Препарат кардиопротекторного действия

(56) Проект рекомендаций по диагностике и лечению стабильной стенокардии (II пересмотр),Москва, 2008, [найдено 16.01.2013]. Найдено из Интернет URL:http://abbottgrowth.ru/files/ Препарат кардиопротекторного действия содержит в качестве действующих веществ никорандила 5 мг и триметазидина 15 мг, получен путем их механического смешивания в виде мелкокристаллических порошков с добавлением вспомогательных компонентов. Предпочтительно препарат выполнен в форме таблетки. В частных случаях реализации таблетки приготовлены методом влажного гранулирования или методом прямого прессования, плоскоцилиндрическими или двояковыпуклыми, с покрытием пленочной оболочкой. Препарат в виде таблеток,приготовленных методом влажного гранулирования, содержит вспомогательные компоненты: крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая и кальция стеарат, добавленные путем их механического смешивания в виде мелкокристаллических порошков, с последующим приданием лекарственной формы, при любом из приведенных ниже содержании компонентов, в мг Позняков Юрий Михайлович, Комков Евгений Владимирович, Дикарев Александр Евгеньевич (RU) Прозоровский А.Ю. (RU) Лекарственное лечение пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и гипертонической болезнью (ГБ) - одна из наиболее актуальных проблем современной кардиологии. При значительном прогрессе хирургических методов лечения (особенно рентгеноваскулярных) проблемы фармакотерапии ИБС не теряют своей актуальности. В современном арсенале кардиологов имеется три группы базисных антиангинальных лекарственных средств (нитропрепараты, блокаторы b-адренорецепторов, антагонисты кальция), объективно влияющих на качество жизни пациентов с ИБС. Однако доказано влияние на продолжительность жизни только некоторых блокаторов b-адренорецепторов, к применению которых имеется целый ряд противопоказаний. Для купирования и предотвращения приступов стенокардии обычно назначают органические нитраты. Важнейшими средствами купирования приступа стенокардии являются нитраты короткого действия (нитроглицерин и изосорбида динитрат), причем быстрое действие и признанная эффективность нитроглицерина позволяют считать его основным средством для купирования приступов стенокардии. Однако применение нитратов не всегда удобно из-за развития к ним толерантности и побочных эффектов, затрудняющих их использование. Кроме того, органические нитраты и, особенно, нитроглицерин нельзя назначать пациентам с непереносимостью (или противопоказаниями) к приему этих препаратов. Неизвестно также, улучшают ли нитраты прогноз у больных стабильной стенокардией при длительном применении. В настоящее время в мире продолжается усовершенствование уже известных групп антиангинальных препаратов и поиск новых путей фармакологического воздействия на клиническое течение ИБС. Направления поиска основаны на том, что жизнеспособность миокарда в условиях ишемии обеспечивается адаптацией к гипоксии, которая обусловлена, в основном, явлениями прекондиционирования и гибернации миокарда. Прекондиционирование - это метаболическая адаптация миокарда на фоне коротких повторных приступов ишемии, с повышением устойчивости сердца к более длительным приступам. Ведущую роль в развитии защитного эффекта ишемического прекондиционирования играют митохондриальные АТФзависимые К+ каналы. Известно, что фармакологическое открытие АТФ-зависимых К+ каналов полностью воспроизводит защитные эффекты ишемического прекондиционирования. Гибернация миокарда - функциональная адаптация (угнетение сократительного состояния) кардиомиоцита в ответ на уменьшение внутриклеточного энергетического баланса, при которой имеет место быстро возникающее нарушение локальной сократимости левого желудочка в ответ на умеренное снижение коронарного кровотока. Для гибернирующего миокарда характерно хроническое снижение сократительной способности кардиомиоцитов при сохраненной их жизнеспособности. С точки зрения патофизиологических процессов адаптации к стрессорным ситуациям, гибернирующий миокард механизм саморегуляции, адаптирующий функциональную активность миокарда к условиям ишемии,т.е. своеобразная защитная реакция страдающего сердца на неадекватное уменьшение коронарного кровотока к уровню потребности миокарда в кислороде. В последние годы значительный интерес вызывает изучение эффективности препаратов новой, достаточно перспективной группы модуляторов (активаторов) калиевых каналов, наиболее известным представителем которых является никорандил. Известны сведения о кардиологической активности препарата никорандил (RU2102380). Никорандил - антиангинальное средство, обладающее свойствами венодилататора и артериолодилататора. Двойной механизм спазмолитического эффекта обусловлен наличием в его молекуле нитратной группы и остатка амида никотиновой кислоты, в результате чего объединяются свойства органических нитратов и активаторов калиевых каналов. Открывая АТФ-зависимые калиевые каналы, никорандил вызывает гиперполяризацию клеточных мембран гладких мышц артерий и артериол, что приводит к их расслаблению. Нитратоподобный эффект проявляется расслаблением гладких мышц, преимущественно вен. Открывая АТФ-зависимые калиевые каналы, никорандил полностью воспроизводит защитный эффект ишемического прекондиционирования, подготавливает сердце к ишемии: содействует энергосбережению сердечной мышцы, предотвращает необратимые клеточные изменения в ней. Доказано, что никорандил - высокоэффективное антиангинальное и кардиопротективное лекарственное средство, достоверно уменьшающее риск смерти от сердечно-сосудистых причин, а также инфаркта миокарда (ImpactJapanese Coronary Artery Disease (JCAD) study. Circ.J. 2010: 74(3): 503-509). Благодаря системной и коронарной вазодилатации, он сбалансировано снижает пред- и постнагрузку на сердце (в отличие от нитратов и антагонистов кальция, которые действуют главным образом на пред- или постнагрузку соответственно). Препарат оказывает кардиопротекторное действие, а также рекомендован как средство для лечения стабильной стенокардии. Также никорандил оказывает благотворное положительное влияние на мозговое кровообращение у больных с ишемическим инсультом. Для получения антиангинального эффекта при монотерапии нокорандилом минимальная доза со-1 021368 ставляет 20 мг/сут - по 10 мг никорандила 2 раза через 12 ч, в случае необходимости доза препарата повышается до 40 мг/сут - по 20 мг никорандила 2 раза в сутки. Известно (RU2147301), что никорандил в настоящее время рассматривается как наиболее эффективное средство для лечения стенокардии [K.Sakai, Am. J. Cardiology, 1989, 63, 2j-10j]. Проведенное изучение острой токсичности никорандила при введении per os на животных показало, что препарат относится к группе умеренно токсичных веществ. LD50 для него составляет 475 мг/кг[K.Sakai, Am. J. Cardiology, 1989, 63, 2j-10j]. Известны лекарственные средства, содержащие никорандил и вспомогательные компоненты, которые купируют приступы стенокардии и уменьшают потребность в нитратах (ЕА 200700191, SU1194278, 1277894). Наиболее близким техническим решением (прототип) можно считать RU2147301. Недостатком известных технических решений является то, что при монотерапии прием никорандила в применяемых в Европе и России дозах (20-60 мг в сутки), как правило, сопровождается побочными явлениями. Побочные явления со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, шум в ушах, часто ограничивают желание пациентов принимать такой препарат и служат причиной отказа от приема никорандила. В связи с этим актуальным является создание комбинированного препарата, с пониженным содержанием никорандила, с сохранением лечебной эффективности и уменьшением побочных явлений, присущих никорандилу. Для изучения эффективности никорандила в сочетании с другими лекарственными средствами 32 пациентам проведена комбинированная терапия. Никорандил назначали в суточных дозах по 20-40 мг на фоне постоянного приема атенолола (по 50 мг 2 раза в сутки) или верапамила (ретардная форма) - 240 мг в сутки. По данным острых парных фармакодинамических тестов изучаемые композиции оказывали благоприятное влияние на переносимость физической нагрузки: отмечено увеличение ТФН при его дополнительном назначении к терапии атенололом или верапамилом как у больных со стабильной стенокардией напряжения, так и сопутствующей артериальной гипертензией. Имели место различные побочные явления, характерные для приема никорандила в суточных дозах по 20-40 мг. Однако, снижение дозы никорандила ниже 20 мг в сутки как с атенололом или верапамилом, так и в виде монотерапии существенно снижало эффективность лечения. Таким образом, композиция никорандила в сочетании с атенололом или верапамилом не создает никакого нового эффекта при ее применении, по сравнению с монотерапией с применением никорандила. Проведено также изучение эффективности композиции никорандила в сочетании с триметазидином. Триметазидина дигидрохлорид применяется для профилактики стенокардии, для лечения ишемии,головокружения сосудистого происхождения (RU2367438, 2377989). Триметазидин (химическое название 1-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]пиперазин (в виде дигидрохлорида оказывает антиангинальное, антигипоксическое действие. Непосредственно влияя на кардиомиоциты и нейроны головного мозга, оптимизирует их метаболизм и функцию. Цитопротекторный эффект обусловлен повышением энергетического потенциала, активацией окислительного декарбоксилирования и рационализацией потребления кислорода (усиление аэробного гликолиза и блокада окисления жирных кислот). Поддерживает сократимость миокарда, предотвращает снижение внутриклеточного содержания АТФ и фосфокреатинина. В условиях ацидоза нормализует функционирование ионных каналов, препятствует накоплению кальция и натрия в кардиомиоцитах, нормализует внутриклеточное содержание ионов калия. Уменьшает внутриклеточный ацидоз и концентрацию фосфатов, обусловленные ишемией миокарда и реперфузией. Предотвращает активацию нейтрофилов в зоне ишемии, увеличивает продолжительность электрического потенциала, уменьшает выход КФК из клеток и выраженность ишемических повреждений миокарда, способствует выведению миокарда из состояния гибернации. Технической задачей изобретения является создание эффективного препарата кардиопротекторного действия с минимальным побочным действием и расширение арсенала препаратов кардиопротекторного действия. Технический результат, обеспечивающий решение поставленной задачи, состоит в улучшении течения стенокардии, защите от осложнений - от инфаркта, от ухудшения течения стенокардии, улучшении прогноза ИБС, а также значимом улучшении мозгового кровообращения у больных с атеросклерозом артерий головного мозга и дисциркуляторной энцефалопатией, с одновременным уменьшением выраженности побочных явлений, в частности головокружений и тошноты, и улучшением когнитивных функций. Кроме того, снижается себестоимость препарата и курса лечения в целом. Сущность изобретения состоит в том, что препарат кардиопротекторного действия содержит в качестве действующих веществ никорандила 5 мг и триметазидина 15 мг, полученный путем их механического смешивания в виде мелкокристаллических порошков, с добавлением вспомогательных компонентов. Предпочтительно препарат выполнен в форме таблетки. В частных случаях реализации таблетки приготовлены методом влажного гранулирования или ме-2 021368 тодом прямого прессования, плоскоцилиндрическими или двояковыпуклыми, с покрытием пленочной оболочкой. Препарат в виде таблеток, приготовленных методом влажного гранулирования, содержит вспомогательные компоненты: крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая и кальция стеарат, добавленные путем их механического смешивания в виде мелкокристаллических порошков, с последующим приданием лекарственной формы, при любом из приведенных ниже содержании компонентов, в мг Препарат в виде таблеток, приготовленных методом прямого прессования, содержит вспомогательные компоненты из группы: гипромеллоза; лудипресс; целлюлоза микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный (аэросил); магния стеарат; кальция стеарат. В результате проведенных исследований выявлен и подтвержден большой потенциал в сочетанном применении никорандила и триметазидина, обусловленный сочетанием свойств этих препаратов, поскольку реализуется усиление кардиопротективного (защитного в отношении сердечной мышцы) действия за счт коррекции большинства адаптивно-дезадаптивных изменений метаболизма и сократительного состояния кардиомиоцитов при так называемых новых ишемических синдромах, т.к. никорандил,открывая АТФ-зависимые калиевые каналы, полностью воспроизводит защитный эффект ишемического прекондиционирования и тем самым подготавливает сердце к ишемии: содействует энергосбережению сердечной мышцы, предотвращает происходящие в ней необратимые клеточные изменения, а триметазидин, уменьшая внутриклеточный ацидоз и концентрацию фосфатов, обусловленные ишемией миокарда и реперфузией, увеличивая продолжительность электрического потенциала, уменьшая выход КФК из клеток и выраженность ишемических повреждений миокарда, выводит миокард из состояния гибернации. При этом новым неожиданным эффектом является то, что уменьшение внутриклеточного ацидоза и концентрации фосфатов, реализуемое триметазидином, способствует существенно более активному открытию АТФ-зависимых калиевых каналов с помощью никорандила, а открытие АТФ-зависимых калиевых каналов способствует существенно более активному уменьшению выхода КФК из клеток и снижению выраженности ишемических повреждений миокарда с помощью триметазидина. В результате потенцируется благотворное положительное влияние никорандила на мозговое кровообращение, а также цитопротективный эффект и антигипоксическое действие триметазидина в отношении нейронов головного мозга с оптимизацией их метаболизма и функций: повышением энергетического потенциала нейронов, рационализацией потребления ими кислорода (усиление аэробного гликолиза). Таким образом, заявляемый препарат, представляющий собой композицию, состоящую из двух известных препаратов, обеспечивает синергетический эффект, ранее неизвестный из уровня техники - взаимное влияние препаратов, обеспечивающее усиление специфического защитного эффекта ишемического прекондиционирования при одной и той же дозе никорандила или, что эквивалентно, обеспечение одного и того же защитного эффекта ишемического прекондиционирования при сниженной дозе никорандила, одновременно значительно усиливается специфическая эффективность триметазидина в отношении защиты миокарда от ишемических повреждений и вывода его из состояния гибернации, что позволяет обеспечить тот же защитный эффект триметазидина при сниженной разовой дозе на прим. Также потенцируется взаимное антигипоксическое влияние препаратов в отношении нейронов головного мозга, в результате чего применение препарата, содержащего комбинацию никорандила и триметазидина в дозах ниже принятых терапевтических, значительно уменьшает проявления дисциркуляторной энцефалопатии и улучшает функционирование головного мозга в условиях хронической гипоксии у больных с атеросклерозом артерий головного мозга. Тем самым обеспечивается эффективная реализация кардиопротективного действия за счт коррекции большинства адаптивно-дезадаптивных изменений метаболизма, сократительного состояния кардиомиоцитов и более выраженное антигипоксическое действие в отношении нейронов головного мозга у больных с атеросклерозом мозговых артерий с улучшением функционирования ЦНС в условиях хронической гипоксии без существенного побочного действия. Одновременно снижаются расходы на медикаментозное лечение пациентов с атеросклерозом и смежной патологией, имеющей высокую социальную значимость для системы здравоохранения. Побочное действие триметазидина фиксируется редко и сводится к индивидуальной реакции по-3 021368 вышенной чувствительности к препарату. Триметазидин, как правило, назначается при ишемической болезни сердца для профилактики приступов стенокардии (в комплексной терапии) внутрь, во время еды по 20 мг 2-3 раза в день (40-60 мг/сут). Для производства комбинированного лекарственного средства возможно применение широкого спектра современных вспомогательных веществ для формирования фармацевтических составов, в том числе для производства таблеток как методом прямого прессования, так и с использованием метода влажного гранулирования. Возможно применение всего спектра современных вспомогательных веществ для формирования фармацевтических составов. В любом из указанных случаев таблетки могут производиться как плоскоцилиндрическими, так и двояковыпуклыми с покрытием пленочной оболочкой с использованием Opadry II, состоящего из поливинилового спирта, макрогола (полиэтиленгликоля), талька, титана диоксида, красителя красного цвета(пунцовый Понсо 4R и солнечный закат желтый, в виде алюминиевого лака). Примеры состава таблеток заявляемого препарата при производстве методом влажного гранулирования (промышленного производства) приведены в таблице. Возможно деление таблеток, указанных в данной таблице, на части для получения нужного количества действующих веществ на прием. Субстанции никорандил и триметазидина дигидрохлорид представляют собой кристаллические порошки с крупными кристаллами цилиндрической формы. Краткое описание технологического процесса производства комбинированного препарата на основе никорандила и триметазидина дигидрохлорида методом влажного гранулирования. Расчт компонентов приведен на 1,0/2,0/3,0 кг гранулята соответственно для каждой из прописей(по 10 тыс. таблеток каждой дозировки). Субстанции никорандил и триметазидина дигидрохлорид представляют собой кристаллические порошки с крупными кристаллами цилиндрической формы. Для обеспечения однородности дозирования производят измельчение субстанций, после чего их просеивают через сито 23. Микрокристаллическую целлюлозу и кальция стеарат просеивают через сито 23, картофельный крахмал - через сито 46. Предварительно готовят раствор увлажнителя - 1,0% крахмальный клейстер в количестве 0,5/1,0/1,5 кг соответственно для каждой из прописей. Для этого в емкость загружают картофельный крахмал в количестве 0,005/0,01/0,015 кг соответственно для каждой из прописей, заливают его небольшим количеством холодной очищенной воды и тщательно перемешивают до образования однородной суспензии. Полученную суспензию при постоянном перемешивании вливают в емкость, содержащую горячую очищенную воду с температурой 60-70 С. Полученный раствор тщательно перемешивают и охлаждают до комнатной температуры, после чего фильтруют. Общее количество очищенной воды, необходимое для приготовления раствора увлажнителя, составляет 0,495/0,99/1,485 кг соответственно для каждой из прописей. В сушилку-гранулятор загружают расчетные количества просеянных компонентов никорандила (0,05/0,1/0,2 кг соответственно для каждой из прописей); триметазидина дигидрохлорида (0,15/0,2/0,25 кг соответственно для каждой из прописей); микрокристаллической целлюлозы (0,74/1,58/2,37 кг соответственно для каждой из прописей); картофельного крахмала (0,03/0,06/0,09 кг соответственно для каждой из прописей). После чего производят перемешивание компонентов в сушилке-грануляторе в течение 5-10 мин. По окончании перемешивания приступают к увлажнению смеси компонентов раствором увлажнителя. Грануляцию ведут при температуре входящего воздуха 455 С. После полного расходования раствора увлажнителя производят сушку полученного гранулята при температуре входящего воздуха 455 С до содержания остаточной влаги 1,0-2,0%. По окончании сушки производят опудривание гранулята, для чего в продуктовую емкость сушилки-гранулятора загружают расчетные количества просеянных опудривающих компонентов картофельного крахмала (0,015/0,03/0,045 кг соответственно для каждой из прописей); кальция стеарата (0,01/0,02/0,03 кг соответственно для каждой из прописей). Опудривание производят в псевдоожиженном слое в сушилке-грануляторе в течение 1-2 мин, после чего гранулят анализируют по показателям Подлинность и Количественное содержание (никорандила и триметазидина дигидрохлорида). Полученный гранулят передают на стадию таблетирования. Таблетирование производят на ротационном прессе для получения таблеток дозировкой 5 мг + 15 мг используют пуансоны диаметром 6 мм; для получения таблеток дозировкой 10 мг + 20 мг используют пуансоны диаметром 8 мм; для получения таблеток дозировкой 20 мг + 25 мг используют пуансоны диаметром 9 мм. При производстве таблеток методом прямого прессования в качестве наполнителей используются комбинации вспомогательных веществ: гипромеллозы (метоцель K 4 М Premium ЕР) или лудипресса(лактозы моногидрата, повидона, кросповидона), целлюлозы микрокристаллической; кремния диоксида коллоидного (аэросила); магния стеарата или кальция стеарата. В случае производства таблеток методом прямого прессования измельченные субстанции в расчетных количествах смешиваются с просеянными вспомогательными веществами (наполнителями) и передаются на стадию таблетирования. Диаметр и средний вес таблеток при этом соответствуют приведенным в таблице соотношениям субстанций (никорандил и триметазидина дигидрохлорид), составы отличаются только в части пропорций вспомогательных веществ. Для проверки кардиопротективного действия (улучшение течения стенокардии, защита от осложнений - от инфаркта, от ухудшения течения стенокардии) и антигипоксического влияния препарата,включающего никорандил и триметазидин в нескольких характерных массовых соотношениях, были проведены клинические испытания. В испытаниях участвовали 140 пациентов от 28 до 76 лет, мужчины и женщины с диагнозом: Атеросклероз. Атеросклероз коронарных артерий, ИБС со стабильной стенокардией III-IV функционального класса. Атеросклероз прецеребральных и церебральных артерий, дисциркуляторная энцефалопатия. Испытания проведены со следующими вариантами состава препарата (таблетки): 1 группа (контрольная): никорандил с режимом дозирования по 10 мг 3 раза в сутки; 2 группа: никорандил с режимом дозирования по 10 мг 2 раза в сутки + триметазидин с режимом дозирования по 20 мг 2 раза в сутки; 3 группа: никорандил с режимом дозирования по 5 мг 3 раза в сутки + триметазидин с режимом дозирования 15 мг 3 раза в сутки; 4 группа: никорандил с режимом дозирования по 20 мг 2 раза в сутки + триметазидин с режимом дозирования по 25 мг 2 раза в сутки. При необходимости, производилось деление таблеток по таблице на части для получения нужного количества на прием. Пациенты, принимавшие участие в испытаниях, были разделены на 4 группы по 70 человек. Испытания проводились в течение 90 дней. Исходно, через 30 дней и в конце исследования (через 90 дней) проводилось холтеровское мониторирование для оценки количества и длительности приступов стенокардии в течение суток; транскраниальная допплерография с целью исследования церебральной гемодинамики; оценивались выраженность головокружений и степень нарушений когнитивных функций по результатам соответствующих тестов, заполнялись анкеты качества жизни у кардиологических и неврологических больных. Периодически производилась регистрация ЭКГ, контроль АЛТ, ACT, ЩФ. В последние 20 дней курса с осторожностью повышалась физическая нагрузка - проводились занятия лечебной гимнастикой. Результаты испытаний следующие. В течение периода испытаний пациенты, включенные в исследование, используют препарат, выполненный в соответствии со своей группой. Возникающий на фоне курсового применения приступ стенокардии купировался дополнительным приемом нитроглицерина. На начальном этапе наблюдения пациентов контрольной группы приступы стенокардии наблюдались у всех больных в количестве от 2 до 8 приступов в сутки, в среднем (4,00,32), были типичными,длительностью от 3 до 15 мин. Для их купирования пациенты применяли таблетки нитроглицерина от 4 до 8 таблеток. Через месяц по данным холтеровского мониторирования в течение суток число ангинозных приступов у пациентов контрольной группы на фоне проводимой терапии уменьшилось на 48-53%, за весь период - на 73%. По данным холтеровского мониторирования в течение суток уменьшилась интенсивность и продолжительность приступов стенокардии, у большинства больных их длительность не превышала 5-8 мин. По данным транскраниальной допплерографии скорость кровотока в среднемозговой, передней мозговой и задней мозговой артериях через месяц увеличилась на 13-17%, через три месяца - на 18-23%, уменьшалась выраженность головокружений, незначительно улучшались когнитивные функции На начальном этапе наблюдения у пациентов 2, 3 и 4 групп отмечались приступы стенокардии от 2 до 10 приступов в сутки, приступы были типичными и имели продолжительность от 5 до 15 мин. Для их купирования пациенты применяли таблетки нитроглицерина. Также у этих больных отмечалось значительное снижение скорости кровотока по среднемозговой, передней мозговой и задней мозговой артериям. Через два месяца количество ангинозных приступов во 2-й и 3-й группах уменьшилось на 50-58%,через три месяца количество ангинозных приступов уменьшилось еще на 30-31%, т.е. до 80-89%; в 4-й группе через два месяца количество ангинозных приступов уменьшилось на 58-60%, а через три месяца еще на 31-32%, т.е. до 92%. Уменьшилась интенсивность и продолжительность приступов стенокардии. У большинства больных их длительность не превышала 3-7 мин. Уменьшалась потребность в нитоглицерине. У всех больных для купирования приступа стенокардии достаточно было одной таблетки нитроглицерина под язык. Уменьшались количество и длительность приступов стенокардии в течение суток,подтвержднные результатами холтеровского мониторирования. Через два месяца во 2-й и 3-й группах скорость кровотока в среднемозговой, передней мозговой и задней мозговой артериях увеличилась на 10-15%, через три месяца ещ на 4-5%, т.е. до 14-20%, заметно уменьшалась выраженность головокружений, улучшались когнитивные функции; в 4-й группе через два месяца скорость кровотока в среднемозговой, передней мозговой и задней мозговой артериях увеличилась на 15-20%, через три месяца ещ на 5-6%, т.е. до 20-26%. Более выражено уменьшались головокружения, значимо улучшались когнитивные функции. Уменьшение количества дополнительных таблеток нитроглицерина для купирования приступов стенокардии на фоне курсового применения на протяжении 3-х месяцев свидетельствует об отсутствии развития толерантности к препарату никорандила с триметазидином при длительном курсовом применении. В группах 1-3 подтверждено примерно одинаковое кардиопротективное действие - снижение количества и длительности приступов стенокардии по данным холтеровского мониторирования, в то же время в 4-й группе кардиопротекторное действие было более выраженным, но при этом имело место и наибольшее количество побочных явлений преимущественно со стороны ЦНС в виде головной боли (в процессе испытаний было 9 отказов от дальнейшего лечения); в 1 группе количество побочных явлений в виде головной боли было меньше, чем в 4-й, но больше (в процессе испытаний было 7 отказов от дальнейшего лечения), чем во 2-й; в 3-й группе побочных явлений отмечено не было. Также в группах 1-3 подтверждено примерно одинаковое увеличение скорости кровотока в среднемозговой, передней мозговой и задней мозговой артериях, уменьшение выраженности головокружений. При этом во 2-3 группах при выполнении тестов отмечалось более значимое улучшение когнитивных функций. В 4-й группе скорость кровотока в мозговых артериях увеличивалась несколько больше, заметнее снижалась выраженность головокружений без значительного улучшения когнитивных функций по сравнению с группами 2-3, но при этом отмечалось наибольшее количество побочных явлений со стороны ЦНС в виде головной боли. При использовании заявленного средства пациентами 3-й группы не наблюдались побочные явления, характерные для известных средств для профилактики приступов стенокардии, как содержащих, так и не содержащих никорандил, - головная боль, головокружение, чрезмерная утомляемость, тошнота,приливов крови к лицу, озноб. Одновременно, не только уменьшалась потребность в приеме нитроглицерина, но и достоверно снижались количество и длительность приступов стенокардии в течение суток,что подтвеждалось результатами холеровского мониторирования. Также у пациентов 3-й группы значимо увеличивалась скорость кровотока в среднемозговой, передней и задней мозговых артериях, клинически значимо снижалась выраженность головокружений и улучшались когнитивные функции. Таким образом, препарат, содержащий комбинацию никорандила 5 мг + триметазидина 15 мг с режимом дозирования 3 раза в сутки, полностью обеспечивает решение задачи объединения их в данной комбинации - прежде всего кардиопротективного действия (улучшение течения стенокардии, защита от осложнений - от инфаркта, от ухудшения течения стенокардии), улучшающего прогноза ИБС, а также значимо улучшает мозговое кровообращение у больных с атеросклерозом артерий головного мозга и дисциркуляторной энцефалопатией с уменьшением выраженности головокружений и улучшением когнитивных функций. Отклонения содержания действующих ингредиентов от номинальных значений возможны в пределах точности измерений. В сочетанном применении данных препаратов заложен большой потенциал, т.к. обеспечивается эффективная реализация кардиопротективного действия за счт коррекции большинства адаптивно-дезадаптивных изменений метаболизма и сократительного состояния кардиомиоцитов, а также и антигипоксическое действие препарата. При этом препарат оказывает как защитный эффект по типу ишемического прекондиционирования, так и защищает сердце от гибернации. Такой благоприятный эффект от использования композиции позволяет минимизировать дозу никорандила и триметазидина и избежать неблагоприятных побочных явлений с их стороны. Одновременно обеспечивается сокращение расхода (экономия) никорандила, который в среднем в 3 раза дороже триметазидина, а также триметазидина. В результате создан эффективный препарат кардиопротекторного действия с минимальным побочным действием и расширен арсенал препаратов кардиопротекторного действия. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Препарат кардиопротекторного действия, содержащий в качестве действующих веществ никорандила 5 мг и триметазидина 15 мг, в виде механической смеси мелкокристаллических порошков с добавлением вспомогательных компонентов. 2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что он выполнен в форме таблетки. 3. Препарат по п.2, отличающийся тем, что таблетки приготовлены методом влажного гранулирования. 4. Препарат по п.2, отличающийся тем, что таблетки приготовлены методом прямого прессования. 5. Препарат по любому из пп.2-4, отличающийся тем, что таблетки выполнены плоскоцилиндрическими или двояковыпуклыми 6. Препарат по любому из пп.2-4, отличающийся тем, что таблетки выполнены с покрытием пленочной оболочкой. 7. Препарат по п.3, отличающийся тем, что он содержит вспомогательные компоненты: крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая и кальция стеарат, добавленные путем их механического смешивания в виде мелкокристаллических порошков, с последующим приданием лекарственной формы, при любом из приведенных ниже содержании компонентов, в мг 8. Препарат по п.4, отличающийся тем, что он содержит вспомогательные компоненты из группы: гипромеллоза; лудипресс; целлюлоза микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный (аэросил); магния стеарат; кальция стеарат.