 а,12b)]-2-(бромметил)-11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-2 Н-дибензо-[3,4:6,7]-циклогепта[1,2b]фурана (промежуточное соединение 5). Аналогичным способом получают:e) Смесь промежуточного соединения 5 (0,073 моль), газообразного диметиламина (170 г) и СаО (26 г) в ТГФ (400 мл) нагревают в течение 16 ч при 125 С (автоклав) (операцию проводят дважды). Смесь промывают насыщенным водным раствором NaHCO3, затем экстрагируют CH2Cl2. Отделенный органический слой сушат, фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и превращают в соль хлористоводородной кислоты (1:1) смесью HCl/2-пропанол (рН 4). Растворитель выпаривают. Остаток перемешивают в кипящем 2-пропаноне, отфильтровывают и сушат. Выход: 20,5 гf) Выпаривают растворитель из маточного раствора. Остаток очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией на RP-18 (элюент: (0,5% NH4OAc в Н 2O)/СН 3 ОН/СН 3 СN, градиентное элюирование). Собирают чистые фракции и выпаривают растворитель. Выход: 0,400 г -(2,3 а,12b)-11-фтор 3,3 а,8,12b-тетрагидро-N,N-диметил-2 Н-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2-b]фуран-2-метанамина (промежуточное соединение 10).g) Промежуточное соединение 10 (0,00128 моль) разделяют на энантиомеры хиральной колоночной хроматографией на Chiralpak AD (элюент: гексан/2-пропанол 97/3). Собирают две группы чистых фракций и выпаривают растворитель. Выход: 0,201 г А-(2,3a,12b)-11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-N,Nдиметил-2 Н-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2-b]фуран-2-метанамина (промежуточное соединение 11) и 0,170 г В-(2,3a,12b)-11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-N,N-диметил-2 Н-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2b]фуран-2-метанамина (промежуточное соединение 12). Аналогично промежуточному соединению 10 также получают следующие промежуточные соединения:d) Используя метиламин (газ) вместо N,N-диметиламина (газ), аналогичным образом готовят монометиловые эквиваленты промежуточных соединений 13, 14 и 15, получая-(2,3 а,12b)-3,3 а,8,12b-тетрагидро-N-метил-2 Н-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2-b]фуран-2 метанамин (промежуточное соединение 19). В. Получение манделатных солей. Соединение 1. 0,00025 моль В-энантиомера промежуточного соединения 16 и 0,00025 моль Sминдальной кислоты растворяют в 4 мл 2-пропанола, затем дают кристаллизоваться. Осадок отфильтровывают и сушат (вакуум, 50 С). Выход: 0,096 г манделатной соли (Соединение 1). 5 мг соединения 1 подвергают перекристаллизации из 1 мл 2-пропанола, содержащего 3 капли этанола, чтобы получить образец, подходящий для рентгеноструктурного анализа. Аналогичным образом готовят манделатные соли В-энантиомеров промежуточных соединений 12,13, 14, 15, 17, 18 и 19. Тестирование стабильности Тестируют следующие соли: тартратную соль, дитолуоилтартратную соль, цитратную соль, малонатную соль, сукцинатную соль и манделатную соль (Соединение 1) В-(2,3a,12b)-11-фтор-3,3 а,8,12bтетрагидро-N-метил-2 Н-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2-b]фуран-2-метанамина. Соли тестируют на адсорбцию/десорбцию воды, их кристаллографическую стабильность и химическую стабильность. а. Адсорбция и десорбция воды. Адсорбцию и десорбцию воды при 25 С при различных условиях относительной влажности исследуют на количестве каждой соли 10 мг. Регистрируют изменение массы как функцию относительной влажности. Результаты представлены на чертеже. Манделатная соль устойчива к поглощению влаги во всем диапазоне влажности. Малонатная соль, сукцинатная соль, тартратная соль и(+)дитолуоилтартратная соль менее устойчивы, однако изменение массы как функция относительной влажности является очень маленьким. Цитратная соль является гигроскопичной и превращается в жидкость при высокой относительной влажности.b. Кристаллографическая стабильность. Стабильность кристаллической структуры соли исследуют после хранения соединений в течение двух недель при комнатной температуре (RT) при 5%, 75% и 25 С/60% относительной влажности (RH). Образцы анализируют термогравиметрией (ТГА), дифференциальной сканирующей калориметрией(ДСК) и инфракрасной спектроскопией (ИК). Результаты тестов представлены в табл. 1.Ref: идентичен контрольному. Никаких изменений не было обнаружено для тартратной соли, соли миндальной кислоты и(+)дитолуоилтартратной соли в течение хранения при различной относительной влажности. ИК спектры и кривые ДСК остаются одинаковыми до и после хранения. Это показывает, что продукты кристаллографически стабильны. Цитратная соль аморфна и превращается в жидкость при RT/75% RH. с. Химическая стабильность. В программе тестирования химической стабильности соли хранят в течение 2, 4 и 8 недель при различных условиях. Данные условия представляют собой 40 С/75% RH, 50 С, естественное освещение,RT/5% RH, RT/75% RH, 25C/60% RH и искусственный свет. Манделатную соль и дитолуоилтартратную соль выдерживают 8 ч под 0,3 da ICH светом. Соединения после хранения анализируют ВЭЖХ и визуальным осмотром. Результаты тестов представлены в табл. 2.-8 006980 Таблица 2. Результаты по химической стабильности-9 006980 Исследование химической стабильности различных форм приводит к следующим наблюдениям. Тартратная соль демонстрирует чувствительность к 40 С/70% RH и свету, поскольку количество примесей увеличивается после хранения при 40 С/70% RH и при двух условиях воздействия света. Цитратная соль показывает разложение во всех исследованных условиях.(+)дитолуоилтартратная соль демонстрирует чувствительность к температуре и свету, поскольку количество примесей увеличивается после хранения при 50 С и при двух световых условиях. Манделатная соль является химически стабильной во всех исследованных условиях. В итоге, тартратная соль показывает хороший профиль адсорбции/десорбции, является кристаллографически стабильной, но демонстрирует чувствительность к высокой влажности и свету. Цитратная соль является гигроскопичной и превращается в жидкость при высокой относительной влажности в течение испытаний адсорбции/десорбции. Цитратная соль является аморфной и химически нестабильной. Данная соль чувствительна к разложению при всех условиях хранения. (+) дитолуоилтартратная соль демонстрирует хороший профиль адсорбции/десорбции, является кристаллографически стабильной, но демонстрирует чувствительность к температуре и свету. С другой стороны, манделатная соль показывает хороший профиль адсорбции/десорбции, кристаллографически и химически стабильна. Также было обнаружено, что стабильность солей увеличивается с увеличением чистоты. Кроме того, соли предшествующего уровня техники трудно готовить с высокой степенью чистоты, в то время как манделатную соль всегда можно приготовить с высокой степенью чистоты. Следовательно, манделатная соль является лучшим выбором при рассмотрении выбора солей с достаточной стабильностью. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Манделатная соль соединения формулы (I) его N-оксидных форм и стереохимически изомерных форм, где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород или C1-6 алкил, каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород или галоген, C1-6 алкил обозначает линейные или разветвленные насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, и галоген является общим названием для фтора, хлора, брома и йода. 2. Манделатная соль по п.1, отличающаяся тем, что каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород или метил. 3. Манделатная соль по любому из пп.1-2, отличающаяся тем, что каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород или фтор. 4. Манделатная соль по п.1, отличающаяся тем, что соединение представляет собой манделатную соль: 11-фтор-3,3a,8,12b-тетрагидро-N-метил-2 Н-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2-b]фуран-2-метанамина; 3,3 а,8,12b-тетрагидро-N-метил-2 Н-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2-b]фуран-2-метанамина; 5,11-дифтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-N,N-диметил-2 Н-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2-b]фуран-2 метанамина; 11-фтор-3,3 а,8,12b-тетрагидро-N,N-диметил-2 Н-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2-b]фуран-2 метанамина или 3,3 а,8,12b-тетрагидро-N,N-диметил-2 Н-дибензо[3,4:6,7]циклогепта[1,2-b]фуран-2-метанамина. 5. Манделатная соль по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что соединение формулы (I) представляет собой (2,3 а,12b) изомер. 6. Манделатная соль по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что манделатная соль имеет S-форму. 7. Применение манделатной соли по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного препарата. 8. Применение соединения по любому из пп.1-6 для изготовления лекарственного средства для лечения состояния тревоги, психоза, шизофрении, депрессии, мигрени, расстройств сна и привыкания к лекарственному средству в результате неправильного употребления. 9. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество манделатной соли по любому из пп.1-6. 10. Способ получения манделатной соли по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что соединения формулы (I) в виде свободного основания растворяют в подходящем растворителе, смесь необязательно- 10006980 нагревают, добавляют достаточное количество миндальной кислоты, охлаждают реакционную смесь и выделяют кристаллическое вещество, и, необязательно, дополнительно очищают манделатную соль перекристаллизацией из подходящего растворителя. Адсорбционные/десорбционные свойства различных солей соединения х. (А=цитрат; В=малонат; С=сукцинат; D=тартрат; Е=дитолуоилтартрат; F=манделат)